لوبينافير (لوبينافير). التأثير الدوائي ، الحرائك الدوائية ، مؤشرات للاستخدام ، موانع الاستعمال ، الآثار الجانبية ، الجرعات

30.05.2019

تعليمات ل الاستخدام الطبيالمنتجات الطبية

لوبينافير وريتونافير

اسم تجاري

لوبينافير وريتونافير

الاسم الدولي غير المسجلة الملكية

شكل جرعات

أقراص مغلفة غمد الفيلم، 100/25 مجم و 200/50 مجم

قرص واحد يحتوي على

المادة الفعالة - لوبينافير (ميكرون) 100.00 مجم أو 200.00 مجم (على التوالي) ، ريتونافير (ميكرون) 25.00 مجم أو 50.00 مجم (على التوالي) ،

سواغ: كوبوفيدون (بلاسدون S-630) ، سوربيتان أحادي (سبان 20) ، ثاني أكسيد السيليكون الغرواني (إيروسيل 200) ، بولوكسامير 188 (لاترول F68) ، ستيريل فومارات الصوديوم ،

تكوين الغلاف: هيدروكسي بروبيل ميثيل سيللوز (ميتوسيل E5 LV) ، بولي إيثيلين جلايكول 400 (بولي جليكول) ، بولي سوربات 80 (توين 80) ، ثاني أكسيد التيتانيوم (إي 171) ، أكسيد الحديد (الثالث) أصفر (إي 172) (سيكوفيت أصفر 10).

وصف

أقراص على شكل كبسولة ، خفيفة مغلفة اللون الأصفر، مع وضع علامة "D91" على جانب واحد وسهل على الجانب الآخر (لجرعة 100/25 مجم).

أجهزة لوحية شكل بيضاوي، أصفر فاتح مطلي بالفيلم ، مع كتابة "X" على جانب واحد و "28" على الجانب الآخر (جرعة 200/50 مجم).

مجموعة العلاج الدوائي

مضادات الفيروسات فعل مباشر. مثبطات بروتيناز HIV.

كود ATX J05AE

الخصائص الدوائية

الدوائية

لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في بارامترات الحرائك الدوائية بين المتطوعين البالغين الأصحاء والأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. يتحلل Lopinavir بالكامل تقريبًا بواسطة CYP3A. يثبط ريتونافير التحلل الأيضي للوبينافير ، وبالتالي يسبب زيادة في تركيزات اللوبينافير في البلازما. متوسط تركيز لوبينافير في حالة التوازن 15-20 مرة أعلى من تركيز ريتونافير. تقل تركيزات ريتونافير في البلازما عن 7٪ من تلك التي لوحظت بعد تناول ريتونافير 600 مجم مرتين يوميًا. تركيز لوبينافير الفعال المضاد للفيروسات أقل بحوالي 10 مرات من تركيز ريتونافير. يرجع النشاط المضاد للفيروسات للدواء إلى وجود لوبينافير.

الامتصاص: أقصى تركيز (Cmax) للوبينافير في بلازما الدم هو 12.3 ± 5.4 ميكروجرام / مل 4 ساعات بعد تناوله بجرعات متكررة 400/100 مجم من لوبينافير وريتونافير مرتين في اليوم لمدة أسبوعين. متوسط الحد الأدنى للتركيز في حالة التوازن قبل إدخال جرعة الصباح هو 8.1 ± 5.7 ميكروغرام / مل. تبلغ قيمة AUC لـ lopinavir بعد 12 ساعة من الإعطاء 113.2 ± 60.5 ميكروغرام / ساعة / مل. لم يتم إثبات التوافر البيولوجي المطلق للوبينافير عند تناوله مع ريتونافير في البشر.

تأثير الطعام على الامتصاص عن طريق الفم: إعطاء جرعة واحدة 400/100 مجم من لوبينافير وريتونافير بعد الوجبة ( نسبة عاليةالدهون ، 872 سعرة حرارية ، 56٪ دهون) مقارنة بالصيام مع عدم وجود تغيرات كبيرة في Cmax و AUCinf ، لذلك يمكن تناول الدواء مع الطعام أو على معدة فارغة. أظهرت أقراص Lopinavir و ritonavir أيضًا تقلبًا أقل في الحركية الدوائية في جميع الظروف الغذائية مقارنة بالكبسولات الهلامية lopinavir و ritonavir.

التوزيع: في حالة الثبات ، ما يقرب من 98-99٪ من لوبينافير يرتبط ببروتينات البلازما. يرتبط Lopinavir بكل من بروتين سكري حمض alpha-1 (AAG) والألبومين ، ومع ذلك فإنه يحتوي على تقارب أعلى لـ AAG. في حالة الثبات ، يظل ارتباط بروتين لوبينافير ثابتًا على مدى التراكيز الملحوظة بعد أقراص 400/100 مجم من لوبينافير وريتونافير مرتين يوميًا ، وبالمثل في المتطوعين الأصحاء والمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.

تدهور التمثيل الغذائي: يتم استقلاب Lopinavir في المقام الأول عن طريق الأكسدة. يتحلل Lopinavir بشكل مكثف في الكبد تحت تأثير نظام السيتوكروم P450 ، على وجه الخصوص ، CYP3A isoenzyme. ريتونافير هو مثبط قوي لنشاط CYP3A وبالتالي يمنع انهيار لوبينافير ويسبب زيادة في تركيزه في البلازما. أظهرت دراسة بشرية لـ 14C-lopinavir أن 89 ٪ من النشاط الإشعاعي للبلازما بعد جرعة واحدة من 400/100 ملغ من أقراص Lopinavir و ritonavir كانت بسبب خط الأساس المادة الفعالة. تم تحديد ما لا يقل عن 13 نواتج مؤكسدة من لوبينافير في البشر. يعتبر زوج المستقلب 4-أوكسو و 4-هيدروكسي الفوقي من المستقلبات الرئيسية ذات النشاط المضاد للفيروسات ، ولكنها تحتوي فقط على كميات ضئيلة من النشاط الإشعاعي الكلي للبلازما. لقد ثبت أن ريتونافير يحفز الإنزيمات الأيضية التي تؤدي إلى تحريض عملية التمثيل الغذائي الخاصة بها وربما تحريض استقلاب لوبينافير. تنخفض تركيزات لوبينافير قبل الجرعات بمرور الوقت مع الجرعات المتعددة ، وتستقر بعد حوالي 10 أيام إلى أسبوعين.

الإطراح: بعد جرعة 400/100 مجم 14C-lopinavir / ritonavir ، تم العثور على حوالي 10.4 ± 2.3٪ و 82.6 ± 2.5٪ من الجرعة المعطاة من 14C-lopinavir في البول والبراز ، على التوالي. يمثل اللوبينافير غير المتغير حوالي 2.2٪ و 19.8٪ من الجرعة المعطاة في البول والبراز ، على التوالي. بعد الجرعات المتعددة ، يتم إخراج أقل من 3٪ من جرعة لوبينافير في البول دون تغيير. عمر النصف للوبينافير خلال فترة 12 ساعة بين حقن الدواء ، في المتوسط ، هو 5-6 ساعات ، وتصفية لوبينافير هو 6-7 لتر / ساعة.

الجرعات مرة واحدة يوميًا: مع تناول أقراص Lopinavir و ritonavir مرة واحدة يوميًا ، تم تقييم الحرائك الدوائية في الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين لا يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. تم إعطاء Lopinavir و ritonavir 800/200 mg بالاشتراك مع emtricitabine 200 mg و tenofovir DF 300 mg في جرعة واحدة. أدت الجرعات اليومية من 800/200 مجم Lopinavir و ritonavir مرة واحدة يوميًا لمدة أسبوعين دون قيود غذائية (ن = 16) إلى متوسط تركيز بلازما ذروة SD (Cmax) من lopinavir يبلغ 14.8 ± 3.5 ميكروغرام / مل ، مما أدى إلى ما يقرب من 6 ساعات بعد تناوله. كان متوسط تركيز الحوض في حالة ثابتة قبل جرعة الصباح 5.5 ± 5.4 مجم / مل. Lopinavir AUC بعد فترة جرعات مدتها 24 ساعة بلغ متوسطها 206.5 ± 89.7 مجم ساعة / مل.

مقارنة بأنظمة الجرعات المتعددة ، بمجرد أن ترتبط الجرعات اليومية بتخفيض في قيم Cmin / Ctrough بحوالي 50٪.

حركية الدواء عند الأطفال. كانت المستويات المتوسطة الثابتة من AUC و Cmax و Cmin 72.6 ± 31.1 مجم ساعة / مل ، 8.2 ± 2.9 مجم / مل و 3.4 ± 2.1 مجم / مل ، على التوالي ، بعد محلول فموي من لوبينافير / ريتونافير بجرعات 230 مجم / 57.5 مجم / مل م 2 بدون نيفيرابين ، و 85.8 ± 36.9 مجم ساعة / مل ، 10.0 ± 3.3 مجم / مل و 3.6 ± 3.5 مجم / مل ، على التوالي ، بعد محلول لوبينافير / ريتونافير عن طريق الفم بجرعات 300 مجم / 75 مجم / م 2 بالاشتراك مع نيفيرابين.

نظام جرعات 230 مجم / 57.5 مجم / م 2 مرتين يوميًا بدون نيفيرابين ونظام جرعات 300 مجم / 75 مجم / م 2 مرتين يوميًا مع نيفيرابين ينتج تركيزات في البلازما من لوبينافير مماثلة لتلك التي تم الحصول عليها في المرضى البالغين الذين يتلقون جرعة 400/100 مجم مرتين لكل يوم بدون نيفيرابين. لم يتم تقييم Lopinavir و ritonavir مرة واحدة يوميًا عند الأطفال.

المرضى المسنين. لم يتم العثور على فروق تعتمد على العمر أو الوراثة.

الفشل الكلوي. التصفية الكلوية للوبينافير ضئيلة ، ولا يتوقع حدوث انخفاض في التصفية الكلية في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي.

تليف كبدى. هناك زيادة محدودة التركيز الكليلوبينافير بحوالي 30٪ ، والذي ليس له دلالة إكلينيكية.

الديناميكا الدوائية

يمنع Lopinavir ، وهو مثبط لـ HIV-1 و HIV-2 البروتياز ، انقسام البروتين gag-pol polyprotein ، مما يؤدي إلى إنتاج فيروس غير معدي غير ناضج.

ريتونافير مثبط محاكٍ للببتيد لفيروس HIV-1 و HIV-2 بروتياز الأسبارتيل ، من أجل عن طريق الفم. يؤدي تثبيط بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية إلى جعل هذا الإنزيم غير قادر على معالجة السلائف البروتين متعدد البروتينات ، مما يؤدي إلى تكوين جزيئات فيروس نقص المناعة البشرية غير الناضجة شكليًا غير قادرة على بدء دورات جديدة من العدوى. يحتوي ريتونافير على ألفة انتقائية لبروتياز HIV ونشاط مثبط منخفض ضد بروتياز الأسبارتيل البشري.

مؤشرات للاستخدام

علاج المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية بالاشتراك مع الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية الأخرى

الجرعة وطريقة الاستعمال

يجب أن يصف الدواء من قبل أطباء من ذوي الخبرة في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية.

يجب ابتلاع الأقراص كاملة لا تمضغ أو تكسر أو تسحق. يمكن تناول الأقراص مع الطعام أو بدونه.

الكبار: الجرعة الموصى بها هي 400/100 مجم (حبتان من عيار 200/50 مجم) مرتين في اليوم. 800/200 مجم (4 أقراص من 200/50 مجم) مرة واحدة يوميًا في المرضى الذين يعانون من أقل من 3 طفرات مرتبطة بلوبينافير ، بغض النظر عن تناول الطعام. لا توجد بيانات كافية عن استخدام lopinavir و ritonavir مرة واحدة يوميًا في المرضى الذين يعانون من 3 طفرات أو أكثر من الطفرات المرتبطة بلوبينافير.

لا ينبغي استخدام عقار Lopinavir و ritonavir مرة واحدة يوميًا مع الفينوباربيتال والفينيتوين وكاربامازيبين.

العلاج المصاحب

أوميبرازول ورانيتيدين. يمكن استخدام لوبينافير وريتونافير بالاشتراك مع الأدوية المخفضة للحموضة (أوميبرازول ورانيتيدين) دون تعديل الجرعة.

إيفافيرينز ، نيفيرابين ، أمبرينافير ، نلفينافير. يجب مراعاة الحاجة إلى زيادة جرعة عقار Lopinavir و ritonavir إلى 500/125 مجم مرتين في اليوم (2 حبة من 200/50 مجم و 1 قرص 100/25 مجم) عند استخدامها مع efavirenz ، nevirapine ، amprenavir أو nelfinavir في المرضى الذين عولجوا سابقًا ، والذي يمكن فيه افتراض انخفاض في الحساسية للوبينافير (بيانات عن تاريخ العلاج أو البيانات المختبرية). لا تستخدم الدواء مرة واحدة يوميًا مع efavirenz أو nevirapine أو amprenavir أو nelfinavir.

الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 6 سنوات: جرعة البالغين من لوبينافير وريتونافير (400/100 مجم مرتين يوميًا) يمكن استخدامها للأطفال الذين يبلغ وزنهم 35 كجم أو أكثر ، أو مع مساحة سطح الجسم (BSA) * أكبر من 1.4 متر مربع (بدون ما يصاحب ذلك استخدام إيفافيرينز ، نيفيرابين نلفينافير أو أمبرينافير). للأطفال الذين يقل وزنهم عن 35 كجم أو مساحة سطح الجسم بين 0.5 و 1.4 م 2 وقادرون على ابتلاع الأقراص ، انظر جدول توصيات جرعة الأطفال أدناه. بالنسبة للأطفال غير القادرين على ابتلاع الأقراص والذين يقل مساحة سطح الجسم فيها عن 0.6 متر مربع ، من الضروري تناول الدواء في شكل محلول للإعطاء عن طريق الفم. لم يتم دراسة Lopinavir و ritonavir مرة واحدة يوميًا عند الأطفال.

* يمكن حساب مساحة سطح الجسم باستخدام الصيغة التالية:

BCA (م 2) = √ (الارتفاع (سم) × وزن الجسم (كجم) / 3600)

الجدول 1. جرعات Lopinavir و ritonavir 100/25 mg وفقًا لـ BSA (بدون الاستخدام المتزامن لـ efavirenz أو nevirapine أو nelfinavir أو amprenavir)

الجدول 2: جرعات لوبينافير وريتونافير 100/25 مجم حسب وزن الجسم (بدون الاستخدام المتزامن لإيفافيرينز أو نيفيرابين أو نلفينافير أو أمبرينافير)

لراحة المريض ، يمكن أيضًا استخدام lopinavir و ritonavir 200/50 mg بمفرده أو بالاشتراك مع مزيج ثابت من lopinavir و ritonavir 100/25 mg لتحقيق الجرعة الموصى بها.

الاستخدام المتزامن لـ efavirenz أو nevirapine أو nelfinavir أو amprenavir

الجدول 3. جرعات Lopinavir و ritonavir 100/25 mg وفقًا لـ BSA (مع ما يصاحب ذلك من استخدام efavirenz أو nevirapine أو nelfinavir أو amprenavir)

الجدول 4: جرعات لوبينافير وريتونافير 100/25 مجم حسب وزن الجسم (مع ما يصاحب ذلك من استخدام إيفافيرينز أو نيفيرابين أو نلفينافير أو أمبرينافير)

وزن الجسم (كلغ)	Lopinavir و ritonavir 100/25 mg مرتين يوميًا (مع الاستخدام المتزامن لـ efavirenz أو nevirapine أو nelfinavir أو amprenavir)
من 7 إلى< 15 кг
من 15 إلى 20 كجم	2 حبة
من> 20 إلى 30 كجم	3 أقراص
من> 30 إلى 45 كجم	4 حبات (أو حبتان عيار 200/50 مجم)
	5 أقراص

مرضى القصور الكبدي: في المرضى المصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري المصابين بقصور كبدي خفيف إلى متوسط ، يزيد تركيز لوبينافير في البلازما بحوالي 30٪ ، وهذا ليس له أهمية إكلينيكية.

المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى: لا حاجة لتعديل الجرعة. يجب توخي الحذر عند استخدام Lopinavir و ritonavir في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي حاد.

آثار جانبية

ردود الفعل السلبية عند المرضى البالغين.

ردود الفعل السلبية التي تم الإبلاغ عنها (أثناء الأبحاث السريرية) ، كانت معتدلة إلى شديدة ، مع وجود علاقة سببية محتملة أو محتملة. يتم توزيع التفاعلات الضائرة التالية وفقًا لتكرار الحدوث: غالبًا (أكثر من 10٪) ، غالبًا (1-10٪) ، نادرًا (0.1 - 1٪).

غالباً

الغثيان والاسهال

التهابات الجهاز التنفسي العلوي

فقر الدم ، قلة الكريات البيض ، تضخم العقد اللمفية ، قلة العدلات

ارتفاع ضغط الدم الشرياني

الشرى ، وذمة وعائية

آلام المفاصل وآلام الظهر وألم عضلي ، ضعف العضلاتوالتشنجات

التهابات الجهاز التنفسي السفلي

التهاب النسيج الخلوي ، التهاب الجريبات ، الدمل

الصداع النصفي ، الأرق ، الاعتلال العصبي ، التهاب الأعصاب المحيطية ، الدوخة

قلق

القيء وآلام البطن وعسر الهضم والتهاب المعدة والأمعاء والتهاب القولون والجزر المعدي المريئي والتهاب البنكرياس والانتفاخ وانتفاخ الأمعاء والبواسير

فشل كلوي

ضعف الانتصاب ، انقطاع الطمث ، غزارة الطمث

الطفح الجلدي ، الطفح الجلدي البقعي الحطاطي ، الحثل الشحمي ، الحكة ، التهاب الجلد ، الأكزيما ، التهاب الجلد الدهني، تعرق ليلي

فقد القوة

زيادة مستويات الدهون الثلاثية ، والكوليسترول الكلي في بلازما الدم ، وفقدان الوزن ، وانخفاض الشهية ، وداء السكري

مستويات مرتفعة من: الجلوكوز ، الأميليز ، ALT / AST ، الجلوتامات بيروفات ترانسفيراز (GPT) / ALT ، اختبارات وظائف الكبد غير الطبيعية

متلازمة تنشيط المناعة

قصور الغدد التناسلية الذكرية

زيادة الشهية ، الحماض اللبني ، زيادة الوزن

أحلام غير عادية ، انخفاض الرغبة الجنسية

المضاعفات الدماغية ، النوبات ، الهزات ، فقدان التذوق

إضطرابات بصرية ، دوار ، طنين في الأذنين

تصلب الشرايين ، احتشاء عضلة القلب ، الانسداد الأذيني البطيني ، القصور صمام ثلاثي الشرفاتالقلب والتهاب الوريد الخثاري

الإمساك ، جفاف الفم ، سلس البراز ، التهاب المعدة ، قرحة المعدة ، التهاب الاثني عشر ، تقرح الغشاء المخاطي للفم ، التهاب الفم ، تحول نزيف الجهاز الهضمي إلى نزيف في المستقيم

التهاب القناة الصفراوية، تنكس دهنيتضخم الكبد

داء الثعلبة ، التهاب الشعيرات الدموية ، التهاب الأوعية الدموية

تنخر العظم وانحلال الربيدات

بيلة دموية والتهاب الكلية

انخفاض تحمل الجلوكوز ، زيادة الوزن ، فقدان الوزن ، زيادة نسبة البيليروبين في الدم ، التغيرات الهرمونية ، التغيرات المرضية مؤشرات المختبر، زيادة مستويات البلازما للأدوية ، زيادة مستويات الليباز ، تصفية الكرياتينين الكلوي

ردود الفعل السلبية عند الأطفال.

الملف الشخصي للأطفال ردود الفعل السلبيةوكان تحمل الدواء هو نفسه كما هو الحال في المرضى البالغين. الأكثر شيوعا كانت انحراف الطعم والقيء والإسهال.

عدوى فيروسية

تحريف الذوق

الإمساك والقيء والتهاب البنكرياس

تضخم الكبد

طفح جلدي جاف

حُمى

زيادة وقت التنشيط الجزئي للثرومبوبلاستين. انخفاض في الهيموغلوبين ، عدد الصفائح الدموية. زيادة أو نقصان مستوى الصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم. زيادة: البيليروبين ، ALT / AST ، GPT / ALT ، الأميليز ، الكوليسترول الكلي ، حمض البوليك؛ العدلات

ردود الفعل السلبية التي حدثت أثناء الاستخدام العملي (في العيادة)

تم الإبلاغ عن انحلال البشرة النخري السمي والتهاب الكبد ونادرًا اليرقان ؛ متلازمة ستيفنز جونسون ، حمامي عديدة الأشكال. عدم انتظام ضربات القلب ، تنخر العظم

موانع

فرط الحساسية للوبينافير وريتونافير أو أي من مكونات المستحضر

الاستخدام المتزامن مع الأدوية التي يعتمد تخليصها بشكل كبير على CYP3A ، ويمكن أن تؤدي زيادة تركيز البلازما إلى تفاعلات خطيرة و / أو مهددة للحياة: أستيميزول ، تيرفينادين ، بلونانسيرين ، ميدازولام ، تريازولام ، سيسابريد ، لوفاستاتين ، سيمفاستاتين ، سالميتيرول ، بيموزيد ، أميودارون ، قلويدات الإرغوت (إرغوتامين ، ثنائي هيدروأرغوتامين ، إرغونوفين وميثيلرجونوفين) وفاردينافيل ، سيلدينافيل (في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH)) ، حمض الفوسيديك ، مضاد ألفا الأدرينالية: الفوزوسين

الاستخدام المتزامن مع المستحضرات العشبية التي تحتوي على نبتة سانت جون ( عشبة القديس يوحنا)

فشل كبدي حاد

الحمل والرضاعة

سن الأطفال حتى 6 سنوات

تفاعل الأدوية

Lopinavir و ritonavir من مثبطات CYP3A isoenzyme من السيتوكروم P450 في المختبر. قد تؤدي الإدارة المشتركة لـ Lopinavir و ritonavir والمنتجات الطبية التي يتم استقلابها بشكل أساسي بواسطة نظام CYP3A إلى زيادة أو إطالة تأثيرها العلاجي وردود فعلها الضائرة. Lopinavir و ritonavir لا يثبطان CYP2D6 أو CYP2C9 أو CYP2C19 أو CYP2E1 أو CYP2B6 أو CYP1A2 بتركيزات سريرية.

يحث Lopinavir و ritonavir في الجسم الحي عملية التمثيل الغذائي الخاصة بهما ويزيدان من التحول الأحيائي لبعض الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة نظام إنزيم السيتوكروم P450 ، وكذلك عن طريق الجلوكورونيد. يمكن أن يؤدي هذا إلى انخفاض في تركيز الأدوية في بلازما الدم وانخفاض فعاليتها عند تناولها في وقت واحد مع عقار لوبينافير وريتونافير.

مع الاستخدام المتزامن للفنتانيل وعقار Lopinavir و ritonavir ، يجب مراقبة حالة المريض بعناية.

مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد. لم تكن هناك تغييرات في الحرائك الدوائية للوبينافير عند وصف لوبينافير وريتونافير بالاشتراك مع ستافودين أو لاميفودين.

Lopinavir و ritonavir يحرضان الجلوكورونيد ، وبالتالي يقللان من تركيز زيدوفودين وأباكافير. طلب اشتراكيؤدي كل من Lopinavir و ritonavir مع tenofovir disoproxil fumarate إلى زيادة مستويات tenofovir بحوالي 30٪ دون تغيير تركيز lopinavir و ritonavir ، ولكن قد تؤدي التركيزات العالية من tenofovir إلى الاضطرابات المصاحبة ، بما في ذلك ضعف وظائف الكلى.

تم الإبلاغ عن ارتفاع مستويات فوسفوكيناز الكرياتين ، وآلام عضلية ، وانحلال الربيدات في حالات نادرة مع مثبطات الأنزيم البروتيني ، خاصةً مع NRTIs.

مثبطات إنزيم المنتسخة العكسية غير النوكليوزيدية. انخفضت تركيزات Lopinavir في البلازما عند تناوله مع nevirapine. لا ينبغي استخدام Lopinavir و ritonavir مرة واحدة يوميًا في العلاج المركب مع nevirapine.

لا ينبغي استخدام Lopinavir و ritonavir مرة واحدة يوميًا في علاج مشترك مع efavirenz. يمكن زيادة جرعة أقراص لوبينافير وريتونافير إلى 500 مجم / 125 مجم مرتين يوميًا عند تناولها مع إيفافيرينز (600 مجم مرة واحدة يوميًا). قد يزيد ديلافيردين من تركيز اللوبينافير في البلازما.

الإدارة المشتركة مع مثبطات الأنزيم البروتيني الأخرى لفيروس نقص المناعة البشرية.

لم يتم تحديد جرعات الأمان والفعالية المثلى لمثبطات إنزيم البروتياز HIV عند تناولها مع Lopinavir و ritonavir. لذلك ، فإن الاستخدام المشترك لـ Lopinavir و ritonavir مع مثبطات إنزيم البروتياز HIV يتطلب مراقبة دقيقة.

يؤدي الاستخدام المشترك لعقار Lopinavir و ritonavir و amprenavir إلى انخفاض في تركيز lopinavir. لا تستخدم الدواء مرة واحدة في اليوم مع العلاج المركب مع amprenavir. يؤدي الاستخدام المشترك للجرعات القياسية من Lopinavir و ritonavir مع fosamprenavir إلى انخفاض كبير في تركيزات amprenavir. لا ينصح بالاستخدام المشترك لهذه الأدوية. مزيج عقار Lopinavir و ritonavir و indinavir ليس له أي تأثير تقريبًا على تركيز lopinavir. يؤدي الاستخدام المشترك لوبينافير / ريتونافير ونلفينافير إلى انخفاض في تركيز لوبينافير. لا ينبغي استخدام Lopinavir / ritonavir مرة واحدة يوميًا في علاج مشترك مع nelfinavir. مزيج عقار Lopinavir و ritonavir و saquinavir ، مقارنة باستخدام عقار واحد Lopinavir و ritonavir ، لا يؤثر تقريبًا على تركيز lopinavir. لم يتم دراسة استخدام الدواء مرة واحدة يوميًا مع العلاج المركب مع ساكوينافير. مع الإدارة المتزامنة لـ 100 مجم إضافية من ريتونافير مرتين في اليوم ، مقارنةً بتناول عقار واحد Lopinavir و ritonavir ، زادت AUC والحد الأدنى لتركيز (Cmin) من lopinavir بنسبة 33 ٪ و 64 ٪ على التوالي.

مثبطات الأنزيم البروتيني لفيروس نقص المناعة البشرية. الاستخدام المتزامن لـ telaprevir وعقار Lopinavir و ritonavir يقلل من إطلاق telaprevir في حالة توازن ، بينما لا يتأثر إطلاق lopinavir.

يقلل الاستخدام المتزامن لبوسيبريفير ولوبينافير وريتونافير من إطلاق بوسبريفير ولوبينافير في حالة توازن. لا ينصح بالاستخدام المشترك لهذه الأدوية.

مضادات HIV-CCR5. قد يؤدي تناول مارافيروك مع لوبينافير وريتونافير إلى زيادة مستويات مارافيروك في البلازما. يجب تقليل جرعة مارافيروك عند استخدامه مع لوبينافير وريتونافير. يجب اتباع تعليمات الاستخدام الطبي لـ maraviroc.

أدوية أخرى

المسكنات

فينتانيل: Lopinavir / ritonavir يثبط CYP3A4 ، ونتيجة لذلك يمكن توقع زيادة في تركيزات الفنتانيل في البلازما. مع الاستخدام المتزامن للفنتانيل وعقار Lopinavir و ritonavir ، يوصى بمراقبة الآثار العلاجية والجانبية بعناية ، بما في ذلك الاكتئاب التنفسي.

الأدوية المضادة لاضطراب النظم: التركيزات الأدوية المضادة لاضطراب النظمقد يزيد (بيبريديل ، ليدوكائين وكينيدين) عند تناوله مع لوبينافير وريتونافير. يجب توخي الحذر ومراقبة تركيزها في بلازما الدم.

الديجوكسين: يؤدي التناول المشترك إلى زيادة مستويات الديجوكسين في البلازما ، لذا استخدمه بحذر.

الأدوية المضادة للسرطان (dasatinib ، nilotinib ، vinblastine ، vincristine): عند تناولها في وقت واحد ، تزداد تركيزات المصل ، مما يزيد من التفاعلات الضائرة المرتبطة بها. إذا تم استخدام dasatinib و nilotinib بشكل متزامن ، فيجب اتباع تعليمات جرعة هذه الأدوية.

مضادات التخثر: قد تتغير تركيزات الوارفارين عند تناوله مع لوبينافير وريتونافير. يوصى بمراقبة معلمات نظام تخثر الدم.

قد يؤدي تناول عقار ريفاروكسابان مع لوبينافير وريتونافير إلى زيادة إفراز عقار ريفاروكسابان ، مما قد يزيد من خطر حدوث نزيف.

الأدوية المضادة للصرع (الفينوباربيتال ، الفينيتوين ، كاربامازيبين): تحفز CYP3A4 وقد تقلل من تركيزات اللوبينافير.

لاموتريجين وفالبروات: ارتبط تناول لوبينافير وريتونافير مع أحد هذه العوامل بانخفاض إطلاق مضادات الاختلاج. كانت هناك تقارير عن انخفاض بنسبة 50٪ في إفراز لاموتريجين. يوضع بحذر. من الممكن زيادة جرعة هذه الأدوية عند استخدامها مع Lopinavir و ritonavir ، ويوصى بمراقبة التركيزات العلاجية لمضادات الاختلاج ، خاصة أثناء اختيار الجرعة.

مضادات الاكتئاب:

بوبروبيون. في حالة المشاركة في إدارة لوبينافير / ريتونافير مع بوبروبيون | ضروري ، يجب أن يكون تحت المراقبة السريرية الدقيقة لتركيز البوبروبيون ، دون تجاوز الجرعة الموصى بها.

ترازودون. أدى التناول المشترك لجرعات منخفضة من ريتونافير (200 مجم مرتين يوميًا) مع جرعة واحدة من الترازودون إلى زيادة تركيزات الترازودون في البلازما (زادت الجامعة الأمريكية بالقاهرة بمقدار 2.4 ضعفًا). يجب استخدام التركيبة بحذر وبأقل جرعة من الترازودون.

مضادات الفطريات

كيتوكونازول وإيتراكونازول. قد يزيد Lopinavir و ritonavir من تركيزات البلازما من كيتوكونازول وإيتراكونازول. لا ينصح بجرعات عالية من الكيتوكونازول والإيتراكونازول (> 200 ملغ / يوم).

فوريكونازول. يجب تجنب تناول لوبينافير وريتونافير مع فوريكونازول ما لم تكن الفائدة تفوق المخاطر.

عوامل النقرس: من المتوقع أن تزداد تركيزات الكولشيسين عند تناوله بالاشتراك مع لوبينافير وريتونافير. يوصى باتباع تعليمات الاستخدام الطبي للكولشيسين.

يزيد Lopinavir و ritonavir بشكل ملحوظ من AUC لكلاريثروميسين. مرضى الكلى أو تليف كبدىمن الضروري تقليل جرعة كلاريثروميسين.

ريفابوتين: يجب خفض جرعة ريفابوتين بنسبة 75٪ (أي 150 مجم كل يومين أو 3 مرات في الأسبوع). قد يكون من الضروري زيادة تقليل جرعة ريفابوتين.

لا ينبغي تناول ريفامبين مع جرعة قياسية من لوبينافير / ريتونافير بسبب التطور المحتمل لمقاومة لوبينافير / ريتونافير أو لفئة مثبطات الأنزيم البروتيني أو الأدوية الأخرى المصاحبة لها.

ريفامبيسين: بسبب الانخفاض الحاد في تركيزات لوبينافير ، لا ينبغي أن يستخدم ريفامبيسين مع لوبينافير وريتونافير.

ديكساميثازون: قد يحفز إنزيم CYP3A4 ويقلل من مستويات اللوبينافير في الدم.

بروبيونات فلوتيكاسون: لا يوصى بالإعطاء المشترك لوبينافير / ريتونافير مع فلوتيكاسون أو قشرانيات سكرية أخرى يتم استقلابها بواسطة نظام CYP3A4 ، مثل بوديزونيد ، إلا إذا كانت الفائدة المحتملة للعلاج تفوق مخاطر الكورتيكوستيرويدات الجهازية ، بما في ذلك متلازمة كوشينغ وقمع الغدة الكظرية. مع الاستخدام المطول ، يجب اختيار بديل لبروبيونات فلوتيكاسون.

حاصرات قنوات الكالسيوم ديهيدروبيريدين (فيلوديبين ، نيفيديبين ، نيكارديبين): قد يزيد لوبينافير وريتونافير من تركيزاتهما في البلازما.

مثبطات الفوسفوديستيراز: لا ينصح بالإعطاء المشترك لوبينافير / ريتونافير وأفانافيل. مجموعة من الأدوية التي تعتمد على التمثيل الغذائي لـ CYP3A4 ، يؤدي الاستخدام المتزامن إلى زيادة بمقدار 2-11 ضعفًا في المساحة تحت المنحنى لمثبط الفوسفوديستيراز ويؤدي إلى زيادة التفاعلات العكسية المصاحبة. يجب استخدام سيلدينافيل أو تادالافيل أو فاردينافيل بحذر أثناء العلاج الضعف الجنسي لدى الرجالفي المرضى الذين يستخدمون lopinavir / -ritonavir ، لأن هذا سيؤدي إلى ردود فعل سلبية مثل انخفاض ضغط الدم الشرياني، الانتصاب لفترات طويلة. يمنع استخدام السيلدينافيل ولوبينافير / ريتونافار في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي.

أفانافيل. سيؤدي الإعطاء المشترك لوبينافير / ريتونافير وأفانافيل إلى زيادة ملحوظة في التعرض لأفانافيل ولا يوصى به.

تادالافيل. يتم استخدامه بحذر بجرعة مخفضة لا تزيد عن 10 مجم كل 72 ساعة تحت المراقبة الدقيقة لتطور التفاعلات الضائرة.

عند استخدام تادالافيل في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي في المرضى الذين يتناولون لوبينافير / ريتونافير ، يوصى باتباع تعليمات الاستخدام الطبي لتادالافيل.

فاردينافيل. يتم استخدامه بحذر بجرعة مخفضة لا تزيد عن 2.5 مجم كل 72 ساعة تحت المراقبة الدقيقة لتطور التفاعلات الضائرة.

مستحضرات عشبية. يجب على المرضى الذين يعالجون بلوبينافير وريتونافير ألا يستخدموا المستحضرات العشبية المحتوية على نبتة العجل. الفعالية السريريةويسبب تطور مقاومة لوبينافير أو مثبطات الأنزيم البروتيني.

مثبطات اختزال HMG-CoA التي يتم استقلابها على نطاق واسع بواسطة CYP3A4 ، مثل لوفاستاتين وسيمفاستاتين ، عند تناولها مع لوبينافير وريتونافير ، سيكون لها تركيزات بلازما مرتفعة بشكل ملحوظ. التركيزات المرتفعة لمثبطات إنزيم HMG-CoA يمكن أن تسبب اعتلال عضلي ، بما في ذلك انحلال الربيدات ، ولا ينصح بمزج هذه الأدوية مع Lopinavir و ritonavir. يتم استقلاب أتورفاستاتين بدرجة أقل بواسطة CYP3A. عندما تدار مع Lopinavir و ritonavir ، الأصغر جرعات فعالةأتورفاستاتين. إن استقلاب برافاستاتين وفلوفاستاتين مستقل عن CYP3A4 ، ولا يتوقع حدوث تفاعلات مع لوبينافير وريتونافير. إذا تمت الإشارة إلى العلاج بمثبط اختزال HMG-CoA ، فيوصى باستخدام برافاستاتين أو فلوفاستاتين.

السيكلوسبورين ، سيروليموس (رابامايسين) وتاكروليموس: قد يؤدي التناول المشترك للوبينافير وريتونافير إلى زيادة مستويات الدم لديهم. من الضروري تحديد التركيز العلاجي لهذه الأدوية بشكل متكرر حتى يتم تثبيت مستوياتها في البلازما.

يقلل لوبينافير وريتونافير من تركيزات الميثادون في البلازما. يجب مراقبة تركيزات الميثادون في البلازما.

موانع الحمل الفموية: حيث قد تنخفض مستويات إيثينيل استراديول ، أو تكون بديلة أو أموال إضافيةمنع الحمل أثناء تناول موانع الحمل المحتوية على الإستروجين و Lopinavir و ritonavir.

موسعات الأوعية: يؤدي الاستخدام المتزامن لبوسنتان وعقار لوبينافير وريتونافير إلى زيادة التركيز الأقصى (Cmax) وقيمة AUC. يجب اتباع معلومات وصف دواء بوسنتان.

ميدازولام: يتم استقلابه على نطاق واسع بواسطة CYP3A4 ، لذلك قد يؤدي التناول المشترك إلى زيادات كبيرة في تركيزات البنزوديازيبين في البلازما. يعد تعديل الجرعات الفردية أمرًا ضروريًا إذا لزم الأمر أكثر من إدارة واحدة من الميدازولام.

أظهرت الدراسات السريرية عدم وجود تفاعلات مهمة سريريًا بين Lopinavir و ritonavir و raltegravir.

لا ينبغي توقع تفاعلات هامة سريريًا بين لوبينفير وريتونافير وديسيبرامين ، رانيتيدين ، أوميبرازول ، فلوفاستاتين ، دابسون ، تريميثوبريم / سلفاميثوكسازول ، أزيثروميسين أو فلوكونازول.

الوسائل التي تقلل الحموضة عصير المعدة: تعديل جرعة لوبينافير وريتونافير غير مطلوب.

تعليمات خاصة

تفاعل الأدوية

Lopinavir و ritonavir من مثبطات CYP3A isoenzyme من السيتوكروم P450. قد تؤدي الإدارة المشتركة لـ Lopinavir و ritonavir والأدوية التي يتم استقلابها بشكل أساسي بواسطة نظام CYP3A إلى زيادة أو إطالة تأثيرها العلاجي وردود فعلها الضائرة.

مضادات الميكروبات

لا يمكن أن تؤخذ الجرعات القياسية من الدواء في وقت واحد مع ريفامبين ، لأن انخفاض سريعيمكن لتركيزات لوبينافير أن تقلل بشكل كبير من التأثير العلاجي.

الستيرويدات القشرية

لا ينصح بالاستخدام المتزامن لوبينافير وريتونافير مع فلوتيكاسون أو قشرانيات سكرية أخرى يتم استقلابها بواسطة نظام CYP3A4 ، مثل بوديزونيد ، إلا إذا كانت الفائدة المحتملة للعلاج تفوق مخاطر الكورتيكوستيرويدات الجهازية ، بما في ذلك متلازمة كوشينغ وقمع الغدة الكظرية.

يمكن أن يؤدي الاستخدام المتزامن مع بروبيونات فلوتيكاسون إلى زيادة تركيز بروبيونات فلوتيكاسون في بلازما الدم بشكل كبير وتقليل تركيز الكورتيزول في مصل الدم. كانت هناك تقارير عن تأثيرات الكورتيكوستيرويد الجهازية ، بما في ذلك متلازمة كوشينغ وقمع الغدة الكظرية ، عندما تم استخدام لوبينافير / ريتونافير مع أشكال استنشاق أو داخل الأنف من بروبيونات فلوتيكاسون أو بوديزونيد.

مثبطات الفوسفوديستيراز

يجب استخدام سيلدينافيل أو تادالافيل أو فاردينافيل بحذر في علاج ضعف الانتصاب لدى المرضى المعالجين بلوبينافير وريتونافير. من المتوقع أن الاستخدام المشترك لهذه الأدوية مع لوبينافير وريتونافير سيزيد بشكل كبير من تركيزاتها في البلازما ويؤدي إلى ردود فعل سلبية مثل انخفاض ضغط الدم الشرياني ، والانتصاب لفترات طويلة. يمنع استعمال سيلدينافيل ولوبينافير وريتونافير في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي.

مستحضرات عشبية. يجب على المرضى الذين يعالجون بلوبينافير وريتونافير عدم استخدام المستحضرات العشبية المحتوية على سانت بروتياز.

مثبطات اختزال HMG-CoA. يمنع استعمال لوبينافير وريتونافير مع لوفاستاتين أو سيمفاستاتين.

يجب استخدام مثبطات إنزيم البروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية ، بما في ذلك لوبينافير / ريتونافير ، بحذر بالتزامن مع روسوفاستاتين أو مثبطات اختزال HMG-CoA الأخرى التي يتم استقلابها بواسطة CYP3A4 (على سبيل المثال ، أتورفاستاتين) ، لأن هذا قد يؤدي إلى ردود فعل سلبية خطيرة مثل الاعتلال العضلي بما في ذلك انحلال الربيدات.

تيبيرانافير

يؤدي الجمع بين استخدام تيبرانافير (500 مجم مرتين يوميًا) مع ريتونافير (200 مجم مرتين يوميًا) والألوفيا (400/100 مجم مرتين يوميًا) في العلاج المعقد للبالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية إلى انخفاض بنسبة 55٪ و 70٪ في الجامعة الأمريكية بالقاهرة و Cmin من لوبينافير ، على التوالي.

لا ينصح بالإعطاء المشترك للوبينافير مع ريتونافير وتيبرانافير بجرعة منخفضة من ريتونافير.

ارتفاع السكر في الدم

تم تشخيص المرضى الذين عولجوا بمثبطات الأنزيم البروتيني لأول مرة بداء السكري ، ارتفاع السكر في الدم ، أو تفاقم داء السكري. يحتاج بعض المرضى إلى علاج أولي أو معايرة بالأنسولين أو عن طريق الفم أدوية سكر الدملعلاج هذه الحالات. في بعض الحالات ، كان ارتفاع السكر في الدم مصحوبًا بالحماض الكيتوني. في المرضى الذين توقفوا عن العلاج بمثبطات الأنزيم البروتيني ، في بعض الحالات ، استمر ارتفاع السكر في الدم. منذ أن تم الإبلاغ عن هذه الحالات في الممارسة السريرية ، لا يمكن تحديد وتيرة حدوثها ، ولا يمكن إثبات وجود علاقة سببية بين تناول مثبطات الأنزيم البروتيني وارتفاع السكر في الدم.

التهاب البنكرياس

كانت هناك تقارير عن حالات التهاب البنكرياس في المرضى الذين يتلقون lopinavir و ritonavir ، بما في ذلك المرضى الذين طوروا ارتفاع شحوم الدم. الزيادة الواضحة في مستويات الدهون الثلاثية هي عامل خطر للإصابة بالتهاب البنكرياس. قد يكون الأفراد المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية في مرحلة متقدمة أكثر عرضة لخطر الإصابة بارتفاع الدهون الثلاثية والتهاب البنكرياس. عند تحديد تشخيص التهاب البنكرياس ، يجب التوقف عن العلاج بـ Lopinavir و ritonavir.

مرض الكبد

عند علاج مرضى التهاب الكبد المزمن B أو C بمزيج من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية ، هناك ارتفاع الخطرتطور ردود فعل سلبية شديدة ومهددة للحياة من الكبد. يجب مراقبة هؤلاء المرضى عن كثب ، وإذا ظهرت أعراض تفاقم مرض الكبد ، يجب مراعاة إيقاف العلاج أو إيقافه. تم الإبلاغ عن ارتفاعات ترانساميناز مع أو بدون ارتفاع البيليروبين بعد 7 أيام من بدء العلاج بلوبينافير وريتونافير بالاشتراك مع مضادات الفيروسات القهقرية الأخرى. في بعض الحالات ، كان الخلل الوظيفي الكبدي شديدًا ، ومع ذلك ، لم يتم إنشاء علاقة سببية. يمكن زيادة مستوى ALS / AST في مثل هؤلاء المرضى ، خاصة في الأشهر القليلة الأولى من العلاج باستخدام Lopinavir و ritonavir.

مرض كلوي

التصفية الكلوية للوبينافير وريتونافير ضئيلة ولا يتوقع حدوث زيادة في تركيزات البلازما في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى. يرتبط Lopinavir و ritonavir بشدة ببروتينات البلازما ، لذلك من غير المحتمل أن يتم التخلص من الدواء عن طريق غسيل الكلى أو غسيل الكلى البريتوني.

المقاومة / المقاومة المتقاطعة

مثبطات الأنزيم البروتيني لها درجات متفاوتهعبر المقاومة.

لم يتم الانتهاء بعد من دراسات تأثير العلاج باستخدام لوبينافير / ريتونافير ، ونتيجة لذلك ، فإن فعالية استخدام مثبطات الأنزيم البروتيني.

الهيموفيليا

كانت هناك تقارير عن زيادة النزيف ، بما في ذلك الورم الدموي الجلدي العفوي والتهاب المفصل ، في المرضى الذين يعانون من الهيموفيليا من النوعين A و B المعالجين بمثبطات الأنزيم البروتيني. تم وصف بعض المرضى عامل إضافيثامنا. معظم هذه الحالاتاستمر العلاج بمثبطات الأنزيم البروتيني أو استؤنف إذا انقطع. ولوحظ وجود علاقة سببية ، على الرغم من عدم شرح آلية العمل. لذلك ، يجب أن يكون مرضى الهيموفيليا على دراية بإمكانية زيادة النزيف.

إطالة فترة العلاقات العامة |

لوبينافير وريتونافير قد يسببان أعراض خفيفة | إطالة فاصل PR || هناك تقارير نادرة عن الحصار الأذيني البطيني من الدرجة الثانية والثالثة في المرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض القلب واضطرابات التوصيل ؛ في المرضى الذين عولجوا بأدوية تطيل فترة العلاقات العامة | (على سبيل المثال ، فيراباميل | أو أتازانافير |) ، أثناء استخدام لوبينافير وريتونافير. في مثل هؤلاء المرضى ، يجب استخدام الدواء بحذر.

إعادة توزيع الأنسجة الدهنية واضطرابات التمثيل الغذائي

كان العلاج المركب بمضادات الفيروسات القهقرية في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية مصحوبًا بإعادة توزيع الأنسجة الدهنية (الحثل الشحمي) وشمل السمنة المركزية ، والتضخم الدهني ("سنام الثور") ، وضمور الأطراف ، وضمور الوجه ، وتضخم الثدي ، و "مظهر كوشنويد". آلية وعواقب هذه المظاهر غير معروفة حاليًا. (لم يتم تحديد علاقة سببية مع تعاطي المخدرات.)

زيادة مستويات الدهون

قد يؤدي العلاج بـ Lopinavir و ritonavir إلى زيادة مستويات البلازما من إجمالي الكوليسترول والدهون الثلاثية. يجب إيلاء اهتمام خاص للمرضى الذين لديهم قيم أساسية عالية ولديهم تاريخ من اضطرابات التمثيل الغذائي للدهون.

متلازمة تنشيط المناعة

في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من نقص المناعة الشديد ، عند خضوعهم للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (CART) ، استجابة التهابيةلمسببات الأمراض الانتهازية. يمكن أن تحدث مثل هذه التفاعلات خلال الأسابيع / الأشهر الأولى بعد بدء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. ومن الأمثلة على ذلك التهاب الشبكية بالفيروس المضخم للخلايا (التهاب الشبكية المضخم للخلايا) ، والالتهابات الفطرية المعممة و / أو البؤرية ، وكذلك الالتهاب الرئوي الرئوي أو السل. من الضروري تقييم جميع أعراض الالتهاب ، وإذا لزم الأمر ، وصف العلاج المناسب.

كانت هناك أيضا تقارير بخصوص أمراض المناعة الذاتية(مثل مرض جريفز والتهاب العضلات ومتلازمة غيلان باريه). ومع ذلك ، فإن توقيت ظهورها متغير للغاية وقد يظهر بعد عدة أشهر من بدء العلاج باستخدام لوبينافير / ريتونافير.

استخدم في المرضى المسنين. استخدم بحذر ، مع الأخذ في الاعتبار المزيد انخفاض متكررالنشاط الكبدي ، الكلوي ، القلبي في المرضى المسنين ، وكذلك الأمراض المصاحبة وغيرها من الأدوية المصاحبة.

ملامح تأثير الدواء على القدرة على قيادة السيارة أو الآليات التي يحتمل أن تكون خطرة

لا توجد بيانات عن تأثير الدواء على القدرة على قيادة المركبات والعمل مع الآليات. يجب تحذير المرضى من أنه تم الإبلاغ عن حالات الغثيان والتفاعلات الضائرة الأخرى أثناء العلاج بـ Lopinavir و ritonavir (انظر قسم التأثيرات الضائرة).

جرعة مفرطة

الأعراض: سيلان اللعاب ، قيء ، إسهال ، ترنح ، دنف ، جفاف ، رعشة.

العلاج: علاج داعم عام على خلفية مراقبة الوظائف الحيوية للجسم والحالة السريرية للمريض. لا يوجد ترياق محدد للوبينافير وريتونافير في حالة الجرعة الزائدة. وفقا للإشارات ، يتم إجراء غسيل المعدة ، كربون مفعل. لأن lopinavir و ritonavir مرتبطان بدرجة عالية بالبروتين ، فإن غسيل الكلى لن يؤدي إلى التخلص بشكل كبير من الدواء من الجسم.

الاسم الدولي: لوبينافير

رقم التسجيل CAS: 192725-17-0

الصيغة الجزيئية: C 37 H 48 N 4 O 5

الديناميكا الدوائية

عامل مضاد للفيروسات ، مثبط البروتياز HIV-1 و HIV-2. يتداخل تثبيط إنزيم بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية مع تخليق البروتينات الفيروسية ، مما يؤدي إلى تكوين فيروس غير ناضج وغير قادر على الإصابة.

الدوائية

إن EC50 في المختبر من lopinavir أقل بحوالي 10 أضعاف من ريتونافير.

مع Css في البلازما ، يكون lopinavir حوالي 98-99٪ مرتبط بالبروتين. يرتبط Lopinavir بكل من α1-acid-glycoprotein والألبومين ، ولكن لديه تقارب أعلى للبروتين السكري α1-acid-glycoprotein.

يخضع Lopinavir في المقام الأول لعملية التمثيل الغذائي المؤكسدة المكثفة بمشاركة نظير الإنزيم في نظام السيتوكروم P450 لخلايا الكبد بشكل حصري تقريبًا تحت تأثير إنزيم CYP3A4. تم العثور على ما لا يقل عن 13 نواتج مؤكسدة من لوبينافير في البلازما. المستقلبات الرئيسية ذات النشاط المضاد للفيروسات هي أزواج 4-هيدروكسي- و 4-هيدروكسي ميتابوليت.

يفرز بشكل رئيسي مع البراز (لوبينافير غير متغير - 19.8٪) ، جزء أصغر - مع البول (لوبينافير غير متغير - 2.2٪).

تبلغ نسبة التصفية عن طريق الفم من لوبينافير 5.98 ± 5.75 لتر / ساعة.

مؤشرات للاستخدام

الإيدز (كجزء من العلاج المركب مع ريتونافير).

موانع

فشل الكبد الحاد ، الاستخدام المتزامن مع أستيميزول ، تيرفينادين ، ميدازولام ، تريازولام ، سيسابريد ، بيموزيد ، قلويدات الإرغوت (بما في ذلك الإرغوتامين ، ثنائي هيدروإرغوتامين ، إرغوميترين ، ميثيل إرجوميترين) ، لوفاستاتين ، سيمفاستاتين ، نبتة سانت جون ، ريفامبيسين ، فرط الحساسيةلوبينافير.

آثار جانبية

لوحظت ردود فعل سلبية مع مزيج من لوبينافير وريتونافير.

من الجانب الجهاز الهضمي: آلام في البطن ، إسهال ، عسر البلع ، عسر الهضم ، انتفاخ البطن ، قيء ، غثيان.

من الجهاز العصبي المركزي والطرفية الجهاز العصبي: الأرق، صداع الراسوالاكتئاب وتنمل.

من جانب الجهاز القلبي الوعائي: ارتفاع ضغط الدم الشريانيواضطرابات الأوعية الدموية.

من جانب التمثيل الغذائي: فقدان الشهية ، فقدان الوزن.

من الجهاز التناسلي: قصور الغدد التناسلية عند الذكور ، وانقطاع الطمث ، وانخفاض الرغبة الجنسية.

من الجلد والدهون تحت الجلد: حثل شحمي ، طفح جلدي.

أخرى: وهن ، حمى ، قشعريرة ، التهاب الشعب الهوائية ، ألم عضلي.

الجرعات

الفرد حسب عمر المريض المطبق شكل جرعاتوأنظمة العلاج.

استخدم أثناء الحمل وأثناء الرضاعة الطبيعية

لا يمكن الاستخدام أثناء الحمل إلا إذا كانت الفائدة المقصودة للأم تفوق المخاطر المحتملة على الجنين.

إذا لزم الأمر ، يجب أن يقرر الاستخدام أثناء الرضاعة إنهاء الرضاعة الطبيعية.

استخدم في مرضى الأطفال

استخدم في المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد

بطلان في فشل الكبد الحاد.

استخدم بحذر عندما التهاب الكبد الفيروسي B و C ، تليف الكبد ، فشل الكبد الخفيف والمتوسط ، زيادة نشاط إنزيمات الكبد ، الهيموفيليا A و B ، خلل شحميات الدم (بما في ذلك فرط كوليسترول الدم ، ارتفاع شحوم الدم).

التفاعل مع المواد الفعالة الأخرى

يكون خطر حدوث زيادة ملحوظة في المساحة تحت المنحنى (≥3 مرات) أثناء العلاج باستخدام لوبينافير / ريتونافير أعلى مع الاستخدام المتزامن للأدوية التي يتم استقلابها بفعالية بواسطة الإنزيمات المتماثلة CYP3A ويتم استقلابها أثناء "المرور الأول" عبر الكبد.

يحفز Lopinavir / ritonavir في الجسم الحي عملية التمثيل الغذائي الخاصة به ويسبب زيادة في التحول الأحيائي لبعض الأدوية التي يتم استقلابها تحت تأثير الإنزيمات المتساوية تحت تأثير الإنزيمات المتوازنة لنظام السيتوكروم P450 وعن طريق الجلوكورونيد.

يتم استقلاب Lopinavir / ritonavir بواسطة CYP3A isoenzymes. يمكن أن يؤدي الاستخدام المتزامن لـ lopinavir / ritonavir مع محرضات هذا الإنزيم إلى انخفاض في تركيزات lopinavir و تأثير علاجي. قد تسبب الأدوية الأخرى التي تثبط إنزيمات CYP3A زيادة في تركيزات lopinavir في البلازما ، على الرغم من عدم ملاحظة هذه التغييرات مع الاستخدام المتزامن للكيتوكونازول.

مع الاستخدام المتزامن مع ريتونافير أو استخدام لوبينافير / ريتونافير مع ستافودين ولاميفودين ، لم يكن هناك تغيير في الحرائك الدوائية للوبينافير.

يسبب Lopinavir / ritonavir زيادة في تركيزات البلازما من tenofovir (آلية التفاعل غير معروفة).

في علاج مثبطات الأنزيم البروتيني ، خاصةً مع مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد ، لوحظ زيادة في نشاط إنزيم CPK ، وألم عضلي ، والتهاب عضلي ، ونادرًا انحلال الربيدات.

في الأطفال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، لوحظ انخفاض في تركيز لوبينافير مع الاستخدام المتزامن للنيفيرابين. قد يكون تأثير نيفيرابين في البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية مشابهًا لتأثير الأطفال ، مما قد يؤدي إلى انخفاض في تركيزات لوبينافير. الأهمية السريريةتفاعل الحرائك الدوائية غير معروف.

تؤدي زيادة جرعة لوبينافير / ريتونافير إلى 600/150 مجم مرتين في اليوم بالاشتراك مع إيفافيرينز إلى زيادة تركيز لوبينافير في البلازما بنسبة 36٪ وريتونافير من 56-92٪ مقارنة بتناول لوبينافير / ريتونافير بجرعة 400 / 100 مجم 2 مرات / يوم بدون تبخر.

يمكن أن يحفز Evavirenz و nevirapine نشاط CYP3A isoenzymes ، وبالتالي يقللان من تركيز مثبطات الأنزيم البروتيني الأخرى.

قد يسبب ديلافيردين زيادة في تركيزات اللوبينافير في البلازما.

قد يسبب Lopinavir / ritonavir زيادة في تركيزات amprenavir. يؤدي الجمع بين lopinavir / ritonavir مع amprenavir إلى انخفاض تركيز lopinavir.

يمكن أن يتسبب Lopinavir / ritonavir في زيادة تركيزات إندينافير في البلازما ، بينما لا يتغير AUC بشكل كبير. عند استخدام lopinavir / ritonavir بجرعة 400/100 مجم مرتين في اليوم ، قد تكون هناك حاجة لخفض جرعة إندينافير. لا ينبغي استخدام Lopinavir / ritonavir مرة واحدة يوميًا مع indinavir.

قد يتسبب Lopinavir / ritonavir في زيادة تركيز nelfinavir ومستقلبه M8.

يؤدي الجمع بين lopinavir / ritonavir مع nelfinavir إلى انخفاض في تركيزات lopinavir.

مع الاستخدام المتزامن لـ lopinavir / ritonavir مع ritonavir بجرعة 100 مجم 2 مرات / يوم ، لوحظ زيادة في AUC من lopinavir بنسبة 33 ٪ و Cmin بنسبة 64 ٪ مقارنة مع تلك عند استخدام lopinavir / ritonavir فقط بجرعة من 400/100 مجم 2 مرات / يوم.

قد يتسبب Lopinavir / ritonavir في زيادة تراكيز saquinavir. مع الاستخدام المتزامن لـ saquinavir بجرعة 800 مجم 2 مرات / يوم مع lopinavir / ritonavir ، كانت هناك زيادة في AUC و Cmax و Cmin مقارنة مع تلك عند استخدام saquinavir بجرعة 1200 مجم 3 مرات / يوم. عند استخدام lopinavir / ritonavir بجرعة 400/100 مجم مرتين في اليوم ، قد تكون هناك حاجة لخفض جرعة saquinavir. لم يتم دراسة استخدام lopinavir / ritonavir بالاشتراك مع saquinavir مرة واحدة يوميًا.

قد تزداد تركيزات الأميودارون ، البيبريديل ، الليدوكائين والكينيدين عند تناوله مع لوبينافير / ريتونافير.

قد تزيد تركيزات الفينيرامين والكينيدين والإريثروميسين والكلاريثروميسين مع الإطالة اللاحقة لفترة QT وتطور الآثار الجانبية من الجهاز القلبي الوعائي عند استخدامها في وقت واحد مع lopinavir / ritonavir.

مع الاستخدام المتزامن مع ريتونافير / لوبينافير ، قد تزداد تركيزات فينكريستين و فينبلاستين في البلازما ، يليها زيادة محتملةتكرار الأعراض الجانبية التي تتميز بها هذه الأدوية.

قد يتسبب Lopinavir / ritonavir في انخفاض تركيز الوارفارين (يوصى بمراقبة INR).

يحفز الفينوباربيتال والفينيتوين وكاربامازيبين الإنزيمات المتشابهة CYP3A وقد يسبب انخفاض في تركيز اللوبينافير.

قد تزداد تركيزات المصل من إيتراكونازول وكيتوكونازول عند تناولهما مع لوبينافير / ريتونافير.

قد يتسبب Lopinavir / ritonavir في زيادة متواضعة في AUC لكلاريثروميسين.

مع الاستخدام المتزامن للريفابوتين ولوبينافير / ريتونافير لمدة 10 أيام ، يزيد Cmax و AUC من ريفابوتين (الدواء نفسه ومستقلب 25-O-deacetyl النشط) بمقدار 3.5 و 5.7 مرة على التوالي.

بالنظر إلى الانخفاض الكبير في تركيزات اللوبينافير عند تناوله بشكل مشترك مع الريفامبيسين ، فقد يكون هناك تفاقم في الاستجابة الفيروسية وتطور محتمل لمقاومة lopinavir / ritonavir ، أو فئة مثبطات الأنزيم البروتيني بأكملها ، أو غيرها من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية.

يمكن أن يسبب ديكساميثازون زيادة في نشاط إنزيمات CYP3A وانخفاض في تركيز لوبينافير.

قد يؤدي الدمج مع لوبينافير / ريتونافير إلى زيادة مستويات فلوتيكاسون وانخفاض مستويات الكورتيزول في الدم.

قد تزداد تركيزات فيلوديبين ، ونيفيديبين ، ونيكارديبين في المصل عند تناوله بشكل مشترك مع لوبينافير / ريتونافير.

يمكن أن يتسبب Lopinavir / ritonavir في زيادة كبيرة في تركيزات البلازما لمثبطات اختزال HMG-CoA التي يتم استقلابها بواسطة نظائر CYP3A ، مثل لوفاستاتين وسيمفاستاتين. لا يُنصح بمزج لوبينافير / ريتونافير مع الستاتينات ، لأن زيادة تركيز العقاقير المخفضة للكوليسترول يمكن أن تؤدي إلى الإصابة بالاعتلال العضلي ، بما في ذلك. انحلال الربيدات.

استقلاب أتورفاستاتين أقل اعتمادًا على إنزيمات CYP3A. مع الاستخدام المتزامن لأتورفاستاتين مع لوبينافير / ريتونافير ، لوحظ زيادة في Cmax و AUC من أتورفاستاتين بنسبة 4.7 و 5.9 مرة على التوالي. بالاشتراك مع لوبينافير / ريتونافير ، يجب استخدام أتورفاستاتين بجرعات قليلة.

لم تكن هناك علامات على وجود تفاعل مهم سريريًا بين لوبينافير / ريتونافير وبرافاستاتين. إن استقلاب برافاستاتين وفلوفاستاتين مستقل عن CYP3A ، لذلك يجب ألا يتفاعلوا مع لوبينافير / ريتونافير.

يمكن زيادة تركيزات السيكلوسبورين والتاكروليموس وسيروليموس عند تناوله مع لوبينافير / ريتونافير.

يسبب Lopinavir / ritonavir انخفاضًا في تركيزات الميثادون في البلازما.

بالنظر إلى إمكانية تقليل تركيز إيثينيل إستراديول في البلازما أثناء استخدام لوبينافير / ريتونافير مع موانع الحمل الفموية أو اللاصقات التي تحتوي على هرمون الاستروجين ، فإن وسائل منع الحمل الأخرى أو الإضافية تكون مناسبة.

تعليمات خاصة

في عملية مراقبة ما بعد التسويق في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين عولجوا بمثبطات الأنزيم البروتيني ، تم الإبلاغ عن حالات تطور وتعويض داء السكري وارتفاع السكر في الدم. في بعض الحالات ، كان من الضروري وصف الأنسولين أو عوامل سكر الدم عن طريق الفم (أو زيادة جرعاتها). وضعت في بعض الأحيان الحماض الكيتوني السكري. في بعض المرضى ، استمر ارتفاع السكر في الدم بعد التوقف عن تناول مثبطات الأنزيم البروتيني. تم الإبلاغ عن هذه الحالات على أساس طوعي ، لذلك لا يمكن تقدير تواترها وارتباطها باستخدام مثبطات الأنزيم البروتيني.

يتعرض المرضى المصابون بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية المتقدمة لخطر متزايد للإصابة بارتفاع شحوم الدم والتهاب البنكرياس.

في دراسة مثبطات الأنزيم البروتيني ، تم تسجيل مقاومة متصالبة متفاوتة الشدة. تأثير لوبينافير على فعالية العلاج اللاحق مع مثبطات الأنزيم البروتيني الأخرى قيد الدراسة حاليا.

في مرضى الهيموفيليا من النوعين A و B ، حالات النزيف بما في ذلك التكوين التلقائي لـ ورم دموي تحت الجلدوتطور تدمي المفصل. تلقى بعض المرضى جرعات إضافية من العامل الثامن. في أكثر من نصف الحالات ، استمر العلاج بمثبطات الأنزيم البروتيني. لم يتم إنشاء علاقة سببية أو آلية لتطوير مثل هذه الأحداث الضائرة أثناء العلاج بمثبطات الأنزيم البروتيني.

على خلفية العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية ، كان هناك إعادة توزيع / تراكم للدهون مع ترسبها في الأجزاء المركزيةالجسم ، في الظهر والرقبة ، ظهور "سنام الجاموس" ، انخفاض في ترسبات الدهون على الوجه والأطراف ، زيادة في الغدد الثديية والبطانة. الآلية والتأثيرات طويلة المدى لهذه الأحداث الضائرة غير معروفة. لم يثبت ارتباطهم بالعلاج.

قبل بدء العلاج وأثناء العلاج بانتظام ، يجب مراقبة مستويات الدهون الثلاثية والكوليسترول. في حالة وجود اضطرابات الدهون ، يشار إلى العلاج المناسب.

في المرضى الذين يتلقون العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية ، بما في ذلك. مع استخدام مزيج من lopinavir و ritonavir ، لوحظ تطور متلازمة إعادة تكوين المناعة. على خلفية استعادة وظيفة المناعة في بداية العلاج المركب ، من الممكن حدوث تفاقم للعدوى الانتهازية غير المصحوبة بأعراض أو المتبقية (بما في ذلك المتفطرة الطيرية ، المتفطرة السلية ، المتكيسات الرئوية الجؤجؤية ، الفيروس المضخم للخلايا) ، الأمر الذي قد يتطلب فحصًا إضافيًا وعلاجًا.

لوحظت زيادة في إنزيم ALT و AST بجرعات أعلى من لوبينافير / ريتونافير بالإضافة إلى ريفامبيسين. أثناء العلاج ، من الضروري مراقبة وظائف الكبد بعناية.

من المعروف أن العديد من العوامل تلعب دورًا في مسببات تنخر العظم (بما في ذلك استخدام الكورتيكوستيرويدات وتعاطي الكحول وارتفاع مؤشر كتلة الجسم وتثبيط المناعة الشديد). على وجه الخصوص ، تم الإبلاغ عن حالات تنخر العظم في المرضى الذين يعانون من عدوى فيروس نقص المناعة البشرية المتقدمة و / أو الاستخدام طويل الأمد للعلاج بمضادات الفيروسات القهقرية. لذلك يجب نصح هؤلاء المرضى باستشارة الطبيب في حالة وجود ألم وتيبس في المفاصل وضعف وظيفة المحرك.

يجب توخي الحذر عند استخدام lopinavir / ritonavir في كبار السن ، نظرًا لزيادة حدوث انخفاض وظائف الكبد أو الكلى أو القلب. الأمراض المصاحبةوما يصاحب ذلك من العلاج.

لم يتم إثبات سلامة وحركية لوبينافير / ريتونافير في الأطفال أقل من 6 أشهر من العمر. في الأطفال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين تتراوح أعمارهم بين 6 أشهر و 12 عامًا ، كان المظهر الجانبي للحدث الضار في الدراسة السريرية مشابهًا لمظهر البالغين. لم يتم دراسة Lopinavir / ritonavir مرة واحدة يوميًا عند الأطفال.

الدوائية

يكون معدل EC 50 في المختبر من lopinavir أقل بمقدار 10 أضعاف من مثيله في ritonavir.
في C ss في البلازما ، يكون lopinavir مرتبطًا بالبروتين بنسبة 98-99 ٪ تقريبًا. يرتبط Lopinavir بكل من بروتين جلايكوبروتين ألفا 1 الحمضي والألبومين ، ولكن لديه تقارب أعلى للبروتين الجليكوبروتين ألفا 1 الحمضي.
يخضع Lopinavir في المقام الأول لعملية التمثيل الغذائي المؤكسدة المكثفة بمشاركة نظير الإنزيم في نظام السيتوكروم P450 لخلايا الكبد بشكل حصري تقريبًا تحت تأثير إنزيم CYP3A4. تم العثور على ما لا يقل عن 13 نواتج مؤكسدة من لوبينافير في البلازما. المستقلبات الرئيسية ذات النشاط المضاد للفيروسات هي أزواج 4-هيدروكسي- و 4-هيدروكسي ميتابوليت.
يفرز بشكل رئيسي مع البراز (لوبينافير غير متغير - 19.8٪) ، جزء أصغر - مع البول (لوبينافير غير متغير - 2.2٪).
تبلغ نسبة التصفية عن طريق الفم من لوبينافير 5.98 ± 5.75 لتر / ساعة.

مؤشرات للاستخدام

علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية لدى البالغين والأطفال من سن 3 سنوات فما فوق (كجزء من العلاج المركب مع ريتونافير).

نظام الجرعات

فردي ، اعتمادًا على عمر المريض ، وشكل الجرعة المستخدم ونظام العلاج.

اعراض جانبية

لوحظت ردود فعل سلبية مع مزيج من لوبينافير وريتونافير.
من الجهاز الهضمي:آلام في البطن ، إسهال ، عسر البلع ، عسر الهضم ، انتفاخ البطن ، قيء ، غثيان.
من جانب الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي:الأرق والصداع والاكتئاب وتنمل.
من جانب الجهاز القلبي الوعائي:ارتفاع ضغط الدم الشرياني واضطرابات الأوعية الدموية.
من ناحية التمثيل الغذائي:فقدان الشهية ، فقدان الوزن.
من الجهاز التناسلي:قصور الغدد التناسلية عند الذكور ، وانقطاع الطمث ، وانخفاض الرغبة الجنسية.
من جانب الجلد والدهون تحت الجلد:الحثل الشحمي والطفح الجلدي.
آحرون:وهن ، حمى ، قشعريرة ، التهاب الشعب الهوائية ، ألم عضلي.

موانع للاستخدام

استخدم أثناء الحمل والرضاعة

لا يمكن الاستخدام أثناء الحمل إلا إذا كانت الفائدة المقصودة للأم تفوق المخاطر المحتملة على الجنين.
إذا لزم الأمر ، يجب أن يقرر الاستخدام أثناء الرضاعة إنهاء الرضاعة الطبيعية.

تطبيق لانتهاكات وظائف الكبد

بطلان في فشل الكبد الحاد.
استخدم بحذر في التهاب الكبد الفيروسي B و C ، وتليف الكبد ، وفشل الكبد الخفيف والمتوسط ، وزيادة نشاط إنزيمات الكبد ، والهيموفيليا A و B ، وعسر شحميات الدم (بما في ذلك فرط كولسترول الدم ، ارتفاع شحوم الدم).

استخدم في المرضى المسنين

استخدم في الأطفال

تعليمات خاصة

استخدم بحذر في التهاب الكبد الفيروسي B و C ، تليف الكبد ، فشل الكبد الخفيف والمتوسط ، زيادة نشاط إنزيمات الكبد ، الهيموفيليا A و B ، عسر شحميات الدم (بما في ذلك فرط كوليسترول الدم ، فرط شحوم الدم) ، في المرضى المسنين (فوق 65 سنة).
في عملية مراقبة ما بعد التسويق في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين عولجوا بمثبطات الأنزيم البروتيني ، تم الإبلاغ عن حالات تطور وتعويض داء السكري وارتفاع السكر في الدم. في بعض الحالات ، كان من الضروري وصف الأنسولين أو عوامل سكر الدم عن طريق الفم (أو زيادة جرعاتها). في بعض الأحيان يتطور الحماض الكيتوني السكري. في بعض المرضى ، استمر ارتفاع السكر في الدم بعد التوقف عن مثبط الأنزيم البروتيني. تم الإبلاغ عن هذه الحالات على أساس طوعي ، لذلك لا يمكن تقدير تواترها وارتباطها باستخدام مثبطات الأنزيم البروتيني.
يتعرض المرضى المصابون بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية المتقدمة لخطر متزايد للإصابة بارتفاع شحوم الدم والتهاب البنكرياس.
في دراسة مثبطات الأنزيم البروتيني ، تم تسجيل مقاومة متصالبة متفاوتة الشدة. تأثير لوبينافير على فعالية العلاج اللاحق مع مثبطات الأنزيم البروتيني الأخرى قيد الدراسة حاليا.
في المرضى الذين يعانون من الهيموفيليا من النوعين A و B ، تم وصف حالات النزيف ، بما في ذلك التكوين التلقائي للأورام الدموية تحت الجلد وتطور تدمي المفصل أثناء العلاج بمثبطات الأنزيم البروتيني. تلقى بعض المرضى جرعات إضافية من العامل الثامن. في أكثر من نصف الحالات ، استمر العلاج بمثبطات الأنزيم البروتيني. لم يتم إنشاء علاقة سببية أو آلية لتطوير مثل هذه الأحداث الضائرة أثناء العلاج بمثبطات الأنزيم البروتيني.
على خلفية العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية ، لوحظ إعادة توزيع / تراكم للدهون مع ترسبها في الأجزاء المركزية من الجسم ، في الظهر والرقبة ، وظهور "حدبة الجاموس" ، وانخفاض في ترسبات الدهون على الوجه و الأطراف ، زيادة في الغدد الثديية و cushingoid. الآلية والتأثيرات طويلة المدى لهذه الأحداث الضائرة غير معروفة. لم يثبت ارتباطهم بالعلاج.
قبل بدء العلاج وأثناء العلاج بانتظام ، يجب مراقبة مستويات الدهون الثلاثية والكوليسترول. في حالة وجود اضطرابات الدهون ، يشار إلى العلاج المناسب.
في المرضى الذين يتلقون العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية ، بما في ذلك. مع استخدام مزيج من lopinavir و ritonavir ، لوحظ تطور متلازمة إعادة تكوين المناعة. على خلفية استعادة وظيفة المناعة في بداية العلاج المركب ، من الممكن حدوث تفاقم للعدوى الانتهازية غير المصحوبة بأعراض أو المتبقية (بما في ذلك المتفطرة الطيرية ، المتفطرة السلية ، المتكيسات الرئوية الجؤجؤية ، الفيروس المضخم للخلايا) ، الأمر الذي قد يتطلب فحصًا إضافيًا وعلاجًا.
لوحظت زيادة في إنزيم ALT و AST بجرعات أعلى من لوبينافير / ريتونافير بالإضافة إلى ريفامبيسين. أثناء العلاج ، من الضروري مراقبة وظائف الكبد بعناية.
من المعروف أن العديد من العوامل تلعب دورًا في مسببات تنخر العظم (بما في ذلك استخدام الكورتيكوستيرويدات وتعاطي الكحول وارتفاع مؤشر كتلة الجسم وتثبيط المناعة الشديد). على وجه الخصوص ، تم الإبلاغ عن حالات تنخر العظم في المرضى الذين يعانون من عدوى فيروس نقص المناعة البشرية المتقدمة و / أو الاستخدام طويل الأمد للعلاج بمضادات الفيروسات القهقرية. لذلك ، يجب نصح هؤلاء المرضى باستشارة الطبيب في حالة ظهور ألم وتيبس في المفاصل وضعف الوظيفة الحركية.
يجب توخي الحذر عند استخدام lopinavir / ritonavir في كبار السن ، نظرًا لزيادة حدوث انخفاض وظائف الكبد أو الكلى أو القلب ، والأمراض المصاحبة ، وما يصاحب ذلك من العلاج.
لم يتم إثبات سلامة وحركية لوبينافير / ريتونافير في الأطفال أقل من 6 أشهر من العمر. في الأطفال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين تتراوح أعمارهم بين 6 أشهر و 12 عامًا ، كان المظهر الجانبي للحدث الضار في الدراسة السريرية مشابهًا لمظهر البالغين. لم يتم دراسة Lopinavir / ritonavir مرة واحدة يوميًا عند الأطفال.

تفاعل دوائي

Lopinavir يثبط CYP3A4 isoenzyme. يمكن أن يؤدي الاستخدام المتزامن لـ lopinavir والأدوية التي يتم استقلابها بواسطة CYP3A isoenzymes (بما في ذلك مضادات الكالسيوم ومشتقات dihydropyridine ومثبطات HMG-CoA ومثبطات المناعة والسيلدينافيل) إلى زيادة تركيزهم في البلازما وزيادة أو إطالة التأثير العلاجي والآثار الجانبية .
يكون خطر حدوث زيادة ملحوظة في المساحة تحت المنحنى (≥3 مرات) أثناء العلاج باستخدام لوبينافير / ريتونافير أعلى مع الاستخدام المتزامن للأدوية التي يتم استقلابها بفعالية بواسطة الإنزيمات المتماثلة CYP3A ويتم استقلابها أثناء "المرور الأول" عبر الكبد.
يحفز Lopinavir / ritonavir في الجسم الحي عملية التمثيل الغذائي الخاصة به ويسبب زيادة في التحول الأحيائي لبعض الأدوية التي يتم استقلابها تحت تأثير الإنزيمات المتساوية تحت تأثير الإنزيمات المتوازنة لنظام السيتوكروم P450 وعن طريق الجلوكورونيد.
يتم استقلاب Lopinavir / ritonavir بواسطة CYP3A isoenzymes. يمكن أن يؤدي الاستخدام المتزامن لـ lopinavir / ritonavir مع محرضات هذا الإنزيم إلى انخفاض في تركيزات lopinavir في البلازما وتأثيره العلاجي. قد تسبب الأدوية الأخرى التي تثبط إنزيمات CYP3A زيادة في تركيزات lopinavir في البلازما ، على الرغم من عدم ملاحظة هذه التغييرات مع الاستخدام المتزامن للكيتوكونازول.
مع الاستخدام المتزامن مع ريتونافير أو استخدام لوبينافير / ريتونافير مع ستافودين ولاميفودين ، لم يكن هناك تغيير في الحرائك الدوائية للوبينافير.
يسبب Lopinavir / ritonavir زيادة في تركيزات البلازما من tenofovir (آلية التفاعل غير معروفة).
في علاج مثبطات الأنزيم البروتيني ، خاصةً مع مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد ، لوحظ زيادة في نشاط إنزيم CPK ، وألم عضلي ، والتهاب عضلي ، ونادرًا انحلال الربيدات.
في الأطفال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، لوحظ انخفاض في تركيز لوبينافير مع الاستخدام المتزامن للنيفيرابين. قد يكون تأثير نيفيرابين في البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية مشابهًا لتأثير الأطفال ، مما قد يؤدي إلى انخفاض في تركيزات لوبينافير. الأهمية السريرية لتفاعل الحرائك الدوائية غير معروفة.
تؤدي زيادة جرعة لوبينافير / ريتونافير إلى 600/150 مجم مرتين في اليوم بالاشتراك مع إيفافيرينز إلى زيادة تركيز لوبينافير في البلازما بنسبة 36٪ وريتونافير من 56-92٪ مقارنة بتناول لوبينافير / ريتونافير بجرعة 400 / 100 مجم 2 مرات / يوم بدون تبخر.
يمكن أن يحفز Evavirenz و nevirapine نشاط CYP3A isoenzymes ، وبالتالي يقللان من تركيز مثبطات الأنزيم البروتيني الأخرى.
قد يسبب ديلافيردين زيادة في تركيزات اللوبينافير في البلازما.
قد يسبب Lopinavir / ritonavir زيادة في تركيزات amprenavir. يؤدي الجمع بين lopinavir / ritonavir مع amprenavir إلى انخفاض تركيز lopinavir.
يمكن أن يتسبب Lopinavir / ritonavir في زيادة تركيزات إندينافير في البلازما ، بينما لا يتغير AUC بشكل كبير. عند استخدام lopinavir / ritonavir بجرعة 400/100 مجم مرتين في اليوم ، قد تكون هناك حاجة لخفض جرعة إندينافير. لا ينبغي استخدام Lopinavir / ritonavir مرة واحدة يوميًا مع indinavir.
قد يتسبب Lopinavir / ritonavir في زيادة تركيز nelfinavir ومستقلبه M8.
يؤدي الجمع بين lopinavir / ritonavir مع nelfinavir إلى انخفاض في تركيزات lopinavir.
مع الاستخدام المتزامن لـ lopinavir / ritonavir مع ritonavir بجرعة 100 مجم مرتين / يوم ، لوحظ زيادة في AUC من lopinavir بنسبة 33 ٪ و C دقيقة بنسبة 64 ٪ مقارنة مع تلك عند استخدام lopinavir / ritonavir فقط بجرعة 400/100 مجم 2 مرات / يوم.
قد يتسبب Lopinavir / ritonavir في زيادة تراكيز saquinavir. مع الاستخدام المتزامن لـ saquinavir بجرعة 800 مجم 2 مرات / يوم مع lopinavir / ritonavir ، كانت هناك زيادة في AUC و C max و C min مقارنة بتلك عند استخدام saquinavir بجرعة 1200 مجم 3 مرات / يوم. عند استخدام lopinavir / ritonavir بجرعة 400/100 مجم مرتين في اليوم ، قد تكون هناك حاجة لخفض جرعة saquinavir. لم يتم دراسة استخدام lopinavir / ritonavir بالاشتراك مع saquinavir مرة واحدة يوميًا.
قد تزداد تركيزات الأميودارون ، البيبريديل ، الليدوكائين والكينيدين عند تناوله مع لوبينافير / ريتونافير.
قد تزيد تركيزات الفينيرامين والكينيدين والإريثروميسين والكلاريثروميسين مع الإطالة اللاحقة لفترة QT وتطور الآثار الجانبية من الجهاز القلبي الوعائي عند استخدامها في وقت واحد مع lopinavir / ritonavir.
مع الاستخدام المتزامن مع ريتونافير / لوبينافير ، قد تزداد تركيزات فينكريستين وفينبلاستين في البلازما ، مع زيادة محتملة لاحقة في تواتر الآثار الجانبية المميزة لهذه الأدوية.
قد يتسبب Lopinavir / ritonavir في انخفاض تركيز الوارفارين (يوصى بمراقبة INR).
يحفز الفينوباربيتال والفينيتوين وكاربامازيبين الإنزيمات المتشابهة CYP3A وقد يسبب انخفاض في تركيز اللوبينافير.
قد تزداد تركيزات المصل من إيتراكونازول وكيتوكونازول عند تناولهما مع لوبينافير / ريتونافير.
قد يتسبب Lopinavir / ritonavir في زيادة متواضعة في AUC لكلاريثروميسين.
مع الاستخدام المتزامن للريفابوتين و lopinavir / ritonavir لمدة 10 أيام ، يزيد C max و AUC للريفابوتين (الدواء نفسه ومستقلب 25-O-deacetyl النشط) 3.5 و 5.7 مرة ، على التوالي.
بالنظر إلى الانخفاض الكبير في تركيزات اللوبينافير عند تناوله بشكل مشترك مع الريفامبيسين ، فقد يكون هناك تفاقم في الاستجابة الفيروسية وتطور محتمل لمقاومة lopinavir / ritonavir ، أو فئة مثبطات الأنزيم البروتيني بأكملها ، أو غيرها من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية.
يمكن أن يسبب ديكساميثازون زيادة في نشاط إنزيمات CYP3A وانخفاض في تركيز لوبينافير.
قد يؤدي الدمج مع لوبينافير / ريتونافير إلى زيادة مستويات فلوتيكاسون وانخفاض مستويات الكورتيزول في الدم.
قد تزداد تركيزات فيلوديبين ، ونيفيديبين ، ونيكارديبين في المصل عند تناوله بشكل مشترك مع لوبينافير / ريتونافير.
يمكن أن يتسبب Lopinavir / ritonavir في زيادة كبيرة في تركيزات البلازما لمثبطات اختزال HMG-CoA التي يتم استقلابها بواسطة نظائر CYP3A ، مثل لوفاستاتين وسيمفاستاتين. لا يُنصح بمزج لوبينافير / ريتونافير مع الستاتينات ، لأن زيادة تركيز العقاقير المخفضة للكوليسترول يمكن أن تؤدي إلى الإصابة بالاعتلال العضلي ، بما في ذلك. انحلال الربيدات.
استقلاب أتورفاستاتين أقل اعتمادًا على إنزيمات CYP3A. مع الاستخدام المتزامن لأتورفاستاتين مع لوبينافير / ريتونافير ، لوحظ زيادة في C max و AUC من أتورفاستاتين بنسبة 4.7 و 5.9 مرة على التوالي. بالاشتراك مع لوبينافير / ريتونافير ، يجب استخدام أتورفاستاتين بجرعات قليلة.
لم تكن هناك علامات على وجود تفاعل مهم سريريًا بين لوبينافير / ريتونافير وبرافاستاتين. إن استقلاب برافاستاتين وفلوفاستاتين مستقل عن CYP3A ، لذلك يجب ألا يتفاعلوا مع لوبينافير / ريتونافير.
يمكن زيادة تركيزات السيكلوسبورين والتاكروليموس وسيروليموس عند تناوله مع لوبينافير / ريتونافير.
يسبب Lopinavir / ritonavir انخفاضًا في تركيزات الميثادون في البلازما.
بالنظر إلى إمكانية تقليل تركيز إيثينيل إستراديول في البلازما أثناء استخدام لوبينافير / ريتونافير مع موانع الحمل الفموية أو اللاصقات التي تحتوي على هرمون الاستروجين ، فإن وسائل منع الحمل الأخرى أو الإضافية تكون مناسبة.

مهنيا عن الأمراض
ومعاملتهم

أنا لست خائفا!

موقع الكتروني- موقع المرض حيث يشارك المرضى قصصهم

لوبينافير وريتونافير

مؤشرات للاستخدام

يتم استخدام مزيج من lopinavir و ritonavir مع أدوية أخرى لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية (HIV). يقع Lopinavir و ritonavir في فئة من الأدوية تسمى مثبطات الأنزيم البروتيني. إنهم يعملون عن طريق تقليل كمية فيروس نقص المناعة البشرية في الدم. عندما يتم تناول لوبينافير وريتونافير معًا ، يساعد ريتونافير أيضًا على زيادة كمية لوبينافير في الجسم بحيث يكون للدواء تأثير أكبر. على الرغم من أن لوبينافير وريتونافير لا يعالجان فيروس نقص المناعة البشرية ، إلا أن هذه الأدوية قد تقلل من فرصة الإصابة بمتلازمة نقص المناعة المكتسب (الإيدز) والأمراض المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية مثل العدوى الخطيرة أو السرطان. تناول هذه الأدوية مع الممارسين الجنس الآمنوإجراء تغييرات أخرى في نمط الحياة يمكن أن يقلل من خطر انتقال فيروس نقص المناعة البشرية إلى الآخرين.

تدابير وقائية

قبل تناول lopinavir و ritonavir ، أخبر طبيبك والصيدلي إذا كان لديك حساسية من lopinavir أو ritonavir (Norvir) أو أي أدوية أخرى أو أي من المكونات الموجودة في أقراص lopinavir و ritonavir أو المحلول. اسأل الصيدلي عن قائمة المكونات. أخبر طبيبك إذا كنت تتناول أيًا من الأدوية التالية: الفوزوسين (أوروكساترال) ؛ سيسابريد (Propulsid) (غير متوفر في الولايات المتحدة) ؛ أدوية الإرغوت مثل ثنائي هيدروإرغوتامين (DHE 45 ، ميغرانال) ، إرغونوفين ، إرغوتامين (إرغومار ، في كافيرغوت ، في ميجرجوت) ، وميثيلرجونوفين (ميثيرجين) ؛ لوفاستاتين (ألتوبريف ، ميفاكور ، في أدفيكور) ؛ ميدازولام (مفهوم) ؛ بيموزيد (أوراب) ؛ ريفامبيسين (ريماكتان ، ريفادين ، في ريفامات ، في ريفاتر) ؛ السيلدينافيل (يستخدم فقط ماركة Revatio لأمراض الرئة) ؛ سيمفاستاتين (سيمكور ، زوكور ، في فيتورين) ؛ أو تريازولام (هالسيون). من المحتمل أن يخبرك طبيبك بعدم تناول لوبينافير وريتونافير إذا كنت تتناول واحدًا أو أكثر من هذه الأدوية. أخبر طبيبك والصيدلي عن الأدوية الأخرى التي تصرف بدون وصفة طبية والفيتامينات والمكملات الغذائية التي تتناولها. لا تنس أن تذكر أيًا من الخطوات التالية: مضادات التخثر (مميعات الدم) مثل وارفارين (كومادين) ؛ مضادات الفطريات مثل إيتراكونازول (سبورانوكس) ، كيتوكونازول (نيزورال) ، وفوريكونازول (فيفند) ؛ أتوفاكون (ميبرون ، في مالارون) ؛ حاصرات بيتا بوسبريفير (فيكتريليس) ؛ بوسنتان (تراكلير) ؛ بوبروبيون (ويلبوترين ، زيبان) ؛ حاصرات قنوات الكالسيوم مثل فيلوديبين ، نيكارديبين (كاردين) ، ونيفيديبين (أدالات ، بروكارديا) ؛ أدوية خفض الكوليسترول مثل أتورفاستاتين (ليبيتور) وروسيوفاستاتين (كريستور) ؛ كلاريثروميسين (بياكسين) ؛ كولشيسين (كولكريس) ؛ الديجوكسين (لانوكسين) ؛ الفنتانيل (أكتيك ، دوريجسيك ، أنسولس) ؛ فلوتيكاسون (Advair ، في Flovent) ؛ فوسامبرينافير (ليكسيفا) ؛ بعض أدوية السرطان مثل داساتينيب (سبريسيل) ونيلوتينيب (تاسيننا). فينبلاستين وفينكريستين. بعض الأدوية لعلاج عدم انتظام ضربات القلب ، مثل أميودارون (كوردارون ، وباسيرون) ، ويدوكائين ، وكينيدين (كينيديكس) ؛ بعض الأدوية للنوبات مثل كاربامازيبين (إكويترو ، تيجريتول) ، الفينوباربيتال (لومينال ، سولفوتون) ، والفينيتوين (ديلانتين) ؛ الأدوية التي تثبط جهاز المناعة ، مثل السيكلوسبورين (Neoral ، SANDIMMUNE) ، سيروليموس (Rapamune) ، والتاكروليموس (Prograf) ؛ الميثادون (دولوفين) ؛ الستيرويدات الفموية مثل ديكساميثازون (ديكادرون ، ديكسون) ؛ آخر الأدوية المضادة للفيروساتمثل أباكافير (زياجين ، كيفكس ، في تريزيفير) ؛ أتازانافير (رياتاز) ، ديلافيردين (ريسكريبتور) ، إيفافيرينز (سوستيفا) ، إندينافير (كريكسيفان) ، مارافيروك (سيلزنتري) ، نلفينافير (فيراسبت) ، نيفيرابين (فيرامون) ، ريتونافير (نورفير) ، تينوفوفير (فيرياد) ، ، تيبرانافير (أبتيفوس) ، ساكوينافير (إنفيراس) ، وزيدوفودين (ريتروفير ، في كومبيفير ، في تريزيفير) ؛ ريفابوتين (ميكوبوتين) ؛ سالميتيرول (Serevent ، في Advair) ؛ سيلدينافيل (الفياجرا) ؛ تادالافيل (أدسيركا ، سياليس) ؛ ترازودون (أوليبترو) وفاردينافيل (ليفيترا). إذا كنت تتناول المحلول الفموي ، أخبر طبيبك أيضًا إذا كنت تتناول ديسفلفرام (أنتابوس) أو ميترونيدازول (فلاجيل). قد يحتاج طبيبك إلى تغيير جرعات الأدوية الخاصة بك أو مراقبتك عن كثب بحثًا عن الآثار الجانبية. إذا كنت تتناول ديدانوزين ، فتناوله قبل ساعة واحدة أو بعد ساعتين من تناول محلول لوبينافير وريتونافير مع الطعام. إذا كنت تتناول أقراص lopinavir و ritonavir ، فيمكنك تناولها على معدة فارغة في نفس الوقت الذي تتناول فيه ديدانوزين. أخبر طبيبك بذلك المنتجات العشبيةالتي تتناولها ، وخاصة المنتجات التي تحتوي على نبتة العرن المثقوب. يجب ألا تتناول نبتة العرن المثقوب أثناء العلاج بلوبينافير وريتونافير. أخبر طبيبك إذا كان لديك أو سبق لك أن عانيت من فترة QT طويلة (مشكلة قلبية نادرة يمكن أن تؤدي إلى عدم انتظام ضربات القلب أو الإغماء أو الموت المفاجئ) ، أو عدم انتظام ضربات القلب. مستوى منخفضالبوتاسيوم في الدم ، الهيموفيليا ، مستوى عالالكولسترول أو الدهون الثلاثية (الدهون) في الدم ، التهاب البنكرياس (تورم البنكرياس) ، أو أمراض القلب أو الكبد. يجب أن تدرك أن لوبينافير وريتونافير قد يقللان من فعالية موانع الحمل الهرمونية ( حبوب منع الحملأو بقع أو حلقات أو حقن). تحدث إلى طبيبك حول استخدام شكل آخر من وسائل منع الحمل. يجب أن تدرك أن بعض المكونات في محلول لوبينافير وريتونافير قد تسبب آثارًا جانبية خطيرة ومهددة للحياة عند الأطفال حديثي الولادة. لا ينبغي إعطاء محلول Lopinavir و ritonavir عن طريق الفم للرضع الناضجين الذين تقل أعمارهم عن 14 يومًا أو الأطفال الخدج الذين تقل أعمارهم عن 14 يومًا بعد تاريخهم الأصلي ما لم يعتقد الطبيب أن هناك سببًا وجيهًا لتلقي الطفل علاج مناسببعد الولادة. إذا اختار طبيب طفلك إعطاء الطفل محلول لوبينافير وريتونافير فور الولادة ، فسيتم مراقبة طفلك بعناية بحثًا عن علامات الآثار الجانبية الخطيرة. اتصل بطبيب طفلك على الفور إذا كان طفلك يشعر بالنعاس الشديد أو لديه تغيرات في التنفس أثناء علاجه بمحلول لوبينافير وريتونافير عن طريق الفم. يجب أن تدرك أن دهون جسمك يمكن أن تزيد أو تنتقل إلى مناطق أخرى من الجسم مثل أعلى الظهر والرقبة ("سنام الجاموس") والصدر وحول معدتك. قد تلاحظ فقدان الدهون في وجهك وساقيك وذراعيك. يجب أن تعلم أنك قد تعاني من ارتفاع السكر في الدم (زيادة في نسبة السكر في الدم) أثناء تناول هذا الدواء ، حتى لو لم تكن مصابًا بالسكري بالفعل. أخبر طبيبك على الفور إذا كان لديك أي منها الأعراض التاليةعند تناول لوبينافير وريتونافير: عطش شديد, كثرة التبولأو الجوع الشديد أو عدم وضوح الرؤية أو الضعف. من المهم جدًا أن ترى طبيبك بمجرد ظهور أي من هذه الأعراض لأن ارتفاع نسبة السكر في الدم التي لا يتم علاجها يمكن أن تسبب شرط اساسييسمى الحماض الكيتوني. يمكن أن يصبح الحماض الكيتوني مهددًا للحياة إذا لم يتم علاجه مبكرًا. تشمل أعراض الحماض الكيتوني: جفاف الفم ، والغثيان والقيء ، وضيق التنفس ، والتنفس برائحة الفواكه ، وغشاوة الوعي. يجب أن تعلم أنه أثناء تناول الأدوية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية ، الجهاز المناعيقد يصبح أقوى ويبدأ في محاربة الالتهابات الأخرى التي كانت موجودة بالفعل في جسمك. هذا يمكن أن يؤدي إلى ظهور أعراض هذه الالتهابات. إذا كانت لديك أعراض جديدة أو تزداد سوءًا بعد بدء العلاج باستخدام لوبينافير وريتونافير ، فتأكد من إخبار طبيبك.

جرعة مفرطة

في حالة تناول جرعة زائدة ، اتصل بمركز مكافحة السموم المحلي على الرقم 1-800-222-1222. إذا انهارت الضحية أو لم تتنفس ، فاتصل بخدمات الطوارئ المحلية على الرقم 911. من المهم بشكل خاص الحصول عليها رعاية طبيةفورًا إذا شرب الطفل أكثر من الجرعة المعتادة من المحلول. يحتوي المحلول على كمية كبيرة من الكحول ومكونات أخرى يمكن أن تكون ضارة جدًا بالطفل.

آثار جانبية

قد يسبب لوبينافير وريتونافير آثارًا جانبية. أخبر طبيبك إذا كانت أي من هذه الأعراض شديدة أو لا تختفي:

ضعف
إسهال
حرقة من المعدة
فقدان الوزن
صداع الراس
صعوبة النوم أو النوم
ألم عضلي
خدر أو حرقان أو وخز في اليدين أو القدمين

قد تكون بعض الآثار الجانبية خطيرة. إذا واجهت أيًا من الأعراض التالية ، فاتصل بطبيبك على الفور أو احصل على مساعدة طبية طارئة:

غثيان
القيء
وجع بطن
التعب الشديد
فقدان الشهية
ألم في الجزء العلوي الأيمن من البطن
اصفرار الجلد أو العينين
حكة في الجلد
دوخة
الرعونة
إغماء
عدم انتظام ضربات القلب
بثور

قد يسبب لوبينافير وريتونافير آثارًا جانبية أخرى. اتصل بطبيبك إذا كان لديك أي مشاكل غير عادية أثناء تناول هذا الدواء.إذا كنت تعاني من آثار جانبية خطيرة ، فيمكنك أنت أو طبيبك تقديم تقرير إلى برنامج MedWatch للإبلاغ عن الأحداث الضائرة عبر الإنترنت من إدارة الغذاء والدواء (FDA) [على http: / /www.fda.gov/Safety/MedWatch] أو اتصل بـ:.

نظام غذائي خاص

إذا أخبرك طبيبك بخلاف ذلك ، فاستمر في نظامك الغذائي المعتاد.

إذا فاتك موعد

خذ الجرعة الفائتة حالما تتذكر. ومع ذلك ، إذا حان وقت الجرعة التالية تقريبًا ، فتجاوز الجرعة الفائتة واستمر في جدول الجرعات. لا تأخذ جرعة مضاعفة لتعويض الجرعة المنسية.

معلومات إضافية

احتفظ بجميع المواعيد مع طبيبك والمختبر. سيطلب طبيبك بعض الفحوصات المخبرية للتحقق من استجابة جسمك للوبينافير وريتونافير. لا تدع أي شخص يأخذ الدواء. اسأل الصيدلي عن أي أسئلة لديك حول إعادة ملء الوصفة الطبية الخاصة بك. من المهم أن تحتفظ بقائمة مكتوبة بجميع الأدوية الموصوفة والأدوية التي لا تستلزم وصفة طبية التي تتناولها ، بالإضافة إلى أي منتجات مثل الفيتامينات أو المعادن أو غيرها. المضافات الغذائية. يجب عليك إحضار هذه القائمة معك في كل مرة تزور فيها طبيبًا أو إذا تم إدخالك إلى المستشفى. هو نفسه معلومات مهمةلحملها معك في حالات الطوارئ.

Catad_pgroup مضادات الفيروسات لفيروس نقص المناعة البشرية

كاليترا - تعليمات * رسمية للاستخدام

* مسجلة من قبل وزارة الصحة في الاتحاد الروسي (وفقًا لـ grls.rosminzdrav.ru)

رقم التسجيل LP-000116

الاسم التجاري لعقار Kaletra ®

اسم التجمعلوبينافير + ريتونافير

شكل جرعات
أقراص مغلفة

مُجَمَّع
كل جهاز لوحي يحتوي على:
المواد الفعالة:
لوبينافير - 100 مجم ، ريتونافير - 25 مجم ؛
سواغ:
كوبوفيدون K 28 - 426.9 مجم ؛ لورات السوربيتان - 41.95 مجم ؛ ثاني أكسيد السيليكون الغرواني - 6.0 ملغ ؛ الطبقة الثانية: الصوديوم ستساريل فومارات - 6.15 مجم ؛ ثاني أكسيد السيليكون الغروي - 4.0 مجم ؛
طلاء الفيلم: Opadry ® II pink 85 F 14399 - 15.0 مجم (كحول بولي فينيل - 40.00٪ ، ثاني أكسيد التيتانيوم - 24.85٪ ، التلك - 14.80٪ ، ماكروغول 3350 - 20.20٪ ، صبغة أكسيد الحديد حمراء E172 - 0.15٪.

وصف
أقراص مطلية باللون الوردي الباهت ، بيضاوية الشكل. جانب واحد من الجهاز اللوحي محفور بشعار Abbott "" و "AC".

مجموعة العلاج الدوائي
عامل مضاد للفيروسات (HIV)

كود ATX

الخصائص الدوائية
الديناميكا الدوائية
عقار Kaletra ® هو دواء مركب، الذي يحتوي في تكوينه لوبينافير وريتونافير.
Lopinavir هو مثبط لفيروس HIV-1 و HIV-2 البروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) ويوفر النشاط المضاد للفيروسات للدواء.
يتداخل تثبيط إنزيم بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية مع تخليق البروتينات الفيروسية ويمنع انقسام بولي ببتيد الكمامة ، مما يؤدي إلى تكوين مادة غير ناضجة وغير قادرة على الإصابة بالفيروس.
يثبط ريتونافير استقلاب اللوبينافير بوساطة CYP3A في الكبد ، مما يؤدي إلى زيادة تركيزات اللوبينافير في البلازما. ريتونافير هو أيضا مثبط للبروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية.
مقاومة
تم اختيار عزلات HIV-1 ذات الحساسية المنخفضة للوبينافير في المختبر. لم يؤثر وجود ريتونافير على عزل الفيروسات المقاومة لوبينافير. في المختبر.
في دراسة المرحلة الثالثة أثناء العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية (ARV) في المرضى غير المعالجين سابقًا ، تم تحليل العزلات الفيروسية من كل مريض بتركيز RNA في البلازما لفيروس نقص المناعة البشرية أكثر من 400 نسخة / مل في 24 و 32 و 40 و / أو 48 أسبوعًا. لم يُظهر جميع المرضى الـ 37 الذين تم تقييمهم والذين عولجوا باستخدام lopinavir / ritonavir أي دليل على مقاومة النمط الجيني أو المظهرية لـ lopinavir / ritonavir. في الأطفال الذين لم يتلقوا سابقًا العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية ، لم يتم تحديد مقاومة لوبينافير / ريتونافير.
في المرحلة الثانية من التجربة السريرية لـ Kaletra ® بين 227 مريضًا مصابًا بفيروس نقص المناعة البشرية الذين تلقوا ولم يتلقوا سابقًا العلاج المضاد للفيروسات القهقرية ، أظهر 4 من 23 مريضًا يعانون من فشل الفيروس في العلاج (HIV RNA> 400 نسخة / مل) انخفاضًا في الحساسية تجاه اللوبينافير بعد 12-100 أسبوع من العلاج بـ Kaletra ® ؛ 3 من كل 4 مرضى تلقوا سابقًا أحد مثبطات إنزيم البروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية (نلفينافير ، ساكوينافير أو إندينافير) ، 1 من كل 4 مرضى - الجمع بين العلاجمثبطات الأنزيم البروتيني لفيروس نقص المناعة البشرية (إندينافير وساكوينافير وريتونافير). كان لدى جميع المرضى الأربعة 4 طفرات على الأقل مرتبطة بمقاومة مثبطات إنزيم البروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية قبل بدء العلاج كاليترا. ارتبطت زيادة أخرى في الحمل الفيروسي بظهور طفرات إضافية مرتبطة بتطوير المقاومة لمثبطات إنزيم البروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية.
ومع ذلك ، فإن هذه البيانات غير كافية لتحديد الطفرات المسؤولة عن تطوير مقاومة لوبينافير.
عبر المقاومة
حتى الآن ، لا توجد بيانات كافية عن تطور المقاومة المتصالبة أثناء العلاج بلوبينافير / ريتونافير.
تم تغيير الاستجابة الفيروسية للعلاج بـ lopinavir / ritonavir في وجود ثلاثة أو أكثر من بدائل الأحماض الأمينية التالية في جين بروتياز HIV: L10F / I / R / V ، K20M / N / R ، L24I ، L33F ، M36I ، I47V ، G48V ، I54L / T / V ، V82A / C / F / S / T ، I84V.
الأهمية السريرية لانخفاض الحساسية للوبينافير في المختبردرس الاستجابة الفيروسية للعلاج باستخدام lopinavir / ritonavir ، اعتمادًا على النمط الجيني الأولي والنمط الظاهري للفيروس في 56 مريضًا مصابًا بفيروس HIV RNA أعلى من 1000 نسخة / مل ، عولجوا سابقًا باستخدام nelfinavir أو indinavir أو saquinavir أو ritonavir (دراسة M98-957). في هذه الدراسة ، تلقى المرضى واحدة من جرعتين من lopinavir / ritonavir بالاشتراك مع efavirenz ومثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد. قبل بدء العلاج ، كان التركيز الفعال 50 (تركيز الدواء المطلوب لمنع تكاثر 50٪ من الفيروسات) من لوبينافير ضد 56 سلالة من الفيروس أعلى بمقدار 0.5-96 مرة من التركيز الفعال 50 للفيروس من النوع البري. في 55٪ (31/56) من السلالات الفيروسية ، تم تحديد انخفاض في الحساسية للوبينافير بأكثر من 4 مرات ، بينما كان متوسط الانخفاض في الحساسية للوبينافير بين 31 سلالة 27.9 مرة.
بعد 48 أسبوعًا من بدء العلاج باستخدام lopinavir / ritonavir و efavirenz ومثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد ، تم تحديد تركيز HIV RNA 400 نسخة / مل في 93٪ (25/27) ، 73٪ (11/15) و 25٪ (2) / 8) من المرضى ، حيث تم تقليل الحساسية الأولية للوبينافير بمقدار 10 أضعاف و10-40 ضعفًا و 40 ضعفًا ، على التوالي. في هذه المجموعات ، كان تركيز الـ HIV RNA 50 نسخة / مل في 81٪ (22/27) ، 60٪ (9/15) و 25٪ (2/8) من المرضى ، على التوالي.
ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد الطفرات التي تسبب تطور مقاومة لوبينافير.

الدوائية
تمت دراسة الحرائك الدوائية للوبينافير بالاشتراك مع ريتونافير في متطوعين أصحاء ومرضى مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ؛ لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعتين. يتم استقلاب Lopinavir بالكامل تقريبًا عن طريق عمل CYP3A isoenzyme. يثبط ريتونافير استقلاب لوبينافير ويسبب زيادة في تركيزاته في البلازما. عند استخدام lopinavir / ritonavir بجرعة 400/100 مجم مرتين في اليوم ، كان متوسط تركيزات lopinavir في البلازما في الحالة المستقرة في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية 15-20 مرة أعلى من تلك الموجودة في ritonavir ، وكان تركيز البلازما من ritonavir أقل. يزيد عن 7٪ من التركيز عند تناول ريتونافير بجرعة 600 مجم مرتين في اليوم. أوروبا 50 لوبينافير في المختبرحوالي 10 مرات أقل من ريتونافير. وهكذا ، يتم تحديد النشاط المضاد للفيروسات لمزيج من lopinavir و ritonavir بواسطة lopinavir.
مع الطعام ، يكون تركيز لوبينافير وريتونافير في البلازما بعد تناول قرصين 200/50 مجم مكافئًا لثلاث كبسولات 133/33 مجم مع الحد الأدنى من التباين في الحرائك الدوائية.
مص
في دراسة الحرائك الدوائية التي شملت مرضى مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (ن = 19) ، عند تناول 400/100 ملغ من لوبينافير / ريتونافير مرتين يوميًا مع الطعام لمدة ثلاثة أسابيع ، كان متوسط قيمة الحد الأقصى لتركيز البلازما لوبينافير (C max) 9 هو محدد ، 8 ± 3.7 ميكروغرام / مل ، لوحظ بعد حوالي أربع ساعات من تناول الدواء. كان متوسط تركيز الحالة المستقرة قبل جرعة الصباح 7.1 ± 2.9 ميكروغرام / مل وكان تركيز الحوض خلال فترة الجرعات 5.5 ± 2.7 ميكروغرام / مل.
بلغ متوسط المنطقة الواقعة تحت منحنى وقت التركيز (AUC) للوبينافير في غضون 12 ساعة بعد تناول الدواء 92.6 ± 36.7 ميكروغرام / مل. لم يتم إثبات التوافر البيولوجي المطلق للوبينافير في تركيبة مع ريتونافير في البشر.
توزيع
في حالة الثبات ، يرتبط ما يقرب من 98-99٪ من لوبينافير ببروتينات البلازما. يرتبط Lopinavir بالبروتين السكري alpha1-acid (AKG) والألبومين ، ومع ذلك ، فإن lopinavir لديه تقارب أعلى لـ AKG. في حالة الثبات ، يظل ارتباط lopinavir ببروتين البلازما ثابتًا على مدى التركيزات المبلغ عنها التي لوحظت بعد lopinavir / rntonavir 400/100 mg مرتين يوميًا ويمكن مقارنتها لدى المتطوعين الأصحاء والمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.
التمثيل الغذائي
في مجال البحوث في المختبرلقد ثبت أن لوبينافير يخضع في الغالب لعملية التمثيل الغذائي التأكسدي بمشاركة نظام السيتوكروم P450 لخلايا الكبد ، بشكل رئيسي تحت تأثير إنزيم CYP3A. ريتونافير هو مثبط قوي لإنزيم CYP3A ، الذي يثبط عملية التمثيل الغذائي للوبينافير ، مما يضمن زيادة في تركيز اللوبينافير في البلازما. بعد جرعة واحدة من 400/100 ملغ لوبينافير / ريتونافير (مع 14 لوبينافير المسمى C) ، تم توفير 89 ٪ من النشاط الإشعاعي بواسطة الدواء الأم. تم تحديد ما لا يقل عن 13 نواتج مؤكسدة من لوبينافير في البشر. ريتونافير قادر على تحفيز أنزيمات السيتوكروم P450 ، مما يؤدي إلى تحريض عملية التمثيل الغذائي الخاصة به. أثناء استخدام طويل الأمدانخفضت تركيزات لوبينوفير قبل الجرعة التالية بمرور الوقت ، واستقرت بعد حوالي 10-16 يومًا.
تربية
بعد تناول 400/100 مجم 14C-lopinavir / ritonavir ، بعد ثمانية أيام ، تم العثور على حوالي 10.4 ± 2.3٪ و 82.6 ± 2.5٪ من الجرعة المعطاة من 14C-lopinavir في البول والبراز ، على التوالي. علاوة على ذلك ، فإن لوبينافير لم يتغير هو 2.2 و 19.8٪ على التوالي. بعد الاستخدام المطول ، يتم إخراج أقل من 3٪ من جرعة لوبينافير دون تغيير عن طريق الكلى. تبلغ نسبة التصفية عن طريق الفم (CL / F) لوبينافير 5.98 +/- 5.75 لتر / ساعة.
خذ مرة واحدة في اليوم
تم تقييم الحرائك الدوائية للوبينافير / ريتونافير مرة واحدة يوميًا في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين لم يتلقوا سابقًا العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. تم استخدام Lopinavir / ritonavir 800/200 mg بالاشتراك مع emtricitabine 200 mg و tenofovir 300 mg مرة واحدة يوميًا. في استخدام طويل الأمد Lopinavir / rntonavir 800/200 مجم مرة واحدة يوميًا لمدة 4 أسابيع أثناء الوجبات ، كان متوسط تركيز البلازما الأقصى للوبينافير (C max) 11.8 ± 3.7 ميكروغرام / مل ، وتم الوصول إليه بعد 6 ساعات تقريبًا من تناوله. كان متوسط تركيز الحالة المستقرة للوبينافير قبل جرعة الصباح 3.2 ± 2.1 ميكروغرام / مل ، مع تركيز منخفض خلال فترة الجرعات 1.7 ± 1.6 ميكروغرام / مل. AUC من lopinavir في فترة جرعات 24 ساعة متوسط 154.1 ± 61.4 ميكروغرام ساعة / مل.
مجموعات خاصة
الجنس والعرق والعمر
لم يتم دراسة الحرائك الدوائية للوبينافير في المرضى المسنين. لم يلاحظ أي فروق حركية دوائية تعتمد على الجنس في المرضى البالغين. لم يتم أيضًا تحديد فروق حركية دوائية مهمة سريريًا على أساس العرق.
أطفال
تمت دراسة الحرائك الدوائية لـ lopinavir / ritonavir عند 300/75 مجم / م 2 مرتين يوميًا و 230 / 57.5 مجم / م 2 مرتين يوميًا في إجمالي 53 مريضًا دون سن 12 عامًا. نظام الجرعات 230 / 57.5 مجم / م 2 مرتين يوميًا بدون نيفيرابين و 300/75 مجم / م 2 مرتين يوميًا مع نيفيرابين ينتج تركيزات في البلازما من لوبينافير مماثلة لتلك التي تم الحصول عليها عند البالغين الذين عولجوا بـ 400/100 مجم مرتين في اليوم (بدون نيفيرابين ). لم يتم دراسة Lopinavir / ritonavir مرة واحدة يوميًا عند الأطفال.
متوسط الحالة المستقرة AUC و C max و C دقيقة من lopinavir بعد تناول lopinavir / ritonavir 230 / 57.5 mg / m 2 مرتين يوميًا بدون نيفيرابين (n = 12) كان 72.6 ± 31.1 ميكروغرام / مل ؛ 8.2 ± 2.9 و 3.4 ± 2.1 ميكروغرام / مل على التوالي ؛ و 85.8 ± 36.9 ميكروغرام ساعة / مل ، 10.0 ± 3.3 و 3.6 ± 3.5 ميكروغرام / مل ، على التوالي ، بعد 300/75 مجم / م 2 مرتين يوميًا باستخدام نيفيرابين (ن = 12). كان نظام النيفيرابين 7 مجم / كجم مرتين يوميًا (في المرضى الذين تتراوح أعمارهم من ستة أشهر إلى ثماني سنوات) أو 4 مجم / كجم مرتين يوميًا (في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن ثماني سنوات).
فشل كلوي
لم يتم دراسة الحرائك الدوائية للوبينافير في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي. ومع ذلك ، نظرًا لأن التصفية الكلوية للوبينافير لا تذكر ، فمن غير المتوقع حدوث انخفاض في التخليص الكلي في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي.
تليف كبدى
يتم استقلاب Lopinavir في الغالب وإفرازه عن طريق الكبد. أدت الجرعات المشتركة من لوبينافير / ريتونافير 400/100 مجم مرتين يوميًا في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية وفيروس التهاب الكبد C مع ضعف كبدي متوسط إلى زيادة بنسبة 30 ٪ في lopinavir AUC وزيادة بنسبة 20 ٪ في Cmax مقارنة بالمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية مع وظائف الكبد الطبيعية. كان ارتباط اللوبينافير ببروتين البلازما أقل في حالات ضعف الكبد الخفيف إلى المتوسط مقارنةً بالضوابط (99.09 مقابل 99.31٪ ، على التوالي). لم يتم دراسة Lopinavir / ritonavir في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (انظر قسم "موانع الاستعمال").
تفاعل دوائي
(راجع أيضًا أقسام: "الموانع" ، "بحذر" ، "الإرشادات الخاصة" ، "التفاعلات مع الآخرين أدوية»).
لوبينافير / ريتونافير في المختبريثبط إنزيم CYP3A. قد يؤدي الاستخدام المتزامن لـ lopinavir / rntonavir والأدوية التي يتم استقلابها بواسطة CYP3A isoenzyme إلى زيادة تركيز هذا المنتجات الطبيةفي البلازما ، مما قد يعزز أو يطيل من آثاره العلاجية أو الجانبية (انظر قسم "موانع الاستعمال").
Lopinavir / ritonavir لا يثبط CYP2D6 ، CYP2C9 ، CYP2C19 ، CYP2E1 ، CYP2B6 أو CYP1A2 بتركيزات علاجية.
لوبينافير / ريتونافير في الجسم الحييحث عملية التمثيل الغذائي الخاصة به ويعزز التحول الأحيائي لبعض الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة السيتوكروم P450 وعن طريق الجلوكورونيد.
يتم استقلاب Lopnavir / ritonavir بمشاركة أنزيم CYP3A. من المتوقع أن الأدوية التي تحفز نشاط CYP3A isoenzyme قد تزيد من تصفية lopinavir ، مما قد يؤدي إلى انخفاض تركيزات lopinavir في البلازما. قد يؤدي التناول المشترك للوبينافير / ريتونافير والأدوية الأخرى التي تثبط إنزيم CYP3A إلى زيادة تركيزات اللوبينافير في البلازما.
يتم سرد التوصيات السريرية في قسم "التفاعلات مع الأدوية الأخرى".

مؤشرات للاستخدام
علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية لدى البالغين والأطفال من سن 3 سنوات كجزء من العلاج المركب.

موانع