Kantserogeneesi teooriad. Olemasolevad kantserogeneesi teooriad (vähi päritolu teooriad)

11.04.2019

Üks kantserogeneesi põhiküsimusi on küsimus, kas üksikud rakud läbivad onkotransformatsiooni või mõjutavad algsed kantserogeensed faktorid suurt hulka sarnaseid rakke?

Neoplasmide monoklonaalne päritolu ühe degenereerunud raku kloonist (järglasest) on näidatud B-lümfotsüütidest pärinevate kasvajate (B-raku lümfoomid ja plasmaraku müeloomid), mille rakud sünteesivad teatud immunoglobuliine, aga ka teatud muud tüüpi kasvajate puhul. Kasvaja arenedes võivad aga kasvajarakkude esialgsest kloonist areneda subkloonid täiendavate jätkuvate geneetiliste muutuste, nn mitme šoki tagajärjel.

"Kasvajavälja" teooria kohaselt moodustub esmalt potentsiaalselt neoplastiliste rakkude väli ning seejärel võib ühe või mitme sellise raku vohamise tulemusena tekkida kasvaja. Sel juhul võib üksikutest kloonide prekursoritest tekkida mitu isoleeritud kasvajat. See teooria selgitab mõnede naha ja epiteeli kasvajate päritolu kuseteede, maks, piimanääre ja sooled. Kasvajavälja olemasolu äratundmine on praktiline tähtsus, kuna ühe neoplasmi esinemine mõnes neist elunditest peaks hoiatama arsti teiste sarnaste kasvajate esinemise võimaluse eest. Näiteks kui ühes rinnas tekib vähk, suureneb risk haigestuda teise rinna vähki ligikaudu 10 korda.

Nii kasvaja monoklooni kui ka "kasvajavälja" esinemismehhanismide selgitamiseks on praegu välja pakutud mitmeid omavahel seotud kontseptsioone:

Vähi mutatsiooniteooria;

Vähi epigeneetiline teooria;

Vähi kromosoomiteooria;

Vähi tüvirakkude teooria;

Vähi viirusteooria;

Vähi immuunteooria;

Keemilise kantserogeneesi teooria;

Vähi evolutsiooniteooria.

Vähi mutatsiooniteooria

Mutatsiooniteooria järgi on pahaloomuliste kasvajate tekkimine seotud rakugenoomi muutusega (mutatsiooniga) ning enamasti on pahaloomuline kasvaja monoklonaalset päritolu, s.t. areneb ühest muteerunud idu- või sagedamini somaatilisest rakust. Vähi mutatsioonilise olemuse tõestuseks on proto-onkogeenide ja kasvaja supressorgeenide mutatsioonide tuvastamine, mis põhjustavad rakkude pahaloomulist transformatsiooni. Peamised geenide klassid ja nende valguproduktid, mis võivad toimida onkogeenide või kasvaja supressorgeenidena, on esitatud tabelis 2.

Mis see on? Molekulaarbioloogiliste meetodite abil tehti kindlaks, et normaalsete eukarüootsete rakkude DNA sisaldab viiruse onkogeenidega homoloogseid järjestusi, mida nimetatakse protoonkogeenideks. Proto-onkogeenid on normaalsed raku geenid. Veelgi enam, nad osalevad kõige olulisemate rakuprotsesside – raku jagunemise, rakusurma, DNA parandamise – reguleerimises ning nende mutatsiooni tagajärjel tekkinud kahjustus viib rakkude kontrollimatu jagunemiseni ja nende suurenenud resistentsuseni apoptoosi suhtes. Need on evolutsiooniliselt väga konserveerunud, mis kinnitab ka nende olulist rolli rakuelus.

Tabel 2. Onkogeenide ja kasvaja supressorgeenide põhiklassid

Geeni/valgu olemus	Geen/valk (näited)	Kasvaja lokaliseerimine (näited)
Kasvutegurid		Glioomid, sarkoomid
	Paljud kasvajad
Retseptorid		Glioblastoomid, rinnavähk
	Rinna-, munasarja-, süljenäärmevähk
Signaali edastamine		Kopsu-, munasarja-, käärsoole- ja muud leukeemiad

Aktiveerimistegurid		Leukeemia, rinna-, mao-, kopsuvähk
Transkriptsioonifaktorid		Neuroblastoomid, glioblastoomid

Blokeerimistegurid		Soole vähk
Saatjad ja ülekandeblokaatorid		Pankrease vähk
	Leukeemia, perifeerse närvisüsteemi vähk
Rakutsükli juhtimine		Rinnavähk
	Erinevad kasvajad
	Melanoom
	Retinoblastoom, osteosarkoom (pärilik)

		Paljud kasvajad (1/2 kõigist) (pärilikud)
	Erinevad kasvajad
Surematus	Telomeraas	Erinevad kasvajad
Muud kasvaja supressorgeenid		soolevähk (pärilik)
	Rinnavähk (pärilik)
DNA parandamine	Parandage geene	Käärsoolevähk, kseroderma (pärilik)
	Rinnavähk (pärilik)

On mitu peamist tüüpi mutatsioone, mis viivad proto-onkogeeni muundumiseni onkogeeniks.

· Proto-onkogeeni mutatsioon koos spetsiifilise geeniekspressiooniprodukti struktuuri muutumisega viib muutunud valgu moodustumiseni.

Mõelgem näiteks p53 valku kodeeriva kasvaja supressorgeeni TP53 mutatsioonidele. p53 valgu molekulid võivad olla erinevates konformatsioonilistes olekutes (joonis 3), täites erinevaid füsioloogilisi funktsioone.

Joonis 3. Spetsiifiliste antikehade poolt äratuntavate erinevate p53 konformatsiooniliste seisundite (epitoopide) skemaatiline esitus. Onkogeensed mutatsioonid põhjustavad molekuli pöördumatu ülemineku denatureeritud olekusse, mille käigus avaneb varem kättesaamatu epitoop ja vastupidi, mõned varem ligipääsetavad epitoobid kaovad (vastavalt: B.P. Kopnin Kasvaja supressorid ja mutaatorgeenid (avpivnik.ru/works/new/ newinfo05_doc).

Normaalsetes tingimustes on valk p53 latentses vormis ja nõrga transkriptsioonilise aktiivsusega. Samal ajal seob see DNA parandamises osalevaid valke, omab 3"-5" eksonukleaasi aktiivsust ning stimuleerib rekombinatsiooni ja DNA parandamist. Erinevate pingete ja intratsellulaarsete kahjustuste korral võivad p53 translatsioonijärgsed modifikatsioonid toimuda, eelkõige teatud aminohapete fosforüülimine ja atsetüülimine, mis määrab selle ülemineku nn stressikonformatsioonile. Selline valk on palju stabiilsem, selle hulk rakus suureneb järsult ning transkriptsioonifaktorina aktiveerib ja/või pärsib efektiivselt spetsiifiliste sihtgeenide ekspressiooni, mille tulemuseks on rakutsükli seiskumine ja apoptoos. Lisaks põhjustab p53 valgu aktiveerimine muutusi mõnede sekreteeritud faktorite geenide ekspressioonis, mille tulemusena võib muutuda mitte ainult kahjustatud rakkude, vaid ka ümbritsevate rakkude paljunemine ja migratsioon. Samal ajal väheneb stressikonformatsioonis p53 võime stimuleerida rekombinatsiooni ja/või DNA paranemist. Peamised funktsioonid aktiivne valk p53 on esitatud joonisel 4.

Valgus p53 tunneb tsentraalne domeen (aminohapped 120-290) vahetult ära ja seob reguleeritud geenide spetsiifilisi DNA järjestusi, nn p53-reaktiivseid elemente, mis koosnevad järjestustest, mis paiknevad üksteise järel üldstruktuuriga PuPuC tüüpi. (A/T)(A/T) GPyPyPy (Pu – puriin, Py – pürimidiin). Just selles DNA-d siduvas domeenis on lokaliseeritud suurem osa inimese erinevates kasvajates leitud punktmutatsioonidest.

Kasvajarakkudele iseloomulikud nonsenssmutatsioonid viivad p53 valgu molekuli konformatsiooni järsu muutumiseni, mille tulemusena kaob või nõrgeneb võime siduda ja aktiveerida p53-reaktiivsete elementidega geene, represseerida teisi spetsiifilisi sihtgeene, inhibeerida DNA replikatsiooni ja stimuleerida DNA parandamist. Pealegi, kuna p53 moodustab tetrameerseid komplekse, põhjustavad mutatsioonid TP53 geeni ühes alleelis teise, puutumatu alleeli produkti inaktivatsiooni.

TP53 geeni mutatsioonid, mis viivad p53 valgu inaktiveerimiseni, on kõige universaalsemad molekulaarsed muutused erinevates inimese neoplasmides.

Enam kui pooltel inimese kasvajatest (50–60% enam kui 50 erinevat tüüpi kasvajatest) on mutatsioonid TP53 geenis. Erinevalt teistest kasvaja supressoritest, mida iseloomustavad valgusünteesi peatavad mutatsioonid (deletsioonid, stoppkoodonite moodustumine, lugemisraami nihked, mRNA splaissimise häired), on valdav enamus (üle 90%) TP53 mutatsioonidest mõttetud mutatsioonid, mis viivad asendamiseni. ühest valgu molekulis olevatest aminohapetest teise.

Joonis 4. P53 turvafunktsioonid. P53 transkriptsioonilist aktivatsiooni põhjustavad tegurid ja nende ekspressiooni muutustest põhjustatud bioloogilised mõjud.

· Teist tüüpi mutatsioonid, mis viivad rakkude onkotransformatsioonini, on punktmutatsioonid protoonkogeenide regulatoorses järjestuses, mis põhjustavad nende ekspressioonitaseme tõusu.

Selliste mutatsioonide ilmekas näide on ras- ja raf-perekondade protookogeenide aktiveerimine. Need geenid osalevad rakutsükli kontrollis ja on rakkude proliferatsiooni ja ellujäämise kesksed regulaatorid. Nende geenide punktmutatsioonid vähiga transformeeritud rakkudes põhjustavad rakkude proliferatsiooni pidevat stimuleerimist, mis soodustab kasvaja kasvu ja invasiooni ning metastaaside teket. Mutatsioonid ühes ras perekonna geenis: H-ras, K-ras või N-ras leitakse ligikaudu 15% inimese vähijuhtudest. 30% kopsu adenokartsinoomi rakkudest ja 80% pankrease kasvajarakkudest on ras onkogeenis mutatsioon, mis on seotud haiguse halva prognoosiga. Näiteks ras- ja raf-geenide mutatsioone täheldatakse enam kui 90% inimese melanoomi kliinilistest juhtudest. Raf geenis on 3 peamist mutatsioonivormi: A-raf, B-raf, C-raf. B-raf mutatsiooni moodustumine mängib melanoomi patogeneesis võtmerolli. Mutantne BRAF-valk aktiveerib konstitutiivselt ERK mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaase, mis reguleerivad rakutsüklit. See stimuleerib rakkude proliferatsiooni. Selliseid mutatsioone täheldatakse ligikaudu 60-70% primaarsete melanoomide ja 40-70% metastaatiliste melanoomide puhul. Lisaks on B-raf mutatsioonid seotud melanoomide tekkega, kuid mitte progresseerumisega. V600E mutatsioon, kus glutamaat positsioonis 600 asendab valiini, leitakse 80–90% kõigist melanoomi B-raf mutatsioonidest; samas kui A-rafi ja C-rafi mutatsioone täheldatakse melanoomi korral harva. N-ras ja B-raf geenide mutatsioonid reguleerivad ka integriini subühikute ekspressiooni, mis toob kaasa melanoomirakkude suurenenud invasiooni ja kasvaja vaskularisatsiooni, st. kapillaarvõrgu arendamine selles.

· Geeni ülekanne kromosoomi aktiivselt transkribeeritud piirkonda (kromosoomiaberratsioonid).

Supressorgeene sisaldava kromosoomipiirkonna kadumine põhjustab selliste haiguste nagu retinoblastoomi, Wilmsi kasvaja jne arengut.

Supressorgeenide funktsioonid on vastupidised proto-onkogeenide funktsioonidele. Supressorgeenid pärsivad rakkude jagunemise ja diferentseerumisest väljumise protsesse ning reguleerivad ka apoptoosi. Erinevalt onkogeenidest on supressorgeenide mutantsed alleelid retsessiivsed. Ühe puudumine, eeldusel, et teine on normaalne, ei too kaasa kasvaja moodustumise pärssimise eemaldamist ja mõnel juhul põhjustab supressorgeenide inaktiveerimine vähi arengut.

Seega moodustub protoonkogeenide ja supressorgeenide süsteem keeruline mehhanism kontrollida rakkude jagunemise, kasvu, diferentseerumise ja programmeeritud surma kiirust.

Praegu on saadud arvukalt kinnitusi vähi mutatsiooni (geneetilise) teooriale. Siiski on teada, et sagedus spontaansed mutatsioonid inimese üksikute geenide arv geeni kohta on äärmiselt madal ja moodustab umbes 10-5, s.o. üks mutatsioon 100 tuhande geeni kohta. Domineerivate mutatsioonide kogusagedus inimpopulatsioonides on 1%, retsessiivsed - 0,25% ja kromosoomimutatsioonid - 0,34%. Inimeste osakaal, kellel on sünnidefektid, mis võib avalduda erinevas vanuses, on umbes 11%. Veelgi enam, kasvaja tekkeks ja edasiseks arenguks ei piisa ühest mutatsioonist, vaja on mitut erinevat mutatsiooni.

Enamikul juhtudel peab normaalse raku täielikuks muutumiseks kasvajarakuks sellesse kogunema umbes 5-10 mutatsiooni. Hiljutised uuringud näitavad, et kasvaja progresseerumist ei määra mitte ainult geneetilised, vaid ka epigeneetilised muutused, mis esinevad palju sagedamini kui tõelised mutatsioonid.

Selgus, et tegu on mitmete epigeneetiliste muutustega, mis suuresti aitavad kaasa genoomi destabiliseerumisele ja geenide mutatsioonide suuremale tõenäosusele.

Kasvajarakkude transformatsiooni mehhanismide uurimisel on pikk ajalugu. Siiani on välja pakutud palju kontseptsioone, mis püüavad selgitada kantserogeneesi ja normaalse raku vähirakuks muutumise mehhanisme. Enamik need teooriad omavad ainult ajaloolist huvi või on kaasatud kui komponent kantserogeneesi universaalsesse teooriasse, mida praegu aktsepteerivad enamik patolooge – onkogeenide teooriasse. Kantserogeneesi onkogeenne teooria on võimaldanud jõuda lähemale arusaamale, miks erinevad etioloogilised tegurid põhjustavad sisuliselt ühte haigust. See oli esimene ühtne kasvajate päritolu teooria, mis hõlmas edusamme keemilise, kiirguse ja viirusliku kantserogeneesi valdkonnas.

Onkogeeniteooria peamised sätted formuleeriti 1970. aastate alguses. R. Huebner ja G. Todaro, kes väitsid, et iga normaalse raku geneetiline aparaat sisaldab geene, mis enneaegselt aktiveerudes või nende funktsioonide halvenemisel võivad muuta normaalse raku vähirakuks.

Kümne sees Viimastel aastatel kantserogeneesi ja vähi onkogeenne teooria on omandanud kaasaegse vormi ja selle võib taandada mitmeks põhipostulaadiks:

Onkogeenid on geenid, mis aktiveeruvad kasvajates, põhjustades suurenenud proliferatsiooni ja paljunemist ning rakusurma pärssimist; onkogeenidel on transfektsioonikatsetes transformeerivad omadused;

Muteerimata onkogeenid toimivad proliferatsiooni, diferentseerumise ja programmeeritud rakusurma protsesside võtmefaasides, olles organismi signaalisüsteemide kontrolli all;

Onkogeenide geneetilised kahjustused (mutatsioonid) põhjustavad raku vabanemist välistest regulatiivsetest mõjudest, mis on selle kontrollimatu jagunemise aluseks;

Mutatsioon ühes onkogeenis on peaaegu alati kompenseeritud, seega nõuab pahaloomulise transformatsiooni protsess kombineeritud häireid mitmes onkogeenis.

Kantserogeneesil on ka probleemi teine pool, mis puudutab pahaloomulise transformatsiooni pidurdamise mehhanisme ja on seotud nn antionkogeenide (supressorgeenide) funktsiooniga, millel on tavaliselt proliferatsiooni inaktiveeriv ja apoptoosi esilekutsumist soodustav toime. Antionkogeenid on transfektsioonikatsetes võimelised põhjustama pahaloomulise fenotüübi pöördumist. Peaaegu iga kasvaja sisaldab mutatsioone antionkogeenides nii deletsioonide kui ka mikromutatsioonide kujul ning supressorgeenide inaktiveerivad kahjustused on palju tavalisemad kui mutatsioonide aktiveerimine onkogeenides.

Kantserogeneesil on molekulaargeneetilised muutused, mis moodustavad järgmised kolm põhikomponenti: aktiveerivad mutatsioonid onkogeenides, inaktiveerivad mutatsioone antionkogeenides ja geneetiline ebastabiilsus.

Üldiselt peetakse kantserogeneesi tänapäevasel tasemel normaalse raku homöostaasi rikkumise tagajärjeks, mis väljendub kontrolli kaotamises paljunemise üle ja raku kaitsemehhanismide tugevdamises apoptoosisignaalide toime eest, see tähendab programmeeritud rakusurmas. . Onkogeenide aktiveerumise ja supressorgeenide funktsiooni väljalülitamise tulemusena omandab vähirakk ebatavalised omadused, mis väljendub surematus (surematus) ja nn replikatiivse vananemise ületamise võimes. Vähirakkude mutatsioonihäired puudutavad geenirühmi, mis vastutavad proliferatsiooni, apoptoosi, angiogeneesi, adhesiooni, transmembraansete signaalide, DNA parandamise ja genoomi stabiilsuse eest.

Hingamisteede alkoloos

Patofüsioloogia. Süsinikdioksiidi taseme järsk langus toob kaasa vesinikioonide vabanemise kudede puhversüsteemidest, mis minimeerib alkaleemiat, vähendades plasma vesinikkarbonaadi kontsentratsiooni. Äge alkaloos põhjustab glükolüüsi protsessi suurenemist ning piim- ja püroviinamarihapete suurenenud tootmine aitab kaasa vesinikkarbonaadi kontsentratsiooni vähenemisele seerumis ja samaaegselt vastavate anioonide plasmakontsentratsiooni suurenemisele 1-2 mmol võrra. Kroonilise hüpokapnia ajal väheneb bikarbonaadi kontsentratsioon jätkuvalt, kuna pco 2 vähenemine pärsib selle aniooni tubulaarset reabsorptsiooni ja regeneratsiooni. Nagu respiratoorse atsidoosi puhul, näivad kompenseerivad reaktsioonid olevat täielikumad pigem kroonilise kui ägeda alkaloosi korral (vt joonis 42-1). Plasma vesinikkarbonaadi kontsentratsiooni langus ägeda hüpokapnia ajal on ainult umbes 2 mmol/l iga 10 mmHg kohta. Art. P co 2 langus ja krooniline hüpokapnia - 4-5 mmol/l iga 10 mm Hg kohta. Art. P co 2 vähendamine. Plasma vesinikkarbonaadi koguse vähendamine neerude kompenseeriva aktiivsuse tõttu joonisel fig. 42-1 on näidatud erinevusena ägedale ja kroonilisele respiratoorsele alkaloosile vastavate joonte vahel.

Patogenees. Hingamisteede alkaloosi põhjustab äge või krooniline hüperventilatsioon, mille tagajärjel Pco 2 väheneb. Hingamisteede alkaloosi põhjused on toodud tabelis. 42-3.

Kliinilised ilmingud ja diagnostika. Hüperventilatsioon võib sõltuvalt alkaloosi raskusastmest ja arengukiirusest olla kliiniliselt ilmne ja varjatud. Kliiniline piltäge respiratoorne alkaloos on üsna tüüpiline; patsiendid kurdavad paresteesiat, naha tuimust ja kipitust, nad on sageli deliiriumis. Üsna raske alkaloosi vormiga ilmnevad lihaste teetania nähud. Alkaloos suurendab otseselt neuromuskulaarset erutuvust. Lihaste teetania peamine põhjus näib olevat pigem see mõju kui kaltsiumiioonide sisalduse mõõdukas vähenemine plasmas. Tõsise respiratoorse alkaloosiga võib kaasneda segasus või teadvusekaotus. Tõenäoliselt on see tingitud aju hüpokapnilisest vasospasmist.

Tabel 42-3 Hingamisteede alkaloosi põhjused

I. Hüpoksia

Äge (nt kopsupõletiku, astma, kopsuturse tõttu) Krooniline (nt kopsufibroosi, parema vatsakese puudulikkuse, kõrguse tõttu)

II. Hingamiskeskuse stimuleerimine

Palavik

Salitsülaadi mürgistus

Ajuhaigused (kasvaja, entsefaliit jne)

IV. Gramnegatiivsete mikroorganismide põhjustatud sepsis

V. Maksatsirroos

VI. Rasedus

VII. Liigne kunstlik (mehaaniline) ventilatsioon

Hinnanguline andmete järgi kliiniline läbivaatus diagnoos peab olema andmetega kinnitatud biokeemiline analüüs hüdrokarbonaadi plasmasüsteem. Need viitavad hüpokapniale ja alkaleemiale, millest viimane võib olla erineva raskusastmega. Bikarbonaadi kogus plasmas väheneb, kuid harva alla 15 nmol/l.

Ravi.K põhihaiguse korrigeerimine on ainus õige ravimeetod hingamisteede alkaloos. Ägeda hüperventilatsiooni sündroomi korral on ette nähtud rahustid ja rahustid. Kui sümptomid on piisavalt väljendunud, kasutatakse koti kaudu hingamise meetodit. Tavaliselt peatatakse kõigi nende meetmete tulemusena hüperventilatsiooni rünnak

Metaboolne atsidoos

Materjal Internetist

Metaboolne atsidoos on seisund, mille korral kehavedelikes on liiga palju happelisi toite.

Metaboolne atsidoos tekib siis, kui organism toodab liiga palju happelisi jääkaineid või kui neerud ei vii neid organismist täielikult välja. Metaboolset atsidoosi on mitut tüüpi:

1. Diabeetiline atsidoos (nimetatakse ka diabeetiliseks ketoatsidoosiks) – tekib siis, kui kontrollimatu diabeedi ajal tekkinud ainevahetushäirete tagajärjel tekib organismis liigselt ketokehasid, mis on nõrgad orgaanilised happed.

2. Hüperkloreemiline atsidoos, mis tuleneb liigsest naatriumvesinikkarbonaadi kadumisest, mis võib tekkida näiteks raske kõhulahtisuse korral.

3. Laktatsidoos – piimhappe kogunemine organismi. See võib juhtuda järgmistel põhjustel:

Alkoholi kuritarvitamine;

Pahaloomulised kasvajad;

intensiivne füüsiline koormus pikka aega;

Maksapuudulikkus;

Madal veresuhkur (hüpoglükeemia);

ravimite, näiteks salitsülaatide võtmine;

Pikaajaline hapnikunälgšoki, südamepuudulikkuse või raske aneemia tõttu;

Krambihoog.

Muud metaboolse atsidoosi põhjused:

Neeruhaigus (distaalsete ja proksimaalsete tuubulite neerutuubulaarne atsidoos).

Mürgistus aspiriini, etüleenglükooli (leitud antifriisis) või metanooliga.

Raske dehüdratsioon.

Sümptomid

Tavaliselt on sümptomid tingitud põhihaigusest või seisundist, mis viis atsidoosini. Metaboolne atsidoos avaldub tavaliselt kiire hingamise, stuupori, stuuporina või letargiana. Raske metaboolne atsidoos võib põhjustada šoki ja surma. Mõnes olukorras võib metaboolne atsidoos olla suhteliselt kerge krooniline seisund.

Uuringud ja testid.

Analüüs arteriaalne veri gaasi koostisele.

Seerumi elektrolüütide analüüs.

Uriini pH analüüs.

Arteriaalse vere gaasianalüüsid ja seerumi elektrolüüdid (elutähtsad metaboolsed parameetrid) võivad kinnitada atsidoosi olemasolu ja määrata, kas see on põhjustatud hingamispuudulikkus või on see puhas metaboolne atsidoos.

Atsidoosi tegeliku põhjuse kindlakstegemiseks võib osutuda vajalikuks muid teste.

Ravi.

Ravi on peamiselt suunatud põhihaigusele. Teatud tingimustel naatriumvesinikkarbonaat kujul infusioonilahused või kujul söögisooda sees.

Väljavaated (prognoos).

See, mida võite oodata, sõltub atsidoosi põhjustanud põhihaiguse käigust.

Võimalikud tüsistused.

Väga raske metaboolne atsidoos võib põhjustada šoki ja surma.

Millal pöörduda arsti poole.

Iga haigus, mis võib põhjustada metaboolset atsidoosi, nõuab arstiabi otsimist.

Ärahoidmine.

I tüüpi diabeedi ravi ja hoolikas jälgimine võivad selle arengut ära hoida diabeetiline ketoatsidoos- üks metaboolsete atsidooside tüüpidest.

Hingamisteede atsidoos

Respiratoorne atsidoos on seisund, mille korral veri on happeline, mis on põhjustatud selles sisalduva süsihappegaasi kontsentratsiooni tõusust, mis on tingitud kopsude halvast funktsioonist või hingamishäiretest.

Süsinikdioksiidi koguse veres määrab hingamise sagedus ja sügavus. Tavaliselt, kui süsihappegaasi tase tõuseb, väheneb vere pH ja vere reaktsioon muutub happeliseks. Süsinikdioksiidi kõrge tase veres stimuleerib hingamist reguleerivaid ajuosi, mis omakorda stimuleerivad kiiremat ja sügavamat hingamist.

Respiratoorne atsidoos on süsihappegaasi osarõhu esmane tõus arteriaalses veres; säilitades neerufunktsiooni, väheneb pH ja suureneb vesinikkarbonaadi ioonide tase.

Etioloogia ja patogenees

PaCO2 tase sõltub alveoolide ventilatsiooni mahust, samas kui süsihappegaasi moodustumise määrab energia osakaal (energia metabolismiks kulutatud kalorite protsent), mis saadakse süsivesikutest. Igasugune paCO2 tõus (süsihappegaasi koguse suurenemise tõttu) neutraliseeritakse kiirelt suurenenud ventilatsiooniga. Seetõttu on respiratoorne atsidoos alveoolide ebapiisava ventilatsiooni tagajärg, mis põhjustab süsinikdioksiidi peetust kopsudes. See esineb:

Kui hingamiskeskus on mõju all surutud farmakoloogilised ained, anesteesia, neuroloogilised haigused või muutused süsihappegaasi tundlikkuses (näiteks kardiopulmonaalse sündroomi korral rasvumise korral);

Rindkerega seotud kõrvalekallete korral (nt lastehalvatus, myasthenia gravis, Guillain-Barré sündroom, rindkere kompressioon);

Gaasivahetuses osalevate alveoolide pindala järsu vähenemisega, mis esineb tingimustes, mida iseloomustab ventilatsiooni ja perfusiooni tasakaalustamatus, näiteks krooniliste obstruktiivsete kopsuhaiguste (emfüseem, krooniline bronhiit), raske kopsupõletik, kopsupõletik. turse, astma või pneumotooraks;

Kõri või hingetoru obstruktsiooniks.

Süsinikdioksiidi retentsiooniga neuroloogilised muutused võivad olla seotud tserebrospinaalvedeliku atsidoosi või intratsellulaarse atsidoosi tekkega ajus. Respiratoorse atsidoosiga kaasneb sageli hüpokseemia ja metaboolne alkaloos, mis võib kaasa aidata neuroloogiliste häirete tekkele.

Metaboolne alkaloos

Metaboolset alkaloosi iseloomustab vere pH tõus ja suurenenud bikarbonaadi kontsentratsioon.

Etioloogia

Plasma vesinikkarbonaadi taseme tõus tekib maos või neerudes suurenenud moodustumise tagajärjel koos neerude kaudu eritumise vähenemisega või bikarbonaadi või muude leeliste eksogeense manustamise tagajärjel.

Diureetikumide ja mineralokortikoidide kasutamine

Leeliste kasutamine naatriumvesinikkarbonaadi kujul (nt südame taaselustamisel) või orgaaniliste ioonide kujul (nt laktaat, tsitraat ja atsetaat, metaboliseeritakse maksas vesinikkarbonaadiks)

Hüperkapnia kiire korrigeerimine. Pikaajalise respiratoorse atsidoosi järgselt suureneb bikarbonaadi moodustumine neerude kaudu kompenseerivalt. Kui seejärel (mehaanilise ventilatsiooni tõttu) arteriaalse vere pCO2 järsult väheneb, tekib mööduv hüperbikarbonateemia ja vere pH tõuseb (seisund, mida nimetatakse post-hüperkapniliseks metaboolseks alkaloosiks).

Seerumi elektrolüüdid. Suurenenud vesinikkarbonaadi ja vähenenud kloriidide tase. Võimalik hüpokaleemia

Arteriaalse vere gaasiline koostis. Suurenenud vesinikkarbonaadi tase ja muutuv pCO2 väärtus

Uriini indeksid. Kui rakuvälise vedeliku maht ei vähene (nt mineralokortikoidide liia tõttu) või naatriumkloriidi reabsorptsiooni pärssimine neerude kaudu (nt diureetikumide tõttu), suureneb kloriidi kontsentratsioon uriinis. Kui rakuvälise vedeliku maht väheneb veelgi (näiteks oksendamise tagajärjel), siis kloriidi uriinis tavaliselt ei tuvastata.

Põhihaiguse korrigeerimine

Bikarbonaadi eritumise vähendamine neerude kaudu, suurendades rakuvälise vedeliku mahtu, kasutades NaCl sisaldavaid lahuseid (suukaudselt või intravenoosselt)

Hüpokaleemiaga metaboolse alkaloosi (nt liigne mineralokortikoidne aktiivsus) korral kaaliumipreparaadid (nt kaaliumkloriid)

Hüperkapnilise metaboolse alkaloosi korral - naatrium- või kaaliumkloriid (hüpovoleemia korral) või ammooniumkloriid

Olge atsetasoolamiidi (Diacarb) või teiste proksimaalse tubulaarse vesinikkarbonaadi reabsorptsiooni inhibiitoritega ettevaatlik.

Nüüdseks on kindlaks tehtud, et vähk ehk pahaloomuline kasvaja on raku geneetilise aparaadi haigus, mida iseloomustavad pikaajalised kroonilised patoloogilised protsessid ehk lihtsamalt öeldes kantserogenees, mis arenevad organismis aastakümneid. Aegunud ideed kasvajaprotsessi mööduvuse kohta on andnud teed kaasaegsematele teooriatele.

Normaalse raku kasvajarakuks muutumise protsess on põhjustatud genoomi kahjustusest põhjustatud mutatsioonide kuhjumisest. Nende kahjustuste tekkimine tuleneb endogeensed põhjused, nagu replikatsioonivead, DNA aluste keemiline ebastabiilsus ja nende muutumine vabade radikaalide mõjul ning keemilist ja füüsikalist laadi väliste põhjuslike tegurite mõjul.

Kantserogeneesi teooriad

Kasvajarakkude transformatsiooni mehhanismide uurimisel on pikk ajalugu. Siiani on välja pakutud palju kontseptsioone, mis püüavad selgitada kantserogeneesi ja normaalse raku vähirakuks muutumise mehhanisme. Enamik neist teooriatest on ainult ajaloolise huviga või on lisatud enamiku patoloogide poolt praegu aktsepteeritud universaalse kantserogeneesi teooria – onkogeenide teooria – lahutamatu osana. Kantserogeneesi onkogeenne teooria on võimaldanud jõuda lähemale arusaamale, miks erinevad etioloogilised tegurid põhjustavad sisuliselt ühte haigust. See oli esimene ühtne kasvajate päritolu teooria, mis hõlmas edusamme keemilise, kiirguse ja viirusliku kantserogeneesi valdkonnas.

Viimase kümne aasta jooksul on kantserogeneesi ja vähi onkogeenne teooria omandanud kaasaegse vormi ja selle võib taandada mitmeks põhipostulaadiks:

onkogeenid - geenid, mis aktiveeruvad kasvajates, põhjustades suurenenud proliferatsiooni ja paljunemist ning rakusurma pärssimist; onkogeenidel on transfektsioonikatsetes transformeerivad omadused;
mutatsioonita onkogeenid toimivad proliferatsiooni, diferentseerumise ja programmeeritud rakusurma protsesside võtmefaasides, olles organismi signaalisüsteemide kontrolli all;
onkogeenide geneetilised kahjustused (mutatsioonid) põhjustavad raku vabanemist välistest regulatiivsetest mõjudest, mis on selle kontrollimatu jagunemise aluseks;
mutatsioon ühes onkogeenis on peaaegu alati kompenseeritud, seega nõuab pahaloomulise transformatsiooni protsess kombineeritud häireid mitmes onkogeenis.

Üldiselt peetakse kantserogeneesi tänapäevasel tasemel normaalse raku homöostaasi rikkumise tagajärjeks, mis väljendub kontrolli kaotamises paljunemise üle ja raku kaitsemehhanismide tugevdamises apoptoosisignaalide toime eest, see tähendab programmeeritud rakusurmas. . Onkogeenide aktiveerumise ja supressorgeenide funktsiooni väljalülitamise tulemusena omandab vähirakk ebatavalisi omadusi, mis väljenduvad surematus (surematus) ja võime ületada nn replikatiivset vananemist. Vähirakkude mutatsioonihäired puudutavad geenirühmi, mis vastutavad proliferatsiooni, apoptoosi, angiogeneesi, adhesiooni, transmembraansete signaalide, DNA parandamise ja genoomi stabiilsuse eest.

Millised on kantserogeneesi etapid?

Kantserogenees, see tähendab vähi areng, toimub mitmes etapis.

Esimese etapi kantserogenees - transformatsiooni (initsiatsiooni) etapp - normaalse raku muundumine kasvajaks (vähiks). Transformatsioon on normaalse raku interaktsiooni tulemus transformeeriva ainega (kantserogeen). Kantserogeneesi I etapis tekib normaalse raku genotüübile pöördumatu kahjustus, mille tulemusena läheb see transformatsioonile eelsoodumusega olekusse (latentsesse rakku). Initsiatsioonifaasis interakteerub kantserogeen või selle aktiivne metaboliit nukleiinhapete (DNA ja RNA) ja valkudega. Rakukahjustus võib olla oma olemuselt geneetiline või epigeneetiline. Geneetilised muutused viitavad mis tahes modifikatsioonidele DNA järjestustes või kromosoomide numbrites. Nende hulka kuuluvad primaarse DNA struktuuri kahjustus või ümberkorraldamine (näiteks geenimutatsioonid või kromosoomiaberratsioonid) või muutused geenikoopiate arvus või kromosoomi terviklikkuses.

Teise etapi kantserogenees on aktiveerimise ehk promotsiooni staadium, mille olemuseks on transformeeritud raku paljunemine, vähirakkude klooni ja kasvaja moodustumine. Erinevalt initsiatsioonifaasist on see kantserogeneesi faas pöörduv, vähemalt neoplastilise protsessi varases staadiumis. Promotsiooni käigus omandab initsieeritud rakk muutunud geeniekspressiooni (epigeneetilise mehhanismi) tulemusena transformeeritud raku fenotüübilised omadused. Vähiraku ilmumine organismi ei too paratamatult kaasa kasvajahaiguse teket ja organismi surma. Kasvaja esilekutsumine nõuab pikaajalist ja suhteliselt pidevat kokkupuudet promootoriga.

Promootoritel on rakkudele mitmekülgne toime. Need mõjutavad rakumembraanide seisundit, millel on promootoritele spetsiifilised retseptorid, eriti aktiveerivad nad membraani proteiinkinaasi, mõjutavad rakkude diferentseerumist ja blokeerivad rakkudevahelist suhtlust.

Kasvav kasvaja ei ole külmunud, statsionaarne moodustis, millel on muutumatud omadused. Kasvuprotsessi käigus muutuvad selle omadused pidevalt: mõned omadused kaovad, teised ilmnevad. Seda kasvaja omaduste arengut nimetatakse "kasvaja progresseerumiseks". Progressioon on kasvaja kasvu kolmas etapp. Lõpuks on neljas etapp kasvajaprotsessi tulemus.

Kantserogenees ei põhjusta mitte ainult püsivaid muutusi raku genotüübis, vaid sellel on ka mitmekülgne mõju kudede, elundite ja organismide tasandil, luues mõnel juhul tingimused, mis soodustavad transformeeritud raku ellujäämist, aga ka sellele järgnevat kasvajate kasvu ja progresseerumist. . Mõnede teadlaste sõnul tulenevad need seisundid sügavatest neuroendokriinsete ja immuunsüsteemid. Mõned neist nihketest võivad olenevalt omadustest erineda kantserogeensed ained, mis võib olla tingitud eelkõige nende farmakoloogiliste omaduste erinevustest. Enamik üldised reaktsioonid kantserogeneesil, mis on kasvaja tekkeks ja arenguks olulised, on muutused biogeensete amiinide tasemes ja vahekorras närvisüsteem, eelkõige hüpotalamuses, mõjutades muuhulgas hormonaalselt vahendatud rakkude proliferatsiooni kiirenemist, samuti süsivesikute ja rasvade ainevahetuse häireid, immuunsüsteemi erinevate osade talitlushäireid.

Pahaloomulised kasvajad pole looduses haruldased: taimedes kirjeldatakse kasvajataolisi kudede kasvu (kroonsapikesi), loomi - selgrootutest (lülijalgsed, molluskid) ja kaladest lindude ja imetajateni - mõjutavad leukeemia ja mitmesugused kasvajad.

Arvatakse, et neoplaasia esineb kodu- ja vangistuses peetavatel loomadel sagedamini kui looduses, kuid see on vaieldav, kuna see võib olla vangistuses peetavate loomade hoolikama veterinaarjärelevalve tagajärg.

Pahaloomuliste kasvajate levimuses on huvitavaid liigispetsiifilisi erinevusi: inimestel, kes on kaotanud sellised kehakesta kaitsvad derivaadid nagu vill ja läinud üle kuumtöödeldud toidu söömisele, on epiteeli kasvajad sagedasemad, loomadel aga hemoblastoos ja sarkoomid. .

Otsest nakkavust ei ole tõestatud ühegi inimese kasvaja puhul, samas kui mõned loomade kasvajad (Mareki tõbi kanadel, välissuguelundite nakkuslik sarkoom koertel, piimanäärmevähk hiirtel) on nakkavad.

Kasvaja kasvu etioloogia ja patogeneesi põhialuste tutvustamine on üldise onkoloogia vajalik ja oluline osa. Praegu on tänu molekulaarbioloogia edusammudele kantserogeneesi mehhanisme suuresti uuritud. Selle põhitõdede tundmine on iga eriala arsti professionaalse eruditsiooni oluline osa.

Neoplasmide põhjuseid ja olemust käsitlevate ideede ajalugu ulatub iidsetesse aegadesse. Kasvaja on peaaegu alati "pluss kude", mis ei pääsenud esimeste arstide tähelepanust. Isegi Vana-Egiptuse palsameerijad märkisid muumiaid tehes, et mõnel surnud kasvajad olid kehast kergesti eemaldatavad, teistel aga kasvasid kasvajad ümbritsevasse koesse ja eemaldati ainult tervikuna.

Tõenäoliselt avastati esmakordselt makroskoopilised erinevused hea- ja pahaloomuliste kasvajate vahel. Viimast hakati iidses meditsiinis nimetama "vähiks" - seoses küünisarnase kasvuga ümbritsevasse koesse. Vähi põhjuste kohta faktilise materjali järkjärguline kogunemine tõi kaasa uute kantserogeneesi kontseptsioonide esilekerkimise ja olemasolevate kontseptsioonide muutmise.

Huvitav on märkida, et peaaegu kõik allpool välja toodud erinevate varem välja pakutud teooriate alused sobivad orgaaniliselt vähi etioloogia ja patogeneesi kaasaegse sünteetilise teooria raamistikku ega ole põhimõtteliselt üksteisega vastuolus.

Embrüonaalse düstoopia teooria

Embrüonaalse düstoopia teooriast [Conheim, 1882] sai esimene kasvaja kasvu teaduslik teooria. Tema versiooni kohaselt on pahaloomuline kasvaja düsembriogeneesi omapärase vormi tagajärg.

Keha säilitab embrüonaalsete primordiate düstoopilised uinunud rakud, mis võivad erinevate eksogeensete ja endogeensete stiimulite mõjul muutuda aktiivseks proliferatsiooniks, mis põhjustab kasvaja arengut.

Sellel teoorial on palju ilmseid kinnitusi. See on paljude neoplastiliste rakkude embrüotaoline välimus väljendunud aste nende anaplaasia ja embrüolaadsed biokeemilised kõrvalekalded (energia metabolism) ja vähi sagedane lokaliseerimine (näiteks basaalkartsinoom) erinevate embrüonaalsete algkihtide derivaatide ja kihtide kokkupuutekohtades.

Selle teooria seisukohalt tunnistatakse sugurakkude mitte ainult sünnieelsete, vaid ka postnataalsete düstoopiate suurt tähtsust, st sugurakkude rühma vabastamise otsustavat rolli füsioloogilistest kasvu inhibeerivatest mõjudest, mida illustreeritakse. näiteks nevi ja melanoomide esinemise tõttu.

Teooria oluline punkt on see, et nii embrüogeneesis kui ka vähi arengu ajal on vajadus protoonkogeenide ekspressiooni (aktiveerimise) järele, mis sobib hästi tänapäeva kasvaja kasvuteooriaga.

Conheimi teooria väärtuslik pärand on idee, et kasvaja kasvab ainult "iseenesest", mis oli hiljem aluseks pahaloomuliste kasvajate klonaalse olemuse kontseptsiooni kujundamisel [Bernet, 1958].

Kroonilise mittespetsiifilise ärrituse teooria

Kroonilise mittespetsiifilise ärrituse teooria [Virchow, 1885] postuleerib: kus rakud on korduvalt kahjustatud ja taastuvad, suurenenud risk vähk. Selle teooria kohaselt võivad kahjustavad tegurid olla mehaaniline ärritus (Virchow) ja praegu tunnustatud keemilised ja muud mittemehaanilised ained (kantserogeenid).

On väga oluline, et Virchowi teooria tutvustaks vähi polüetioloogilise olemuse ideed. Nagu Virchow ennustas, on krooniliste proliferatiivsete põletikuliste protsesside roll vähi riskitegurina üsna suur. Põletiku ajal, kui tuum ja rakk on kahjustatud, stimuleeritakse proto-onkogeenide ekspressiooni.

Kahjustused võivad olla erinevate tagajärgedega (vähk või hüperplaasia ja regeneratsioon), olenevalt sihtrakkude geneetilisest seisundist ja/või neis esile kutsutud geneetilistest muutustest.

Arvukad Virchowi teooria tõendid hõlmavad andmeid vähi kutsealaste vormide epidemioloogia kohta (korstnapühkijatel munandikotti nahavähk, radioloogide kätenahk jne). Ärrituse teooria moodustas aluse ideedele, mis asetasid teatud spetsiifiliste kantserogeensete tegurite toime neoplaasia etioloogias esikohale.

Praegu on WHO hinnangul 90% vähijuhtudest põhjustatud ühest või teisest välisest kahjustavast tegurist. See fakt ise annab tunnistust tänapäevaste mõistete esivanema – mittespetsiifilise ärrituse teooria – väärtusest.

Transplatsentaarse kantserogeneesi teooria

Transplatsentaarse kantserogeneesi teooria, s.o. kasvajate esilekutsumine järglastel kantserogeensete ainete mõjul nende emadele raseduse ajal on üldtunnustatud fakt.

Tõepoolest, peaaegu kõik sünnitusabis kasutatavad ravimid läbivad platsentat. Teadaolevalt põhjustavad loomkatsetes enam kui 60 ühendit transplatsentaarset kantserogeenset toimet.

Seal on suurel statistilisel materjalil põhinevaid töid, mis näitavad tubaka ja alkoholi riikidevahelist mõju järglastele. Jah, y suitsetavad naised lapsed haigestusid kaks korda sagedamini kui mittesuitsetajad.

Mõned meditsiinis kasutatavad ravimid toimivad transplatsentaalselt. põllumajandus pestitsiidid. On tõendeid kasvajate transplatsentaalse induktsiooni kohta lastel, kes on epilepsiavastase ravimi difeniini mõju all.

Elu korraldas traagilise eksperimendi. USA-s registreeriti 70ndatel enam kui 500 tupevähi juhtu tüdrukutel ja noortel naistel (15-20-aastased), kelle emad võtsid raseduse ajal sünteetilisi östrogeene (stilbestrop, dietüül-tilbetrop). Sellega seoses on ilmne vajadus põhjalikult kontrollida kõiki aineid ja ravimeid, millega rase naine kokku puutub.

Kasvaja kasvu väliteooria

Kasvaja kasvu väliteooria [Willis, 1951] arenes välja Virchowi teooria põhiideedel ja vastandub ametlikult monoklonaalse kasvaja kasvu teooriale, mis on nüüdseks muutunud domineerivaks.

Väljateooria põhineb seisukohal, et krooniline proliferatiivne põletikulised protsessid, moodustavad riskiteguritena elundis välja (tsooni), kus toimub kasvaja areng. Sel juhul võivad tuumori primordiad kasvajaväljal koos eksisteerida, olles samaaegselt onkogeneesi erinevates staadiumides ja põhjustades vähi multitsentrilist arengut.

Nüüd pakutakse välja seletus, mis põhineb asjaolul, et kantserogeensete mõjudega kudedes on "võimalik mitme transformeeritud raku paralleelne (ja mitte alati samaaegne) tekkimine - mitme kasvaja klooni tekke allikad.

Seega võib kasvajavälja iga neoplaasia keskust esindada eraldi kloon, millel on erinev bioloogiline potentsiaal ja arengu asünkroonsus. Kasvajavälja kontseptsioon andis teoreetilise seletuse vähi retsidiivide tekkeks, kui see on majanduslikult eemaldatud ja kasvaja kasvukolded jäetakse elundisse ning põhjenduse väljendile “väike vähk – suur operatsioon”.

Keemilise kantserogeneesi teooria

Keemilise kantserogeneesi teooria kujunes ka tööstusühiskonna arenedes kooskõlas Virchowi kontseptsiooniga.

Teooria hakkas arenema 1775. aastal, kui inglise arst P. Pott kirjeldas munandikoti kasvajaid korstnapühkijatel. Areng professionaalne hügieen ja tööstus on esitanud palju uusi murettekitavaid tõendeid keemilise kantserogeneesi teooria kasuks. Kuid pahaloomulise kasvaja keemilise eksperimentaalse mudeli loomine mängis otsustavat rolli selle teooria panuse tunnustamisel onkoloogias.

1918. aastal tekkis Jaapani teadlastel Yamagiwa ja Ishikawa nahavähk hiirtel ja küülikutel, kelle nahale määriti mitu kuud kivisöetõrva. Sellest hetkest alates algavad süstemaatilised uuringud keemilise kantserogeneesi alal.

Tõetera, mille keemilise kantserogeneesi teooria tõi kaasaegsesse kasvaja kasvu kontseptsiooni, seisneb selles, et paljud ained võivad DNA-ga interakteerudes põhjustada somaatilisi mutatsioone, millest mõned ei ole rakkudele surmavad, vaid provotseerivad protoonkogeenide aktiveerumist või anti-onkogeenide inaktiveerimine, mis põhjustab kantserogeenset toimet.

Füüsikalise kantserogeneesi teooria

See põhineb sätetel, mis omistavad erinevatele kudedele avalduvatele füüsilistele mõjudele etioloogilise rolli vähi arengus. Ajalooliselt on kõige varasemad tähelepanekud mehaaniliste kahjustuste rolli kohta kantserogeneesis (näiteks pöidla nahavähk lõikurites jne).

Suur tähtsus arengus viiruse teooria onkogeene toetas väljapaistva vene viroloogi G.Sh. Zilber, kes muutis selle nakkusliku variandi viirus-geneetiliseks, keskendudes kasvajaviiruse integreerivale interaktsioonile sihtrakkude genoomi teatud osadega.

Kaasaegne teooria kantserogeneesi võib nimetada sünteetiliseks, kuna kõik tegurid, mida erinevad varased teooriad on vähi ainupõhjusena välja toonud, võivad nõuda geneetilisi kahjustusi (mutatsioone) põhjustavate etioloogiliste tegurite rolli kui kantserogeneesi ühtse alusena.

Seega on vähi etioloogia keemilistel, kiirgus-, viirus- ja muudel teooriatel õigus eksisteerida tänapäevase kontseptsiooni erijuhtudena, s.o. Pahaloomulisi kasvajaid peetakse tänapäeval tõeliselt polüetioloogilisteks haigusteks.

Hoolimata kasvajaid iseloomustavatest makro- ja mikroskoopilistest tunnustest, ultrastruktuurilistest, biokeemilistest, immunoloogilistest ja geneetilistest parameetritest, arenevad viimased teatud üldiste päritolu- ja kasvuseaduste järgi.

Enne pahaloomuliste kasvajate tekkepõhjuste ja -mehhanismi analüüsi juurde asumist näib olevat asjakohane visandada tänapäevase onkogeen-antiokogeense kantserogeneesi teooria peamised kontseptuaalsed põhimõtted.

Kartsinogeneesi kaasaegse onkogeen-antiokogeense teooria kontseptuaalsed põhimõtted

1. Kaasaegne kantserogeneesi mudel põhineb onkogeenide (proto-onkogeenide) ja antionkogeenide (supressorgeenide) kontseptsioonil, millest sai pöördepunkt vähi arengumehhanismide mõistmisel.

On kindlaks tehtud, et tuumori moodustumisel mängivad juhtivat rolli kaks normaalsete regulatoorsete geenide klassi: protoonkogeenid - rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumise aktivaatorid ning supressorgeenid (antikogeenid) - nende protsesside inhibiitorid. IN Hiljuti On olemas kolmas vähiga seotud geenide klass, mis hõlmab mutaatorgeene.

2. Kantserogeneesi käivitav ja kohustuslik sündmus on protoonkogeenide ja supressorgeenide mittesurmav kahjustus nende struktuurimuutuste näol. Selliste geneetiliste kahjustuste (mutatsioonide) tagajärjeks on onkogeenide aktiveerimine ning supressorgeenide ja mutaatorgeenide inaktiveerimine.

Mutatsioonide tagajärjel tekivad nendevahelised tasakaaluhäired ning kaob kontroll rakkude normaalse kasvu, diferentseerumise ja proliferatsiooni üle, mis lõppkokkuvõttes viib raku pahaloomulise transformatsioonini ja neoplasmi tekkeni.

3. Pahaloomuline kloon kui selline ei teki ühe mutatsiooni sündmuse kaudu. Normaalse raku kasvajarakuks muutmiseks ei piisa ühe onkogeeni aktiveerimisest või, vastupidi, ühe antionkogeeni funktsiooni kadumisest.

Matemaatilisele modelleerimisele tuginedes eeldatakse, et normaalse raku muutmiseks kasvajarakuks on vaja 5–7 sõltumatut juhuslikku mutatsiooni vähemalt 4–5 geenis (proto-onkogeenid, supressorgeenid), samas kui healoomulised kasvajad võivad areneda. 1-2 geeni mutatsiooni tulemus.

Tingimuseks on, et mõlemad sündmused langevad samas lahtris kokku. Ainult sel juhul muutub normaalne rakk vähiks. Tegelikult, kui tekib spetsiifiline kasvaja kloon, on lõpptulemuse realiseerimiseks vaja palju suuremat arvu mutatsioonietappe. Seetõttu on igal kasvajal oma geneetiline portree, mis määrab selle omadused.

4. Kantserogeneesis osalevate mutantsete geenide päritolu võib olla erinev. Onkogeenide ja supressorgeenide kahjustus keha somaatilistes rakkudes võib olla erinevate eksogeensete ja endogeensete teguritega kokkupuute tagajärg.

Sel juhul ei ole need päritud, vaid määravad kindlaks just selle raku transformatsiooni, mis need omandab. Enamik teadaolevaid vähivorme kuulub sellesse tüüpi. Sugurakkudes võivad tekkida kahjustused, mis mõjutavad potentsiaalseid onkogeene (antikogeene).

Sel juhul päranduvad need ühe vanema poole kromosoomikomplekti kaudu, luues eeldused pärilike perekondlike vähivormide (pärilik eelsoodumus vähi tekkeks) tekkeks.

5. Vähirakk pärib oma ebanormaalsuse oma tütarrakkudele geneetilise klassikalise pärilikkuse mehhanismide kaudu. Seetõttu on vähk molekulaargeneetika seisukohalt geneetiline haigus (raku genoomi haigus!), mis on põhjustatud muutustest proto-onkogeenides (või supressorgeenides).

Sellega seoses on sageli arutatud kantserogeneesi küsimus epidemioloogiline. Ilmselgelt, kuna kasvaja on geneetiline haigus- see ei ole nakkav.

6. Proliferatsioon on kantserogeneesi protsessi vajalik komponent. See võib olla raku geneetiliste muutuste tulemus või seotud muude füsioloogiliste või patoloogiliste protsessidega ja eelneda genoomi muutusele.

DNA replikatsioon prolifereeruvates rakkudes muudab need mutatsioonidele vastuvõtlikumaks. Aktiivselt jagunevates rakkudes suureneb ka spontaansete mutatsioonide tõenäosus, seega võib proliferatsiooni iseloomustada kui kantserogeneesi varajases staadiumis. Mittejagunev, diferentseerunud rakk ei muutu pahaloomuliseks.

7. Kantserogeneesi geneetiline kontseptsioon eeldab, et kasvajarakkude populatsioon on paljunemise tulemus, alustades ühest rakust – klooni esivanemast, mis on läbinud kasvaja transformatsiooni. See on pahaloomuliste kasvajate monoklonaalse arengu mõiste tähendus.

8. Praegu mõistetakse vähi kantserogeneesi kui etapiviisilist astmelist protsessi, mis põhineb alguse, edendamise ja progresseerumise kontseptsioonil. Selle kontseptsiooni kohaselt toimuvad rakus initsiatsiooni tulemusena oma genotüübis pöördumatud muutused, millest aga ei piisa selle transformeerimiseks kasvajarakuks.

Promotsioonifaasis toimuvad rakus protsessid, mis viivad kasvaja fenotüübi tekkeni, s.t. algatatud raku muundumine pahaloomuliseks. Kasvaja progresseerumine (Fouldi teooria) põhineb kasvajarakkude pahaloomuliste omaduste suurendamise protsessil sobivate kloonide valiku kaudu.

Üleminek ühelt kantserogeneesi etapilt teisele (järgnev või eelmine) toimub eksogeensete ja endogeensete tegurite mõju tulemusena, mis võivad seda protsessi nii soodustada kui ka neutraliseerida.

9. Riski- ja riskivastased tegurid mängivad samuti olulist rolli mutatsioonide ja kantserogeneesi rakendamisel. See viitab vanuse, tagumiku, toitumise, halbade harjumuste, pärilikkuse, sotsiaalgeograafiliste ja loodus-etniliste tegurite rollile.

Vähiprobleemil pole seni selget lahendust nii erinevate akadeemiliste koolkondade teadlaste kui ka tavaliste inimeste seas. Vähktõve põhjuste ja mehhanismide kohta on palju rohkem küsimusi, kui neile on teaduslikke vastuseid. Ainus üldiselt tunnustatud teaduslik fakt vähi geneesis, kus kõik teadlaste seisukohad on absoluutselt ühel meelel – need on kantserogeenid ja nende roll vähi tekkes. Kantserogeene võib olla kõige rohkem erinevaid tegureid või keskkonnamõjud (psühhogeen, infektsioonid, viirused, ioniseeriv kiirgus, mürgistus patogeneetilisest keemilisest kokkupuutest, suitsetamisest, alkoholismist, toidu- ja inhalatsioonimürgitusest jne) või organismi homöostaasi endogeensed häired (stress, hüpoksia, geneetiliste mutatsioonide esinemine ja kuhjumine, mis põhjustab häireid DNA replikatsioonisüsteemis, düsmetaboolsed ja endokriinsed häired jne), mis põhjustavad geneetilisi muutusi somaatilise raku tuumas. Vastasel juhul erinevad teadlaste seisukohad vähi ja teiste pahaloomuliste kasvajate päritolu kohta oluliselt. Me ei peatu üksikasjalikult kantserogeenidel, kuna seda teemat on väga hästi uuritud ja selle teema kohta on palju teavet ja sellel on väga kõrge tase tõendid. Suuname lugeja kaasaegse kodumaise arstide käsiraamatu “Kantserogenees” juurde, mille on välja andnud kirjastus “Medicine” 2004. aastal N. N. Blokhini nimelise föderaalse riigieelarvelise institutsiooni Venemaa vähiuuringute keskuse kantserogeneesi uurimisinstituudi juhtivad spetsialistid. Venemaa meditsiiniteaduste akadeemia.

Tahame väga lühidalt, eraldi tõmmetena peatuda viimastel kaasaegsetel vähi kantserogeneesi kontseptsioonidel ja keskenduda Erilist tähelepanu uusim teaduslikud punktid kantserogeneesi vaatenurk ("Kantserogenees kui spetsifikatsiooni vorm" ja "vähi tüvirakkude kontseptsioon") ning kirjeldame üksikasjalikult uusimaid seisukohti vähi päritolu kohta, mida me jagame ja toetame. Usume, et just nemad aitasid meil põhjendada oma, mitte päris traditsioonilist, teabevaadet võimalik teraapia vähktõve ja teiste pahaloomuliste kasvajate (tsütoregulatoorne ravi) ning luua uus ülesannete sõnastus biotehnoloogidele, biokeemikutele, rakubioloogidele, matemaatikutele ja muidugi onkoloogidele kasvajate ravis (vt monograafiat Bryukhovetsky A.S. “Rakutehnoloogiad neuroonkoloogias: aju gliaalkasvajate tsütoregulatiivne ravi." - M., IGR. - 2011. - 736 lk ja Bryukhovetsky A.S. "Kliiniline onkoproteoomika: personaalne kasvajavastane rakuteraapia. - M., Polygraph-Plus. - 2013. - 404 lk .

Nii edasi Sel hetkel Kaasaegses onkoloogias on mitmeid kantserogeneesi teooriaid, kuid peamine ja üldtunnustatud on mutatsiooniteooria, mille kohaselt vähk (pahaloomulised kasvajad) areneb enamikul juhtudel ühest kasvajarakust. Selle teooria kohaselt tekib vähk inimkehas mutatsioonide kuhjumise tõttu raku DNA spetsiifilistes piirkondades, mis põhjustavad defektsete valkude moodustumist. Teooria rajaja on saksa bioloog, Würzburgi ülikooli professor Teodor Boveri. Aastal 1914 väitis ta, et kromosoomide kõrvalekalded võivad põhjustada vähki. Seejärel klassifitseeris ta need häired mutatsioonideks.

Alates eelmise sajandi 60. aastatest on onkoloogias ja vähibioloogiat uurivates alusteadustes sõnastatud mutageneesi kui kasvaja arengu peamise põhjuse kontseptsioon. Vähi ja kasvajate kantserogeneesi põhiidee selles teaduslik teooria määrati ühe või mitme geeni mutatsioon, mis teadlaste sõnul põhjustas karüotüübi häireid, kontrollimatut vohamist, kasvajakoe autonoomiat ja surematust. On näidatud, et somaatilises rakus on protoonkogeenide ja supressorgeenide süsteem, mis moodustavad keeruka mehhanismi rakkude jagunemise, kasvu ja diferentseerumise kiiruse kontrollimiseks. Selle mehhanismi rikkumised on võimalikud nii tegurite mõjul väliskeskkond ja genoomse ebastabiilsuse tõttu. Proto-onkogeenid on normaalsete rakugeenide rühm, millel on spetsiifiliste valkude - nende ekspressiooniproduktide - kaudu stimuleeriv toime raku jagunemise protsessidele. Proto-onkogeeni muundumine onkogeeniks (geeniks, mis määrab rakkude kasvajaomadused) on üks kasvajarakkude tekkimise mehhanisme. See võib tekkida mutatsiooni tagajärjel geneetiline kood protoonkogeen koos geeniekspressiooniprodukti spetsiifilise valgu struktuuri muutusega või protoonkogeeni ekspressioonitaseme tõusuga, mis on tingitud selle regulatoorse järjestuse mutatsioonist (punktmutatsioon) või geeni ülekandmisel kromosoomi aktiivselt transkribeeritud piirkond (kromosoomiaberratsioonid). Praegu on uuritud ras-rühma protoonkogeenide (HRAS, KRAS2) kantserogeenset aktiivsust. Erinevate vähivormide korral registreeritakse nende geenide aktiivsuse märkimisväärne tõus (pankrease vähk, Põis jne.). Selgunud on ka Burkitti lümfoomi patogenees, mille puhul MYC protoonkogeen aktiveerub, kui see kantakse üle kromosoomide piirkonda, mis sisaldab aktiivselt transkribeeritud immunoglobuliini koode.

Supressorgeene esindab rühm geene, mille funktsioon on vastupidine proto-onkogeenide omale. Supressorgeenid pärsivad rakkude jagunemise ja diferentseerumisprotsessist väljumise protsesse. On tõestatud, et paljudel juhtudel põhjustab supressorgeenide inaktiveerimine koos nende antagonistliku toime kadumisega protoonkogeenide suhtes teatud onkoloogiliste haiguste arengut. Seega põhjustab supressorgeene sisaldava kromosoomipiirkonna kadumine selliste haiguste nagu retinoblastoomi, Wilmsi kasvaja ja teiste neoplaasiate arengut.

Kahjuks ei ole kasvaja mutageneesi teooria veel andnud vastust mitmetele väga olulistele teoreetilisele küsimusele kasvaja arengu põhjuste kohta, ei ole suutnud selgitada individuaalse kariotüübi aneuploidsuse nähtusi vähi korral ja loomulikult pole võimaldas arengut tõhusad vahendid vähi ja teiste pahaloomuliste kasvajate raviks. Me ei peatu sellel tuntud vähi arengumehhanismide teoreetilisel platvormil, kuna seda on üksikasjalikult kirjeldatud peamistes kaasaegsetes onkoloogia käsiraamatutes, vähibioloogia erialakirjanduses ja Vikipeedias. Uudishimulik lugeja leiab selle teooria kirjelduse tervest teadusliku uurimistöö kaskaadist viimase 50 aasta jooksul. Seda teooriat toetasid Hermann Muller, Alfred Knudson, Robert Weinberg, Bert Vogelstein, Eric Faron, kes erinev aeg perioodil 1914-2010. leidis kinnitust, tõendeid selle kohta, et vähk on geneetiliste mutatsioonide tagajärg.

Teine kantserogeneesi teooria on juhuslike mutatsioonide teooria. Juhuslike mutatsioonide teooria autor on Washingtoni ülikooli teadlane Lawrence A. Loeb, kes väitis, et igas rakus selle elu jooksul toimub juhuslik mutatsioon keskmiselt vaid ühes geenis. Lawrence Loebi sõnul suureneb mõnikord kantserogeenide, oksüdeerijate mõjul või DNA replikatsiooni- ja parandussüsteemi katkemise tagajärjel mutatsioonide sagedus järsult. Teadlase järeldus on, et vähk tekib tänu tohutule hulgale mutatsioonidele – 10 000–100 000 mutatsioonide kohta raku kohta. Kuid Lawrence Loeb tunnistab, et seda oletust on väga raske kinnitada või ümber lükata. Seega on Lawrence A. Loebi teooria kohaselt kantserogenees juhuslike mutatsioonide esinemise tagajärg, mis annavad rakule jagunemisel eeliseid. Selle teooria raames toimuvaid kromosoomide ümberkorraldusi käsitletakse ainult kantserogeneesi juhusliku kõrvalsaadusena.

Sama üldtunnustatud kasvaja päritolu teooria on varajase kromosomaalse ebastabiilsuse teooria. Selle teooria rajajad on Christoph Lingaur ja Bert Vogelstein. 1997. aastal avastasid nad, et pahaloomulises kolorektaalses kasvajas on palju muutunud kromosoomide arvuga rakke ja esitasid idee, et varajane kromosoomide ebastabiilsus põhjustab mutatsioonide ilmnemist onkogeenides ja kasvaja supressorgeenides. Teooria põhiidee on genoomi ebastabiilsus. See geneetiline tegur koos rõhuga looduslik valik võib põhjustada healoomulise kasvaja ilmnemist, mis autorite sõnul muutub mõnikord pahaloomuliseks kasvajaks, mis annab metastaase.

On olemas alternatiivne vaade vähi päritolule, mida nimetatakse "aneuploidsuse teooriaks". Selle teooria autor, California ülikooli Berkeley teadlane Peter Duesberg lõi 2003. aastal teooria, mille kohaselt vähk on ainuüksi aneuploidsuse tagajärg ja spetsiifiliste geenide mutatsioonid ei mängi kantserogeneesis absoluutselt mingit rolli. Aneuploidsus on muutus, mille tõttu rakud sisaldavad mitmeid kromosoome, mis ei ole põhilise kromosoomikomplekti kordne. Viimasel ajal on aneuploidsuse all mõistetud ka kromosoomide lühenemist ja pikenemist, nende suurte lõikude liikumist (translokatsioonid). Enamik aneuploidseid rakke sureb kohe, kuid vähestel, kes ellu jäävad, on tuhandetest geenidest erinev annus kui tavalistel rakkudel. Hästi koordineeritud ensüümide meeskond, mis tagab DNA sünteesi ja selle terviklikkuse, laguneb ja kaksikheeliksis tekivad katkestused, mis destabiliseerivad genoomi veelgi. Mida kõrgem on aneuploidsuse aste, seda ebastabiilsem on rakk ja seda rohkem pigem et ilmub rakk, mis võib kasvada kõikjal. Selle teooria esialgne aneuploidsuse hüpotees usub, et kasvaja teke ja kasv on rohkem seotud kromosoomide jaotumise vigadega kui nende mutatsioonide esinemisega. Seda teooriat on korduvalt kritiseeritud, kuna see ei selgita aneuploidsuse tekke põhjuseid ja mehhanisme.

Mayo kliiniku (USA) teadlased, kasutades teadaolevaid ja uusi tehnikaid inimese vähi reprodutseerimiseks hiirtel, suutsid tõestada, et vähk on kahtlemata seotud aneuploidsusega, ning tuvastasid ka selle seose põhjused ja mehhanismi. Leiti, et rakud ei suuda mittetäieliku mitoosi juuresolekul kasvajat maha suruda. "See on nagu arvuti viirusetõrjetarkvara kaotamine, ? selgitab kliiniku pressiesindaja Bob Nellis. ? Justkui ütleks selline rakk ise vähile: tule ja võta mind. Selline kromosoomaberratsioon ei põhjusta aga alati vähki. See sõltub nii inimese geneetilisest ajaloost kui ka vähi tüübist. Teadlased on leidnud, et aneuploidsus põhjustab kõige sagedamini käärsoolevähki ja lümfoomi. Varem ei teadnud keegi kindlalt, kas aneuploidsus põhjustab vähki või on selle põhjustatud. Seetõttu oli vähi päritolu aneuploidsuse teooria pikka aega üks paljudest tavapärastest seisukohtadest. 2011. aastal õnnestus P. Duesbergil ja tema kolleegidel aga väga tõsiselt objektikseerida mitmeid teaduslikke tegureid, uurides pikka aega erinevate vähitüüpide karüotüüpe. Selle uue vähi päritolu kontseptsiooni käsitleme üksikasjalikumalt selle peatüki järgmises osas.

On olemas ka teine teooria vähi tekke kohta embrüonaalsetest rakkudest. Aastate jooksul on erinevad teadlased esitanud hüpoteese vähi arengu kohta embrüonaalsetest rakkudest. 1875. aastal püstitas J. Cohnheim hüpoteesi, et vähikasvajad arenevad embrüonaalsetest rakkudest, mis osutusid protsessi käigus ebavajalikuks embrüo areng. 1911. aastal tegi V. Rippert ettepaneku, et muudetud keskkond lubab embrüonaalsed rakud vältida keha kontrolli nende paljunemise üle. 1921. aastal tegi W. Rotter ettepaneku, et primitiivsed sugurakud “asuvad” organismi arengu käigus teistesse organitesse.

Teine seisukoht vähi päritolu kohta on sõnastatud kudede onkogeneesi teoorias. Ühte kudede onkogeneesi teooria autorit võib õigustatult nimetada Yu.M. Vassiljeva. Selle teooria kohaselt on vähirakkude ilmnemise põhjuseks onkogeene aktiveerinud klonogeensete rakkude proliferatsiooni kontrollimise koesüsteemi rikkumine. Peamine fakt, mis kinnitab kudede homöostaasi katkemisel põhinevat mehhanismi, on kasvajarakkude võime diferentseerumise ajal normaliseeruda. Laboratoorsed uuringud hiirtel on näidanud, et isegi kromosoomianomaaliatega rakud normaliseeruvad diferentseerumise käigus.

Yu.M. Vasiliev uuris oma töödes selle transformatsiooni pöörduvust molekulaargeneetilisel tasandil. Yu.M. Vasiliev (1986) kirjutab kokkuvõttes: „Seega on pöörduvad üleminekud põhjustatud välised tegurid. Viimaste aastate edusammud on toonud kaasa põhimõtteliselt uute vaadete tekkimise kasvajarakkude autonoomia mehhanismi kohta. Nüüdseks on teada, et selline iseseisvus ei tulene mitte raku väliskeskkonna mõjule reageerimise võime pöördumatust kaotusest, vaid raku liigsest stimuleerimisest endogeensete onkoproteiinide poolt, mis imiteerivad üht normaalset tüüpi. rakuline reaktsioon, nimelt membraani reaktsioon molekulidele - substraadiga mitteseotud ligandide

Suurenenud proliferatsioonirežiimi korral määrab kudede homöostaasi struktuuri häire nihke embrüonatsiooni suunas, mis muudab stimulaatorite ja mitoosi inhibiitorite suhet, mille tulemuseks on "ülestimulatsioon". Seega seostab koe mudel kantserogeense profiili, proliferatsiooni režiimi, noorendamise astet, homöostaasi struktuuri ja funktsiooni moonutamist, samuti klonogeensete rakkude kontrollimatut kasvu. Lõppkokkuvõttes võib see põhjustada pahaloomulisi kasvajaid - vähirakke.

Uuringu tulemused avaldati ajakirjas Cancer Cell, kuid teises väljaandes? Rakubioloogia ajakiri? Rahvusliku Vähiinstituudi (USA) töötajad näitasid, et geenide ruumiline korraldus võib olla diagnoosimise võti pahaloomulised kasvajad. Nad leidsid, et rinnavähist mõjutatud koerakkudes muudavad mõned geenid oma positsiooni võrreldes tervete rakkudega. Ainult ühe geeni asukoha määramine? HES5? võimaldas teadlastel diagnoosida vähki 100% täpsusega.

Neljaetapilise kantserogeneesi teooria on ka üks olemasolevatest vähi tekketeooriatest, mida kirjeldavad Wikepedia (Venemaa) ja Galitsky V.A. (2003) töös “Carcinogenesis andmehhanisms of intracellular signaling”. Selle teooria kohaselt on kasvajarakkude transformatsiooni materiaalne substraat erinevat tüüpi raku geneetilise aparaadi kahjustus (somaatilised mutatsioonid, kromosoomiaberratsioonid, rekombinatsioonid), põhjustades protoonkogeenide transformatsiooni onkogeenideks või suurendades järsult nende ekspressioonitaset. Rakuliste onkogeenide üleekspressioon, mis põhjustab kasvaja transformatsiooni, võib toimuda ka nende DNA püsiva demetüleerimise korral, ilma onkogeenide endi kahjustusteta. Nende muutuste tagajärjeks on volitamata proliferatiivse signaali rakusiseste signaalikaskaadide tekkimine teatud tasemel, mis põhjustab kontrollimatut rakkude jagunemist. Raku geneetilise materjali kahjustus toimub ülalpool käsitletud väliste ja sisemiste kantserogeensete tegurite mõjul. Kantserogeense faktori esmast toimet rakule nimetatakse initsiatsiooniks ja see seisneb potentsiaalselt transformeerivas muutuses raku onkogeenides, aga ka supressorgeenide või apoptoosi põhjustavate geenide loata väljalülitamises ja geenide aktiveerimises vältida apoptoosi. Intratsellulaarsed signalisatsioonikaskaadid on konstrueeritud nii, et ainult ühe nende lüli katkemine põhjustab raku apoptoosi, mitte selle kontrollimatut jagunemist, seetõttu nõuab edukas kantserogenees paljudes linkides muutmist, simuleerides maksimaalselt tsütokiinide mõju ja välistades raku võimaluse. surma. See on kantserogeneesi esimene etapp.

Kuid raku kasvaja transformatsiooni läbiviimiseks - "edendamiseks" - on vaja rakk uuesti kokku puutuda kantserogeense teguriga (sama, mis põhjustas initsiatsiooni, või mõne muu) või teguriga, mis ei ole kantserogeen, kuid võib põhjustada muutunud onkogeenide – promootori – aktivatsiooni. Reeglina põhjustavad promootorid rakkude proliferatsiooni proliferatiivsete signaaliülekandekaskaadide, peamiselt proteiinkinaas C, aktiveerimise kaudu. Promootor on kantserogeneesi teine etapp. Kasvajate moodustumine onkogeensete retroviiruste mõjul, mis viivad rakku aktiivse onkogeeni, on samaväärne kantserogeneesi kahe esimese etapi elluviimisega – antud juhul toimus initsiatsioon teise organismi teistes rakkudes, kus on muutunud onkogeen. püüti retroviiruse genoomi.

Volitamata signaalide ilmumine on küll vajalik, kuid mitte piisav tingimus kasvaja tekkeks. Kasvaja kasv saab võimalikuks alles pärast teise, kolmanda kantserogeneesi etapi rakendamist - transformeeritud rakkude kõrvalehoidmist edasisest diferentseerumisest, mis on tavaliselt põhjustatud teatud raku mikroRNA-de geenide volitamata aktiivsusest. Viimased häirivad rakkude spetsialiseerumise eest vastutavate valkude talitlust; On teada, et vähemalt 50% kasvajatest on seotud teatud kahjustustega genoomsetes piirkondades, mis sisaldavad mikroRNA geene. Diferentseerumise lõpetamine on võimalik ka küpsevate rakkude järgmisse spetsialiseerumisfaasi üleminekuks vajalike tsütokiinide puudumise tõttu (sel juhul võib tsütokiini olemasolu põhjustada vähirakkude normaliseerumist ja diferentseerumise jätkumist – protsessi, mis on vastupidine kantserogenees). Transformeeritud rakkude küpsemine peatub ja need - pideva proliferatsiooni ja apoptoosi pärssimise tulemusena - akumuleeruvad, moodustades kasvaja - rakkude klooni, millel on mitmeid tunnuseid, mis ei ole iseloomulikud normaalsetele keharakkudele. Seega iseloomustab kasvajarakke eelkõige kõrge aneuploidsuse ja polüploidsuse tase, mis on genoomi ebastabiilsuse tagajärg. Täheldatakse ka mitmesuguseid mitoosihäireid. Kõige tavalisema kromosoomikomplektiga kasvajarakud moodustavad tüviliini.

Kasvaja arenemisel tekivad selle geneetilise ebastabiilsuse tõttu sagedased muutused selle rakulises koostises ja tüveliini muutus. See kasvustrateegia on oma olemuselt adaptiivne, kuna ellu jäävad ainult kõige kohanenud rakud. Kasvajaraku membraanid ei suuda reageerida mikrokeskkonna stiimulitele (rakkudevaheline keskkond, veri, lümf), mis põhjustab häireid morfoloogilised omadused kude (rakuline ja kudede atüüpia). Moodustunud kasvajakloon (stem line) sünteesib oma tsütokiine ja järgib jagunemiskiiruse suurendamise teed, väldib telomeeride ammendumist, väldib organismi immuunseiret ja tagab intensiivse verevarustuse. See on kantserogeneesi neljas ja viimane etapp - kasvaja progresseerumine. Selle bioloogiline tähendus seisneb kasvaja laienemist takistavate takistuste lõplikus ületamises. Kasvaja progresseerumine on katkendlik ja sõltub uue kasvajarakkude tüviliini tekkimisest. Kasvades vere- ja lümfisoontesse, levivad kasvajarakud üle kogu keha ning settides erinevate organite kapillaaridesse, moodustavad kasvaja kasvu sekundaarsed (metastaasid).