Ravimiresistentne tuberkuloosi vorm. Ja ometi on see võimalik – resistentse tuberkuloosi ravi

Teie toitumise järgi otsustades ei hooli te oma immuunsüsteemist ega kehast üldse. Olete väga vastuvõtlik kopsude ja teiste organite haigustele! On aeg ennast armastada ja end paremaks muuta. Kiiresti on vaja kohandada oma dieeti, minimeerida rasvaste, tärkliserikaste, magusate ja alkohoolsete toitude tarbimist. Söö rohkem köögivilju ja puuvilju, piimatooteid. Toidake oma keha vitamiinide võtmise ja joomisega rohkem vett(täpselt puhastatud, mineraalne). Tugevdage oma keha ja vähendage oma elus stressi.

RIA AMI

Venemaa Föderatsiooni Tervishoiuministeeriumi peaftisiaater, riigieelarvelise institutsiooni tuberkuloosi keskinstituudi ftisioloogiaosakonna juhataja Irina Vassiljeva räägib tuberkuloosi ravimresistentsete vormide tekke põhjustest ja selle vastu võitlemise viisidest. neid:

Ravimiresistentsus tekib siis, kui ravi on tehtud valesti või ei ole piisavalt pikk. Tuberkuloosi ravi on pikk - vähemalt 6 kuud. Kui patsient 4 kuu pärast ravi katkestab, jäävad mõned pulgad ellu. Nad muteeruvad, tugevnevad ja tekitavad uusi bakterite populatsioone, mis on nende ravimite suhtes resistentsed. Ravimiresistentsuse teket võib põhjustada ka valesti valitud ravimite kombinatsioon või ebakvaliteetsed ravimid.

2012. aasta andmetel nakatus umbes 20% äsja diagnoositud patsientidest multiresistentsetesse mükobakteritesse. Varem ravitud isikute hulgas ulatub see protsent 39% -ni. Ja selliseid juhtumeid on haigestumuse struktuuris iga aastaga aina rohkem.

Kui patsiendil on retsidiiv, siis kõige tõenäolisemalt me räägime ravimiresistentse vormi kohta, kuna retsidiiv esineb tavaliselt neil, keda pole piisavalt hästi ravitud. Selle ravi üle elanud Kochi batsillid muutuvad ravimiresistentseks, seega on selliste juhtumite raviks vaja teha erilisi jõupingutusi. Iga haigus, mis vähendab immuunsust, toob kaasa ka retsidiivi.

Lisaks multiresistentsetele vormidele on olemas ka ulatuslikult ravimresistentseid vorme, mida on äärmiselt raske ravida. Sel juhul on jõuetud nii esmavaliku kui ka osaliselt teise valiku ravimid. Selleks on vaja massiivset kombinatsiooni tuberkuloosivastastest ja antibakteriaalsetest ravimitest, mis on tõhusad Mycobacterium tuberculosis'e vastu; ravi on pikem ja kulukam.

Tuberkuloosi raviks kasutatavad ravimid jagunevad mitmeks rühmaks. Esmavaliku ravimid on kõige tõhusamad kõigi ravimite suhtes tundlike mikrobakterite pärssimisel. Praegu kasutatakse tuberkuloosi raviks 4 ravimi kombinatsiooni.

Kui tekib resistentsus vähemalt kahe kõige olulisema esmavaliku ravimi suhtes, tuleb välja kirjutada vähem tõhusad ja toksilisemad teise valiku ravimid. Sellest hoolimata toimivad ka need, kuid ravikuur muutub pikemaks, keerulisemaks ja selle efektiivsus väheneb. Kui need ei aita, siis kasutatakse kolmanda rea ​​ravimeid.

Praegu on Euroopas multiresistentsete tuberkuloosivormide ravi efektiivsus 49%. Ja meie kliinikus - Tuberkuloosi Keskinstituudis - ulatub multiresistentse tuberkuloosi ravi edukus 96% -ni.

See on väga suur protsent. Kui rääkida riigi andmetest, siis meie riigis ei ole ravimresistentse tuberkuloosi ravi efektiivsus kuigi kõrge. Tavaliselt mõjutavad seda juhtumid, kus patsient on ravist eraldatud, kui ta kirjutati välja ennetähtaegselt, läks omavoliliselt puhkusele või kolis teisele territooriumile...

Meie kliinikusse tulevad inimesed, kellel on reeglina ebaõnnestunud lokaalse ravi kogemus. Ja need kindlasti enam ära ei tule. Meil pole praktiliselt ühtegi „lahkunud” (alla 1%). Lisaks praktiseerib meie Instituut kompleksne ravi. Pealegi terapeutiline ravi, kasutatakse ka muid meetodeid: kirurgilist, bronhiaalblokaadi ja patogeneetilisi ravimeetodeid, mis suurendavad organismi vastupanuvõimet infektsioonidele. Kasutatakse ka vanu, kuid tõelisi tehnikaid nagu kollapsiteraapia.

Mis puudutab uimastiravi, siis see on igal pool sama. Ravimid on samad. Asi pole selles, et meil on need ravimid ja teistel mitte. Iga konkreetse juhtumi individuaalne lähenemine on lihtsalt oluline.

Keegi pole 20 aastat tegelenud uute tuberkuloosiravimite loomisega. Kuid pärast mitmeid tuberkuloosipuhanguid 90ndate alguses alustasid nii välismaised kui ka kodumaised ravimifirmad sellesuunalisi uuringuid. Kuid see on pikk protsess: tavaliselt algusest peale teaduslikud uuringud Möödub mitu aastakümmet, enne kui selle tulemusi rakendatakse.

2013. aastal kiitis Maailma Terviseorganisatsioon aga heaks ühe uue, põhimõtteliselt uue toimemehhanismiga tuberkuloosivastase ravimi – bedaquiliini – kasutamise. See on Jansseni välisarendus. Ta on ka meie juures registreeritud. Venemaa tootjad on tehnoloogia kasutusele võtnud ja sel aastal hakatakse ravimit tootma meie riigis.

Ravim läbis palju aastaid uuringuid üle maailma (katsetes osalesid ka mitmed meie riigi keskused) ja näitas kõrget efektiivsust. Kuid üks ravim ei päästa teid tuberkuloosist, vajate nende kombinatsiooni. Kui uus ravim liituge vana ebaefektiivse skeemiga, siis kahjustame ainult patsienti. Režiim peab kasutama vähemalt 4 ravimit, millele Kochi batsill reageerib ja tavaliselt kirjutame välja 5-6 ravimi kombinatsiooni.

Õigeks raviks on vaja head mikrobioloogiline diagnostika, mille eesmärk on määrata Mycobacterium tuberculosis'e omadused, mida ravimid mõjutavad. Alles pärast konkreetse mükobakteri tundlikkuse või resistentsuse kindlakstegemist konkreetsel patsiendil saab määrata õige adekvaatse ravi.

Praegu oleme rakendanud kaasaegsed tehnoloogiad et kiiresti kindlaks teha Mycobacterium tuberculosis'e ravimiresistentsus, mis võimaldab meil infektsiooni sihtida, määrates täpselt sellise ravimite kombinatsiooni, mis konkreetsele patsiendile edukalt toimib.

Traditsioonilised meetodid ravimiresistentsuse tuvastamiseks on üsna aeganõudvad. Pulga kasvatamiseks ja vastupidavuse määramiseks kulub kolm kuud. See tähendab, et kogu selle aja saab patsienti ravida, kuid selgub, et see ravi ei anna tulemusi, kuna pulk on kasutatud ravimite suhtes vastupidav.

Uued kiirendatud molekulaargeneetilise diagnostika meetodid määravad mõne tunni (maksimaalselt kahe päeva) jooksul resistentsuse ühe või kahe kõige olulisema ravimi suhtes. Samuti on olemas meetod kiirendatud kultuuritestimiseks, et tuvastada resistentsus esimese ja teise valiku ravimite suhtes.

Sel eesmärgil kasutatakse seda automatiseeritud süsteem"Baktek", mis võimaldab teil kiiresti mükobaktereid kasvatada - 2 kuu asemel 2 nädalaga. Ravimiresistentsuse kindlakstegemiseks kulub veel mitu päeva. See tähendab, et 3 nädala pärast teame juba, millised ravimid on tundlikud ja millised resistentsed, ning määrame individuaalse kombinatsiooni ainult nendest ravimitest, millele mükobakter reageerib.

See on muidugi suur edasiminek. Nüüd püüame neid tehnoloogiaid juurutada kõigis riigi piirkondades. Täna kõik piirkondlik keskus kasutab üht või teist uus tehnoloogia mükobakterite tundlikkuse ja resistentsuse kiirendatud määramiseks. Aga kui piirkond on suur, siis sellest ei piisa.

Praegu testitakse ühel või teisel meetodil ravimiresistentsust 93,6% patsientidest. Kuid kiirendatud diagnostikat ei kasutata veel kõikjal. Praegu töötame selle nimel, et kiirendatud diagnostikameetodid oleksid kättesaadavad igale patsiendile, olenemata tema elukohast. Seejärel määratakse õige ravi.

TUBERKULOOSI PÕHJUSTE RAVIMPRESSIENTSUS JA SELLE VÄLJUMISE PÕHJUSED

PÕHIMÕISTED MBT RAVIMIREKINDLUSE KOHTA

Ravimiresistentne tuberkuloos (DR-TB) on tuberkuloosi juhtum, mille on põhjustanud esinev tuberkuloosipatogeeni tüvi sisse vitro vastupidavus ühele või mitmele PTLS-ile.

Ravimiresistentsuse raskusastme alusel liigitatakse tuberkuloosi patogeen monoresistentsuseks, multiresistentsuseks, multiresistentsuseks ja ulatuslikuks ravimiresistentsuseks.

Monoresistentsus - MBT ravimiresistentsus (tundlikkus) ühe esmavaliku PTLD suhtes.

Mitme ravimiresistentsus on DR-TB vorm, mis väljendub resistentsuses kahe või enama esmavaliku PTLD suhtes, välja arvatud MDR-TB juhtum (st kui resistentsete ravimite loetelus ei ole nii isoniasiidi kui ka rifampitsiini).

Mitme ravimiresistentsus (MDR) on DR-TB vorm, mille puhul Mycobacterium tuberculosis on alati resistentne vähemalt isoniasiidi ja rifampitsiini suhtes, koos või ilma resistentsuseta teiste PTLD-de suhtes.

Laialdane ravimiresistentsus (XLU) on MDR-TB vorm, mis on resistentne vähemalt rifampitsiini ja isoniasiidi, pluss mis tahes fluorokinoloonide ja ühe süstitava suhtes. ravimid II rida (kanamütsiin, amikatsiin või kapreomütsiin).

XDR-TB-ga patsientide ravi erineb MDR-TB-ga patsientide ravialgoritmist PTLS-i valimise keerukuse poolest. XDR-TB tuvastamine eraldi vormina on tingitud haiguse raskemast kulgemisest ja halvemast prognoosist võrreldes MDR-TB-ga.

Sõltuvalt PTLS-i varasema kasutamise olemasolust või puudumisest eristatakse MBT esmast ja omandatud ravimiresistentsust.

Ravimiresistentsus varem ravimata tuberkuloosihaigetel (esmane ravimiresistentsus ): tüve resistentsus, mis on eraldatud patsiendilt, keda ei ole kunagi varem tuberkuloosivastaste ravimitega ravitud või keda raviti vähem kui ühe kuu jooksul. Primaarne DR-TB areneb, kui patsient on nakatunud resistentse MBT-ga.

Ravimiresistentsus patsientidel, keda on varem ravitud tuberkuloosi vastu (omandatud või sekundaarne ravimiresistentsus ) – see MBT-resistentsus ühe või mitme PTLS-i suhtes, mis registreeritakse patsientidel, kes on varem saanud tuberkuloosiravi vähemalt 1 kuu. Omandatud DR-TB areneb TB-ga patsiendil ebapiisava ravi ajal tuberkuloosivastaste ravimitega.

Ravimiresistentsete tüvedega nakatunud patsientide sobimatu keemiaravi jätkamine põhjustab edasine areng resistentsus ettenähtud PTLS-i suhtes. Seda nähtust nimetatakse ebapiisava keemiaravi "võimendusefektiks". Patsiendid, kellel on tekkinud resistentsus ühe PTLD suhtes, on vastuvõtlikumad resistentsuse edasisele omandamisele (seega võivad tüved muutuda järjest resistentseks mitme ravimi suhtes).

Ravimiresistentse tuberkuloosi ja eriti MDR-TB haigete epidemioloogiline tähtsus seisneb ennekõike selles, et nad jäävad nakkavaks kauemaks. kaua aega, on ravivõimalused piiratud ja seetõttu on sellised patsiendid kõige ohtlikum tuberkuloosi nakatumise allikas, mis määrab oluliselt puude ja tuberkuloosi suremuse taseme.

TUBERKULOOSI RAVIMIRESISTENTSUSE TEKKIMISE PÕHJUSED

O.A. Vorobjova (Irkutski kõrgtehnoloogiliste uuringute instituut)

Venemaa Föderatsioon on üks kõrge tuberkuloosi esinemissagedusega riike, kuigi alates 2003. aastast on täheldatud mõningast stabiliseerumist. epideemiline olukord. Tuberkuloosi kõige ebasoodsam piirkond 1999. aastal oli Lääne-Siber, kus haigestumuse määrad olid kõigi Venemaa piirkondade seas esikohal. Tuberkuloosi haigestumise määrade pidev kasv kujutab endast olulist ohtu ühiskonnale.

Kaasaegse ftisioloogia jaoks on aga veelgi tõsisem probleem tuberkuloosi patogeeni ravimiresistentsuse (DR) probleem, kuna see on üks efektiivsust piiravatest teguritest. antibakteriaalne ravi. Ravimiresistentsus on haigusetekitaja loomulik või omandatud võime säilitada sellega kokkupuutel elutähtsat aktiivsust ravimid.

WHO klassifikatsiooni (1998) kohaselt võib Mycobacterium tuberculosis (MBT) olla:

• monoresistentne- resistentne ühe tuberkuloosivastase ravimi suhtes;
• multiresistentne- kahe või enama tuberkuloosivastase ravimi (ATD) suhtes;
• multiresistentne- resistentne vähemalt isoniasiidi ja rifampitsiini kombinatsiooni suhtes, sõltumata resistentsuse olemasolust või puudumisest teiste tuberkuloosiravimite suhtes.

Rahvusvahelises praktikas eristatakse primaarse ja sekundaarse ravimiresistentsuse (DR) mõisteid. Esimesel juhul on see resistentsus, mis on põhjustatud omandatud resistentsusega patsientidelt eraldatud mükobakteritüvega nakatumisest. Teises, irratsionaalsest keemiaravist tulenev resistentsus. Samuti eristatakse mõisteid "tõene", "vale", "varjatud" ja "täielik" ravimiresistentsus. Tõelist resistentsust tuvastatakse sagedamini püsivate bakterite eritajate puhul. Tõelise ravimiresistentsuse korral on üks MBT resistentne mitme suhtes antibakteriaalsed ravimid(ABP). Valeresistentsust täheldatakse sagedamini, kui mõned MBT-d on ühe ravimi suhtes resistentsed, teised aga
- teistele.

Varjatud ravimiresistentsuse küsimus nõuab täiendavat uurimist. Seda tüüpi ravimiresistentsuse usaldusväärne tuvastamine on võimalik ainult õõnsuste mikrobioloogilise uurimise kaudu, kuna juures bakterioloogiline uuring nende patsientide rögas tuvastatakse ravimitundlik MBT. Viimast tüüpi ravimiresistentsus on üsna haruldane. Tänapäeval, kui ravis kasutatakse palju uusi reservravimeid, tuleb meeles pidada ristuva ravimiresistentsuse olemasolu.

Mycobacterium tuberculosis'e (MBT) esimeste antibiootikumiresistentsete tüvede tekkimine seotud avastusega 1943. aastal ja laialdast kasutamist streptomütsiin kui tõhus tuberkuloosivastane ravim. Esimesed süstemaatilised andmed isoniasiidi ja streptomütsiini esmase ravimiresistentsuse levimuse kohta saadi välismaal 50ndatel epidemioloogiliste uuringute käigus. Tuvastati riigid, kus nende kahe ravimi suhtes on ravimiresistentsus kõrge, kuni 9,4% (Jaapan ja India) ning madal ravimiresistentsus nende kahe ravimi suhtes, vahemikus 0,6–2,8% (USA ja Ühendkuningriik). Samal ajal oli resistentsuse määr streptomütsiini suhtes veidi kõrgem kui resistentsus isoniasiidi suhtes.

Venemaal hakati sarnaseid uuringuid streptomütsiini, PAS-i ja GINK-rühma ravimite ravimiresistentsuse taseme uurimiseks läbi viima 50ndate keskel tuberkuloosi keskinstituut. Kuue aasta jooksul (1956-1963) saadud andmed näitasid ravimiresistentsuse struktuuri muutumist sel perioodil streptomütsiini suhtes resistentsete MBT tüvede vähenemise ja GINK rühma ravimite suhtes resistentsuse osakaalu suurenemise suunas. samuti 2 ja 3 ravimit korraga.

Uute tuberkuloosivastaste ravimite avastamine ja praktikasse juurutamine (50ndatel - GINK rühma ravimid, pürasiinamiid, tsükloseriin, etionamiid, kanamütsiin ja kapriomütsiin; 60ndatel - rifampitsiin ja etambutool; 80ndatel - fluorokinoloonide rühma ravimid) , samuti keemiaravi režiimide kasutamine, mis hõlmab samaaegne kasutamine 4-5 TB ravimid võimaldasid vähemalt ajutiselt lahendada ravimiresistentsuse probleemi. See võib olla põhjus, miks kuni 80. aastate lõpuni püsisid ravimiresistentsuse üldnäitajad Venemaal suhteliselt madalal tasemel ja selle kõikumised olid ebaolulised.

Laiaulatuslik uuring ravimiresistentsuse arengu suundumuste kohta Venemaal 20-aastase perioodi jooksul (1979-1998) tuberkuloosiravimitele näitas, et kõige rohkem kõrge tase Aastate jooksul registreeriti DR streptomütsiini (37%) ja isoniasiidi (34%) puhul. Resistentsuse määrad rifampitsiini (21%), kanamütsiini (19%), etionamiidi ja etambutooli (16%) suhtes olid veidi madalamad. Enamik madal tase täheldati ravimiresistentsust PAS-i suhtes (8%). Selle uuringu andmed on kooskõlas tõsiasjaga, et sellised ravimid nagu streptomütsiin ja isoniasiid, millel on kõige rohkem suur jõudlus ravimiresistentsus, oli pikima kasutusajalooga ja PAS-i ei kaasatud standardsed ahelad keemiaravi. Üks viimastest sünteesitud, etambutool jäi kõige "usaldusväärsemaks" ravimiks, mille suhtes patogeeni resistentsus hoiti suhteliselt madalal tasemel.

Loode-Venemaal läbi viidud streptomütsiini, isoniasiidi, rifampitsiini ja etambutooli (1991-2001) ravimiresistentsuse andmete analüüs näitas, et resistentsuse tase viimase suhtes tõusis sel perioodil enam kui 2 korda, kuigi see jätkub. jääma teiste ravimitega võrreldes madalamaks. Resistentsuse tase rifampitsiini suhtes on vaid veidi madalam kui isoniasiidil ja ravimiresistentsuse sage seos nende kahe ravimi vahel muudab rifampitsiini multiresistentsuse (MDR) markeriks.

Kuna rifampitsiin on üks peamisi ravimeid, mis toimib aktiivselt paljunevale MTB fraktsioonile, sisaldub rifampitsiin kõigis keemiaravi režiimides, mida kasutatakse äsja diagnoositud aktiivse tuberkuloosiga patsientide raviks, mis muudab selle eriti oluliseks. tegelik probleem multiresistentsus. Arutatakse murettekitavaid andmeid multiresistentse tuberkuloosi puhangute kohta ühtehoidvates kogukondades. MDR-i suurenemist seostatakse tuberkuloosisuremuse suurenemisega maailmas. Lisaks on tõendeid selle kohta, et isoniasiidi ja rifampitsiini suhtes resistentseid mükobaktereid eritavad patsiendid on vähem nakkavamad kui teised patsiendid.

Ravimiresistentsuse üldise sageduse suurenemisega, mida täheldati kõigis tuberkuloosi lokalisatsioonides, kaasneb selle struktuuri märkimisväärne suurenemine monoresistentsuse vähenemise ja multiresistentsete vormide arvu suurenemise tõttu. MBT ravimiresistentsuse näitajad on kogu Venemaal jaotunud ebaühtlaselt ja kõikuvad üsna laias vahemikus. Alates 90ndate lõpust on primaarse ravimiresistentsuse osakaal Venemaa erinevates piirkondades selgelt kasvanud 18-lt 61%-le, samas kui sekundaarse ravimiresistentsuse määrad ületavad peaaegu kõikjal 50-70, ulatudes teatud alad kuni 80-86%. MBT-resistentsus peamiste ravimite suhtes on tüüpilisem äsja diagnoositud patsientidele, kellel on protsessi piiratud levimus. MBT-resistentsuse kujunemine primaarsete ja reservravimite kombinatsioonile – retsidiivide ja krooniline kulg kopsutuberkuloos.

MDR-i esinemissagedus äsja diagnoositud patsientidel on madal (2-10%), mistõttu ei saa see tõsiselt mõjutada tuberkuloosi peamisi epidemioloogilisi näitajaid. Sekundaarne resistentsus on epidemioloogiliselt olulisem. Tuberkuloosivastaste ravimitega kokkupuude põhjustab varem või hiljem väga ravimiresistentsete bakterite populatsiooni tekke. Seal on piisavalt Suurepärane võimalus mis on massiivne meditsiiniline toime ei too kaasa patogeeni täielikku eliminatsiooni inimkehast, vaid on täiendav tegur selle suunatud evolutsioon.

Ravimiresistentsuse kujunemise põhjused on erinevad. Tööstuslikus arenenud riigid see võib olla tingitud meditsiinilised vead raviskeemide väljatöötamisel; vähearenenud - rahastamise puudumise ja vähem tõhusate, odavamate ravimite kasutamisega. Ravimiresistentse tuberkuloosi väljakujunemise riskirühmad on patsiendid, kes rikuvad raviskeemi ja katkestavad põhiravi ilma loata või allergiliste või toksiliste tüsistuste tõttu; alkoholi kuritarvitajad, ravimid; isikud, kes puutuvad kokku tuberkuloosiga patsiendiga, kes sekreteerib ravimiresistentset MBT-d.

Ravimiresistentsus tekib ühe või mitme tagajärjel spontaansed mutatsioonid sõltumatutes MBT geenides, mis esineb valdavalt ebapiisavate keemiaravi režiimide kasutamise ajal. Keemiaravi ravimite standardkombinatsiooni empiiriline väljakirjutamine esmase ravimiresistentsuse korral, millele järgneb nende asendamine, samuti vahelduvad ravikuurid põhjustavad mutatsioonide kuhjumist ja on multiresistentsuse tekke peamiseks põhjuseks.

Sellised mutatsioonid võivad mükobakterite populatsioonis tekkida isegi enne, kui MBT puutub kokku tuberkuloosivastaste ravimitega. Looduslike MBT tüvede spontaansete mutatsioonide sagedus, mis põhjustab antibakteriaalsete ravimite suhtes resistentsuse kujunemist, on erinev. Kirjanduses kirjeldatakse ristresistentsuse fenomeni – seisundit, mille puhul täheldatakse ravimiresistentsust, mis on geneetiliselt määratud mitmele ravimile korraga. Ristresistentsus on tüüpiline isoniasiidi ja etionamiidi, rifampitsiini ja selle derivaatide, aga ka streptomütsiini, kanamütsiini, amikatsiini puhul. Kiire areng aastal täheldatud molekulaargeneetikat viimased aastad, avas võimalused ravimiresistentsust kontrollivate MBT geenide ja selle arengumehhanismide uurimiseks. Kõige põhjalikumalt on uuritud ravimiresistentsuse geene ja mehhanisme esmavaliku ravimite suhtes.

Isoniasiidiresistentsust kodeerivad mitmed geenid: kat G - kontrollib raku katalaasi-peroksidaasi aktiivsust; inh A - mükolüüthapete sünteesi juhtimine; kas A - valkude interaktsioonide kontroll. Resistentsus rifampitsiini suhtes on seotud ühe geeniga rpo B, mis kontrollib transkriptsiooni (RNA sünteesi) protsessi. Rps L ja rrs on geenid, mis kodeerivad translatsiooniprotsesse ja on seotud raku valgu sünteesiga. Nende geenide mutatsioonid on streptomütsiini ja kanamütsiini suhtes resistentsuse kujunemisel võtmetähtsusega. Resistentsust etambutooli suhtes kodeerib emb B geen, mis kontrollib rakuseina normaalse ehituse protsessi glükoosi monosahhariidideks muundamise ajal. Pcn A geen vastutab ensüümi ensüümi pürasimidaas töö eest, mis muudab pürasiinamiidi aktiivne kompleks(pürasinodoonhape).

Organismi sattudes häirivad ravim või selle metaboliidid mükobakteriraku töötsüklit, häirides selle normaalset talitlust. Selle tulemusena, et rakk omandab ravimiresistentsuse geenid, muutuvad ravimi metaboliidid oma sihtmärkide suhtes passiivseks, mis viib ravimiresistentse tuberkuloosi tekkeni.

Ravimiresistentsuse olemuse mõju haiguse kulgemisele ja tulemusele on vaieldamatu. Kopsutuberkuloosi ägedad vormid arenevad enamikul juhtudel mitme ravimiresistentsuse taustal ja nendega kaasneb spetsiifiliste ja mittespetsiifiliste põletike kõrge levimus kopsudes. kopsukude, kahjustuste ja oluliste häirete paranemise kiiruse mahajäämus immuunseisund. Resistentsuse olemasolu 1-2 ravimi suhtes praktiliselt ei mõjuta ravi tulemusi. Resistentsus 3 või enama ravimi ja eriti MDR suhtes raskendab raviprotsessi ja vähendab selle efektiivsust. See väljendub röga negatiivsuse kiiruse aeglustumises, infiltratiivse resorptsioonis ja destruktiivsete muutuste elimineerimises ning seetõttu on suurem vajadus kirurgilise ravi järele.

Tõhususe suurendamise probleem ennetavad meetmed, et vältida nakatumist ravimiresistentse tuberkuloosiga, on äratanud laialdast huvi. Tuberkuloosi esinemissagedus kontaktisikutel ravimiresistentseid MBT tüvesid isoleerivate patsientide peredes on 2 korda kõrgem võrreldes kontakti esinemissagedusega ravimitundlikke MBT tüvesid levitavate bakterite perekondades.

Püütakse parandada ennetavaid ja terapeutilised meetmed. Kinnitust leidis MBT ravimiresistentsuse spektri kokkulangevus lastel ja täiskasvanutel, kes haigestusid kokkupuutel nakkusallikaga. Püütakse välja töötada ravimiresistentse kopsutuberkuloosiga patsiendi mudel. Saadi lineaarsuse trend vanuse ja resistentsuse vahel. Ravimiresistentsuse probleemi edasine uurimine loob paljutõotavaid võimalusi tuberkuloosi nakatumise piiramiseks.

Vassiljeva I. A Ergešov A. E.

Mitme ravimiresistentsus(MDR) Mycobacterium tuberculosis (MBT) on patogeeni resistentsus isoniasiidi ja rifampitsiini kombinatsiooni suhtes, sõltumata resistentsuse olemasolust teiste tuberkuloosivastaste ravimite suhtes.

Laialdane ravimiresistentsus(XDR) mükobakterid on MDR-i tüüp, kombineeritud resistentsus isoniasiidi, rifampitsiini, fluorokinolooni ja kanamütsiini ja/või amikatsiini ja/või kapreomütsiini suhtes, sõltumata resistentsuse olemasolust teiste tuberkuloosivastaste ravimite suhtes.

Oma olemuselt on Mycobacterium tuberculosis'e ravimiresistentsuse põhjuseks kromosomaalsed mutatsioonid, see areneb ühe või mitme kromosomaalse mutatsiooni tulemusena sõltumatutes MTB geenides. MDR spontaansete (looduslike) mutatsioonide tulemusena on praktiliselt võimatu, kuna puudub üks MDR-i kodeeriv geen ja mutatsioonid, mis viivad resistentsuse tekkeni erinevad ravimid, ei ole geneetiliselt seotud.

Ainult tuberkuloosivastaste ravimite ebapiisav toime mükobakterite populatsioonile tagab resistentsete tüvede selektiivse valiku.

Kliinilisest vaatenurgast on MDR-TB põhjused järgmised: hiline diagnoos patogeeni esmane ravimiresistentsus, ebapiisav või mittetäielik eelnev ravi, samuti madala kvaliteediga tuberkuloosivastaste ravimite kasutamine.

Ebapiisav või valesti valitud keemiaravi režiim viib selleni, et mükobakterite populatsioonis leitud ravimiresistentne mutant muutub tuberkuloosi põdeva patsiendi puhul domineerivaks. Kuid isegi õigesti määratud tuberkuloosivastase ravi korral aitavad ravikatkestused, konkreetse ravimi ajutine ärajätmine ja keemiaravi ajastuse mittejärgimine kaasa patogeeni omandatud resistentsuse kujunemisele.

XDR-TB on kõige raskemini ravitav MBT-resistentsuse tüüp. XDR-i väljakujunemise riskitegurid hõlmavad esmast MDR-i, ulatuslikku kahepoolset kopsuhaigust, enam kui kolme tuberkuloosi keemiaravi kuuri ajalugu ja tuberkuloosivastaste reservravimite kasutamist eelmistes keemiaravi kuurites.

MDR-TB patsientide ravis kasutatakse järgmisi ravimeid:

• 1. rea tuberkuloosivastased ravimid, baas;
• tuberkuloosivastased ravimid; 2. rida, reserv;
• 3. rea ravimid, mida soovitatakse tuberkuloosi raviks kliinilistes eriolukordades.

1. rea tuberkuloosivastased ravimid (peamised): pürasiinamiid, etambutool.
Võimaluse korral tuleks kasutada esmavaliku ravimeid, kuna need on tõhusamad ja paremini talutavad kui teise valiku ravimid. Hetkel ei eksisteeri usaldusväärsed meetodid patogeeni DR määramine pürasinamiidiks ja andmed MBT DR aeglase arengu kohta sellele ja selle ainulaadsed omadused lubage meil soovitada selle kasutamist kogu ravikuuri vältel.

Etambutool ei ole MDR-TB patsientide raviskeemi regulaarne komponent ja seda kasutatakse siis, kui MBT jääb selle suhtes tundlikuks.

Põhiravimeid tuleks välja kirjutada nii palju kui võimalik. lubatud annused. Rifabutiini ei kasutata MBT ravimiresistentsuse korral rifampitsiini suhtes kõrge ristresistentsuse tõttu (82–94%).

2. rea tuberkuloosivastased ravimid (reserv): kanamütsiin, amikatsiin, kapreomütsiin, levofloksatsiin, moksifloksatsiin, protionamiid, etionamiid, tsükloseriin, terisidoon, aminosalitsüülhape, bedaquiliin.

Süstitavad ravimid on MDR-TB raviskeemi põhikomponent ja neid määratakse sõltuvalt patogeeni resistentsusest nende suhtes.

Kui patsiendilt eraldatud MBT on kanamütsiini suhtes resistentne, tuleb kasutada kapreomütsiini. Kanamütsiini ja kapreomütsiini suhtes resistentsuse korral tuleks testida ravimitundlikkust amikatsiini suhtes, kuid kanamütsiinil ja amikatsiinil on kõrge ristresistentsus.

MDR-TB-ga patsiendile standardse raviskeemi määramisel kasutatakse ainult kapreomütsiini. MBT ravimiresistentsuse korral kõikide süstitavate ravimite suhtes kaasatakse kapreomütsiin raviskeemi. Patsientidel, kellel on neerupuudulikkus ja kuulmislangus, tuleks kasutada kapreomütsiini.

Kuigi kapreomütsiini kõrvaltoimed on sarnased kõrvalmõjud aminoglükosiidid, arenevad need olemasolevate andmete kohaselt palju harvemini. Kreatiniini kliirensi olulise vähenemisega annused süstitavad ravimid tuleb valida vastavalt soovitustele.

Fluorokinoloonid on alati kaasatud MDR-TB patsientide kemoteraapiaskeemi nende bakteritsiidse toime tõttu MBT-le. Levofloksatsiin on ofloksatsiini suhtes tundlike MBT tüvede vastu aktiivsem kui ofloksatsiin; see on efektiivne 50% ofloksatsiini suhtes resistentsete tüvede vastu.

Moksifloksatsiinil on kõrgeim bakteritsiidne toime ja madalaim MIC. Sellega seoses on MDR-TB raviskeemis soovitatav kasutada levofloksatsiini ning ofloksatsiini ja/või levofloksatsiini suhtes resistentsuse korral tuleb määrata moksifloksatsiin.

MBT resistentsus fluorokinoloonide suhtes tekib DNA güraasi kodeeriva geeni ühe või mitme mutatsiooni tulemusena. Paljud teadlased usuvad, et selle klassi ravimite vaheline ristresistentsus on kõrge.

MBT-resistentsuse olemasolu fluorokinoloonide suhtes suurendab oluliselt riski ebaefektiivne ravi ja MDR-TB patsientide surm. Kahjuks on MBT-resistentsus fluorokinoloonide suhtes juba laialt levinud.

Üks kõige enam levinud põhjused Selle väljatöötamine on fluorokinoloonide põhjendamatu kasutamine tuberkuloosi empiirilistes keemiaravi režiimides, mille MBT ravimite tundlikkus on teadmata teiste tuberkuloosivastaste ravimite suhtes, samuti fluorokinoloonide suboptimaalsete annuste kasutamine MDR-TB halvasti organiseeritud ravis.

Lisaks on fluorokinoloonidel lai valik antimikroobse toimega ja neid kasutatakse sageli ravis mitmesugused haigused nakkuslik iseloom, sealhulgas kopsupõletiku ravis. Selles peitub tõsine oht, sest... Valesti diagnoositud kopsupõletiku monoteraapia fluorokinoloonidega põhjustab MBT ravimiresistentsuse väljakujunemist 10–14 päeva jooksul ja sellest tulenevalt tuberkuloosihaigete ravi efektiivsuse olulist vähenemist.

Monoteraapia forkinoloonidega raskendab ja aeglustab tuberkuloosi diagnoosimist, kuna nende kasutamisel paraneb patsiendi seisund ajutiselt, kuid tuberkuloosi nakkuse levik patsiendile jätkub. Sellega seoses on vajalik fluorokinoloonide mõistlik piiratud kasutamine üldpraktikas.

Tioamiide, tsükloseriini, terisidooni ja aminosalitsüülhapet on MDR-TB patsientide ravis pikka aega kasutatud, kuid need on bakteriostaatilised. Nende ravimite lisamine MDR-TB ravirežiimidesse peaks põhinema andmetel patogeeni olemasoleva ravimiresistentsuse spektri (sealhulgas andmed isoniasiidiresistentsuse kohta, mis põhinevad inhA geeni mutatsioonil) ja nende taluvuse kohta.

Tsükloseriin on tuberkuloosivastane ravim, mille efektiivsus on tõestatud; see põhjustab neuropsühhiaatrilisi kõrvaltoimeid, mis on küll ravitavad, kuid nõuavad hoolikat jälgimist.

Terizidoon sisaldab kahte tsükloseriini molekuli, sellel on sama tõhusus, kuid see on paremini talutav ja seda saab selle asemel kasutada.

Aminosalitsüülhape (PAS) on tõhus bakteriostaatiline tuberkuloosivastane aine, kuid see on halvasti talutav. Etionamiidi (protionamiidi) ja PAS-i kombineeritud manustamisega kaasneb sagedane kõrvaltoimed väljastpoolt seedetrakti. Tsükloseriin ja PAS ei oma ristresistentsust teiste ravimitega.

Bedaquiliin, mis kuulub diarüülkinoliinide klassi, on uus ravim, mida kasutatakse tuberkuloosi ravis. Ravimil on bakteritsiidne toime Mycobacterium tuberculosis vastu. Sellel puudub ristresistentsus teiste tuberkuloosivastaste ravimitega tänu oma ainulaadsele toimemehhanismile (mõjutab mükobakterite adenosiin-5′-trifosfaadi (ATP) süntaasi).

Nende ravimite tuberkuloosivastane toime on tõestatud nii in vitro kui ka loomkatsetes, kuid kliiniliste andmete hulk nende kasutamise kohta MDR/XDR-TB ravirežiimides on minimaalne.

Oksasolidinooni klassi antibiootikum (linesoliid) on tuberkuloosiravis enim uuritud 3. rea ravimitest. On tõestatud, et kui linesoliidi, makroliide, klofasimiini, amoksitsilliini koos klavulaanhappega, karbapeneemi ja isoniasiidi määratakse suurtes annustes, on ainult linesoliidil statistiliselt oluline mõju XDR-TB ja pre-XDR-TB patsientide ravi efektiivsusele. . Kui linesoliidi määratakse, suureneb märkimisväärselt efektiivse keemiaravi läbinud MDR/XDR-TB patsientide osakaal.

Tundlikkus klaritromütsiini suhtes esineb ainult 15% patsientidest eraldatud MBT tüvedest. Tundlikkuse vähese tõenäosuse tõttu seda ravimit, määratakse see tavaliselt viimasena.

Imipeneemi/tsilastatiini ja meropeneemi võib kõige sagedamini määrata XDR-TB-ga patsientidele äärmuslikud juhud kui ei ole võimalik koostada keemiaravi režiimi, mis koosneb 5 ravimist (sh linesoliid). Karbapeneemide suurima aktiivsuse tõttu klavulaanhappe juuresolekul M. tuberculosis'e vastu on ette nähtud ravimid imipeneem/tsilastatiini ja meropeneem koos amoksitsilliinklavulanaadi kohustusliku lisamisega keemiaravi skeemi.

3. rea ravimeid võib erandjuhtudel tervislikel põhjustel kasutada MDR/XDR tuberkuloosihaigete ravis. XDR-patogeenidega patsientide raviskeemi on soovitatav lisada samaaegselt kaks 3. rea ravimit.

Risttakistus:
Mutatsioonid, mis põhjustavad resistentsust ühe ravimi suhtes, võivad samuti põhjustada resistentsust mõne või kõigi selle rühma ravimite suhtes ja isegi harvemini teiste rühmade ravimite suhtes. Näiteks resistentsus aminoglükosiidi kanamütsiini suhtes viitab suure tõenäosusega ristresistentsusele amikatsiini suhtes.

Teisest küljest on aminoglükosiidide kanamütsiini ja streptomütsiini vaheline ristresistentsus üldiselt madal. Lisaks võivad kanamütsiini suurte annuste suhtes resistentsetelt patsientidelt eraldatud MBT tüved olla resistentsed kapreomütsiini, mitteaminoglükosiidi suhtes.