شكل من أشكال السل المقاوم للأدوية. ومع ذلك فمن الممكن علاج مرض السل المقاوم

إذا حكمنا من خلال نظامك الغذائي، فأنت لا تهتم بجهازك المناعي أو جسمك على الإطلاق. أنت معرض جدًا لأمراض الرئتين والأعضاء الأخرى! حان الوقت لتحب نفسك وتبدأ في التحسن. من الضروري تعديل نظامك الغذائي لتقليل الأطعمة الدهنية والنشوية والحلوة والكحولية. تناول المزيد من الخضار والفواكه ومنتجات الألبان. تغذية الجسم بتناول الفيتامينات والشرب المزيد من الماء(منقى بدقة، معدنية). تقوية جسمك وتقليل كمية التوتر في حياتك.

ريا عامي

تتحدث إيرينا فاسيليفا، كبيرة أطباء السل في وزارة الصحة في الاتحاد الروسي، ورئيسة قسم أمراض السل في معهد الأبحاث المركزي لمرض السل التابع لمؤسسة الموازنة الحكومية الفيدرالية، عن أسباب ظهور أشكال السل المقاومة للأدوية وطرق مكافحتها هم:

مقاومة المخدراتيتم تطويره عندما يتم العلاج بشكل غير صحيح أو ليس لفترة كافية. علاج مرض السل طويل - 6 أشهر على الأقل. إذا توقف المريض عن العلاج بعد 4 أشهر، فإن بعض العصي تبقى على قيد الحياة. إنها تتحور وتقوي وتؤدي إلى ظهور مجموعات جديدة من البكتيريا المقاومة لهذه الأدوية. يمكن أيضًا أن يكون ظهور مقاومة الأدوية ناتجًا عن مجموعة مختارة بشكل غير صحيح من الأدوية أو أدوية منخفضة الجودة.

وفقا لبيانات عام 2012، أصيب حوالي 20٪ من المرضى الذين تم تشخيصهم حديثا بالبكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة. ومن بين من سبق علاجهم تصل هذه النسبة إلى 39%. وهناك المزيد والمزيد من هذه الحالات في هيكل المرض كل عام.

إذا كان المريض يعاني من الانتكاس، فمن المرجح نحن نتحدث عنحول الشكل المقاوم للأدوية، حيث أن الانتكاس يحدث عادة عند أولئك الذين لم يتم علاجهم بشكل جيد بما فيه الكفاية. تصبح عصيات كوخ التي تنجو من هذا العلاج مقاومة للأدوية، لذلك يلزم بذل جهود خاصة لعلاج مثل هذه الحالات. أي مرض يقلل من المناعة يؤدي أيضًا إلى الانتكاس.

بالإضافة إلى الأشكال المقاومة للأدوية المتعددة، هناك أيضًا أشكال مقاومة للأدوية على نطاق واسع والتي يصعب علاجها للغاية. في هذه الحالة، تكون أدوية الخط الأول وأدوية الخط الثاني جزئيًا عاجزة. وهذا يتطلب مزيجًا كبيرًا من الأدوية المضادة للسل والأدوية المضادة للبكتيريا الفعالة ضد المتفطرة السلية، ويكون العلاج أطول وأكثر تكلفة.

تنقسم أدوية علاج مرض السل إلى عدة مجموعات. تعتبر أدوية الخط الأول أكثر فعالية في قمع البكتيريا الدقيقة الحساسة لجميع الأدوية. حاليًا، يتم استخدام مزيج من 4 أدوية لعلاج مرض السل.

إذا حدثت مقاومة لاثنين على الأقل من أهم أدوية الخط الأول، فيجب وصف أدوية الخط الثاني الأقل فعالية والأكثر سمية. ومع ذلك، فهي فعالة أيضًا، لكن مسار العلاج يصبح أطول وأكثر تعقيدًا وتقل فعاليته. إذا لم يساعدوا، فسيتم استخدام أدوية الخط الثالث.

حاليًا في أوروبا، تصل فعالية علاج أشكال السل المقاومة للأدوية المتعددة إلى 49%. وفي عيادتنا – معهد البحوث المركزي للسل – تصل نسبة نجاح علاج السل المقاوم للأدوية المتعددة إلى 96%.

وهذه نسبة عالية جداً. إذا تحدثنا عن البيانات الخاصة بالبلد، فإن فعالية علاج مرض السل المقاوم للأدوية في بلدنا ليست عالية جدًا. يتأثر هذا عادةً بالحالات التي يتم فيها فصل المريض عن العلاج، أو إذا تم تسريحه قبل الموعد المحدد، أو ذهب في إجازة غير مصرح بها، أو تم نقله إلى منطقة أخرى...

الأشخاص الذين، كقاعدة عامة، لديهم خبرة في العلاج المحلي غير الناجح، يأتون إلى عيادتنا. وهم بالتأكيد لن يأتوا بعد الآن. ليس لدينا عمليا أي "انفصالات" (أقل من 1٪). وبالإضافة إلى ذلك، ممارسات معهدنا علاج معقد. بجانب العلاج العلاجيكما يتم استخدام طرق أخرى: الحصار الجراحي للشعب الهوائية وطرق العلاج المسببة للأمراض التي تزيد من مقاومة الجسم للعدوى. يتم أيضًا استخدام تقنيات قديمة ولكن حقيقية مثل العلاج بالانهيار.

أما العلاج من المخدرات فهو نفسه في كل مكان. المخدرات هي نفسها. لا يعني ذلك أننا نملك هذه الأدوية والآخرون لا يملكونها. إن النهج الفردي لكل حالة محددة أمر مهم بكل بساطة.

لم يعمل أحد على ابتكار أدوية جديدة لعلاج مرض السل لمدة 20 عامًا. ومع ذلك، بعد تفشي مرض السل عدة مرات في أوائل التسعينيات، بدأت شركات الأدوية الأجنبية والمحلية البحث في هذا الاتجاه. لكن هذه عملية طويلة: عادة من البداية بحث علميوتمر عدة عقود قبل أن توضع نتائجها موضع التنفيذ.

ومع ذلك، في عام 2013، وافقت منظمة الصحة العالمية على استخدام أحد الأدوية الجديدة المضادة للسل مع آلية عمل جديدة بشكل أساسي - بيداكيلين. هذا تطور أجنبي لشركة Janssen. وهو مسجل معنا أيضًا. لقد اعتمد المصنعون الروس هذه التكنولوجيا، وسيتم إنتاج الدواء هذا العام في بلدنا.

خضع الدواء لسنوات عديدة من البحث في جميع أنحاء العالم (شاركت عدة مراكز في بلدنا أيضًا في التجارب) وأظهر كفاءة عالية. لكن دواء واحد لن يخلصك من مرض السل، فأنت بحاجة إلى مزيج منهما. لو دواء جديدانضم إلى المخطط القديم غير الفعال، ثم سنؤذي المريض فقط. يجب أن يستخدم النظام ما لا يقل عن 4 أدوية تتفاعل معها عصية كوخ، وعادةً ما نصف مجموعة من 5-6 أدوية.

لعلاج بشكل صحيح، تحتاج إلى الخير التشخيص الميكروبيولوجي، بهدف تحديد خصائص المتفطرة السلية التي ستتأثر بالأدوية. فقط بعد تحديد حساسية أو مقاومة متفطرة معينة لدى مريض معين، يمكن وصف العلاج المناسب والصحيح.

حاليا قمنا بتنفيذ التقنيات الحديثةلتحديد مقاومة المتفطرة السلية للأدوية بسرعة، مما يسمح لنا باستهداف العدوى عن طريق وصف مجموعة الأدوية التي ستعمل بنجاح لمريض معين.

تستغرق الطرق التقليدية للكشف عن مقاومة الأدوية وقتًا طويلاً. يستغرق نمو العصا وتحديد مقاومتها ثلاثة أشهر. أي أنه يمكن علاج المريض طوال هذا الوقت، لكن يتبين أن هذا العلاج لا يجدي نفعاً، لأن العصا مقاومة للأدوية المستخدمة.

تحدد طرق التشخيص الوراثي الجزيئي المعجلة الجديدة مقاومة واحد أو اثنين من أهم الأدوية في غضون ساعات قليلة (يومين على الأكثر). هناك أيضًا طريقة للاختبار الثقافي المتسارع لتحديد المقاومة لمجموعة كاملة من أدوية الخط الأول والثاني.

لهذا الغرض يتم استخدامه النظام الآلي"Baktek" الذي يسمح لك بتنمية البكتيريا الفطرية بسرعة - خلال أسبوعين بدلاً من شهرين. ويستغرق الأمر عدة أيام أخرى لتحديد مقاومة الدواء. وهذا هو، بعد 3 أسابيع، نعرف بالفعل ما هي الأدوية الحساسة وأيها مقاومة، ونصف مجموعة فردية فقط من تلك الأدوية التي تتفاعل معها المتفطرة.

وهذا بالطبع تقدم كبير. نحاول الآن إدخال هذه التقنيات في جميع مناطق البلاد. اليوم الجميع المركز الإقليمييستخدم واحد أو آخر تكنولوجيا جديدةلتسريع تحديد حساسية ومقاومة المتفطرات. لكن إذا كانت المنطقة كبيرة، فهذا لا يكفي.

حاليًا، يتم اختبار 93.6% من المرضى للتأكد من مقاومتهم للأدوية بطريقة أو بأخرى. لكن التشخيص المتسارع لم يستخدم بعد في كل مكان. ونحن نعمل حاليًا على إتاحة طرق التشخيص السريع لكل مريض، بغض النظر عن المكان الذي يعيش فيه. ثم سيتم وصف العلاج الصحيح.

المقاومة الدوائية لسبب مرض السل وأسباب ظهوره

التعريفات الأساسية لمقاومة الدواء MBT

السل المقاوم للأدوية (السل المقاوم للأدوية)هي حالة من حالات السل الناجمة عن ظهور سلالة من مسببات مرض السل في المختبرمقاومة واحد أو أكثر من PTLS.

بناءً على شدة مقاومة الأدوية، يتم تصنيف مسببات مرض السل إلى مقاومة أحادية، ومقاومة للأدوية المتعددة، ومقاومة للأدوية المتعددة، ومقاومة واسعة النطاق للأدوية.

المقاومة الأحادية - مقاومة الأدوية (عدم الحساسية) لـ MBT لخط أول واحد من PTLD.

مقاومة الأدوية المتعددة هو شكل من أشكال السل المقاوم للأدوية الذي يتجلى في مقاومة اثنين أو أكثر من PTLDs من الخط الأول، باستثناء حالة السل المقاوم للأدوية المتعددة (أي إذا كانت قائمة الأدوية المقاومة لا تشمل كلاً من الإيزونيازيد والريفامبيسين).

مقاومة الأدوية المتعددة (MDR) هو شكل من أشكال السل المقاوم للأدوية حيث تكون المتفطرة السلية مقاومة دائمًا للإيزونيازيد والريفامبيسين على الأقل، مع أو بدون مقاومة لـ PTLDs الأخرى.

مقاومة واسعة النطاق للأدوية (زلو) هو شكل من أشكال السل المقاوم للأدوية المتعددة وله مقاومة على الأقل للريفامبيسين والإيزونيازيد، بالإضافة إلى أي من الفلوروكينولونات، بالإضافة إلى أحد الأدوية القابلة للحقن. الأدويةالخط الثاني (كاناميسين، أميكاسين أو كابريوميسين).

يختلف علاج المرضى الذين يعانون من السل الشديد المقاومة للأدوية عن خوارزمية العلاج للمرضى الذين يعانون من السل المقاوم للأدوية المتعددة في تعقيد اختيار PTLS. يرجع تحديد السل الشديد المقاومة للأدوية كشكل منفصل إلى المسار الأكثر خطورة للمرض والتشخيص الأسوأ مقارنة بالسل المقاوم للأدوية المتعددة.

اعتمادًا على وجود أو عدم وجود استخدام سابق لـ PTLS، يتم تمييز المقاومة الأولية والمكتسبة للأدوية لـ MBT.

مقاومة الأدوية لدى مرضى السل الذين لم يتم علاجهم من قبل (مقاومة الأدوية الأولية ): مقاومة سلالة معزولة من مريض لم يسبق له العلاج بالأدوية المضادة للسل أو تم علاجه لمدة تقل عن شهر واحد. يتطور السل المقاوم للأدوية الأولي إذا كان المريض مصابًا بالـ MBT المقاوم.

مقاومة الأدوية لدى المرضى الذين عولجوا سابقًا من مرض السل (المقاومة المكتسبة أو الثانوية للأدوية ) - هذامقاومة MBT لواحد أو أكثر من PTLS، والتي يتم تسجيلها في المرضى الذين تلقوا سابقًا علاجًا لمرض السل لمدة شهر واحد على الأقل. يتطور السل المقاوم للأدوية المكتسب لدى مريض السل أثناء العلاج غير الكافي بالأدوية المضادة للسل.

استمرار العلاج الكيميائي غير المناسب للمرضى المصابين بالسلالات المقاومة للأدوية يسبب مزيد من التطويرمقاومة PTLS الموصوفة. وتسمى هذه الظاهرة "تأثير التضخيم" للعلاج الكيميائي غير الكافي. المرضى الذين طوروا مقاومة لـ PTLD واحد هم أكثر عرضة لاكتساب المزيد من المقاومة (وبالتالي، يمكن أن تصبح السلالات مقاومة لأدوية متعددة بشكل تسلسلي).

تكمن الأهمية الوبائية للمرضى المصابين بالسل المقاوم للأدوية، وخاصة السل المقاوم للأدوية المتعددة، في المقام الأول في حقيقة أنهم يظلون معديين لفترة أطول. منذ وقت طويل، خيارات العلاج محدودة، وبالتالي فإن هؤلاء المرضى يمثلون أخطر مصدر للإصابة بالسل، مما يحدد بشكل كبير مستوى الإعاقة والوفيات الناجمة عن مرض السل.

أسباب تطور المقاومة للأدوية في مرض السل

الزراعة العضوية. فوروبيوفا (معهد إيركوتسك للدراسات الطبية المتقدمة)

يعد الاتحاد الروسي أحد البلدان التي ترتفع فيها معدلات الإصابة بمرض السل، على الرغم من وجود بعض الاتجاه نحو الاستقرار منذ عام 2003. موقف وبائي. وكانت المنطقة الأكثر حرمانا من مرض السل في عام 1999 سيبيريا الغربيةحيث احتلت معدلات الإصابة بالمرض المرتبة الأولى بين جميع المناطق الروسية. تشكل الزيادة المطردة في معدلات الإصابة بالسل تهديدا كبيرا للمجتمع.

ومع ذلك، فإن الأمر الأكثر خطورة بالنسبة لعلم الأمراض الحديث هو مشكلة مقاومة الأدوية (DR) لمسببات مرض السل، لأنها أحد العوامل التي تحد من فعاليتها. العلاج المضاد للبكتيريا. مقاومة الأدوية هي القدرة الطبيعية أو المكتسبة لمسبب المرض على الحفاظ على النشاط الحيوي عند تعرضه له الأدوية.

وفقا لتصنيف منظمة الصحة العالمية (1998)، يمكن أن تكون المتفطرة السلية (MBT) كما يلي:

• أحادية المقاومة- مقاومة لأحد الأدوية المضادة للسل؛
• مقاومة للأدوية المتعددة- اثنان أو أكثر من الأدوية المضادة للسل (ATDs)؛
• مقاومة للأدوية المتعددة- مقاومة على الأقل لتوليفة من الإيزونيازيد والريفامبيسين، بغض النظر عن وجود أو عدم وجود مقاومة لأدوية السل الأخرى.

في الممارسة الدولية، يتم التمييز بين مفهومي مقاومة الأدوية الأولية والثانوية (DR). في الحالة الأولى، تكون هذه المقاومة ناجمة عن الإصابة بسلالة من المتفطرات المعزولة من المرضى الذين يعانون من المقاومة المكتسبة. وفي الحالة الثانية، المقاومة الناتجة عن العلاج الكيميائي غير العقلاني. كما يتم التمييز بين مفاهيم المقاومة الدوائية "الحقيقية" و"الخاطئة" و"الخفية" و"الكاملة". يتم اكتشاف المقاومة الحقيقية في كثير من الأحيان في مفرزات البكتيريا الدائمة. مع المقاومة الحقيقية للأدوية، فإن MBT واحد مقاوم لعدة أنواع الأدوية المضادة للبكتيريا(أب). يتم ملاحظة المقاومة الكاذبة في كثير من الأحيان، عندما تكون بعض MBTs مقاومة لدواء واحد، في حين أن البعض الآخر
- الى الاخرين.

مسألة المقاومة الخفية للأدويةيتطلب مزيدا من الدراسة. لا يمكن التعرف بشكل موثوق على هذا النوع من مقاومة الأدوية إلا من خلال الفحص الميكروبيولوجي للتجويفات في البحوث البكتريولوجيةتم الكشف عن MBT الحساسة للأدوية في البلغم لهؤلاء المرضى. النوع الأخير من مقاومة الأدوية نادر جدًا. في الوقت الحاضر، عندما يتم استخدام العديد من الأدوية الاحتياطية الجديدة للعلاج، من الضروري أن نتذكر وجود المقاومة عبر الأدوية.

ظهور أول سلالات مقاومة للمضادات الحيوية من المتفطرة السلية (MBT)المرتبطة بالاكتشاف في عام 1943 و استخدام شائعالستربتوميسين كدواء فعال ضد مرض السل. تم الحصول على البيانات المنهجية الأولى عن مدى انتشار المقاومة الأولية للأدوية للأيزونيازيد والستربتومايسين في الخارج في الخمسينيات خلال الدراسات الوبائية. تم تحديد البلدان التي لديها مستويات عالية من مقاومة الأدوية لهذين العقارين، تصل إلى 9.4% (اليابان والهند) ومستويات منخفضة من مقاومة الأدوية لهذين العقارين، تتراوح من 0.6 إلى 2.8% (الولايات المتحدة الأمريكية والمملكة المتحدة). وفي الوقت نفسه، كانت معدلات المقاومة للستربتوميسين أعلى قليلاً من مقاومة الإيزونيازيد.

في روسيا، بدأت دراسات مماثلة لدراسة مستوى مقاومة الأدوية للستربتوميسين، PAS، وأدوية مجموعة GINK في منتصف الخمسينيات من قبل معهد البحوث المركزي لمرض السل. أشارت البيانات التي تم الحصول عليها على مدى ست سنوات (1956-1963) إلى حدوث تغير في بنية مقاومة الأدوية خلال هذه الفترة نحو انخفاض في سلالات MBT المقاومة للستربتومايسين وزيادة في نسبة المقاومة لأدوية مجموعة GINK، وكذلك إلى 2 و 3 أدوية في نفس الوقت.

اكتشاف أدوية جديدة مضادة للسل وإدخالها في الممارسة العملية (في الخمسينيات - أدوية مجموعة GINK، بيرازيناميد، السيكلوسيرين، إيثيوناميد، كاناميسين وكابريوميسين؛ في الستينيات - ريفامبيسين وإيثامبوتول؛ في الثمانينات - أدوية مجموعة الفلوروكينولون) ، بالإضافة إلى استخدام أنظمة العلاج الكيميائي التي تشمل الاستخدام المتزامن 4-5 أدوية السل جعلت من الممكن حل مشكلة مقاومة الأدوية مؤقتًا على الأقل. قد يكون هذا هو السبب وراء بقاء المؤشرات الإجمالية لمقاومة الأدوية في روسيا عند مستوى منخفض نسبيًا حتى نهاية الثمانينيات، وكانت تقلباتها ضئيلة.

أظهرت دراسة واسعة النطاق للاتجاه في تطور مقاومة الأدوية في روسيا على مدى 20 عامًا (1979-1998) لأدوية السل أن معظم مستوى عالعلى مر السنين، تم تسجيل DR للستربتوميسين (37٪) والأيزونيازيد (34٪). وكانت معدلات المقاومة للريفامبيسين (21%)، والكاناميسين (19%)، والإثيوناميد والإيثامبوتول (16%) أقل قليلاً. معظم مستوى منخفضوقد لوحظت مقاومة للأدوية لـ PAS (8٪). تتوافق البيانات المستمدة من هذه الدراسة مع حقيقة أن الأدوية مثل الستربتوميسين والإيزونيازيد، التي تحتوي على أكبر قدر من أداء عاليمقاومة الأدوية، كان لها أطول تاريخ في الاستخدام، ولم يتم تضمين PAS في ذلك الدوائر القياسيةالعلاج الكيميائي. كان الإيثامبوتول واحدًا من آخر الأدوية التي تم تصنيعها، وظل الدواء الأكثر "موثوقية"، والذي ظلت مقاومة العامل الممرض له عند مستوى منخفض نسبيًا.

أظهر تحليل بيانات مقاومة الأدوية للستربتوميسين والإيزونيازيد والريفامبيسين والإيثامبوتول (1991-2001)، الذي أجري في شمال غرب روسيا، أن مستوى المقاومة للأخير خلال هذه الفترة زاد أكثر من مرتين، على الرغم من استمراره ليظل أقل مقارنة بالأدوية الأخرى. إن مستوى المقاومة للريفامبيسين أقل قليلاً فقط من مستوى الإيزونيازيد، والارتباط المتكرر لمقاومة الأدوية بين العقارين يجعل الريفامبيسين علامة على المقاومة للأدوية المتعددة (MDR).

كونه أحد الأدوية الرئيسية التي تعمل على الجزء المتكاثر النشط من السل النشط، يتم تضمين الريفامبيسين في جميع أنظمة العلاج الكيميائي المستخدمة لعلاج المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بالسل النشط، مما يجعله خاصًا مشكلة فعليةمقاومة الأدوية المتعددة. وتناقش البيانات المثيرة للقلق بشأن تفشي مرض السل المقاوم للأدوية المتعددة في المجتمعات المتماسكة. وترتبط الزيادة في MDR بزيادة في معدل الوفيات الناجمة عن مرض السل في العالم. إلى جانب ذلك، هناك أدلة على أن المرضى الذين يفرزون المتفطرات المقاومة للأيزونيازيد والريفامبيسين هم أقل عدوى من المرضى الآخرين.

إن الزيادة في التكرار الإجمالي لمقاومة الأدوية، والتي لوحظت في جميع مواقع مرض السل، تكون مصحوبة بزيادة كبيرة في بنيتها بسبب انخفاض المقاومة الأحادية وزيادة في عدد الأشكال المقاومة للأدوية المتعددة. يتم توزيع مؤشرات مقاومة MBT للأدوية بشكل غير متساو في جميع أنحاء روسيا وتتقلب على نطاق واسع إلى حد ما. منذ أواخر التسعينيات، كانت هناك زيادة واضحة في حصة المقاومة الأولية للأدوية من 18 إلى 61٪ في مناطق مختلفة من روسيا، في حين أن معدلات المقاومة الثانوية للأدوية في كل مكان تقريبًا تتجاوز 50-70، لتصل إلى أماكن محددةما يصل إلى 80-86٪. تعد مقاومة MBT للأدوية الرئيسية أكثر شيوعًا للمرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا والذين يعانون من انتشار محدود لهذه العملية. تطوير مقاومة MBT لمجموعة من الأدوية الأولية والاحتياطية - للانتكاسات و بالطبع مزمنالسل الرئوي.

إن معدل الإصابة بالأدوية المتعددة لدى المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا منخفض (2-10٪)، وبالتالي لا يمكن أن يكون له تأثير خطير على المؤشرات الوبائية الرئيسية لمرض السل. المقاومة الثانوية لها أهمية وبائية أكبر. إن التعرض للأدوية المضادة للسل يؤدي عاجلاً أم آجلاً إلى تكوين مجموعة من البكتيريا شديدة المقاومة للأدوية. هناك ما يكفي فرصة عظيمةما هو ضخم تأثير طبيلا يؤدي إلى القضاء التام على العامل الممرض من جسم الإنسان، ولكنه كذلك عامل إضافيتطورها الموجه.

أسباب تشكيل المقاومة للأدوية مختلفة. في الصناعية الدول المتقدمةقد يكون هذا بسبب الأخطاء الطبيةعند تطوير نظم العلاج. في البلدان المتخلفة - مع نقص التمويل واستخدام أدوية أقل فعالية وأرخص. المجموعات المعرضة لخطر الإصابة بالسل المقاوم للأدوية هي المرضى الذين ينتهكون نظام العلاج ويقطعون المسار الرئيسي للعلاج دون إذن، أو بسبب مضاعفات الحساسية أو السامة؛ متعاطي الكحول, المخدرات; الأشخاص الذين هم على اتصال مع مريض مصاب بالسل يفرزون MBT المقاوم للأدوية.

تتطور مقاومة الأدوية نتيجة لواحد أو أكثر الطفرات العفويةفي جينات MBT المستقلة، والتي تحدث في الغالب أثناء استخدام أنظمة العلاج الكيميائي غير الكافية. الوصفة التجريبية لمجموعة قياسية من أدوية العلاج الكيميائي في وجود مقاومة أولية للأدوية، تليها استبدالها، وكذلك دورات العلاج المتقطعة تؤدي إلى تراكم الطفرات وهي السبب الرئيسي لتطور المقاومة للأدوية المتعددة.

يمكن أن تحدث مثل هذه الطفرات في مجموعات المتفطرات حتى قبل أن تتلامس MBT مع الأدوية المضادة للسل. تواتر الطفرات التلقائية في سلالات MBT الطبيعية، مما يؤدي إلى تطور مقاومة الأدوية للأدوية المضادة للبكتيريا، متغير. تصف الأدبيات ظاهرة المقاومة المتبادلة - وهي حالة يتم فيها ملاحظة مقاومة الأدوية، والتي يتم تحديدها وراثيا لعدة أدوية في نفس الوقت. تعتبر المقاومة المتصالبة نموذجية بالنسبة للإيزونيازيد والإثيوناميد والريفامبيسين ومشتقاته، وكذلك الستربتومايسين والكاناميسين والأميكاسين. التطور السريعلوحظ علم الوراثة الجزيئية في السنوات الاخيرةفتحت الفرص لدراسة جينات MBT التي تتحكم في مقاومة الأدوية وآليات تطورها. تمت دراسة جينات وآليات مقاومة الأدوية لأدوية الخط الأول بشكل كامل.

يتم تشفير مقاومة الإيزونيازيد بواسطة عدة جينات: kat G - يتحكم في نشاط بيروكسيداز الكاتالاز الخلوي؛ inh A - السيطرة على تخليق الأحماض الفطرية. كاس أ - التحكم في تفاعلات البروتين. ترتبط مقاومة الريفامبيسين بجين واحد، rpo B، الذي يتحكم في عملية النسخ (تخليق الحمض النووي الريبوزي). Rps L و rrs عبارة عن جينات تشفر عمليات الترجمة وترتبط بتخليق البروتين الخلوي. تعتبر الطفرات في هذه الجينات أساسية في تكوين المقاومة للستربتومايسين والكاناميسين. يتم تشفير مقاومة الإيثامبوتول بواسطة جين emb B، الذي يتحكم في عملية بناء جدار الخلية الطبيعي أثناء تحويل الجلوكوز إلى سكريات أحادية. الجين pcn A هو المسؤول عن عمل إنزيم بيرازيميداز الذي يحول البيرازيناميد إلى مجمع نشط(حمض البيرازينودونيك).

بمجرد دخول الدواء أو مستقلباته إلى الجسم، يتداخل مع دورة عمل الخلية الفطرية، مما يعطل عملها الطبيعي. ونتيجة لاكتساب الخلية جينات مقاومة للأدوية، تصبح مستقلبات الدواء غير نشطة تجاه أهدافها، مما يؤدي إلى تطور مرض السل المقاوم للأدوية.

إن تأثير طبيعة مقاومة الأدوية على مسار المرض ونتيجته لا يمكن إنكاره. تتطور الأشكال الحادة من مرض السل الرئوي في معظم الحالات على خلفية المقاومة للأدوية المتعددة وتكون مصحوبة بارتفاع معدل انتشار الالتهاب النوعي وغير النوعي في الرئتين. أنسجة الرئة، تأخر في معدل إصلاح الآفات واضطرابات كبيرة في الحالة المناعية. إن وجود مقاومة لـ 1-2 دواء ليس له أي تأثير تقريبًا على نتائج العلاج. إن مقاومة ثلاثة أدوية أو أكثر، وخاصة الأدوية المقاومة للأدوية المتعددة، تؤدي إلى تعقيد عملية العلاج وتقليل فعاليتها. ويتم التعبير عن ذلك في تباطؤ معدل سلبية البلغم، وامتصاص الارتشاح والقضاء على التغيرات المدمرة، وبالتالي هناك حاجة أكبر للعلاج الجراحي.

مشكلة زيادة الكفاءة اجراءات وقائية، للوقاية من الإصابة بالسل المقاوم للأدوية قد اجتذبت اهتماما واسع النطاق. إن حدوث السل في الأشخاص الذين تم الاتصال بهم في عائلات المرضى الذين يعزلون سلالات MBT المقاومة للأدوية أعلى مرتين مقارنة بحدوث الاتصالات في عائلات البكتيريا التي تفرز سلالات MBT الحساسة للأدوية.

وتبذل محاولات لتحسين الوقاية و التدابير العلاجية. تم تأكيد مصادفة طيف مقاومة MBT للأدوية لدى الأطفال والبالغين الذين أصيبوا بالمرض نتيجة الاتصال بمصدر العدوى. وتجري محاولات لتطوير نموذج لمريض مصاب بالسل الرئوي المقاوم للأدوية. تم الحصول على اتجاه خطي بين العمر والمقاومة. إن إجراء مزيد من الدراسة لمشكلة مقاومة الأدوية يخلق فرصًا واعدة للحد من الإصابة بالسل.

فاسيليفا آي.إرجشوف إيه.

مقاومة الأدوية المتعددة(MDR) المتفطرة السلية (MBT) هي مقاومة العامل الممرض لمزيج الأيزونيازيد والريفامبيسين، بغض النظر عن وجود مقاومة للأدوية الأخرى المضادة للسل.

مقاومة واسعة النطاق للأدويةالمتفطرات (XDR) هي نوع من المضادات الحيوية المتعددة المقاومة للأدوية المتعددة، ذات مقاومة مشتركة للأيزونيازيد والريفامبيسين والفلوروكينولون والكاناميسين و/أو الأميكاسين و/أو الكابريوميسين)، بغض النظر عن وجود مقاومة للأدوية الأخرى المضادة للسل.

بطبيعتها، تنتج مقاومة بكتيريا المتفطرة السلية للأدوية عن طفرات صبغية، وتتطور نتيجة لطفرة صبغية واحدة أو أكثر في جينات MTB المستقلة. MDR، نتيجة للطفرات العفوية (الطبيعية)، أمر مستحيل عمليا، لأنه لا يوجد جين واحد يشفر MDR، والطفرات التي تؤدي إلى تطور المقاومة لـ MDR أدوية مختلفة، ليست مرتبطة وراثيا.

فقط التأثير غير الكافي للأدوية المضادة للسل على مجتمع المتفطرات هو الذي يضمن الاختيار الانتقائي للسلالات المقاومة.

من الناحية السريرية، أسباب السل المقاوم للأدوية المتعددة هي: التشخيص المتأخرالمقاومة الأولية للمضادات الحيوية للعامل الممرض، وعدم كفاية العلاج السابق أو عدم اكتماله، وكذلك استخدام الأدوية المضادة للسل منخفضة الجودة.

يؤدي نظام العلاج الكيميائي غير الكافي أو المختار بشكل خاطئ إلى حقيقة أن الطفرة المقاومة للأدوية الموجودة في مجموعة المتفطرات تصبح هي المهيمنة في مريض يعاني من مرض السل. ولكن حتى مع العلاج المضاد للسل الموصوف بشكل صحيح، فإن الانقطاعات في العلاج، والانسحاب المؤقت لدواء معين، وعدم الالتزام بتوقيت العلاج الكيميائي تساهم في تكوين المقاومة المكتسبة للعامل الممرض.

يعد مرض السل الشديد المقاومة للأدوية (XDR-TB) هو أصعب أنواع مقاومة MBT للعلاج. تشمل عوامل الخطر لتطور مرض السل المقاوم للأدوية المتعددة الابتدائي، ومرض ثنائي واسع النطاق في الرئتين، وتاريخ لأكثر من ثلاث دورات من العلاج الكيميائي للسل، واستخدام الأدوية الاحتياطية المضادة للسل في دورات العلاج الكيميائي السابقة.

يتم استخدام ما يلي في علاج مرضى السل المقاوم للأدوية المتعددة:

• أدوية الخط الأول المضادة للسل، الأساسية؛
• الأدوية المضادة للسل. الصف الثاني احتياطي.
• أدوية الخط الثالث الموصى بها لعلاج مرض السل في الحالات السريرية الخاصة.

أدوية الخط الأول المضادة للسل (الرئيسية): بيرازيناميد، إيثامبوتول.
يجب استخدام أدوية الخط الأول كلما أمكن ذلك لأنها أكثر فعالية وأفضل تحملاً من أدوية الخط الثاني. غير موجود حاليا طرق موثوقةتحديد العامل الممرض DR للبيرازيناميد، وبيانات عن التطور البطيء لـ MBT DR له وخصائصه خصائص فريدة من نوعهااسمح لنا أن نوصي باستخدامه طوال فترة العلاج بأكملها.

لا يعد الإيثامبوتول مكونًا منتظمًا في نظام علاج المرضى المصابين بالسل المقاوم للأدوية المتعددة ويستخدم عندما يظل العلاج MBT حساسًا له.

ينبغي وصف أدوية الخط الرئيسي إلى أقصى حد ممكن. الجرعات المسموح بها. لا يستخدم ريفابوتين في حالة مقاومة الدواء MBT للريفامبيسين بسبب المقاومة العالية (82-94٪).

أدوية الخط الثاني المضادة للسل (احتياطي):كاناميسين، أميكاسين، كابريوميسين، ليفوفلوكساسين، موكسيفلوكساسين، بروثيوناميد، إيثيوناميد، سيكلوسيرين، تيريزيدون، حمض أمينوساليسيليك، بيداكيلين.

وتشكل الأدوية القابلة للحقن عنصراً أساسياً في نظام علاج السل المقاوم للأدوية المتعددة، ويتم وصفها على أساس مقاومة العامل الممرض لها.

إذا كان العلاج MBT المعزول من مريض مقاومًا للكاناميسين، فيجب استخدام الكابريوميسين. في حالة وجود مقاومة للكاناميسين والكابريوميسين، يجب اختبار حساسية الدواء للأميكاسين، ومع ذلك، فإن الكاناميسين والأميكاسين لهما مقاومة عالية.

عند وصف نظام علاجي قياسي لمريض مصاب بالسل المقاوم للأدوية المتعددة، يتم استخدام الكابريوميسين فقط. في حالة مقاومة الدواء MBT لجميع الأدوية القابلة للحقن، يتم تضمين الكابريوميسين في نظام العلاج. في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلويوفقدان السمع، ينبغي استخدام كابريوميسين.

على الرغم من أن الآثار الجانبية للكابريوميسين متشابهة آثار جانبيةأمينوغليكوزيدات، فإنها تتطور، وفقا للبيانات المتاحة، بشكل أقل تكرارا. مع انخفاض كبير في تصفية الكرياتينين، جرعات المخدرات عن طريق الحقنيجب أن يتم اختياره وفقًا للتوصيات.

يتم تضمين الفلوروكينولونات دائمًا في نظام العلاج الكيميائي لمرضى السل المقاوم للأدوية المتعددة نظرًا لتأثيرها المبيد للجراثيم على MBT. الليفوفلوكساسين أكثر نشاطًا من أوفلوكساسين ضد سلالات MBT الحساسة للأوفلوكساسين، وهو فعال ضد 50٪ من السلالات المقاومة للأوفلوكساسين.

يمتلك الموكسيفلوكساسين أعلى نشاط مبيد للجراثيم وأقل MIC. في هذا الصدد، يوصى باستخدام ليفوفلوكساسين في أنظمة علاج السل المقاوم للأدوية المتعددة، وفي حالات المقاومة للأوفلوكساسين و/أو الليفوفلوكساسين، يجب وصف موكسيفلوكساسين.

تحدث مقاومة MBT للفلوروكينولونات نتيجة لطفرة واحدة أو أكثر في الجين الذي يشفر DNA gyrase. يعتقد العديد من الباحثين أن المقاومة المتبادلة بين الأدوية في هذه الفئة عالية.

إن وجود مقاومة MBT للفلوروكينولونات يزيد بشكل كبير من المخاطر علاج غير فعالووفاة مرضى السل المقاوم للأدوية المتعددة. ولسوء الحظ، فإن مقاومة MBT للفلوروكينولونات منتشرة بالفعل على نطاق واسع.

واحدة من أكثر الأسباب الشائعةتطوره هو الاستخدام غير المبرر للفلوروكينولونات في أنظمة العلاج الكيميائي التجريبية لمرض السل مع حساسية غير معروفة للدواء MBT للأدوية المضادة للسل الأخرى، وكذلك استخدام جرعات دون المستوى الأمثل من الفلوروكينولونات في علاج ضعيف التنظيم للسل المقاوم للأدوية المتعددة.

وبالإضافة إلى ذلك، هناك الفلوروكينولونات مدى واسعالنشاط المضاد للميكروبات وغالبا ما تستخدم في العلاج امراض عديدةالطبيعة المعدية ، بما في ذلك علاج الالتهاب الرئوي. وهنا يكمن الخطر الجسيم، لأن... يؤدي العلاج الأحادي بالفلوروكينولونات للالتهاب الرئوي الذي تم تشخيصه بشكل خاطئ إلى تطور مقاومة الدواء MBT خلال 10-14 يومًا، وبالتالي، إلى انخفاض كبير في فعالية علاج مرضى السل.

العلاج الأحادي بالفوركينولونات يعقد ويبطئ تشخيص مرض السل، لأنه ومع استخدامها يحدث تحسن مؤقت في حالة المريض، ولكن يستمر انتشار عدوى السل إلى المريض. وفي هذا الصدد، من الضروري الاستخدام المحدود المعقول للفلوروكينولونات في الممارسة العامة.

لقد تم استخدام الثياميدات والسيكلوسرين والتيريزدون وحمض أمينوساليسيليك منذ فترة طويلة في علاج المرضى الذين يعانون من السل المقاوم للأدوية المتعددة، ولكنها مثبطة للجراثيم. وينبغي أن يستند إدراج هذه الأدوية في نظم علاج السل المقاوم للأدوية المتعددة إلى بيانات عن طيف مقاومة العامل الممرض للأدوية المتاحة (بما في ذلك البيانات المتعلقة بمقاومة الأيزونيازيد المستندة إلى طفرة في جين inhA) ومدى تحملها.

السيكلوسيرين هو دواء مضاد للسل وقد ثبتت فعاليته. فهو يسبب ردود فعل سلبية عصبية ونفسية تتطلب مراقبة دقيقة، على الرغم من إمكانية علاجها.

يحتوي تريزيدون على جزيئين من السيكلوسيرين، وله نفس الفعالية، ولكنه أفضل تحملاً ويمكن استخدامه بدلاً منه.

حمض أمينوساليسيليك (PAS) هو عامل مضاد للسل فعال للجراثيم، ولكن التحمل ضعيف. الإدارة المشتركة للإيثيوناميد (بروثيوناميد) و PAS تكون مصحوبة بتكرار ردود الفعل السلبيةمن الخارج الجهاز الهضمي. ليس لدى السيكلوسيرين وPAS مقاومة متصالبة مع الأدوية الأخرى.

بيداكيلين، وهو عضو في فئة دياريلكينولين، هو دواء جديد يستخدم في علاج مرض السل. الدواء لديه تأثير مبيد للجراثيمعلى المتفطرة السلية. ليس لديه مقاومة متصالبة مع أدوية أخرى مضادة للسل بسبب آلية عمله الفريدة (يؤثر على سينسيز الأدينوزين -5′-ثلاثي الفوسفات (ATP) للبكتيريا المتفطرة).

لقد تم إثبات النشاط المضاد للسل لهذه الأدوية في المختبر، وكذلك في التجارب على الحيوانات، ولكن كمية البيانات السريرية حول استخدامها في نظم علاج السل المقاوم للأدوية المتعددة/السل الشديد المقاومة للأدوية ضئيلة للغاية.

يعتبر المضاد الحيوي من فئة أوكسازوليدينون (لينيزوليد) هو الأكثر دراسة بين جميع أدوية الخط الثالث في علاج مرض السل. لقد ثبت أنه عندما يتم وصف لينزوليد، ماكروليدات، كلوفازيمين، أموكسيسيلين مع حمض الكلافولانيك، كاربابينيم وأيزونيازيد بجرعات عالية، فإن لينزوليد فقط له تأثير ذو دلالة إحصائية على فعالية علاج المرضى الذين يعانون من السل الشديد المقاومة للأدوية وما قبل السل الشديد المقاومة للأدوية. . عندما يتم وصف لينزوليد، فإن نسبة مرضى السل المقاوم للأدوية المتعددة/السل الشديد المقاوم للأدوية الذين يتلقون دورة فعالة من العلاج الكيميائي تزيد بشكل ملحوظ.

توجد حساسية للكلاريثروميسين في 15% فقط من سلالات MBT المعزولة من المرضى. بسبب احتمالية منخفضة للحساسية هذا الدواء، وعادة ما يوصف أخيرا.

يمكن وصف الإيميبينيم/السيلاستاتين والميروبينيم للمرضى المصابين بالسل الشديد المقاومة للأدوية في أغلب الأحيان الحالات القصوىإذا كان من المستحيل صياغة نظام العلاج الكيميائي المكون من 5 أدوية (بما في ذلك لينزوليد). بسبب النشاط الأكبر للكاربابينيمات في وجود حمض الكلافولانيك ضد مرض السل، توصف أدوية إيميبينيم/سيلاستاتين وميروبينيم مع الإدراج الإلزامي للأموكسيسيلين كلافولانات في نظام العلاج الكيميائي.

يمكن استخدام أدوية الخط الثالث في حالات استثنائية لأسباب صحية في علاج المرضى المصابين بالسل المقاوم للأدوية المتعددة/السل المقاوم للأدوية المتعددة. يوصى بإدراج عقارين من أدوية الخط الثالث في وقت واحد في نظام العلاج للمرضى الذين يعانون من مسببات الأمراض XDR.

المقاومة المتقاطعة:
الطفرات التي تسبب مقاومة لدواء واحد قد تسبب أيضًا مقاومة لبعض أو كل الأدوية في تلك المجموعة، وحتى في حالات نادرة، للأدوية من مجموعات أخرى. على سبيل المثال، من المرجح جدًا أن تشير مقاومة أمينوغليكوزيد كاناميسين إلى وجود مقاومة متصالبة للأميكاسين.

من ناحية أخرى، فإن المقاومة المتبادلة بين أمينوغليكوزيدات كاناميسين وستربتومايسين منخفضة بشكل عام. بالإضافة إلى ذلك، فإن سلالات MBT المعزولة من المرضى الذين يقاومون جرعات عالية من الكاناميسين قد تكون مقاومة للكابريوميسين، وهو غير أمينوغليكوزيد.