Flukonasooli toime. flukonasooli kõrvaltoimed

Kokkupuutel

Klassikaaslased

Seenevastane ravim. Supresseerib tõhusalt mitut tüüpi seente, sealhulgas pahaloomuliste kasvajatega seente elutähtsat aktiivsust. Välja antud retsepti järgi.

Haigused, mille puhul flukonasooli kasutatakse

• Üldine kandidoos.
• Krüptokokoos. Sealhulgas säilitusravi osana AIDSi ravis.
• Limaskesta kandidoos.
• Seennakkuste ennetamine pahaloomuliste kasvajate korral.
• Suguelundite kandidoos. Ravi ja ennetamine retsidiivide riski vähendamiseks.
• Sügav endeemiline mükoos, parakoktsidioidomükoos, koktsidioidomükoos, histoplasmoos, sporotrichoos.
• Naha seeninfektsioonid.

Flukonasooli sordid

Kapslid:

• 50 mg AB (toimeaine).
• 100 mg AB.
• 150 mg AB.
• 200 mg AB.

Vedrustus:

Infusioonilahus:

flukonasooli kõrvaltoimed

• Närvisüsteem. Krambid, pearinglus, peavalu.
• Seedeelundkond. Iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, düspepsia, kõhupuhitus, kõhulahtisus, seedehäired.
• Nahakatted. Hüpereemia, lööve, toksiline epidermaalne nekrolüüs, alopeetsia, Stevens-Johnsoni sündroom.
• Kardiovaskulaarsüsteem. Paroksüsmaalne ventrikulaarne tahhükardia, QT-intervalli pikenemine.
• Hematopoeetiline süsteem. Granulotsütoos, neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia.
• Maks ja sapipõis. Maksapuudulikkus, toksiline maksakahjustus, hepatotsellulaarne nekroos, hepatiit, kollatõbi, aspartaataminotransferaasi, aluselise fosfataasi, alaniinaminotransferaasi, bilirubiini taseme tõus.
• teised. Hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, maitsetundlikkuse halvenemine, hüpokaleemia.

Flukonasooli vastunäidustused

• Vanus kuni 5 aastat (süstide puhul - kuni 16 aastat).
• Suurenenud tundlikkus.
• Rasedus, imetamine.
• Terfenadiini (flukonasooli annusega üle 400 mg / päevas) ja tsisapriidi samaaegne manustamine.

Erilise ettevaatusega võtmine:

• Laktoosi seeduvuse rikkumine.
• Terfenadiini samaaegne manustamine (flukonasooli annuses üle 400 mg päevas, on kombinatsioon terfenadiiniga vastunäidustatud).
• Maksaensüümide taseme tõus.
• Neerupuudulikkus.

flukonasool raseduse ajal

Raseduse ajal on ravimi võtmine lubatud ainult siis, kui sellest saadav kasu kaalub üles võimaliku kahju lootele. Flukonasool eritub rinnapiima. Vajadusel on imetamise ajal soovitatav ravi keelduda rinnaga toitmisest.

Ravimi flukonasooli farmakoloogilised omadused

Triasooliühendite klassi seenevastane aine. Flukonasoolil on väljendunud seenevastane toime, see pärsib spetsiifiliselt seente steroolide sünteesi. Sellel on spetsiifiline toime seente ensüümidele, mis sõltuvad tsütokroom P450-st. Aktiivne erinevate tüvede vastu Candida spp.(sealhulgas vistseraalne kandidoos), Cryptococcus neoformans Microsporum spp. ja Trichophytum spp. Flukonasool on aktiivne ka endeemiliste mükooside patogeenide vastu: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis(sealhulgas intrakraniaalsed infektsioonid), Hystoplasma capsulatum.
Pärast suukaudset manustamist imendub see seedetraktis hästi; plasmakontsentratsioon ületab 90% intravenoossel manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist. Söömine ei mõjuta flukonasooli imendumist. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,5-1,5 tundi pärast allaneelamist. Ravimi poolväärtusaeg vereplasmast on 30 tundi, mis võimaldab ravimit kasutada üks kord päevas flukonasooli ravikuuri ajal ja annab terapeutilise toime tupe kandidoosi korral pärast ühekordset ravimiannust. Toimeaine kontsentratsioon vereplasmas on otseselt võrdeline võetud annusega. 11...12% flukonasoolist seondub plasmavalkudega.
Flukonasooli ühekordse ööpäevase annusega 4-5. päeval saavutatakse stabiilne plasmakontsentratsioon 90% patsientidest. Manustatuna 1. ravipäeval šokiannusena (kahekordne ööpäevane annus), saavutatakse ülaltoodud toime 2. ravipäevaks.
Intravenoossel manustamisel on flukonasooli farmakokineetika sarnane suukaudse manustamisega.
Flukonasool tungib hästi kõikidesse kehavedelikesse. Tserebrospinaalvedelikus ulatub flukonasooli kontsentratsioon 80% -ni selle kontsentratsiooni tasemest vereplasmas.
Flukonasool eritub organismist uriiniga, 80% eritub muutumatul kujul. Flukonasooli kliirens on otseselt võrdeline kreatiniini kliirensiga.

Näidustused ravimi flukonasooli kasutamiseks

Candida põhjustatud infektsioonid, sealhulgas generaliseerunud kandidoos, sealhulgas kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivse kandidoosi vormid (kõhukelme, endokardi, silmade, hingamisteede ja kuseteede infektsioonid); limaskestade kandidoos, sealhulgas suuõõne ja neelu, söögitoru; mitteinvasiivsed bronhopulmonaalsed infektsioonid; kandiduuria; suu limaskesta mukokutaanne ja krooniline atroofiline kandidoos (seotud proteeside kandmisega); suguelundite kandidoos - tupe kandidoos (äge või korduv), tupe kandidoosi kordumise vältimine (esinemissagedusega 3 või enam korda aastas), samuti kandidoosi balaniit.
Flukanosooli kasutatakse krüptokokk-meningiidi ja teiste krüptokokkinfektsioonide korral; dermatomükoosid, sealhulgas jalgade, keha, kubemepiirkonna mükoosid, pityriasis versicolor; onühhomükoos; sügavad endeemilised mükoosid, sealhulgas koktsidioidomükoos, parakoktsidioidomükoos, sporotrichoos ja histoplasmoos; samuti seennakkuste ennetamiseks patsientidel, kes saavad tsütostaatilist või kiiritusravi.

Ravimi flukonasooli kasutamine

Infusiooni sees või sees / sees kiirusega mitte üle 10 ml / min; manustamisviisi valik sõltub patsiendi kliinilisest seisundist. Intravenoosse manustamise asendamisel ravimi suukaudse manustamisega või, vastupidi, ööpäevase annuse muutmine ei ole vajalik. See sõltub seeninfektsiooni olemusest ja raskusastmest. Ravi kestus sõltub kliinilisest ja mükoloogilisest toimest. Laste päevane annus ei tohi ületada täiskasvanute oma. Flukonasooli kasutatakse iga päev 1 kord päevas.
Kandideemia, dissemineerunud kandidoosi ja muude invasiivsete kandidoosinfektsioonide korral on annus tavaliselt 400 mg esimesel päeval ja seejärel 200 mg päevas. Sõltuvalt kliinilise toime tõsidusest võib ravi pikendada ja annust suurendada 400 mg-ni päevas. Üldise kandidoosi raviks on flukonasooli annus lastele 6–12 mg / kg päevas, olenevalt haiguse tõsidusest.
Orofarüngeaalse kandidoosi korral määratakse täiskasvanutele tavaliselt 50–100 mg flukonasooli üks kord päevas 7–14 päeva jooksul. Raske immunosupressiooniga patsientidel jätkatakse vajadusel ravi pikemat aega. Hambaproteeside kandmisest põhjustatud suu limaskesta atroofilise kandidoosi korral määratakse ravim tavaliselt 50 mg üks kord päevas 14 päeva jooksul koos kohalike antiseptiliste ainetega proteesi raviks. Muude limaskestade kandidoossete infektsioonide korral (välja arvatud suguelundite kandidoos, nagu ösofagiit, mitteinvasiivsed bronhopulmonaalsed infektsioonid, kandiduuria, naha ja limaskestade kandidoos jne) on efektiivne annus tavaliselt 50-100 mg / päeval ravi kestusega 14-30 päeva. Orofarüngeaalse kandidoosi kordumise vältimiseks AIDS-iga patsientidel pärast esmase ravikuuri lõppu määratakse flukonasool annuses 150 mg üks kord nädalas. Limaskesta kandidoosi korral on flukonasooli soovitatav annus lastele 3 mg/kg/päevas. 1. päeval võib stabiilse püsikontsentratsiooni kiiremaks saavutamiseks anda küllastusannuse 6 mg/kg.
Vaginaalse kandidoosi korral võetakse flukonasooli üks kord suu kaudu annuses 150 mg. Haiguse kordumise sageduse vähendamiseks võetakse ravimit annuses 150 mg üks kord kuus. Ravi kestus määratakse individuaalselt; see varieerub 4 kuni 12 kuud. Mõnel juhul suurendatakse vastuvõttude sagedust. põhjustatud balaniidist Candida, flukonasool määratakse üks kord annuses 150 mg suukaudselt.
Kandidaasi profülaktikaks on flukonasooli soovitatav annus 50-400 mg 1 kord päevas, olenevalt seeninfektsiooni tekkeriskist. Suure generaliseerunud infektsiooni riski korral, näiteks raske või pikaajalise neutropeenia kahtlusega patsientidel, on soovitatav annus 400 mg üks kord päevas. Flukonasool määratakse paar päeva enne neutropeenia eeldatavat ilmnemist; pärast neutrofiilsete granulotsüütide arvu suurenemist üle 1000 1 mm3 kohta, jätkatakse ravi veel 7 päeva. Lastele määratakse flukonasool annuses 3-12 mg / kg / päevas, sõltuvalt indutseeritud neutropeenia raskusastmest ja kestusest.
Krüptokokk-meningiidi ja muu lokaliseerimisega krüptokokkinfektsioonide korral määratakse esimesel päeval tavaliselt 400 mg ja seejärel jätkatakse ravi annusega 200-400 mg üks kord päevas. Krüptokokkide infektsioonide ravi kestus sõltub saavutatud kliinilisest ja mükoloogilisest toimest; krüptokokkmeningiidiga jätkatakse tavaliselt vähemalt 6-8 nädalat. Krüptokokkmeningiidi kordumise vältimiseks AIDS-iga patsientidel (pärast esmase ravikuuri lõppu) võib flukonasoolravi annuses 200 mg päevas jätkata piisavalt pikka aega. Krüptokokkinfektsioonide ravis on flukonasooli soovitatav annus lastele 6-12 mg / kg päevas, olenevalt haiguse tõsidusest.
Nahainfektsioonide, sealhulgas jalgade mükooside, sileda naha, kubemepiirkonna ja kandidoossete infektsioonide korral on soovitatav annus 150 mg 1 kord nädalas või 50 mg 1 kord päevas. Ravi kestus on tavaliselt 2-4 nädalat, kuid jalapõletiku korral võib osutuda vajalikuks pikem ravi (kuni 6 nädalat). Pityriasis versicolori korral on soovitatav annus 300 mg üks kord nädalas 2 nädala jooksul; mõned patsiendid vajavad kolmandat flukonasooli annust - 300 mg, samas kui mõnel juhul piisab ühekordsest annusest 300-400 mg ravimit. Alternatiivne raviskeem on ravimi kasutamine 50 mg üks kord päevas 2-4 nädala jooksul. Onühhomükoosi (tinea unguium) korral on soovitatav annus 150 mg üks kord nädalas. Ravi tuleb jätkata, kuni kahjustatud küüs on täielikult asendatud tervega. Sõrme- ja varbaküünte taaskasv võtab tavaliselt vastavalt 3–6 ja 6–12 kuud, kuid küünte kasvukiirus võib indiviidide lõikes ja vanusega oluliselt erineda. Pärast raskesti ravitavate krooniliste infektsioonide edukat ravi on mõnikord täheldatud küünte kuju muutumist.
Sügava endeemilise mükoosiga võib osutuda vajalikuks ravimi pikaajaline (kuni 2 aastat) kasutamine annuses 200–400 mg päevas. Ravi kestus määratakse individuaalselt; tavaliselt on see koktsidioidomükoosi puhul 11–24 kuud, parakoktsidioidomükoosi puhul 2–17 kuud, sporotrichoosi puhul 1–16 kuud ja histoplasmoosi puhul 3–17 kuud.
Vastsündinutel eritub flukonasool aeglaselt. Esimesel 2 elunädalal määratakse ravim samas annuses nagu vanematele lastele, kuid intervalliga 72 tundi.2-4 nädala vanustele lastele manustatakse sama annus 48-tunnise intervalliga.
Eakatel patsientidel kasutatakse neerupuudulikkuse nähtude puudumisel ravimit tavalises annuses. Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 11-50 ml / min) on esialgne šokiannus 50-400 mg, järgnevate süstide flukonasooli ööpäevast annust vähendatakse 2 korda. Pidevalt dialüüsi saavatele patsientidele manustatakse flukonasooli pärast iga dialüüsiseanssi.

Flukonasooli kasutamise vastunäidustused

Ülitundlikkus flukonasooli või sellele keemilise struktuuriga lähedaste asooliühendite suhtes; terfenadiini samaaegne kasutamine patsientidel, kes saavad flukonasoolravi annuses 400 mg päevas või rohkem.

Flukonasooli kõrvaltoimed

Võimalikud on iiveldus, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhupuhitus, nahalööve, peavalu, anafülaktilised reaktsioonid, hepatotoksilised toimed.

Erijuhised ravimi flukonasooli kasutamiseks

Arst peab jälgima patsiente, kellel tekivad flukonasooliga ravi ajal kõrvalekalded maksafunktsiooni testides. Maksakahjustuse kliiniliste nähtude ilmnemisel tuleb flukonasooli kasutamine katkestada.
AIDS-i patsientidel tekivad paljude ravimite kasutamisel tõenäolisemalt rasked nahareaktsioonid. Kui patsiendil, kes saab ravi pindmise seeninfektsiooni tõttu, ilmneb lööve, mis võib olla tingitud flukonasooli kasutamisest, tuleb ravimi kasutamine katkestada. Kui lööve ilmneb invasiivse / süsteemse seeninfektsiooniga patsientidel, tuleb nende seisundit jälgida, bulloossete kahjustuste või multiformse erüteemi tekkimisel tühistatakse flukonasool.
Flukonasooli kasutamist rasedatel tuleb vältida, välja arvatud raskete ja potentsiaalselt eluohtlike seeninfektsioonide korral, kui oodatav kasu naisele kaalub üles võimaliku ohu lootele. Flukonasool tuvastatakse rinnapiimas samas kontsentratsioonis kui veres, seetõttu ei ole selle kasutamine imetamise ajal soovitatav.

Flukonasooli ravimite koostoimed

Varfariini ja flukonasooli samaaegne manustamine suurendab protrombiini aega; flukonasool ja suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid sulfonüüluurea derivaatide rühmast (kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid ja tolbutamiid) - pikendavad nende poolväärtusaega (tuleb arvestada hüpoglükeemia tekke võimalusega); flukonasool ja fenütoiin - suurendab kliiniliselt oluliselt fenütoiini kontsentratsiooni (vajalik on kontsentratsiooni jälgimine ja annuse valik).
Hüdroklorotiasiidi korduv kasutamine suurendab flukonasooli kontsentratsiooni vereplasmas, kuid flukonasooli annustamisskeemi muutmine ei ole tavaliselt vajalik.
Flukonasool annuses 50-200 mg ei mõjuta oluliselt kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide efektiivsust.
Flukonasooli ja rifampitsiini samaaegne kasutamine vähendas AUC 25% ja flukonasooli poolväärtusaeg 20%. Patsientidel, kes kasutavad seda ravimite kombinatsiooni, tuleb kaaluda flukonasooli annuse suurendamise otstarbekust.
Flukonasooli kasutamise ajal on soovitatav kontrollida tsüklosporiini kontsentratsiooni veres.
Flukonasooli ravis patsientidel, kes saavad suuri teofülliini annuseid, või patsientidel, kellel on suurenenud teofülliini toksilisuse risk, tuleb jälgida teofülliini üleannustamise sümptomeid; kui need ilmnevad, tuleb ravi vastavalt kohandada.
Arvestades tõsiste arütmiate esinemist intervalli pikenemise tõttu Q-T Patsientidel, kes saavad asooli seenevastaseid aineid kombinatsioonis terfenadiiniga, on flukonasooli samaaegne manustamine annuses 400 mg päevas ja rohkem terfenadiiniga vastunäidustatud. Ravi flukonasooliga annuses alla 400 mg päevas koos terfenadiiniga peab toimuma arsti range järelevalve all.
Flukonasooli ja tsisapriidi samaaegsel kasutamisel on võimalikud kardiovaskulaarsüsteemi kõrvaltoimed, sealhulgas ventrikulaarse tahhükardia paroksüsmid.
Patsientide seisundit, kellele määratakse flukonasooli ja zidavudiini kombinatsiooni, tuleb jälgida, et varakult avastada zidovudiini kõrvaltoimeid, mille AUC on sel juhul oluliselt suurenenud.
Flukonasooli kasutamisega patsientidel, kes saavad samaaegselt tsisapriidi, astemisooli, rifabutiini, takroliimust või muid tsütokroom P450 süsteemi kaudu metaboliseeruvaid ravimeid, võib kaasneda nende ravimite kontsentratsiooni suurenemine vereseerumis.
Tsimetidiini või antatsiidide samaaegne manustamine ei oma kliiniliselt olulist mõju flukonasooli imendumisele.
Intravenoosseks manustamiseks mõeldud flukonasool sobib järgmiste lahustega: 20% glükoosilahus, Ringeri lahus, Hartmanni lahus, kaaliumkloriidi lahus glükoosis, 4,2% naatriumvesinikkarbonaadi lahus, aminofusiin, 0,9% naatriumkloriidi lahus.

Flukonasooli üleannustamine, sümptomid ja ravi

Avaldub hallutsinatsioonides ja paranoilises käitumises. Ravi on sümptomaatiline (sealhulgas toetav ravi ja maoloputus). Flukonasool eritub peamiselt uriiniga, seega võib forsseeritud diurees kiirendada ravimi eritumist. 3 tundi kestev hemodialüüsi seanss vähendab flukonasooli taset vereplasmas umbes 50%.

Flukonasool on üsna tõsine seenevastane ravim, millel on mitmeid võimalikke kõrvaltoimeid, vastunäidustusi ja ravimite koostoimeid. Viitab retseptiravimitele, st. võib määrata ainult arst, võttes arvesse patsiendi ja haiguse individuaalseid omadusi.

Kõrvaltoimete raskusaste ei sõltu ravimi manustamisviisist, vaid annusest kehakaalu kilogrammi kohta päevas.

Flukonasooli farmakokineetilised omadused

See imendub soolestikust hästi (biosaadavus üle 90%), toidu tarbimine ei mõjuta imendumist. Maksimaalne kontsentratsioon veres ilmneb tunni jooksul pärast allaneelamist. Tungib kõikidesse kudedesse, sealhulgas ajju. Eritub neerude kaudu (peamiselt). Osaliselt mõjutab meeste hormonaalset tausta.

Uuringud ravimi toime kohta rasedatele naistele

Flukonasooli suured annused mõjutavad negatiivselt küülikute kehakaalu tõusu, suurendavad raseduse katkemiste sagedust. See kehtib annuste kohta, mis on 20-kordsed inimese terapeutilisest annusest. Loomadele manustatud flukonasooli piisava massi korral ei tuvastatud negatiivset mõju lootele ega emale. Olemasolevad negatiivsed nähtused suurte annuste väljakirjutamisel on tingitud ravimi mõõdukast mõjust hormonaalsele taustale.

Flukonasool on näidustatud rasedatele ainult raskete infektsioonide korral, mis ohustavad ema ja/või loote elu. Vastutuse saab võtta ainult raviarst, võrdledes selgelt riske ja kavandatavat toimet. Puuduvad otsesed uuringud flukonasooli kasutamise kohta rasedatel ja imetavatel naistel.

On tõendeid arenguhäirete kohta lastel, kelle emasid raviti ravimi piisavalt suurte annustega (raskete seenhaiguste korral), kuigi otsest seost nende faktide vahel ei ole tõestatud. FDA standardite kohaselt on lootega kokkupuute risk hinnatud C, s.o. oletuslik.

Ema ravi ajal tuleb rinnaga toitmine katkestada, kuna. flukonasooli leidub rinnapiimas samades kontsentratsioonides kui veres (nagu juba mainitud, tungib see suurepäraselt kõikidesse vedelikesse).

Otsesed vastunäidustused kohtumisele

Individuaalne talumatus ravimvormi toimeaine või komponentide suhtes; Samaaegne kohtumine terfenadiiniga; Kombinatsioon kinidiini, tsisapriidi, astemisooliga.

Ravimi kõrvaltoimed

Ameerika Ühendriikides viidi läbi üsna tõsine uuring 448 patsiendiga, kes võtsid flukonasooli standardses terapeutilises annuses, s.o. 150 mg üks kord tupe kandidoosi (soor) raviks. Igal neljandal inimesel ravimi võtmise taustal tekkisid järgmised kõrvaltoimed:

13% peavalu; 7% iiveldus; 6% kõhuvalu; 3% kõhulahtisus; 1% düspepsia; 1% pearinglus; 1% maitse tajumise rikkumine.

Ülejäänud tundsid mõningaid halvasti diferentseeritud negatiivseid aistinguid. Harvadel juhtudel põhjustab flukonasool tugevat allergilist reaktsiooni.

Suuremas uuringus (4048 patsienti) täheldati flukonasooli kombineerimisel teiste ravimite ja haigustega tüsistuste esinemissagedust. Mis kõige hullem, HIV-ga patsientidel kombineeriti flukonasooli tsütostaatikumidega. Peamised kõrvaltoimed olid samad, mis esimesel katsealuste rühmal.

Flukonasooli mõju maksale (hepatotoksilisus)

Mõnikord põhjustab flukonasool tõsiseid tüsistusi maksast kuni surmani. Kui ravimi kasutamine lõpetatakse, maksakahjustuse sümptomid taanduvad. Sel põhjusel peab arst pikaajalise flukonasooli ravi korral perioodiliselt määrama maksaanalüüsid (AST, ALAT jne).

Rasketel juhtudel avaldub hepatotoksiline toime hepatiidi, sapi väljavoolu (kolestaasi) ja ägeda maksapuudulikkuse kujul. Kõiki neid kurbi tulemusi täheldati peamiselt HIV-i, pahaloomuliste kasvajate ja raskete tuberkuloosivormidega patsientidel.

Võib-olla on see tingitud raskete spetsiifiliste antibiootikumide paralleelsest kasutamisest: isoniasiid, rifampitsiin, fenütoiin, pürasiinamiid.

Ravimi võtmise ajal on mõnikord täheldatud kõrvaltoimeid

Kõrvaltoime erineb kõrvaltoimest selle poolest, et juhtunu seos konkreetse ravimi võtmisega ei ole tõestatud. Sellegipoolest peavad tootmisettevõtted registreerima kõik, mis patsiendiga (kontrollrühmaga) ravi ajal juhtub, ja lisama selle juhistesse:

krambid; Nahalööbed, Stevenas-Johnsoni sündroom, toksilised nahakahjustused (epidermaalne nekrolüüs); Eksfoliatiivne dermatiit AIDS-i ja pahaloomuliste kasvajatega patsientidel; Vere rakuliste elementide koostise rikkumine: leukopeenia (leukotsüütide arvu vähenemine), trombotsütopeenia (trombotsüütide arvu vähenemine);

Rasvade metabolismi rikkumine: suurenenud kolesterool (hüperkolesteroleemia), triglütseriidid;

Vähenenud kaaliumisisaldus.

Flukonasooli võtmise kõrvaltoimed lastel

Uuringud viidi läbi USA-s ja Euroopas, nendes osales 577 last vanuses 1 päeva kuni 17 aastat (kaasa arvatud). Kõigile oli annus 15 mg/kg kehakaalu kohta päevas pikema aja jooksul. Kokku tuvastati kõrvaltoimeid 13% juhtudest:

5,4% oksendamine; 2,8% kõhuvalu; 2,3% iiveldus; 2,1% kõhulahtisus.

2,3% juhtudest katkestati ravi tõsiste kõrvaltoimete tõttu.

Koostoimed teiste ravimitega

Pikendab suhkrusisaldust alandavate tablettide (sulfonüüluurea baasil) poolväärtusaega, mis võib põhjustada hüpoglükeemiat. Need. eakate diabeediga insipidus - hüpoglükeemilised ravimid toimivad palju tugevamalt; Aeglustab teofülliini ja zidovudiini, sakvinaviiri eliminatsiooni, suurendab siroliimuse kontsentratsiooni, mis võib nõuda nende ainete täiendava annuse tiitrit; Suurendab tsütostaatikumide kontsentratsiooni, mis on oluline siirdatud siseorganitega patsientidele; Koos antikoagulantidega (Clexane, rivaroksabaan, varfariin) võib see esile kutsuda erinevat tüüpi verejookse. Kui flukonasooli võtmise ajal avastatakse verejooksu märke, tühistatakse ravim kohe; Kombineerides hüdroklorotiasiidiga, mis on osa paljudest surveravimitest (Enap-N jne), suureneb flukonasooli kontsentratsioon järsult (poolteist korda), millega tuleb arvestada, kuna ka kõrvaltoimete oht. suurenemine, sh. neerupuudulikkus; Suurendab MSPVA-de toksilisust – diklofenak, meloksikaam, naprokseen jne. Arvestades, et kõik need ravimid on rutiinsed (ja paljud on käsimüügiravimid), peaks patsient olema MSPVA-de kasutamisel flukonasooliga ravi ajal eriti ettevaatlik; Võib põhjustada südamerütmi häireid, kui seda kombineerida kinidiini, tsisapriidi, astemisooli ja teiste seenevastaste ainetega; Võib põhjustada neerupuudulikkust manustamisel koos takroliimusega; Kombineerituna midasolaamiga võib see põhjustada vaimseid kõrvalekaldeid; Tugevdab amitriptüliini toimet.

Ravim võib olla kahjulik järgmistel tingimustel

Üleannustamine ja esmaabi

Peamised sümptomid: kõhulahtisus, iiveldus kuni oksendamine, võivad esineda krambid.

Nahalööbed

Ravi: maoloputus koos diureetikumide paralleelse manustamisega. Vajalik on haiglaravi. Vastuvõetud patsient saadetakse kolmetunnisele hemodialüüsile (võimaldab vähendada ravimi kontsentratsiooni ligi 50%), vastasel juhul tegutsevad arstid vastavalt asjaoludele, olenevalt koostoime liigist. Reeglina tekib selline olukord eakatel patsientidel, kellel on palju samaaegseid kohtumisi.

Teave on ühe patsiendi kohta, kes flukonasooli üledoosiga tekitas paranoiliste luulude ja hallutsinatsioonide kliiniku. Arvestades, et tegemist oli 42-aastase HIV-patsiendiga (narkomaan), ei saa selliseid kõrvaltoimeid liigitada üleannustamise puhul tüüpilisteks.

Kui teile või teie lähedastele on flukonasooli välja kirjutatud pikka aega, püüdke välistada ravimite koostoimete oht, kuulake hoolikalt arsti soovitusi ja ärge jooge sel perioodil alkoholi. Erilist tähelepanu tuleks pöörata eakatele sugulastele, kes võtavad korraga palju erinevaid ravimeid, kuna see suurendab flukonasooli võtmise ajal märkimisväärselt kõrvaltoimete riski.

Video kuuekuulise flukonasoolravi tagajärgede kohta

Linnapolikliiniku arst-terapeut. Kaheksa aastat tagasi lõpetas ta Tveri Riikliku Meditsiiniülikooli kiitusega.

Üldiselt on flukonasool hästi talutav nii intravenoosselt kui ka suukaudselt. Mõnel juhul täheldati ravimi võtmisel muutusi neerude ja maksa töös - peamiselt selliste raskete põhihaigustega patsientidel nagu AIDS ja vähk. Nende muutuste kliiniline tähtsus ja nende seos flukonasooliga on endiselt ebaselge.

Kliinilistes uuringutes täheldati kõrvaltoimeid 26%-l patsientidest, kes võtsid ravikuuri jooksul ühekordse flukonasooli annuse. Sarnaste omadustega ravimeid võtvate patsientide seas täheldati kõrvaltoimeid 16% juhtudest. Kõige sagedamad kõrvalnähud patsientidel, kes võtsid tupeinfektsioonide raviks ühekordse flukonasooli annuse (150 mg), olid peavalud, iiveldus ja kõhuvalu. Enamikul juhtudel olid kõrvaltoimed kerged või mõõdukad.

Need või muud kõrvaltoimed ilmnesid 16% patsientidest, kes võtsid rohkem kui ühe flukonasooli annuse. Kõrvaltoimed esinesid sagedamini HIV-positiivsetel patsientidel kui inimestel, kes ei olnud HIV-nakkusega (vastavalt 21% ja 13%). Samal ajal oli mõlema patsiendirühma kõrvaltoimete iseloom peaaegu sama.

Närvisüsteemi poolelt

Harvadel juhtudel algasid flukonasooli kasutavatel patsientidel krambid, kuigi otsest seost ravimi ja selle kõrvaltoime vahel ei olnud võimalik kindlaks teha. Siiski tuleb meeles pidada, et krambid on võimalikud pärast vähemalt 100 mg flukonasooli võtmist. Muud närvisüsteemi kõrvaltoimed on pearinglus, peavalud (täheldatud ligikaudu 13% juhtudest), paresteesia, unetus, unisus, treemor.

Kõrvaltoimed seedetraktist

Seedetrakti kõrvaltoimetest flukonasooli kasutavatel patsientidel on täheldatud iiveldust (ligikaudu 7% patsientidest), kõhuvalu. Kõhuvalu: tüübid ja sümptomid (6%), kõhulahtisus (3%), oksendamine (1,7%), düspepsia (1%), maitsetundlikkuse häired (1%), isutus ja üldine ebamugavustunne kõhus.

Maksa kõrvaltoimed

Selle kategooria kõrvaltoimete hulka kuuluvad sellised haigused nagu hepatiit. Hepatiit – meie aja nuhtlus, kolestaas ja maksapuudulikkus, mis võib mõnikord põhjustada patsiendi surma. Samuti on teatatud maksanekroosi juhtudest. Surmaga lõppenud maksafunktsiooni häired on olnud äärmiselt haruldased ja seda on täheldatud peamiselt AIDS-i või vähihaigetel. Reeglina võtsid need patsiendid korraga mitut ravimit ja pole võimalik kindlalt öelda, kas raskete tüsistuste teket seostati konkreetselt flukonasooli võtmisega. On teada juhtum, kus AIDS-iga patsiendil tekkis äge maksanekroos umbes kolm nädalat pärast flukonasooli võtmise algust.

Transaminaaside taseme tõusu veres täheldati ka raskete haigustega patsientidel, kes võtsid ravi ajal lisaks flukonasoolile ka muid, peamiselt hepatotoksilisi ravimeid.

Raskete põhihaigusteta patsientidel täheldati ajutist maksafunktsiooni häiret. Kõigil neil juhtudel normaliseerus maksafunktsioon varsti pärast seda, kui patsiendid lõpetasid flukonasooli võtmise.

Dermatoloogilised kõrvaltoimed

Flukonasooli kõige sagedasemad dermatoloogilised kõrvalnähud on nahalööve (esineb ligikaudu 1,8% seda ravimit kasutavatest patsientidest) ja juuste väljalangemine, mis taandub pärast ravi lõppu. Mõnel juhul tekib ka eksantematoosne pustuloos ja algab intensiivsem higistamine.

Juuste väljalangemine esineb kõige sagedamini inimestel, kes võtavad flukonasooli kaks kuud või kauem.

Raske haigusega patsientidel võivad ravimi võtmise ajal tekkida tõsised nahakahjustused; väga harvadel juhtudel, tavaliselt koos muude teguritega, põhjustavad need patsiendi surma.

Ülitundlikkus

Kliinilistes uuringutes tekkis 52-aastasel naispatsiendil, kes võttis ühekordse flukonasooli annuse (400 mg), fikseeritud ravimi erüteem. 12 tunni jooksul pärast ravimi võtmist tekkisid tema torsole kolm ovaalset valulikku laiku, igaüks 3-4 cm läbimõõduga Diagnoos sai kinnitust, kui patsiendile manustati veel 25 mg ravimit. Fikseeritud ravimi erüteem on vaid üks näide sellest, kuidas ravimite ülitundlikkus võib avalduda.

Palju harvematel juhtudel võivad ülitundlikkusega patsientidel tekkida kõrvaltoimed, nagu anafülaktiline šokk ja angioödeem. Lisaks on võimalik eksfoliatiivse dermatiidi teke ja vererõhu oluline langus.

Kardiovaskulaarsüsteemi kõrvaltoimed

Enamikul juhtudel ilmnevad selle kategooria kõrvaltoimed flukonasooli võtmisel patsientidel, kellel on täiendavad riskifaktorid, nagu struktuursed südamehaigused ja elektrolüütide tasakaaluhäired. Paljud neist võtsid ka ravimeid, mis võivad kaasa aidata südame-veresoonkonna süsteemi toimimisega seotud probleemidele. Kõige sagedasemad kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed on südamepekslemine ja QT-intervalli pikenemine.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

On juhtumeid, kui flukonasooli võtmise ajal tekkis patsientidel aneemia, eosinofiilia, leukopeenia, neutropeenia Neutropeenia - rünnaku all olev immuunsus ja trombotsütopeenia. Reeglina olid neil patsientidel rasked seeninfektsioonid või muud tõsised haigused.

Aneemia spontaanset arengut täheldati kõige sagedamini üle 65-aastastel patsientidel, kuid tavaliselt esineb aneemiat vanematel inimestel palju sagedamini kui alla 65-aastastel. Veel pole selge, kas aneemia tekke ja flukonasooli kasutamise vahel on otsene seos.

Kõrvaltoimed neerudest

Kliinilises uuringus osalenud 58-aastane naine, kellel on anamneesis hüpertensioon ja emakakaelavähk Emakakaelavähk: võimalik, et ravitav, tekkis flukonasooli võtmise ajal membraanne nefropaatia. Patsiendil tekkis üldine turse, iiveldus ja seedehäired; need sümptomid püsisid kolm nädalat. Lisaks flukonasoolile võttis ta amlodipiini, hüdroklorotiasiidi, metoklopramiidi ja levosulfiriidi. Pärast seda, kui patsient lõpetas flukonasooli võtmise, läks ta remissiooni.

Ägeda neerupuudulikkuse juhtusid täheldati kõige sagedamini üle 65-aastastel flukonasooli kasutavatel patsientidel. Seda häiret esineb aga üldiselt eakatel sagedamini, mistõttu ei saa kindlalt väita, et see on seotud flukonasooli võtmisega.

Metaboolsed kõrvaltoimed

Flukonasooli metaboolsete kõrvaltoimete hulgas märgiti hüperkolesteroleemiat, hüpertriglütserideemiat ja hüpokaleemiat.

Lihas-skeleti süsteemi kõrvaltoimed

Mõned flukonasooli võtnud patsiendid kaebasid selja- ja liigesevalu, samuti sõrmeliigeste jäikuse üle. Mõnevõrra harvemini täheldatakse flukonasooli võtmisel lihasvalu. Selle ravimi võtmise ja nende kõrvaltoimete vahelist seost ei ole veel kindlaks tehtud.

Muud kõrvaltoimed

Lisaks ülaltoodud kõrvaltoimetele võib flukonasool põhjustada palavikku, nõrkust, üldist halb enesetunne, asteenia.

Pöörduge viivitamatult arsti poole, kui teil tekivad järgmised allergilise reaktsiooni nähud flukonasooli suhtes: ulatuslik nahalööve, hingamisraskused, näo, keele, huulte turse, kõri turse. Kui flukonasool on põhjustanud selliseid sümptomeid nagu isutus, kollatõbi (naha ja silmavalgete kollakas värvus), gripilaadsed sümptomid ja krambid, pidage võimalikult kiiresti nõu oma arstiga.

seenevastane ravim

Toimeaine

Väljalaskevorm, koostis ja pakend

Kapslid suurus 3, valge korpus, sinine kate; kapslite sisu on kergelt kollaka varjundiga valge või valge teraline pulber.

Abiained: kartulitärklis 43 mg, madala molekulmassiga polüvinüülpürrolidoon 6 mg, magneesiumstearaat või kaltsiumstearaat 1 mg.

Kapsli korpuse koostis: titaandioksiid 2%, želatiin kuni 100%.
Kapsli korgi koostis: titaandioksiid 1%, indigotiin (E132) 0,1333%, želatiin kuni 100%.

7 tk. - kärgkontuurpakendid (1) - papppakendid.
7 tk. - kärgkontuurpakendid (2) - papppakendid.
7 tk. - kärgkontuurpakendid (3) - papppakendid.
7 tk. - kärgkontuurpakendid (4) - papppakendid.
7 tk. - kärgkontuurpakendid (7) - papppakendid.

Kapslid suurus nr 1, sinine korpus ja kate; kapslite sisu on kergelt kollaka varjundiga valge või valge teraline pulber.

Abiained: kartulitärklis 129 mg, madala molekulmassiga polüvinüülpürrolidoon 18 mg, magneesiumstearaat või kaltsiumstearaat 3 mg.

Tassi ja kapsli korpuse koostis: titaandioksiid 1%, indigotiin (E132) 0,1333%, želatiin kuni 100%.

1 arvuti. - kärgkontuurpakendid (1) - papppakendid.
1 arvuti. - kärgkontuurpakendid (2) - papppakendid.
1 arvuti. - kärgkontuurpakendid (4) - papppakendid.
10 tükki. - kärgkontuurpakendid (1) - papppakendid.
10 tükki. - kärgkontuurpakendid (2) - papppakendid.
10 tükki. - kärgkontuurpakendid (4) - papppakendid.
3 tk. - kärgkontuurpakendid (1) - papppakendid.
3 tk. - kärgkontuurpakendid (2) - papppakendid.
3 tk. - kärgkontuurpakendid (4) - papppakendid.

farmakoloogiline toime

Seenevastane aine, omab väga spetsiifilist toimet, pärsib tsütokroom P450-st sõltuvate seente ensüümide aktiivsust. Blokeerib seenerakkude lanosterooli muundumist ergosterooliks; suurendab rakumembraani läbilaskvust, häirib selle kasvu ja paljunemist.

Flukonasool, mis on väga selektiivne seente tsütokroom P450 suhtes, praktiliselt ei inhibeeri neid ensüüme inimkehas (võrreldes itrakonasooli, ekonasooli ja ketokonasooliga, pärsib see vähemal määral tsütokroom P450-st sõltuvaid oksüdatiivseid protsesse inimese maksa mikrosoomides). Ei oma antiandrogeenset toimet.

Aktiivne oportunistlike mükooside, sh. põhjustatud Candida spp. (sealhulgas kandidoosi üldistatud vormid immunosupressiooni taustal), Cryptococcus neoformans ja Coccidioides immitis (sealhulgas meningiit ja entsefaliit), Microsporum spp. ja Trichophyton spp. endeemiliste mükoosidega, mida põhjustavad Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (sealhulgas immuunsupressioon).

Farmakokineetika

Pärast suukaudset manustamist imendub flukonasool hästi, söömine ei mõjuta flukonasooli imendumiskiirust, selle biosaadavus on 90%. Aeg Cmax pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga on 150 mg ravimit 0,5-1,5 tundi ja see on 90% kontsentratsioonist intravenoossel manustamisel annuses 2,5-3,5 mg / l. T 1/2 flukonasool on 30 tundi Seondumine plasmavalkudega - 11-12%. Plasma kontsentratsioon on otseselt seotud annusega. 90% tasakaalukontsentratsiooni tase saavutatakse 4-5-päevase raviga ravimiga (kui seda võetakse 1 kord päevas).

"Šoki" annuse (esimesel päeval) kasutuselevõtt, mis on 2-kordne tavaline ööpäevane annus, võimaldab teil teiseks päevaks saavutada kontsentratsioonitaseme, mis vastab 90% tasakaalukontsentratsioonile.

Flukonasool tungib hästi kõikidesse kehavedelikesse. Toimeaine kontsentratsioon rinnapiimas, liigesevedelikus, süljes, rögas ja kõhukelmevedelikus on sarnane vereplasma omaga. Vaginaalse sekretsiooni püsiväärtused saavutatakse 8 tundi pärast allaneelamist ja hoitakse sellel tasemel vähemalt 24 tundi. Flukonasool tungib hästi tserebrospinaalvedelikku (CSF), seenhaiguste meningiidi korral on kontsentratsioon CSF-s umbes 85%. selle plasmatasemest. Higivedelikus, epidermises ja sarvkihis (selektiivne akumulatsioon) saavutatakse seerumitasemeid ületav kontsentratsioon. Pärast 150 mg suukaudset manustamist 7. päeval on kontsentratsioon sarvkihis 23,4 mcg / g ja 1 nädal pärast teise annuse võtmist - 7,1 mcg / g; kontsentratsioon küüntes pärast 4-kuulist kasutamist annuses 150 mg üks kord nädalas – tervetel küüntel 4,05 mcg/g ja kahjustatud küüntel 1,8 mcg/g. V d läheneb kogu veesisaldusele kehas. See on CYP2C9 isoensüümi inhibiitor maksas. See eritub peamiselt neerude kaudu (80% - muutumatul kujul, 11% - metaboliitide kujul). Flukonasooli kliirens on võrdeline kreatiniini kliirensiga (CC). Flukonasooli metaboliite perifeerses veres ei tuvastatud. Flukonasooli farmakokineetika sõltub oluliselt neerude funktsionaalsest seisundist, samas kui T 1/2 ja kreatiniini kliirensi vahel on pöördvõrdeline seos. Pärast 3-tunnist hemodialüüsi väheneb flukonasooli kontsentratsioon plasmas 50%.

Näidustused

- krüptokokoos, sealhulgas krüptokokk-meningiit ja selle infektsiooni muud lokalisatsioonid (sealhulgas kopsud, nahk), nii normaalse immuunvastuse kui ka mitmesuguste immuunsupressiooni vormidega patsientidel (sh AIDS-iga patsientidel, elundite siirdamise ajal); ravimit saab kasutada krüptokokkinfektsiooni ennetamiseks AIDS-i patsientidel;

- generaliseerunud kandidoos, sealhulgas kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivsete kandidooside vormid (kõhukelme, endokardi, silmade, hingamisteede ja kuseteede infektsioonid). Ravi võib läbi viia pahaloomuliste kasvajatega patsientidel, intensiivraviosakondades, tsütostaatilise või immunosupressiivse ravikuuri läbivatel patsientidel, samuti muude kandidoosi arengut soodustavate tegurite olemasolul;

- limaskestade kandidoos, sh. suuõõne ja neelu (sh hambaproteeside kandmisega seotud suuõõne atroofiline kandidoos), söögitoru, mitteinvasiivne bronhopulmonaalne kandidoos, kandiduuria, naha kandidoos; orofarüngeaalse kandidoosi kordumise ennetamine AIDS-i patsientidel;

- suguelundite kandidoos: tupe kandidoos (äge ja krooniline korduv), profülaktiline kasutamine tupe kandidoosi retsidiivide sageduse vähendamiseks (3 või enam episoodi aastas);

- kandidoosne balaniit;

- seennakkuste ennetamine pahaloomuliste kasvajatega patsientidel, kellel on eelsoodumus sellisteks infektsioonideks tsütostaatikumidega keemiaravi või kiiritusravi tulemusena;

- naha mükoosid, sealhulgas jalgade, keha, kubeme piirkonna mükoosid;

- pityriasis (versicolor) versicolor;

- onühhomükoos;

- naha kandidoos;

- sügavad endeemilised mükoosid, sealhulgas koktsidioidomükoos ja histoplasmoos, normaalse immuunsusega patsientidel.

Vastunäidustused

- ülitundlikkus ravimi suhtes (sealhulgas teiste asooli seenevastaste ravimite anamneesis);

- terfenadiini samaaegne kasutamine (flukonasooli pideva kasutamise taustal annuses 400 mg / päevas või rohkem) või astemisooli, samuti teiste QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegne kasutamine;

- alla 4-aastased lapsed.

Hoolikalt

Maksa- ja/või neerupuudulikkus, flukonasooliga seotud lööve pindmiste seeninfektsioonide ja invasiivsete/süsteemsete seeninfektsioonidega patsientidel, potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine, potentsiaalselt proarütmilised seisundid mitme riskifaktoriga patsientidel (orgaaniline südamehaigus, elektrolüütide tasakaalu häired, ravimid, mis põhjustavad rütmihäireid), rasedus.

Annustamine

Täiskasvanud ja üle 15-aastased lapsed (kehakaal üle 50 kg) juures krüptokokk-meningiit ja krüptokokk infektsioonid teistes kohtades esimesel päeval määratakse tavaliselt 400 mg (8 kapslit 50 mg) ja seejärel jätkatakse ravi annusega 200 mg (4 kapslit 50 mg) - 400 mg (8 kapslit 50 mg) 1 kord päevas. . Krüptokokkinfektsioonide ravi kestus sõltub kliinilisest efektiivsusest, mida kinnitab mükoloogiline uuring; krüptokoki meningiidi korral peaks ravikuur olema vähemalt 6-8 nädalat.

Sest krüptokokkmeningiidi kordumise ennetamine AIDS-iga patsientidel, pärast kogu esmase ravikuuri lõppu määratakse flukonasool annuses 200 mg (4 50 mg kapslit) päevas pika aja jooksul.

Kell kandideemia, dissemineeritud kandidoos ja muud invasiivsed kandidoosi infektsioonid esimesel päeval on annus 400 mg (8 50 mg kapslit) ja seejärel 200 mg (4 50 mg kapslit) päevas. Ebapiisava kliinilise efektiivsuse korral võib ravimi annust suurendada 400 mg-ni (8 50 mg kapslit) päevas. Ravi kestus sõltub ravimi kliinilisest efektiivsusest (100% soovitatavast annusest).

Kell CC 11 kuni 50 ml / min

Kõrvalmõjud

Allpool toodud kõrvaltoimed on loetletud sõltuvalt anatoomilisest ja füsioloogilisest klassifikatsioonist ja esinemissagedusest. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: sageli - rohkem kui 1%; harva - 0,1-1%; harva - 0,01-0,1%; väga harva - alla 0,01%.

Seedesüsteemist: isutus, maitsetundlikkuse muutus, iiveldus, kõhulahtisus, kõhupuhitus, kõhuvalu, oksendamine, kõhuvalu; harva - maksafunktsiooni kahjustus (kollatõbi, hepatotsellulaarne nekroos, hüperbilirubineemia, alaniinaminotransferaasi (ALT), aspartaataminotransferaasi (ACT) ja aluselise fosfataasi (APF) aktiivsuse suurenemine, hepatiit, hepatonekroos, sh. raske.

Närvisüsteemist: peavalu, pearinglus, liigne väsimus; harva - krambid.

Hematopoeetiliste organite küljelt: harva - leukopeenia, trombotsütopeenia (verejooks, petehhia), neutropeenia, agranulotsütoos.

Allergilised reaktsioonid: nahalööve; harva - multiformne eksudatiivne erüteem (sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom), toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom), anafülaktoidsed reaktsioonid (sh angioödeem, näo turse, urtikaaria, nahasügelus).

Kardiovaskulaarsüsteemi poolelt: QT-intervalli pikenemine, ventrikulaarne fibrillatsioon/laperdus.

muud: harva - neerufunktsiooni kahjustus, alopeetsia, hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia, hüpokaleemia.

Üleannustamine

Sümptomid: hallutsinatsioonid, paranoiline käitumine.

Ravi: sümptomaatiline (maoloputus, sunnitud diurees). Hemodialüüs järgmise 3 tunni jooksul vähendab kontsentratsiooni 50%.

ravimite koostoime

Flukonasooli kasutamisel pikeneb protrombiiniaeg (keskmiselt 12%). Flukonasooli kombineerimisel kumariini antikoagulantidega on soovitatav kontrollida protrombiini aega.

Flukonasool suurendab tervetel inimestel suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete - sulfonüüluurea derivaatide (kloorpropamiid, glipisiid, tolbutamiid) T 1/2 plasmast. Flukonasooli ja suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete kombineeritud kasutamine suhkurtõvega patsientidel on lubatud, kuid arst peab meeles pidama hüpoglükeemia tekke võimalust.

Flukonasooli ja fenütoiini samaaegne kasutamine võib põhjustada fenütoiini plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulise tõusu. Seetõttu, kui on vaja neid ravimeid koos kasutada, on vaja jälgida fenütoiini kontsentratsiooni annust kohandades, et säilitada ravimi kontsentratsioon terapeutilise intervalli piires.

Kombinatsioon rifampitsiiniga põhjustab AUC vähenemist 25% ja flukonasooli T 1/2 lühenemist plasmast 20%. Seetõttu on samaaegselt saavatel patsientidel soovitatav flukonasooli annust suurendada.

Flukonasooli saavatel patsientidel on soovitatav kontrollida tsüklosporiini kontsentratsiooni veres, kuna. flukonasooli kasutamisel ja siirdatud neeruga patsientidel põhjustab flukonasooli võtmine annuses 200 mg / päevas tsüklosporiini kontsentratsiooni aeglast suurenemist plasmas.

Patsiente, kes saavad teofülliini suuri annuseid või kellel on tõenäoline teofülliinimürgistus, tuleb jälgida teofülliini üleannustamise sümptomite suhtes, tk. Flukonasooli samaaegne manustamine põhjustab teofülliini kliirensi vähenemist vereplasmast.

On teateid flukonasooli ja rifabutiini koostoimetest, millega kaasneb viimase seerumikontsentratsiooni tõus. Flukonasooli ja rifabutiini samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud uveiidi juhtumeid. Patsiente, kes saavad samaaegselt rifabutiini ja flukonasooli, tuleb hoolikalt jälgida.

Patsientidel, kes saavad flukonasooli ja zidovudiini kombinatsiooni, suureneb zidovudiini kontsentratsioon, mis on tingitud viimase muutumisest selle peamiseks metaboliidiks, mistõttu tuleb oodata zidovudiini kõrvaltoimete suurenemist.

Flukonasooli, terfenadiini ja tsisapriidi samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud südame kõrvaltoimete juhtumeid, sealhulgas torsades de pointes.

Flukonasooli ja hüdroklorotiasiidi samaaegne kasutamine võib põhjustada flukonasooli kontsentratsiooni suurenemist 40%.

Suurendab midasolaami kontsentratsiooni ja suurendab seetõttu psühhomotoorsete mõjude tekke riski (rohkem flukonasooli suukaudsel kasutamisel kui intravenoosselt).

Suurendab takroliimuse kontsentratsiooni ja suurendab seetõttu nefrotoksilisuse riski.

erijuhised

Ravi tuleb jätkata kuni kliinilise ja hematoloogilise remissiooni ilmnemiseni. Ravi enneaegne lõpetamine põhjustab ägenemisi.

Harvadel juhtudel kaasnesid flukonasooli kasutamisega toksilised muutused maksas, sh. surmaga lõppenud, peamiselt tõsiste kaasuvate haigustega patsientidel. Flukonasooliga seotud hepatotoksiliste toimete puhul ei ilmnenud ilmset sõltuvust ööpäevasest koguannusest, ravi kestusest, patsiendi soost ja vanusest. Flukonasooli hepatotoksiline toime oli tavaliselt pöörduv; selle nähud kadusid pärast ravi lõpetamist. Kui ilmnevad maksakahjustuse kliinilised nähud, mis võivad olla seotud flukonasooliga, tuleb ravimi kasutamine katkestada.

AIDS-i patsientidel tekivad paljude ravimite kasutamisel tõenäolisemalt rasked nahareaktsioonid. Juhtudel, kui pindmise seeninfektsiooniga patsientidel tekib lööve ja seda peetakse kindlasti flukonasooliga seotuks, tuleb ravimi kasutamine katkestada. Kui invasiivse süsteemse seeninfektsiooniga patsientidel tekib lööve, tuleb neid hoolikalt jälgida ja bulloossete muutuste või multiformse erüteemi ilmnemisel tuleb flukonasooli kasutamine katkestada.

Flukonasooli võtmisel koos tsisapriidi, rifabutiini või teiste tsütokroom P450 süsteemi kaudu metaboliseeritavate ravimitega tuleb olla ettevaatlik.

Rasedus ja imetamine

Ravimi kasutamine rasedatel on ebaotstarbekas, välja arvatud raskete või eluohtlike seeninfektsioonide vormide korral, kui flukonasooli kasutamisest saadav potentsiaalne kasu emale kaalub oluliselt üles riski lootele.

Kuna flukonasooli kontsentratsioon rinnapiimas ja plasmas on sama, on ravimi kasutamine imetamise ajal vastunäidustatud.

Rakendus lapsepõlves

Vastunäidustatud alla 4-aastastele lastele.

Neerufunktsiooni kahjustuse korral

FROM ettevaatust: neerupuudulikkus.

Kell CC 11 kuni 50 ml / min manustada 50% soovitatavast annusest või tavalisest annusest 1 kord 2 päeva jooksul.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid flukonasooli manustatakse vastavalt järgmisele skeemile.

Hemodialüüsi saavad patsiendid, manustatakse pärast iga hemodialüüsi seanssi üks annus ravimit.

Maksafunktsiooni kahjustuse korral

FROM ettevaatust: maksapuudulikkus.

Apteekidest väljastamise tingimused

Ravim väljastatakse retsepti alusel.

Ladustamise tingimused

Kuivas, pimedas kohas, temperatuuril mitte üle 25 ° C. Hoida lastele kättesaamatus kohas. Kõlblikkusaeg - 3 aastat.

86386-73-4

Aine Flukonasool omadused

Seenevastane aine triasooli derivaatide rühmast.

Valge või peaaegu valge kristalne pulber, lõhnatu, iseloomuliku maitsega, lahustub halvasti vees ja isopropüülalkoholis, lahustub halvasti etanoolis ja kloroformis, lahustub atsetoonis ja lahustub kergesti metanoolis (isoosmootne infusioonilahus). Molekulmass 306,3.

Farmakoloogia

farmakoloogiline toime- seenevastane.

Farmakodünaamika

Kapslid, infusioonilahus

Flukonasool on triasooli seenevastane ravim, mis on võimas selektiivne steroolide sünteesi inhibiitor seenerakkudes.

Flukonasool on teatud tingimustel aktiivne in vitro ja kliiniliste infektsioonide korral enamiku järgmiste organismide vastu: Candida albicans, Candida glabrata(paljud tüved on mõõdukalt tundlikud), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Flukonasool on teatud tingimustel aktiivne in vitro järgmiste mikroorganismide vastu: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae; selle kliiniline tähtsus pole aga teada.

Suukaudsel ja intravenoossel manustamisel on flukonasool aktiivne loomade erinevate seeninfektsioonide mudelite korral. Flukonasooli aktiivsus oportunistlike mükooside, sh. põhjustanud Candida spp.(sealhulgas generaliseerunud kandidoos immuunsupressiooniga loomadel), Cryptococcus neoformans(sealhulgas intrakraniaalsed infektsioonid), Microsporum spp. ja Trychophyton sp..

Flukonasooli aktiivsus on kindlaks tehtud ka endeemiliste mükooside mudelite puhul, sealhulgas Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis(sealhulgas intrakraniaalsed infektsioonid) ja Histoplasma capsulatum normaalse ja allasurutud immuunsusega loomadel.

Flukonasoolil on kõrge spetsiifilisus tsütokroom P450 süsteemist sõltuvate seenensüümide suhtes. Ravi flukonasooliga annuses 50 mg päevas kuni 28 päeva jooksul ei mõjuta meeste testosterooni kontsentratsiooni vereplasmas ega fertiilses eas naiste steroidide kontsentratsiooni vereplasmas. Flukonasoolil annuses 200–400 mg päevas ei ole kliiniliselt olulist mõju endogeensete steroidide kontsentratsioonile ja nende reaktsioonile ACTH stimulatsioonile tervetel meessoost vabatahtlikel.

Flukonasooli suhtes resistentsuse kujunemise mehhanismid. Flukonasooli resistentsus võib tekkida järgmistel juhtudel: flukonasooli (lanosterüül-14-α-demetülaasi) sihtmärgiks oleva ensüümi kvalitatiivne või kvantitatiivne muutus, flukonasooli sihtmärgile juurdepääsu vähenemine või nende mehhanismide kombinatsioon.

Punktmutatsioonid sihtensüümi kodeerivas geenis ERG11 viivad sihtmärgi modifikatsioonini ja afiinsuse vähenemiseni asoolide suhtes. Geeni ERG11 ekspressiooni suurenemine toob kaasa sihtensüümi kõrge kontsentratsiooni tootmise, mis tekitab vajaduse suurendada flukonasooli kontsentratsiooni rakusiseses vedelikus, et supresseerida rakus kõiki ensüümi molekule.

Teine oluline resistentsuse mehhanism on flukonasooli aktiivne eemaldamine rakusisesest ruumist kahte tüüpi transporterite aktiveerimise kaudu, mis osalevad ravimite aktiivses eemaldamises (väljavoolus) seenrakust. Need transporterid hõlmavad peamist sõnumitoojat, mida kodeerivad mitme ravimiresistentsuse geenid. (MDR) ja seeneresistentsuse geenide poolt kodeeritud ATP-d siduva transporteri kasseti superperekond Candida asooli antimükootikumidele (CDR).

Geeni üleekspressioon MDR põhjustab resistentsust flukonasooli suhtes, samal ajal geenide üleekspressiooni CDR võib põhjustada resistentsust erinevate asoolide suhtes.

Vastupidavus candida glabrata mida tavaliselt vahendab geenide üleekspressioon CDR mis põhjustab resistentsust paljude asoolide suhtes. Nende tüvede puhul, mille minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon on määratletud kui vahepealne (16-32 μg / ml), on soovitatav kasutada flukonasooli maksimaalset annust.

Candida krusei tuleb pidada flukonasooli suhtes resistentseks. Resistentsuse mehhanism on seotud sihtensüümi vähenenud tundlikkusega flukonasooli inhibeeriva toime suhtes.

Farmakokineetika

Kapslid, infusioonilahus

Flukonasooli farmakokineetika on intravenoossel ja suukaudsel manustamisel sarnane. Pärast suukaudset manustamist imendub flukonasool hästi, selle plasmakontsentratsioon (ja üldine biosaadavus) ületab 90% intravenoosselt manustatavast. Samaaegne toidutarbimine ei mõjuta flukonasooli imendumist. Plasmakontsentratsioon on võrdeline annusega ja T max vereplasmas on 0,5-1,5 tundi pärast flukonasooli võtmist tühja kõhuga ja T 1/2 on umbes 30 tundi. 90% C ss saavutatakse 4-5. ravi alguses (ravimi mitme annusega 1 kord päevas). Suukaudsel manustamisel on Tmax 4 tundi.

Tavalisest ööpäevasest 2-kordsest küllastusannuse kasutamine (1. päeval) võimaldab 2. ravipäevaks saavutada 90% C ss. V d läheneb kogu veesisaldusele kehas. Seondumine plasmavalkudega on madal (11...12%).

Flukonasool tungib hästi kõikidesse kehavedelikesse. Aine kontsentratsioon süljes ja rögas on sarnane selle kontsentratsiooniga vereplasmas. Seente põhjustatud meningiidiga patsientidel on flukonasooli kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 80% selle plasmakontsentratsioonist.

Sarvkihis, epidermises, pärisnahas ja higivedelikus saavutatakse kõrge kontsentratsioon, mis ületab seerumi taseme. Flukonasool koguneb sarvkihti. Manustatuna annuses 50 mg üks kord päevas, on flukonasooli kontsentratsioon sarvkihis 12 päeva pärast 73 mcg / g ja 7 päeva pärast ravi lõpetamist ainult 5,8 mcg / g. Kui seda kasutatakse annuses 150 mg üks kord nädalas, on flukonasooli kontsentratsioon sarvkihis 7. päeval 23,4 mcg / g ja 7 päeva pärast teist annust - 7,1 mcg / g.

Flukonasooli kontsentratsioon küüneplaadil pärast 4-kuulist kasutamist annuses 150 mg 1 kord nädalas on tervetel 4,05 μg / g ja kahjustatud küüneplaatidel 1,8 μg / g, 6 kuud pärast ravi lõppu on flukonasool. ikka küüntes kindlaks määratud.

Ravim eritub peamiselt neerude kaudu, ligikaudu 80% manustatud annusest leitakse muutumatul kujul uriiniga. Flukonasooli kliirens on võrdeline kreatiniini kliirensiga. Tsirkuleerivaid metaboliite ei leitud.

Pikaajaline T 1/2 vereplasmast võimaldab flukonasooli võtta üks kord tupe kandidoosi korral ja 1 kord päevas või 1 kord nädalas muude näidustuste korral.

Farmakokineetika valitud patsiendirühmades

Kapslid infusioonilahus

Lapsed. Allpool on toodud T 1/2 (tundi) ja AUC (µg·h/ml) väärtused sõltuvalt flukonasooli vanusest ja annusest.

9 kuud-13 aastat:üks kord suu kaudu 2 mg / kg - 25 tundi ja 94,7 μg h / ml.

9 kuud-13 aastat:üks kord suu kaudu 8 mg / kg - 19,5 tundi ja 362,5 μg h / ml.

Keskmine vanus 7 aastat: korduvalt suukaudselt 3 mg / kg - 15,5 tundi ja 41,6 μg h / ml.

11 päeva - 11 kuud:üks kord in / in 3 mg / kg - 23 tundi ja 110,1 μg h / ml.

5-15 aastat: korduvalt in / in 2 mg / kg - 17,4 * h ja 67,4 * μg h / ml.

5-15 aastat: korduvalt in / in 4 mg / kg - 15,2 * h ja 139,1 * μg h / ml.

5-15 aastat: korduvalt in / in 8 mg / kg - 17,6 * h ja 196,7 * μg h / ml.

* Viimasel päeval märgitud näitaja.

Enneaegsed imikud (ligikaudu 28 arengunädalat) said flukonasooli IV annuses 6 mg/kg igal 3. päeval kuni maksimaalselt 5 annust, samal ajal kui imikud jäid intensiivravi osakonda. Keskmine T 1/2 oli 1. päeval 74 tundi (44-185 tunni jooksul), vähenedes 7. päeval keskmiselt 53 tunnini (30-131 tunni jooksul) ja 13. päeval keskmiselt kuni 47 tundi (27-68 tunni jooksul).

AUC väärtus oli 1. päeval 271 µg h/mL (vahemikus 173–385 µg h/mL), seejärel tõusis 7 päeva võrra 490 µg h/ml (vahemikus 292–734 µg h/mL) ja vähenes keskmise 360 μg h/ml (167-566 μg h/ml piires) 13. päevaks.

V d oli 1. päeval 1183 ml/kg (vahemikus 1070-1470 ml/kg), seejärel tõusis 7. päeval keskmiselt 1184 ml/kg (vahemikus 510-2130 ml/kg) ja 1328-ni. ml/kg (vahemikus 1040-1680 ml/kg) 13. päeval.

Kapslid, infusioonilahus

Eakas vanus. Flukonasooli ühekordse suukaudse annusega 50 mg 65-aastastel ja vanematel patsientidel (kellest mõned võtsid samaaegselt diureetikume) oli T max vereplasmas 1,3 tundi pärast manustamist ja C max - 1,54 μg / ml. keskmised väärtused AUC - (76,4 ± 20,3) μg h / ml ja keskmine T 1/2 - 46,2 tundi. Nende farmakoloogiliste parameetrite väärtused on kõrgemad kui noortel patsientidel, mis on tõenäoliselt seotud neerufunktsiooni langusega , mis on iseloomulik eakatele patsientidele. Diureetikumide samaaegne kasutamine ei põhjustanud plasma AUC ja Cmax märkimisväärset muutust. Cl kreatiniini (74 ml / min), muutumatul kujul neerude kaudu erituva flukonasooli protsent (0–24 tundi, 22%) ja flukonasooli renaalne kliirens (0,124 ml / min / kg) on ​​eakatel patsientidel madalam kui noortel patsientidel. .

Aine Flukonasool kasutamine

Kapslid

Täiskasvanute haiguste ravi: krüptokoki meningiit; koktsidioidomükoos; invasiivne kandidoos; limaskesta kandidoos, sh. orofarüngeaalne kandidoos, söögitoru kandidoos, kandiduuria ja krooniline limaskestade kandidoos; krooniline atroofiline suukandidoos (seotud proteeside kandmisega), kui suuhügieenist või paiksest ravist ei piisa; tupe kandidoos, äge või korduv, kui paikne ravi ei ole kohaldatav; kandidoosne balaniit, kui paikne ravi ei ole kohaldatav; dermatomükoos, sh. jalgade dermatofütoos, kehatüve dermatofütoos, kubeme dermatofütoos, mitmevärviline ja naha kandidoosne samblik, kui on näidustatud süsteemne ravi; küünte dermatofütoos (onühhomükoos), kui ravi teiste ravimitega on vastuvõetamatu.

Haiguste ennetamine täiskasvanutel: krüptokokk-meningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on kõrge retsidiivi oht; orofarüngeaalse kandidoosi ja söögitoru kandidoosi kordumine HIV-nakkusega patsientidel, kellel on suur retsidiivi oht; tupe kandidoosi kordumise sageduse vähenemine (4 või enam episoodi aastas); kandidoosiinfektsioonid pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (nt hemoblastoosiga patsiendid, kes saavad keemiaravi või patsiendid, kellele tehakse vereloome tüvirakkude siirdamine).

Laste haiguste ravi: limaskesta kandidoos (orofarüngeaalne kandidoos ja söögitoru kandidoos); invasiivne kandidoos; krüptokokk-meningiit ja kandidooside ennetamine immuunpuudulikkusega patsientidel. Flukonasooli võib kasutada säilitusravina, et vältida krüptokokk-meningiidi kordumist lastel, kellel on kõrge retsidiivi oht.

Infusioonilahus

Krüptokokoos, sh krüptokokk-meningiit ja muu lokaliseerimisega (näiteks kopsud, nahk) infektsioonid, sh. normaalse immuunvastuse ja AIDS-iga patsientidel, siirdatud elundite retsipientidel ja muude immuunpuudulikkuse vormidega patsientidel, säilitusravi krüptokokoosi kordumise vältimiseks AIDS-i patsientidel; generaliseerunud kandidoos, sealhulgas kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivse kandidoosi vormid, nagu kõhukelme, endokardi, silmade, hingamisteede ja kuseteede infektsioonid, sh. intensiivravi osakonnas viibivatel pahaloomuliste kasvajatega patsientidel, kes saavad tsütotoksilisi ja immunosupressiivseid ravimeid, samuti patsientidel, kellel on muud kandidoosi teket soodustavad tegurid; limaskestade kandidoos, sh suuõõne ja neelu limaskestad, söögitoru, mitteinvasiivsed bronhopulmonaalsed infektsioonid, kandiduuria, limaskestade ja krooniline atroofiline suuõõne kandidoos (seotud proteeside kandmisega), sh. normaalse ja allasurutud immuunfunktsiooniga patsientidel orofarüngeaalse kandidoosi kordumise ennetamine AIDS-iga patsientidel; seennakkuste ennetamine pahaloomuliste kasvajatega patsientidel, kellel on tsütotoksilise kemoteraapia või kiiritusravi tulemusena eelsoodumus sellistele infektsioonidele; naha mükoosid, sealhulgas jalgade, keha, kubemepiirkonna mükoosid, pityriasis versicolor, onühhomükoos ja naha kandidoos; sügavad endeemilised mükoosid normaalse immuunsusega patsientidel, koktsidioidomükoos.

Vastunäidustused

Kapslid, infusioonilahus

Ülitundlikkus flukonasooli, flukonasooliga sarnase struktuuriga asooliühendite suhtes; terfenadiini võtmine flukonasooli korduva kasutamise ajal annuses 400 mg päevas või rohkem (vt "Koostoimed"); samaaegne kasutamine ravimitega, mis pikendavad QT-intervalli ja metaboliseeruvad CYP3A4 isoensüümi abil, nagu tsisapriid, astemisool, erütromütsiin, pimosiid ja kinidiin (vt "Koostoimed").

Rakenduspiirangud

Kapslid, infusioonilahus

Maksafunktsiooni kahjustus; neerufunktsiooni kahjustus; nahalööbe ilmnemine flukonasooli kasutamise ajal pindmiste seeninfektsioonide ja invasiivsete/süsteemsete seeninfektsioonidega patsientidel; terfenadiini ja flukonasooli samaaegne kasutamine annuses alla 400 mg päevas; potentsiaalselt proarütmilised seisundid patsientidel, kellel on mitu riskifaktorit (orgaaniline südamehaigus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja samaaegne ravi, mis aitab kaasa selliste häirete tekkele).

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Kapslid, infusioonilahus

Flukonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole läbi viidud piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid.

On kirjeldatud mitmeid mitmete kaasasündinud väärarengute juhtumeid vastsündinutel, kelle emad said suure annuse flukonasooli (400–800 mg päevas) suurema osa või kogu esimese trimestri jooksul. Täheldati järgmisi arenguhäireid: brahütsefaalia, kolju näoosa arengu häired, koljuvõlvi moodustumise häired, suulaelõhe, reieluu kõverus, ribide hõrenemine ja pikenemine, artrogrüpoos ja kaasasündinud südamerikked. Praegu puuduvad tõendid loetletud kaasasündinud anomaaliate seose kohta flukonasooli väikeste annuste (150 mg üks kord vulvovaginaalse kandidoosi raviks) kasutamisega raseduse esimesel trimestril. Flukonasooli kasutamist raseduse ajal tuleb vältida, välja arvatud raskete ja potentsiaalselt eluohtlike seeninfektsioonide korral, kui ravi eeldatav kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Fertiilses eas naised peaksid kasutama rasestumisvastaseid vahendeid.

Flukonasooli eritub rinnapiima plasmale lähedases kontsentratsioonis, mistõttu selle kasutamine naistel imetamise ajal ei ole soovitatav.

flukonasooli kõrvaltoimed

Kapslid, infusioonilahus

Flukonasool on üldiselt hästi talutav.

Kliinilistes ja turustamisjärgsetes * flukonasooli kasutamise uuringutes täheldati järgmisi kõrvaltoimeid.

Verest ja lümfisüsteemist*: leukopeenia, sealhulgas neutropeenia ja agranulotsütoos, trombotsütopeenia, aneemia.

Immuunsüsteemist*: anafülaksia (sh angioödeem, näoturse, urtikaaria, sügelus).

Ainevahetuse ja toitumise poolelt *: kolesterooli ja triglütseriidide kontsentratsiooni tõus vereplasmas, hüpokaleemia.

Närvisüsteemist: peavalu, pearinglus*, krambid*, maitsetundlikkuse muutus*, paresteesia, unetus, unisus, treemor.

Seedetraktist: kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhupuhitus, iiveldus, düspepsia*, oksendamine*, suu limaskesta kuivus, kõhukinnisus.

Maksa ja sapiteede küljelt: hepatotoksilisus, mõnel juhul surmav, plasma bilirubiini kontsentratsiooni tõus, seerumi ALAT, ACT, aluseline fosfataas, maksafunktsiooni häired*, hepatiit*, hepatotsellulaarne nekroos*, kollatõbi*, kolestaas, hepatotsellulaarne kahjustus.

Nahast ja nahaalustest kudedest: nahalööve, alopeetsia*, eksfoliatiivsed nahakahjustused*, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos.

Südame poolelt*: QT-intervalli pikenemine EKG-s, "pirueti" tüüpi ventrikulaarne tahhükardia (vt "Ettevaatusabinõud").

Lihas-skeleti ja sidekoe küljelt: müalgia.

Üldised häired ja häired süstekohas: nõrkus, asteenia, väsimus, palavik, liigne higistamine, peapööritus.

Mõnedel patsientidel, eriti neil, kellel on raskeid haigusi, nagu AIDS või vähk, täheldati flukonasooli ja sarnaste ravimitega ravi ajal muutusi vereparameetrites, neeru- ja maksafunktsioonis (vt "Ettevaatusabinõud"), kuid nende muutuste kliiniline tähtsus ja seos raviga ei ole paigaldatud.

Interaktsioon

Kapslid, infusioonilahus

Flukonasooli ühekordne või korduv kasutamine annuses 50 mg ei mõjuta fenasooni metabolismi, kui neid kasutatakse samaaegselt.

Flukonasooli samaaegne kasutamine järgmiste ravimitega on vastunäidustatud

Tsisapriid: flukonasooli ja tsisapriidi samaaegsel kasutamisel on võimalikud südame kõrvaltoimed, sh. "pirueti" tüüpi ventrikulaarne tahhükardia. Flukonasooli kasutamine annuses 200 mg üks kord päevas ja tsisapriidi kasutamine annuses 20 mg 4 korda päevas põhjustab tsisapriidi plasmakontsentratsiooni märkimisväärset tõusu ja QT-intervalli pikenemist EKG-s. Tsisapriidi ja flukonasooli samaaegne kasutamine on vastunäidustatud.

Terfenadiin: asooli seenevastaste ravimite ja terfenadiini samaaegsel kasutamisel võivad QT-intervalli pikenemise tõttu EKG-s tekkida tõsised arütmiad. Flukonasooli kasutamisel annuses 200 mg päevas ei tuvastatud QT-intervalli pikenemist EKG-s, kuid flukonasooli kasutamine annustes 400 mg päevas ja rohkem põhjustab terfenadiini kontsentratsiooni olulist tõusu vereplasmas. . Flukonasooli samaaegne kasutamine annustes 400 mg päevas või rohkem koos terfenadiiniga on vastunäidustatud (vt "Vastunäidustused"). Ravi flukonasooliga annustes alla 400 mg päevas samaaegselt terfenadiiniga tuleb läbi viia hoolika järelevalve all.

Astemisool: flukonasooli samaaegse kasutamisega astemisooli või teiste ravimitega, mille metabolismi viib läbi tsütokroom P450 süsteem, võib kaasneda nende ainete seerumikontsentratsiooni tõus. Astemisooli kõrgenenud plasmakontsentratsioon võib põhjustada QT-intervalli pikenemist EKG-s ja mõnel juhul "pirueti" tüüpi ventrikulaarse tahhükardia arengut. Astemisooli ja flukonasooli samaaegne kasutamine on vastunäidustatud.

Pimosiid: in vitro või in vivo flukonasooli ja pimosiidi samaaegne kasutamine võib põhjustada pimosiidi metabolismi pärssimist. Pimosiidi plasmakontsentratsiooni suurenemine võib omakorda põhjustada QT-intervalli pikenemist EKG-s ja mõnel juhul "pirueti" tüüpi ventrikulaarse tahhükardia arengut. Pimosiidi ja flukonasooli samaaegne kasutamine on vastunäidustatud.

Kinidiin: vaatamata sellele, et vastavaid uuringuid pole läbi viidud in vitro või in vivo, võib flukonasooli ja kinidiini samaaegne kasutamine samuti põhjustada kinidiini metabolismi pärssimist. Kinidiini kasutamine on seotud QT-intervalli pikenemisega EKG-s ja mõnel juhul "pirueti" tüüpi ventrikulaarse tahhükardia tekkega. Kinidiini ja flukonasooli samaaegne kasutamine on vastunäidustatud.

Erütromütsiin: flukonasooli ja erütromütsiini samaaegne kasutamine võib suurendada kardiotoksilisuse (QT-intervalli pikenemine EKG-s, torsades de pointes) ja selle tulemusena südame äkksurma riski. Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud.

Järgmiste ravimite koosmanustamisel flukonasooliga tuleb olla ettevaatlik ja vajadusel annust kohandada

Samaaegselt võetud ravimid, mis mõjutavad flukonasooli. Hüdroklorotiasiid: Hüdroklorotiasiidi korduv kasutamine samaaegselt flukonasooliga suurendab flukonasooli kontsentratsiooni vereplasmas 40%. Selle raskusastme mõju ei nõua flukonasooli annustamisskeemi muutmist patsientidel, kes saavad samaaegselt diureetikume, kuid arst peaks seda arvesse võtma.

Rifampitsiin: flukonasooli ja rifampitsiini samaaegne kasutamine viib flukonasooli AUC väärtuse ja T 1/2 kestuse vähenemiseni vastavalt 25 ja 20%. Patsientidel, kes võtavad samaaegselt rifampitsiini, tuleb kaaluda flukonasooli annuse suurendamise otstarbekust.

Samaaegselt võetud ravimid, mida flukonasool mõjutab. Flukonasool on tugev isoensüümi inhibiitor CYP2C9 ja CYP2C19 ja mõõdukas CYP3A4 isoensüümi inhibiitor. Lisaks on lisaks allpool loetletud toimetele oht, et teiste isoensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsioonid suurenevad. CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4, kui seda kasutatakse samaaegselt flukonasooliga. Sellega seoses tuleb loetletud ravimite samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik ja vajaduse korral selliste kombinatsioonide puhul peavad patsiendid olema hoolika meditsiinilise järelevalve all. Tuleb meeles pidada, et flukonasooli inhibeeriv toime püsib pika poolväärtusaja tõttu 4-5 päeva pärast selle ärajätmist.

Alfentaniil: väheneb kliirens ja V d, pikeneb T 1/2 alfentaniili. See võib olla tingitud CYP3A4 isoensüümi inhibeerimisest flukonasooli poolt. Vajalikuks võib osutuda alfentaniili annuse kohandamine.

Amitriptüliin, nortriptüliin: mõju suurenemine. 5-nortriptüliini ja/või S-amitriptüliini kontsentratsiooni plasmas saab mõõta flukonasooli kombinatsioonravi alguses ja üks nädal pärast ravi alustamist. Vajadusel tuleb amitriptüliini/nortriptüliini annust kohandada.

Amfoteritsiin B: uuringutes hiirtega (sealhulgas immuunsupressiooniga hiirtega) täheldati järgmisi tulemusi - väike aditiivne seenevastane toime süsteemse infektsiooni korral, mida põhjustab Candida albicans, koostoime puudumine intrakraniaalse infektsiooni korral, mis on põhjustatud Cryptococcus neoformans ja antagonismi poolt põhjustatud süsteemse infektsiooni korral Aspergillus fumigatus. Nende tulemuste kliiniline tähtsus on ebaselge.

Antikoagulandid: Nagu teisedki seenevastased ravimid (asooli derivaadid), suurendab flukonasool samaaegsel kasutamisel varfariiniga PT-d (12%) ja seetõttu on võimalik verejooksu (hematoomid, nina- ja seedetrakti verejooks, hematuuria, melena) teke. Patsientidel, kes saavad kumariini antikoagulante, on vaja pidevalt jälgida PV-d ravi ajal ja 8 nädala jooksul pärast samaaegset kasutamist. Samuti tuleks hinnata varfariini annuse kohandamise otstarbekust.

Asitromütsiin: suukaudse flukonasooli ühekordse 800 mg annuse ja asitromütsiini ühekordse 1200 mg annuse kasutamisel ei ole mõlema ravimi vahelist farmakokineetilist koostoimet kindlaks tehtud.

Bensodiasepiinid (lühitoimelised): pärast midasolaami allaneelamist suurendab flukonasool oluliselt midasolaami kontsentratsiooni vereplasmas ja psühhotroopset toimet ning see toime on flukonasooli suukaudsel manustamisel tugevam kui intravenoossel manustamisel. Kui on vajalik samaaegne bensodiasepiinravi, tuleb flukonasooli võtvaid patsiente jälgida, et hinnata bensodiasepiini annuse sobiva vähendamise asjakohasust.

Triasolaami ühekordse annuse samaaegsel kasutamisel suurendab flukonasool triasolaami metabolismi pärssimise tõttu triasolaami AUC-d ligikaudu 50%, C max 25-32% ja T 1/2 25-50%. Vajalikuks võib osutuda triasolaami annuse kohandamine.

Karbamasepiin: flukonasool pärsib karbamasepiini metabolismi ja suurendab karbamasepiini kontsentratsiooni seerumis 30%. Arvestada tuleb karbamasepiini toksilisuse riskiga. Tuleb hinnata vajadust kohandada karbamasepiini annust sõltuvalt plasmakontsentratsioonist/toimest.

Nevirapiin: flukonasooli ja nevirapiini koosmanustamine suurendab nevirapiini ekspositsiooni ligikaudu 100% võrreldes kontrollandmetega nevirapiini eraldi kasutamise kohta. Seoses nevirapiini suurenenud vabanemise ohuga ravimite samaaegsel kasutamisel on vajalikud ettevaatusabinõud ja patsientide hoolikas jälgimine.

BKK: mõned CCB-d (nifedipiin, isradipiin, amlodipiin, verapamiil ja felodipiin) metaboliseeritakse CYP3A4 isoensüümi vahendusel. Flukonasool suurendab CCB süsteemset kokkupuudet. Soovitatav on kontrollida kõrvaltoimete teket.

Tsüklosporiin: siirdatud neeruga patsientidel põhjustab flukonasooli kasutamine annuses 200 mg päevas tsüklosporiini kontsentratsiooni aeglast suurenemist vereplasmas. Siiski ei täheldatud flukonasooli korduval kasutamisel annuses 100 mg päevas tsüklosporiini kontsentratsiooni muutust luuüdi retsipientide vereplasmas. Flukonasooli ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel on soovitatav kontrollida tsüklosporiini kontsentratsiooni vereplasmas.

Tsüklofosfamiid: Tsüklofosfamiidi ja flukonasooli samaaegsel kasutamisel täheldatakse bilirubiini ja kreatiniini kontsentratsiooni suurenemist seerumis. See kombinatsioon on vastuvõetav, võttes arvesse bilirubiini ja kreatiniini kontsentratsiooni suurenemise ohtu vereplasmas.

Fentanüül: on teatatud ühest surmaga lõppenud tulemusest, mis võib olla seotud fentanüüli ja flukonasooli samaaegse kasutamisega. Eeldatakse, et rikkumised on seotud fentanüüli joobega. On näidatud, et flukonasool pikendab oluliselt fentanüüli eliminatsiooniaega. Tuleb meeles pidada, et fentanüüli kontsentratsiooni tõus vereplasmas võib põhjustada hingamisdepressiooni.

Halofantriin: flukonasool võib CYP3A4 isoensüümi inhibeerimise tõttu suurendada halofantriini plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel kasutamisel flukonasooliga, nagu ka teiste asooli seeria ravimitega, võib tekkida arütmia - "pirueti" tüüpi ventrikulaarne tahhükardia. Seetõttu ei ole koosmanustamine soovitatav.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: flukonasooli samaaegsel kasutamisel CYP3A4 isoensüümi (nagu atorvastatiin ja simvastatiin) või isoensüümi vahendusel metaboliseeruvate HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega CYP2D6(nt fluvastatiin), suureneb müopaatia ja rabdomüolüüsi risk. Kui nende ravimitega samaaegne ravi on vajalik, tuleb patsiente jälgida, et tuvastada müopaatia ja rabdomüolüüsi sümptomid. On vaja kontrollida CPK kontsentratsiooni vereplasmas. Kui CPK kontsentratsioon vereplasmas suureneb oluliselt või kui diagnoositakse või kahtlustatakse müopaatia või rabdomüolüüsi tekkimist, tuleb ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega katkestada.

Losartaan: flukonasool pärsib losartaani metabolismi selle aktiivseks metaboliidiks (E-3174), mis põhjustab enamiku angiotensiin II retseptori antagonismiga seotud toimeid. Vajalik on regulaarne vererõhu jälgimine.

Metadoon: flukonasool võib suurendada metadooni plasmakontsentratsiooni. Võimalik, et peate oma metadooni annust kohandama.

MSPVA-d: flurbiprofeeni max ja AUC suurenesid vereplasmas vastavalt 23 ja 81%. Sarnaselt: Farmakoloogiliselt aktiivse isomeeri (S-(+)-ibuprofeen) Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 15% ja 82%, kui flukonasooli manustati koos ratseemilise ibuprofeeniga (400 mg).

Flukonasooli annuses 200 mg päevas ja tselekoksiibi annuses 200 mg samaaegsel kasutamisel suurenesid tselekoksiibi C max ja AUC vereplasmas vastavalt 68 ja 134%. Selles kombinatsioonis on võimalik tselekoksiibi annust poole võrra vähendada.

Vaatamata sihipäraste uuringute puudumisele võib flukonasool suurendada teiste isoensüümi poolt metaboliseeritavate MSPVA-de süsteemset ekspositsiooni. CYP2C9(nt naprokseen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak). Võimalik, et peate kohandama MSPVA-de annust.

MSPVA-de ja flukonasooli samaaegsel kasutamisel peavad patsiendid olema hoolika meditsiinilise järelevalve all, et tuvastada ja kontrollida MSPVA-dega seotud kõrvaltoimeid ja toksilisuse ilminguid.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid: kombineeritud suukaudse rasestumisvastase vahendi samaaegsel kasutamisel flukonasooliga annuses 50 mg ei ole olulist mõju hormoonide kontsentratsioonile vereplasmas kindlaks tehtud, samas kui 200 mg flukonasooli igapäevasel kasutamisel suureneb etinüülöstradiooli AUC ja levonorgestreeli sisaldus vereplasmas suureneb vastavalt 40 ja 24% ning 300 mg flukonasooli kasutamisel üks kord nädalas suurenes etinüülöstradiooli ja noretindrooni AUC vereplasmas vastavalt 24 ja 13%. Seega ei mõjuta flukonasooli korduv kasutamine näidatud annustes kombineeritud suukaudse rasestumisvastase vahendi efektiivsust.

Fenütoiin: flukonasooli ja fenütoiini samaaegse kasutamisega võib kaasneda kliiniliselt oluline fenütoiini kontsentratsiooni tõus vereplasmas. Kui on vaja kasutada mõlemat ravimit samaaegselt, tuleb jälgida fenütoiini kontsentratsiooni vereplasmas ja selle annust vastavalt kohandada, et tagada terapeutiline kontsentratsioon vereseerumis.

Prednisoon: on aruanne ägeda neerupealiste puudulikkuse tekke kohta maksa siirdamise järgsel patsiendil flukonasooli ärajätmise taustal pärast kolmekuulist ravikuuri. Arvatavasti põhjustas flukonasoolravi lõpetamine CYP3A4 isoensüümi aktiivsuse tõusu, mis viis prednisooni metabolismi kiirenemiseni. Patsiendid, kes saavad kombineeritud ravi prednisooni ja flukonasooliga, peavad flukonasooli kasutamise katkestamisel olema hoolika meditsiinilise järelevalve all, et hinnata neerupealiste koore seisundit.

Rifabutiin: flukonasooli ja rifabutiini samaaegne kasutamine võib viia viimase kontsentratsiooni tõusu seerumis kuni 80%. Flukonasooli ja rifabutiini samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud uveiidi juhtumeid. Patsiente, kes saavad samaaegselt rifabutiini ja flukonasooli, tuleb hoolikalt jälgida.

Sakvinaviir: Sakvinaviiri plasma AUC suureneb ligikaudu 50%, C max 55%, sakvinaviiri kliirens väheneb ligikaudu 50% CYP3A4 isoensüümi metabolismi pärssimise ja P-gp pärssimise tõttu. Vajalikuks võib osutuda sakvinaviiri annuse kohandamine.

Siroliimus: siroliimuse kontsentratsiooni suurenemine vereplasmas, mis on arvatavasti tingitud siroliimuse metabolismi pärssimisest isoensüümi CYP3A4 ja P-gp poolt. Seda kombinatsiooni võib kasutada koos siroliimuse annuse sobiva kohandamisega sõltuvalt toimest/kontsentratsioonist.

Sulfonüüluurea derivaadid: flukonasool põhjustab suukaudsel manustamisel sulfonüüluurea derivaatide (kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid ja tolbutamiid) T 1/2 pikenemist. Suhkurtõvega patsientidele võib määrata samaaegselt flukonasooli ja suukaudsete sulfonüüluurea derivaatide, kuid tuleb arvestada hüpoglükeemia võimalusega, lisaks on vajalik regulaarne vere glükoosisisalduse jälgimine ja vajadusel sulfonüüluurea derivaatide annuse kohandamine.

Takroliimus: flukonasooli ja takroliimuse samaaegne kasutamine (suukaudselt) põhjustab viimase kontsentratsiooni suurenemist seerumis kuni 5 korda takroliimuse metabolismi pärssimise tõttu, mis toimub soolestikus CYP3A4 isoensüümi kaudu. Takroliimuse in/in kasutamisel ei täheldatud olulisi muutusi ravimite farmakokineetikas. Kirjeldatud on nefrotoksilisuse juhtumeid. Patsiente, kes saavad samaaegselt suukaudset takroliimust ja flukonasooli, tuleb hoolikalt jälgida. Takroliimuse annust tuleb kohandada sõltuvalt selle kontsentratsiooni suurenemisest vereplasmas.

Teofülliin: kui seda kasutatakse samaaegselt flukonasooliga annuses 200 mg 14 päeva jooksul, väheneb teofülliini keskmine plasmakliirens 18%. Flukonasooli väljakirjutamisel patsientidele, kes võtavad suuri teofülliini annuseid, või patsientidele, kellel on suurenenud teofülliini toksilisuse risk, tuleb jälgida teofülliini üleannustamise sümptomite tekkimist ja vajadusel ravi vastavalt kohandada.

Tofatsitiniib: kokkupuude tofatsitiniibiga suureneb selle samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis on nii mõõdukad CYP3A4 isoensüümi inhibiitorid kui ka tugevad isoensüümi inhibiitorid CYP2C19(nt flukonasool). Vajalikuks võib osutuda tofatsitiniibi annuse kohandamine.

Vinca alkaloidid: Vaatamata sihipäraste uuringute puudumisele eeldatakse, et flukonasool võib suurendada vinka alkaloidide (näiteks vinkristiini ja vinblastiini) kontsentratsiooni vereplasmas ja seega. põhjustada neurotoksilisust, mis võib olla seotud CYP3A4 isoensüümi inhibeerimisega.

A-vitamiin: on teatatud ühest juhtumist, kus all-trans-retinoehappe ja flukonasooli samaaegsel kasutamisel tekkisid kesknärvisüsteemi kõrvaltoimed aju pseudotuumori kujul, mis kadusid pärast flukonasooli kasutamise lõpetamist. Selle kombinatsiooni kasutamine on võimalik, kuid tuleb olla teadlik kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete võimalusest.

Zidovudiin: kui seda kasutatakse samaaegselt flukonasooliga, suureneb zidovudiini Cmax ja AUC plasmas vastavalt 84 ja 74%. See toime on tõenäoliselt tingitud viimase metabolismi aeglustumisest selle peamiseks metaboliidiks. Enne ja pärast ravi flukonasooliga annuses 200 mg / päevas 15 päeva jooksul AIDSi ja AIDS-iga seotud kompleksiga patsientidel leiti zidovudiini plasma AUC oluline suurenemine (20%).

Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb jälgida zidovudiini kõrvaltoimeid.

Vorikonasool (isoensüümi inhibiitor CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4): Vorikonasooli (esimesel päeval 400 mg 2 korda päevas, seejärel 200 mg 2 korda päevas 2,5 päeva jooksul) ja flukonasooli (esimesel päeval 400 mg, seejärel 200 mg päevas 4 päeva) samaaegne kasutamine põhjustab tõusu. vorikonasooli Cmax ja AUC plasmas vastavalt 57 ja 79%. See toime püsib annuse vähendamisel ja/või mis tahes ravimi võtmise sageduse vähenemisel. Vorikonasooli ja flukonasooli koosmanustamine ei ole soovitatav.

Koostoimeuuringud flukonasooliga (suukaudne) manustamisel koos toiduga, tsimetidiiniga, antatsiididega ja pärast kogu keha kiiritamist luuüdi siirdamise ettevalmistamisel on näidanud, et need tegurid ei oma kliiniliselt olulist mõju flukonasooli imendumisele.

Need koostoimed on kindlaks tehtud flukonasooli korduval kasutamisel, koostoimed ravimitega ühekordse flukonasooli annuse tagajärjel ei ole teada.

Flukonasool (Fluconazolum) on seene- või seenevastane ravim.

Samanimeline toimeaine flukonasool kuulub triasoolide rühma, heterotsüklilise molekulaarstruktuuriga orgaanilised ühendid. Keemiline valem: C 13 H 12 F 2 N 6 O. Nimi: alfa-(2,4-difluorofenüül)-alfa-(1 H-1,2,4-triasool-1-üülmetüül)-1 H-1,2,4 -triasool-1-etanool. Ravim on valge või valkjas kristalne pulber, lõhnatu, kuid spetsiifilise maitsega. Flukonasool on vees halvasti lahustuv, etüülalkoholis mõõdukalt lahustuv ning atsetoonis ja metüülalkoholis hästi lahustuv.

Toimemehhanism

Seennakkushaigused ehk mükoosid on mitmekesised nii patogeenitüüpide kui ka levikuviiside, kliinilise pildi ja kulgemise raskusastme poolest. Üks levinumaid mükoositüüpe on kandidoos. Haigustekitajaks on Candida albicans, üks Candida pärmilaadsete seente sortidest.

Tähelepanuväärne on see, et kandidoos on oma olemuselt tinglikult patogeenne ega põhjusta alati vastava haiguse arengut. Seda leidub nahal, suuõõne ja tupe limaskestadel, üsna paljude kliiniliselt tervete inimeste soolestikus. Esmane seeninfektsioon on võimalik emakas, sünnituse ajal või hiljem igal eluetapil.

Tavaliselt on seene hulk ja selle virulentsus (võime kudedesse tungida ja neis patoloogilisi muutusi tekitada) rangelt reguleeritud mitmete teguritega. Need on immuunsüsteem, suuõõne, tupe, jämesoole füsioloogiline mikrofloora, temperatuur, keemiline koostis ja inimkeha sisekeskkonna happesus.

Negatiivsed muutused nendes tegurites, sealhulgas immuunpuudulikkus, düsbakterioos, võivad põhjustada pärmilaadsete seente kiiret kasvu ja arvukuse suurenemist. Siis muutub kvantiteet kvaliteediks ja tekib vastav haigus.

Kandidoosi aktiveerumise põhjused või käivitajad võivad olla väga erinevad. Need on mitmesugused välise ja sisemise iseloomuga negatiivsed muutused:

• Rasked bakteriaalsed ja viirusnakkused;
• Mõned ainevahetushäired, eriti - suhkurtõbi;
• sagedane hüpotermia;
• Närviline stress;
• Tööga seotud ohud;
• Tasakaalustamata toitumine;
• Mao ja soolte kroonilised mittenakkuslikud haigused;
• Pahaloomulised kasvajad;
• nende kasvajate kiiritus- ja keemiaravi;
• Ulatuslikud kirurgilised sekkumised, sealhulgas siseorganite siirdamine;
• Teatud ravimite süstemaatiline kasutamine - antibiootikumid, kortikosteroidid, rasestumisvastased vahendid.

Üle kõige "armastab" Candida seen soojust, niiskust, happelist keskkonda ja süsivesikuid, eriti maiustusi ja tärklist. Seetõttu juurdub see hästi nahale suurtes voldikutes - kubeme-, aksillaar-, intergluteaal-, naistel - piimanäärmete all. Nakkus avaldub villide kujul, mis lõhkevad ja moodustavad tumepunased laigud.

Seen võib levida ka küüneplaatidele (onühhomükoos), mõjutades valdavalt varbaid. Suuõõne kandidoosi (soor) leidub peamiselt vastsündinutel ja seda iseloomustab valkjas katt. Suguelundite kandidoos koos vastavate kliiniliste ilmingutega naistel esineb vulvovaginiidi kujul, meestel - balanopostiidina.

Kandidoosi edasise progresseerumisega ja selle kõrvaldamiseks sobivate meetmete puudumisega areneb vistseraalne või süsteemne kandidoos. Seen kahjustab siseorganeid ja kudesid – aju, müokardit, neere ja kuseteede, maksa, kõhunääre, kopsude ja bronhide, jäme- ja peensoole seente tekkega põiepõletikku, uretriiti, müokardiiti, kopsupõletikku, meningoentsefaliiti.

Seen eritub uriiniga (kandiduuria), väljaheitega, rögaga, nakatades teisi. Seennakkuse toimel surutakse immuunsüsteem veelgi alla, ainevahetus organismis on veelgi häiritud – tekib nõiaring. Eriti rasketel juhtudel komplitseerib kandidoosi sepsis, mida iseloomustab äärmiselt tõsine seisund ja tõsine prognoos.

Erinevalt tavapärasest bakteriaalsest sepsisest põhjustavad seente sepsise antibiootikumid kandidoosse edasist kasvu ja seisundi halvenemist. Ja ainult spetsiifilised seenevastased ravimid võivad olukorda muuta.

Veelgi raskem on krüptokokoos, pärmseente Cryptococcus neoformans põhjustatud mükoos. Seda mükoosi ei edastata inimeselt inimesele. Nakatumine toimub lindude väljaheidete ja krüptokokooosi põdevate koduloomade väljaheidetega saastunud pinnase kaudu.

Krüptokokoosiga kahjustatakse aju, luu- ja lihaskonna süsteem (luud, liigesed), aga ka siseorganeid (süda, kopsud, neerud, neerupealised, eesnääre), silmad ja lümfisõlmed.

Krüptokokoosiga sarnased tunnused on endeemilised mükoosid - koktsidioidomükoos, blastomükoos, histoplasmoos. Neid mükoose võib leida kõikjal maailmas, kuid kõige sagedamini esineb neid endeemilistes koldes – Põhja- ja Ladina-Ameerikas, Kanadas, mõnes Aafrika piirkonnas.

Need seened ei kandu ka inimeselt inimesele – nakatumine toimub mulla, loomade väljaheidete ja mädanenud taimejäänuste kaudu. Need mükoosid on äärmiselt rasked, siseorganite, naha, luude, liigeste, silmade hävitavate muutustega. Ravi puudumisel lõppevad nad surmaga.

Erinevalt nendest haigustest ei ole dermatomükoos nii raske, vaid halvendab oluliselt patsiendi elukvaliteeti. Dermatomükoos on rühm seenhaigusi, mis mõjutavad nahka ja selle lisandeid, küüsi ja juukseid.

Esiteks on need rõngasusside, onühhomükoosi, jalgade seeninfektsioonide ja muud tüüpi naha seenhaiguste tekitajad - Trichophyton, Microsporum ja Epidermophyton. Dermatomükoosidele ei ole iseloomulikud tavalised ilmingud. Kuid need haigused esinevad ebameeldivate sümptomite ja väliste kosmeetiliste defektidega.

Flukonasool on efektiivne kõigi seda tüüpi mükooside korral. Selle toime põhineb tsütokroom 450 blokeerimisel seenerakus. Tsütokroomid on rühm ensüüme, millel on mitmesugused biokeemilised funktsioonid. Nad viivad läbi oksüdatsiooni, sünteesi, kudede hingamise, mürkide neutraliseerimise, rakust jääkainete eemaldamise protsesse ja palju muud. Tsütokroomid kuuluvad hemoproteiinide klassi.

Need koosnevad valguosast, valgust ja mittevalgulisest heemist, mis sisaldab 2-valentset rauda. Mõned tsütokroomid neelavad valgust lainepikkusel 450 nm – sellest ka nimi. Tsütokroome 450 leidub taimede, seente, loomade ja inimeste rakkudes ning need on iga liigi jaoks spetsiifilised.

Flukonasool blokeerib ensüümid, mis on osa tsütokroom 450 süsteemist, ja seeläbi häirib paljusid metaboolseid protsesse seenerakkudes, eriti fütosteroolide (taimsete steroolide) vahetust, lanosterooli muundumist ergosterooliks. Sel juhul muutub seenerakk jagunemisvõimetuks, rakumembraani läbilaskvus suureneb.

Rakk ei suuda sünteesida proteolüütilisi ensüüme, mis tagavad seene kinnitumise inimkeha kudedele. Virulentsus väheneb ja lõpuks seen sureb. Samal ajal ei avalda ravim praktiliselt mingit mõju inimese tsütokroom 450 süsteemile.

Ravim mõjutab vähesel määral inimese ainevahetust ja hormonaalset tausta ning see on võrreldav eelmiste põlvkondade antimükootiliste ainetega. Flukonasool koguneb oma füüsikalis-keemiliste omaduste tõttu veres, siseorganites, nahas ja selle lisandites seene hävitamiseks vajalikus kontsentratsioonis.

Kuid ravim ei ole alati efektiivne mükooside puhul. Mõned kandidoosseene sordid, eriti Candida krusei, ei ole selle suhtes tundlikud. Nendel juhtudel võib flukonasooli määramine esile kutsuda seente superinfektsiooni. Selle vältimiseks on vaja adekvaatsemat kompleksset seenevastast ravi teiste ravimitega.

Natuke ajalugu

Kuni eelmise sajandi keskpaigani spetsiifilisi seenevastaseid aineid ei eksisteerinud ja mükoose raviti antiseptikumide, kaaliumjodiidiga ja sageli ebaõnnestunult. Esimene antimükootiline aine oli nüstatiin, mis saadi 1954. aastal. Sõna otseses mõttes kohe sünteesiti ka teised esimese põlvkonna ravimid - amfoteritsiin B, griseofulviin, mida on aastakümneid kasutatud dermatomükoosi ja süsteemsete mükooside ravis.

Teise põlvkonna seenevastased ained (mikonasool, klotrimasool, ketokonasool) saadi hiljem - 60-70-ndatel.Flukonasool kui III põlvkonna antimükootikumide esindaja sünteesiti 1982. Aastaid on seda edukalt kasutatud Venemaal ja välismaal.

Tõsi, flukonasooli populaarsus praegu langeb. See asendati IV põlvkonna ravimitega (Voriconazole, Posaconazole, Ravuconazole), mis läbisid edukalt kliinilised uuringud ja registreeriti Venemaal 90ndate lõpus ja 2000ndate alguses.

Sünteesi tehnoloogia

Flukonasooli toodetakse sünteetiliselt. Esiteks segatakse koostisained leeliselises vesilahuses: 2,4-difluoro-1 H-1,2,4-triasool-1-üülatsetofenoon, 1,2,4-triasool ja trimetüülsulfoksooniumjodiid. Saadud segu infundeeritakse 6-28 tundi temperatuuril 4-25 0 C ja seejärel kuumutatakse temperatuurini 45-50 0 C.

Seejärel lisatakse metüleenkloriid, pestakse veega ja metüleenkloriid eemaldatakse, pestakse tolueeniga, mis samuti eemaldatakse. Seejärel infundeeritakse segu 0,5-2 tundi, pestakse uuesti tolueeniga temperatuuril 25-30 0 C. Viimane etapp on kuivatamine temperatuuril 60-65 0 C 8-12 tundi.

Lisaks flukonasooli põhiainele kasutatakse tablettide valmistamisel täiendavaid koostisosi: madala molekulmassiga polüvinüülpürrolidooni, kaltsiumstearaati ja magneesiumstearaati, kartulitärklist.

Vabastamise vorm

• Tabletid ja kapslid 50, 100, 150 mg;
• 0,2% infusioonilahus (intravenoossed süstid) - 200 mg 100 ml lahuses;
• Süstepulber - 50 mg 5 ml viaalides (Diflucan);
• Infusioonilahus - 100 mg 50 ml viaalides (Diflucan);
• Siirup 5 mg/ml 100 ml viaalides (Mycomax).

Flukonasooli toodavad paljud Venemaa ravimifirmad (Veropharm, Ozon, Vertex jt.) On olemas ka Ungari Fluconazole Teva. Algsetest patenteeritud ravimitest, mille toimeaine on flukonasool, on tuntuim Diflucan, mis on kapslite ja infusioonilahuse kujul, mida toodab Prantsusmaal maailmakuulsa ravimifirma Pfizer. Diflucani hind on oluliselt kõrgem kui kodumaisel flukonasoolil.

On mitmeid teisi ravimeid, mille toimeaine on flukonasool:

• Mikomax - kapslid, infusioonilahus, siirup. Zentiva, Tšehhi Vabariik, Fresenius, Austria.
• Diflazon - kapslid, infusioonilahus. Krka, Sloveenia.
• Forkan - kapslid, infusioonilahus. Zipple, India.
• Mikosist - kapslid, infusioonilahus. Gedeon Richter, Ungari.
• Mycoflucan - tabletid, infusioonilahus. Dr Reddis, India.
• Fluconorm - kapslid. Rusan, India.
• Maiconil - infusioonilahus. Clarice, India.
• Flucoral - kapslid. Bilim, Türgi.
• Flucostat - kapslid, infusioonilahus. Dalfarm, Pharmstandard, Venemaa.

Lisaks on flukonasool osa Safocidi tabletikomplektist, mida toodab India Laika. Komplekt sisaldab 1 tabletti flukonasooli 150 mg, 1 tabletti antibiootikumi Azithromycin 1000 mg ja 2 tabletti antimikroobset ainet Secnidazole 1000 mg.

Näidustused

• Suuõõne, neelu, bronhopulmonaarse, urogenitaalsüsteemi limaskestade kandidoos kandiduuriaga;
• Üldine kandidoos koos siseorganite, silmade, kõhukelme, endokardi kahjustusega;
• suguelundite kandidoos - naistel tupe kandidoos ja meestel kandidoosiline balanopostiit;
• mis tahes lokaliseerimise krüptokokoos, sealhulgas krüptokokk-meningiit;
• Dermatomükoos - naha, kubeme piirkondade, jalgade mükoosid, onühhomükoos, pityriasis versicolor;
• Endeemilised mükoosid - blastomükoos, koktsidioidomükoos, histoplasmoos;
• Seennakkuste ennetamine ja ravi riskirühmades - HIV-nakkusega, teiste immuunpuudulikkuse seisundite, pahaloomuliste kasvajate all kannatavad, kes on nende kasvajate tõttu läbinud kiiritus- ja keemiaravi kuuri.

Annused

Flukonasooli võetakse üks kord ööpäevas, mis olenevalt haigusseisundi tõsidusest jääb vahemikku 50–400 mg. Kapslid neelatakse alla tervelt. Infusioonilahust manustatakse aeglaselt kiirusega 200 mg/tunnis. Infusioonitee on eelistatav raskete generaliseerunud mükooside korral. Infusioonilt sisemiselt manustamisele üleminekul või vastupidi ei ole vaja ravimi annust muuta.

• Raske generaliseerunud kandidoos. Esimesel päeval võtke 400 mg, järgmisel - 200 mg. Vajadusel võib annust suurendada 400 mg-ni. Ravikuuri kestus sõltub kliinilistest ja laboratoorsetest tulemustest.
• Krüptokokoos. Esimesel päeval võetakse 400 mg flukonasooli, järgmistel päevadel - 200-400 mg. Ravi kestus sõltub selle efektiivsusest, keskmiselt on see 6-8 nädalat. Krüptokokkmeningiidi kordumise vältimiseks HIV-nakkusega inimestel tuleb võtta 200 mg flukonasooli päevas pika aja jooksul.
• Suu ja neelu kandidoos. Soovitatav päevane annus on 50-100 mg. Kursuse kestus on 1-2 nädalat. Muud tüüpi naha ja limaskestade kandidooside korral (välja arvatud suguelundite kandidoos) on soovitatav võtta 50-100 mg 15-30 päeva jooksul. Suuõõne ja neelu kandidoosi profülaktikaks HIV-nakkusega inimestel on soovitatav võtta 150 mg üks kord nädalas.
• Vaginaalne kandidoos. Võtke 150 mg üks kord. Vaginaalse kandidoosi kordumise ennetamiseks - 150 mg üks kord kuus 4-12 kuu jooksul.
• Balanopostiit. Võtke 150 mg suu kaudu üks kord.
• Nahakahjustused. Ravimit võetakse iga päev 50 mg või nädalas 150 mg. Kursuse kestus on 2-4 nädalat. Jalgade mükoosidega võib kuluda 6 nädalat.
• Pityriasis versicolor. Võtke 300 mg nädalas 2 nädala jooksul.
• Onühhomükoos- 150 mg üks kord nädalas. Ravi viiakse läbi kuni küünte täieliku uuenemiseni, kui kahjustatud kude asendatakse tervega. Sõrmede küünte mükoosiga võib see kesta 3–6 kuud, varvaste küünte puhul 6–12 kuud.
• Rasked endeemilised mükoosid. Nende elimineerimiseks võib olla vajalik kuni 2-aastane flukonasooli igapäevane tarbimine annuses 200–400 mg.

Lastel kasutatakse flukonasooli samas režiimis nagu täiskasvanutel. Päevane annus on 3-12 mg/kg kehakaalu kohta.

Farmakodünaamika

Flukonasooli jaotumise dünaamika näitajad intravenoossel ja suukaudsel manustamisel erinevad üksteisest vähe. Seespidiselt manustatuna imendub ravim hästi. Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas moodustub 0,5-1,5 tunni pärast. Söömine ei mõjuta flukonasooli imendumist.

Ravim jaotub hästi organismi kudedes ja vedelikes – rögas, süljes, küünte sarvjas, epidermises, tserebrospinaalvedelikus. Ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus moodustab 80% vereplasma sisaldusest. Ja küünte sarvkestas, nahas ja higi sekretsioonides on flukonasooli rohkem kui vereplasmas. Ravim eritub peamiselt uriiniga, 80% muutumatul kujul.

Kõrvalmõjud

• KNS: peavalu, pearinglus, kramplik sündroom
• seedetrakti: maitsetundlikkuse muutused, kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhupuhitus, kõhulahtisus. Bilirubiini ja maksaensüümide taseme tõus veres, kollatõbi, harvadel juhtudel - toksiline maksakahjustus.
• Kardiovaskulaarsüsteem: EKG muutused, südame rütmihäired.
• Veri: leukopeenia, neutropeenia, agranulotsütoos, trombotsütopeenia, hüpokaleemia, triglütseriidide taseme tõus.
• Nahk: lööve, sügelus, alopeetsia, angioödeem, näo turse, harvadel juhtudel - toksiline epidermaalne nekrolüüs.

Enamikul juhtudel on ravim hästi talutav ja need kõrvaltoimed on haruldased.

Vastunäidustused

• Flukonasooli ja teiste antimükootikumide, triasooli derivaatide individuaalne talumatus;
• Alla 1-aastased lapsed.

Ettevaatlikult määratakse ravim maksafunktsiooni häirete, samuti südame orgaaniliste kahjustuste, elektrolüütide tasakaaluhäirete ja muude südame rütmihäirete ohu korral.

Koostoimed teiste ravimitega

• Antikoagulandid- hematoomide ja spontaanse verejooksu oht ninast ja seedetraktist.
• Bensodiasepiinid- nende kontsentratsiooni suurenemine vereplasmas ja nende toime suurenemine.
• Tsisapriid- selle ravimi võtmine koos flukonasooliga on vastunäidustatud raskete ja eluohtlike südame rütmihäirete (virvendus, vatsakeste laperdus) tõttu.
• Hüdroklorotiasiid- suurendab flukonasooli kontsentratsiooni vereplasmas.
• Fenütoiin
• Rifabutiin- selle ravimi plasmakontsentratsiooni tõus.
• Rifampitsiin- vajalik võib olla flukonasooli annuse suurendamine.
• Hüpoglükeemilised tabletid, sulfonüüluurea derivaadid- hüpoglükeemia oht.
• takroliimus- selle ravimi plasmakontsentratsiooni tõus, suurenenud nefrotoksilisus.
• Terfenadiin- võimalike ohtlike südame rütmihäirete tõttu on selle ravimi kombinatsioon flukonasooliga vastunäidustatud.
• Teofülliin- suurendab selle ravimi toksilise toime tõenäosust.
• Astemisool- selle ravimi seerumikontsentratsiooni tõus.

Rasedus ja imetamine

Puuduvad selged andmed, mis kinnitaksid flukonasooli ohutust raseduse ajal. Lisaks on esinenud kaasasündinud väärarenguid lastel, kelle emad võtsid raseduse ajal flukonasooli. Seetõttu on ravim raseduse ajal vastunäidustatud.

Seda kasutatakse ainult äärmuslikel juhtudel, üldiste raskete mükooside korral, kui oodatav kasu emale kaalub üles tõenäolise ohu lootele. Flukonasooli võtvatel naistel soovitatakse kasutada rasestumisvastaseid vahendeid. Flukonasool eritub hästi rinnapiima. Seetõttu on see imetamise ajal vastunäidustatud.

Säilitamine

Hoida temperatuuril mitte üle 30 0 C. Kõlblikkusaeg - 5 aastat. Kapsleid saab väljastada ilma arsti retseptita.

Võib-olla peaksite pöörduma järgmiste arstide poole:

Kallid Farmamir saidi külastajad. See artikkel ei ole meditsiiniline nõuanne ja seda ei tohiks kasutada arstiga konsulteerimise asendajana.