Человека или животных (способность препарата усваиваться). Биодоступность - это главный показатель, характеризующий количество потерь, то есть чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче .
Определение биодоступности
Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.
Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного. Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия .
Абсолютная биодоступность
Абсолютная биодоступность - это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путём, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения.
Такое сравнение возможно лишь после проведения уподобления доз, если применяли разные дозы для разных путей введения. Из этого следует, что каждую ППК корректируют путём деления соответствующей дозы.
В целях определения величины абсолютной биодоступности некоторого лекарственного вещества проводят фармакокинетическое исследование с целью получения графика «концентрация лекарственного вещества по отношению ко времени» для внутривенного и невнутривенного введения. Другими словами, абсолютная биодоступность - это ППК для откорректированной дозы, когда ППК, полученное для невнутривенного введения, разделено на ППК после внутривенного введения (вв). Формула расчета показателя F для некоторого лекарственного вещества, введенного перорально(по), выглядит следующим образом.
[ППК] по * ДОЗА вв F= ─────────────── [ППК] вв * ДОЗА по
Лекарство, введенное внутривенным путём, имеет величину биодоступности, равную 1 (F=1), тогда как лекарственное вещество, введенное другими путями, имеет величины абсолютной биодоступности меньше единицы.
Относительная биодоступность
Относительная биодоступность - это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путём. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.
[ППК] по * ДОЗА вв относительная биодоступность= ─────────────── [ППК] вв * ДОЗА по
Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.
Факторы, которые влияют на биодоступность
Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введённого несосудистым путём, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:
Индуцирование ферментами проявляется в виде увеличения скорости метаболизма, напр., фенитоин (противоэпилептический препарат) индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4.
Ингибирование ферментами характеризуется снижением скорости метаболизма. Напр., грейпфрутовый сок угнетает функцию CYP3A → это сопровождается повышением концентрации нифедипина.
Индивидуальные вариации различий в метаболизме
- Возраст: Как общее правило, лекарственные средства метаболизируются медленее во время внутриутробного развития, новорожденными и в гериатрических группах.
- Фенотипические различия, энтерогепатическое кровообращение, диета , пол .
- Болезненное состояние, например, печеночная недостаточность, слабая деятельность почек.
Каждый из перечисленных факторов может варьировать от больного к больному (межиндивидуальная вариабельность) и даже у одного и того же больного за определенный период времени (внутрииндивидуальная вариабельность). Существуют и другие влияния. Так, поступило ли лекарство во время приема пищи или вне его, повлияет на всасывание препарата. Лекарственные средства, принятые одновременно, могут изменить всасывание и метаболизм в результате первичного прохождения. Кишечная моторика меняет скорость растворения лекарства и влияет на темп его разрушения кишечной микрофлорой. Болезненные состояния, влияющие на метаболизм в печени или функцию желудочно-кишечного тракта, также привносят свой вклад.
Относительная биодоступность весьма чувствительна к характеру лекарственной формы и применяется для характеристики биоэквивалентности двух лекарственных препаратов, как это видно из соотношения Исследование/Стандарт в ППК. Максимальная концентрация лекарственного препарата, достигнутая в плазме или сыворотке (Cmax) обычно используется для характеристики биоэквивалентности.
Напишите отзыв о статье "Биодоступность"
Примечания
Отрывок, характеризующий Биодоступность
Князь Андрей приехал в Петербург в августе 1809 года. Это было время апогея славы молодого Сперанского и энергии совершаемых им переворотов. В этом самом августе, государь, ехав в коляске, был вывален, повредил себе ногу, и оставался в Петергофе три недели, видаясь ежедневно и исключительно со Сперанским. В это время готовились не только два столь знаменитые и встревожившие общество указа об уничтожении придворных чинов и об экзаменах на чины коллежских асессоров и статских советников, но и целая государственная конституция, долженствовавшая изменить существующий судебный, административный и финансовый порядок управления России от государственного совета до волостного правления. Теперь осуществлялись и воплощались те неясные, либеральные мечтания, с которыми вступил на престол император Александр, и которые он стремился осуществить с помощью своих помощников Чарторижского, Новосильцева, Кочубея и Строгонова, которых он сам шутя называл comite du salut publique. [комитет общественного спасения.]Теперь всех вместе заменил Сперанский по гражданской части и Аракчеев по военной. Князь Андрей вскоре после приезда своего, как камергер, явился ко двору и на выход. Государь два раза, встретив его, не удостоил его ни одним словом. Князю Андрею всегда еще прежде казалось, что он антипатичен государю, что государю неприятно его лицо и всё существо его. В сухом, отдаляющем взгляде, которым посмотрел на него государь, князь Андрей еще более чем прежде нашел подтверждение этому предположению. Придворные объяснили князю Андрею невнимание к нему государя тем, что Его Величество был недоволен тем, что Болконский не служил с 1805 года.
«Я сам знаю, как мы не властны в своих симпатиях и антипатиях, думал князь Андрей, и потому нечего думать о том, чтобы представить лично мою записку о военном уставе государю, но дело будет говорить само за себя». Он передал о своей записке старому фельдмаршалу, другу отца. Фельдмаршал, назначив ему час, ласково принял его и обещался доложить государю. Через несколько дней было объявлено князю Андрею, что он имеет явиться к военному министру, графу Аракчееву.
В девять часов утра, в назначенный день, князь Андрей явился в приемную к графу Аракчееву.
Лично князь Андрей не знал Аракчеева и никогда не видал его, но всё, что он знал о нем, мало внушало ему уважения к этому человеку.
«Он – военный министр, доверенное лицо государя императора; никому не должно быть дела до его личных свойств; ему поручено рассмотреть мою записку, следовательно он один и может дать ход ей», думал князь Андрей, дожидаясь в числе многих важных и неважных лиц в приемной графа Аракчеева.
Князь Андрей во время своей, большей частью адъютантской, службы много видел приемных важных лиц и различные характеры этих приемных были для него очень ясны. У графа Аракчеева был совершенно особенный характер приемной. На неважных лицах, ожидающих очереди аудиенции в приемной графа Аракчеева, написано было чувство пристыженности и покорности; на более чиновных лицах выражалось одно общее чувство неловкости, скрытое под личиной развязности и насмешки над собою, над своим положением и над ожидаемым лицом. Иные задумчиво ходили взад и вперед, иные шепчась смеялись, и князь Андрей слышал sobriquet [насмешливое прозвище] Силы Андреича и слова: «дядя задаст», относившиеся к графу Аракчееву. Один генерал (важное лицо) видимо оскорбленный тем, что должен был так долго ждать, сидел перекладывая ноги и презрительно сам с собой улыбаясь.
Но как только растворялась дверь, на всех лицах выражалось мгновенно только одно – страх. Князь Андрей попросил дежурного другой раз доложить о себе, но на него посмотрели с насмешкой и сказали, что его черед придет в свое время. После нескольких лиц, введенных и выведенных адъютантом из кабинета министра, в страшную дверь был впущен офицер, поразивший князя Андрея своим униженным и испуганным видом. Аудиенция офицера продолжалась долго. Вдруг послышались из за двери раскаты неприятного голоса, и бледный офицер, с трясущимися губами, вышел оттуда, и схватив себя за голову, прошел через приемную.
Вслед за тем князь Андрей был подведен к двери, и дежурный шопотом сказал: «направо, к окну».
Князь Андрей вошел в небогатый опрятный кабинет и у стола увидал cорокалетнего человека с длинной талией, с длинной, коротко обстриженной головой и толстыми морщинами, с нахмуренными бровями над каре зелеными тупыми глазами и висячим красным носом. Аракчеев поворотил к нему голову, не глядя на него.
– Вы чего просите? – спросил Аракчеев.
– Я ничего не… прошу, ваше сиятельство, – тихо проговорил князь Андрей. Глаза Аракчеева обратились на него.
– Садитесь, – сказал Аракчеев, – князь Болконский?
– Я ничего не прошу, а государь император изволил переслать к вашему сиятельству поданную мною записку…
– Изволите видеть, мой любезнейший, записку я вашу читал, – перебил Аракчеев, только первые слова сказав ласково, опять не глядя ему в лицо и впадая всё более и более в ворчливо презрительный тон. – Новые законы военные предлагаете? Законов много, исполнять некому старых. Нынче все законы пишут, писать легче, чем делать.
– Я приехал по воле государя императора узнать у вашего сиятельства, какой ход вы полагаете дать поданной записке? – сказал учтиво князь Андрей.
– На записку вашу мной положена резолюция и переслана в комитет. Я не одобряю, – сказал Аракчеев, вставая и доставая с письменного стола бумагу. – Вот! – он подал князю Андрею.
На бумаге поперег ее, карандашом, без заглавных букв, без орфографии, без знаков препинания, было написано: «неосновательно составлено понеже как подражание списано с французского военного устава и от воинского артикула без нужды отступающего».
– В какой же комитет передана записка? – спросил князь Андрей.
– В комитет о воинском уставе, и мною представлено о зачислении вашего благородия в члены. Только без жалованья.
Князь Андрей улыбнулся.
– Я и не желаю.
– Без жалованья членом, – повторил Аракчеев. – Имею честь. Эй, зови! Кто еще? – крикнул он, кланяясь князю Андрею.
Ожидая уведомления о зачислении его в члены комитета, князь Андрей возобновил старые знакомства особенно с теми лицами, которые, он знал, были в силе и могли быть нужны ему. Он испытывал теперь в Петербурге чувство, подобное тому, какое он испытывал накануне сражения, когда его томило беспокойное любопытство и непреодолимо тянуло в высшие сферы, туда, где готовилось будущее, от которого зависели судьбы миллионов. Он чувствовал по озлоблению стариков, по любопытству непосвященных, по сдержанности посвященных, по торопливости, озабоченности всех, по бесчисленному количеству комитетов, комиссий, о существовании которых он вновь узнавал каждый день, что теперь, в 1809 м году, готовилось здесь, в Петербурге, какое то огромное гражданское сражение, которого главнокомандующим было неизвестное ему, таинственное и представлявшееся ему гениальным, лицо – Сперанский. И самое ему смутно известное дело преобразования, и Сперанский – главный деятель, начинали так страстно интересовать его, что дело воинского устава очень скоро стало переходить в сознании его на второстепенное место.
Князь Андрей находился в одном из самых выгодных положений для того, чтобы быть хорошо принятым во все самые разнообразные и высшие круги тогдашнего петербургского общества. Партия преобразователей радушно принимала и заманивала его, во первых потому, что он имел репутацию ума и большой начитанности, во вторых потому, что он своим отпущением крестьян на волю сделал уже себе репутацию либерала. Партия стариков недовольных, прямо как к сыну своего отца, обращалась к нему за сочувствием, осуждая преобразования. Женское общество, свет, радушно принимали его, потому что он был жених, богатый и знатный, и почти новое лицо с ореолом романической истории о его мнимой смерти и трагической кончине жены. Кроме того, общий голос о нем всех, которые знали его прежде, был тот, что он много переменился к лучшему в эти пять лет, смягчился и возмужал, что не было в нем прежнего притворства, гордости и насмешливости, и было то спокойствие, которое приобретается годами. О нем заговорили, им интересовались и все желали его видеть.
С точки зрения фундаментальной фармакологии основной задачей технологии лекарственных форм является создание препарата, отличающегося максимальной эффективностью, безопасностью и стабильностью. Чтобы оказывать биологическую активность, лекарственное вещество должно найти путь к биологической цели. Чаще всего биологической целью является фермент или рецептор на поверхности клетки.
Кроме того, лекарственное вещество должно присутствовать в клетке-мишени в достаточно высокой концентрации, чтобы про- извести желательное действие, но концентрация не должна быть выше той, при которой наблюдаются побочные эффекты. Чаще всего связывание лекарственных веществ с целевыми макромолекулами определяется концентрацией препарата в плазме и описывается уравнением ферментативной реакции Михаэлиса-Ментен.
Если учесть, что целью технологии лекарственных форм является создание препаратов, обеспечивающих оптимальную концентрацию вещества в течение заданного времени в плазме того органа, лечение которого проводится, то биофармация является составной частью технологии лекарственных форм, которая занимается изучением и проектированием лекарственных форм в соответствии с ограничениями и требованиями биологии, биохимии и фармакологии. Поэтому изучение, взаимодействия между биологическими факторами и физико-химическими свойствами лекарственных средств и препаратов, их содержащих, является основой биофармации.
Таким образом, биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность и, в конечном счете, решает вопрос, как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат, стабильный при производств и хранении.
Как выше упоминалось, существует 2 класса лекарственных препаратов по месту их нанесения или употребления:
1. Энтеральные (растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, гели, порошки, гранулы, капсулы, таблетки).
2. Парентеральные:
2.1. Инъекции (растворы, суспензии, эмульсии):
Подкожные;
Внутримышечные;
Внутривенные.
2.2. Ректальные: суппозитории, мази, кремы, порошки, растворы.
2.3. Наружные: мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, растворы, аэрозоли.
2.4. Дыхательные: аэрозоли (растворы, суспензии, эмульсии, порошки), ингаляции, газы.
2.5. Препараты для носа: растворы, ингаляции.
2.6. Лекарственные формы для глаз: растворы, мази, эмульсии.
2.7. Препараты для ушей: растворы, суспензии, мази, эмульсии.
2.8. Влагалищные: суппозитории, мази, кремы, растворы, аэрозоли, пены, таблетки, капсулы.
Каждый из способов применения отличается путем прохождения лекарственного средства (ЛС) через защитные барьеры организма и определяется последовательностью стадий перехода лекарственного вещества (ЛВ) из лекарственной формы.
4.1. ВСАСЫВАНИЕ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ
Всасывание - это процесс поступления действующего вещества (ДВ) из места введения в кровь. Всасывание ЛВ зависит от пути введения его в организм, вида лекарственной формы, физико-химических свойств ЛВ (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.
ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через ряд физиологических барьеров. Рассмотрим подробно механизмы всасывания (поступления) ДВ лекарственных препаратов.
4.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМЕ; БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ
Рассмотрим, каким путем достигается лечебный эффект. Действие ЛВ наступает после прохождения следующих стадий:
1. Высвобождение ЛВ из лекарственной формы (таблетки, суппозитория, мази и др.).
2. Переход ЛВ в биологическую жидкость и его всасывание (рис.
4.1, 4.2).
3. Распределение ЛВ между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей.
4. Поступление молекул ЛВ в целевой орган (клетку) и связывание с белком-мишенью.
Организм человека является совершенным устройством, позволяющим защитить себя от повреждения чужеродными веществами. Природа предусмотрела 3 барьера, ограничивающих поступление химических веществ:
1. Селективная проницаемость стенок желудочно-кишечного тракта.
2. Разрушение чужеродных молекул гепатоцитами печени.
3. Селективная проницаемость гистогематической системы.
Рис. 4.1. Схема поступления лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток:
1 - печень; 2 - желудок; 3 - печеночная артерия; 4 - желчный пузырь; 5 - поджелудочная железа; 6 - почка; 7 - ствол портальной вены; 8 - кишечник
Рис. 4.2. Первый барьер всасывания вещества - кишечник. Структура кишечника:
1 - железы; 2 - кровеносные сосуды; 3 - железы в субмукозе; 4 - стенка мукозы; 5 - эпителий; 6 - наружный слой эпителия; 7 - мукозная мембрана; 8 - ворсинки; 9 - кишечник; 10 - субмукоза; 11 - тонкий кишечник; 12 - двенадцатиперстная кишка; 13 - поперечная кишка; 14 - тощая кишка; 15 - нисходящая кишка; 16 - прямая кишка; 17 - анус; 18 - серозный слой; 19-21 - мышечные волокна
ЛС при пероральном приеме сначала поступает в желудок, где находится в течение около 1 ч в среде желудочного сока при рН около 2-3. Это приводит к разрушению кислотонеустойчивых лекарственных средств. Затем вещества попадают в кишечник.
Слизистая оболочка кишечника имеет бархатистую поверхность, образованную мельчайшими выростами - кишечными ворсинками, длина которых составляет ~0,2-1,2 мм. Наличие складок и мно- гочисленных (~4-5 млн) ворсинок на их поверхности обусловливает громадную площадь поверхности слизистой оболочки тонкой кишки. Это способствует эффективному пристеночному (мембранному) всасыванию ЛВ. Поверхность ворсинок образована одним слоем клеток эпителия тонкой кишки. Ворсинки имеют хорошо раз- витую сеть кровеносных и лимфатических сосудов. В кровеносные и
лимфатические сосуды ворсинки всасываются ЛВ и затем поступают в портальную вену (рис. 4.3). Барьером на пути лекарств в кишечнике является селективное всасывание и разрушение части веществ пище- варительными ферментами.
Затем через воротную вену ЛВ попадает в печень (см. рис. 4.3). Печень - это самый большой внутренний орган, выполняющий в организме жизненно важные функции. Печень участвует в метаболизме всех питательных веществ, пищеварении, синтезе и резервировании ряда необходимых организму веществ, расщеплении, детоксикации и экскреции ненужных или вредных для организма субстанций, кроветворении и осуществлении ряда других функций.
В ворота печени входят собственная печеночная артерия и воротная вена. Воротная вена несет венозную кровь от желудка, тон-
Рис. 4.3. Второй защитный барьер прохождения лекарственного средства - печень:
А - схематическая диаграмма печеночной дольки; Б - поперечный разрез печеночной доли; 1 - желчный проток; 2 - портальная (воротная) вена; 3 - артерия; 4 - купферовские клетки; 5 - канальцы; 6 - центральная вена; 7 - клетки печени; 8 - синусоиды
кой кишки и толстой кишки, поджелудочной железы и селезенки. Собственная печеночная артерия несет артериальную кровь. В печени артерия и воротная вена разветвляются до междольковых артерий и междольковых вен. Они располагаются между дольками печени (гепатоциты) вместе с желчными междольковыми проточками. Гепатоциты по форме напоминают многогранник диаметром ~10- 30 мкм. На поверхности мембраны гепатоцита имеется множество микроворсинок. Здесь происходит фильтрация и очистка крови от неблагоприятных факторов и лекарственных веществ, которые выводятся в состав желчи. Именно ферментные системы гепатоцита разрушают и выводят из крови большинство лекарственных веществ (см. рис. 4.3.)
За сутки гепатоцитами печени непрерывно образуется 1000- 1800 мл желчи (15 мл на 1 кг массы тела). Это печеночная желчь, кото- рая выводится в полость двенадцатиперстной кишки. Как продукт экскреции желчь является субстратом, в составе которого из организма выводятся конечные продукты метаболизма, в частности желчные кислоты, холестерол и желчные пигменты. Кроме эндогенных веществ, желчь может содержать и экзогенные вещества. С желчью из организма удаляются многие ЛВ, токсины и избыток некоторых веществ (медь, цинк, ртуть и др.).
Прохождение веществ через печень сопровождается многочисленными биохимическими реакциями. Оставшиеся вещества поступают в нижнюю полую вену, затем в правое предсердие и, как следствие, в системный кровоток. Если ЛС снова попадает в печень, то происходит дополнительное его разрушение.
Остаток лЛВ поступает в кровеносные сосуды (системный кровоток).
Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Естественно, что в его распределении в организме бoльшoе значение имeeт интенсивность кровоснабжения органов и тканей.
При поступлении в кровяное русло ЛС прежде всего достигают богато васкуляризованные (хорошо кровоснабжаемых) органы - сердце, мозг, легкие, печень, почки, а затем уже происходит их перераспределение по так называемой вoднoй фазе организма, в том числе и по тканям с относительно замедленным кровотоком - скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной ткани и т.д.
В дальнейшем распределение лекарственных средств в организме обусловлено, с oднoй стороны, их липофильностью (способностью растворяться в жирах), а с другой стороны, сродством тех или иных лекарственных средств к определенным тканям и(или) органам. Однако действие ЛВ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство ЛВ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.
Доказано, что подавляющее большинство ЛС распределяется в организме неравномерно. Это во многом обусловлено тем, что для того чтобы достичь клеток-мишеней, ЛС должно покинуть сосудистое русло, преодолев гистогематический барьер (от греч. histos - ткань, haima - кровь), т.е. барьер между кровью и клеткамимишенями.
В настоящее время выделяют несколько гистогематических барьеров - собственно гистогематический барьер - барьер между кровью и внеклеточной жидкостью; гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барьер - барьер между кровью матери и организмом плода; офтальмический барьер - барьер между кровью и тканями и жидкостями глаза и т.д.
Наиболее просто устроен барьер между кровью и внеклеточной жидкостью, т.е. собственно гистогематический барьер. В качестве гистогематического барьера выступают стенки капилляра, кoтopые разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и межклеточную (интерстициальную) жидкость (примерно 10,5 л).
Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембрану, пронизанную порами. В артериальном отделе капилляров давление крови превосходит осмотическое. Именно в этом отделе капилляров происходит выход в ткани водорастворимых веществ, находящихся в плазме крови, в том числе и ЛС. В венозном отделе капилляров давление меньше, чем осмотическое давление интерстициальной жидкости, что и обусловливает переход в обратном направлении (внеклеточная жидкость - кровь) воды, электролитов, ЛС, т.е. венозный отдел капилляров осуществляет выведение веществ в венозную кровь.
Через липидный бислой стенки капилляров лeгко проходят вce жирорастворимые ЛС, тогда как водорастворимые ЛС преодолевают гистогематический барьер через поры, пронизывающие стенку капилляров.
В отличие от гистогематического барьера гематоэнцефалический барьер (рис. 4.4) - барьер между кровью и тканями мозга - практически не проходим для водорастворимых ЛС, что обусловлено особенностями его структурно-функционального строения.
Капилляры мозга по своему строению принципиально отличаются от капилляров, локализованных в дpyгих областях организма, отсутствием в их стенке каналов (пор), обусловливающих про- хождение через стенку капилляров водорастворимых соединений. Эндотелиальные клетки, образующие капилляры мозга, соединены между собой плотными контактами, кoтopые не позволяют водорастворимым веществам перемещаться из крови в ткани мозга и обратно. Помимо этого, наружную поверхность капилляров мозга охва- тывают отростки астроцитов (астроциты - разновидность клеток нервной системы, имеющая звездчатую форму с многочисленными отростками, расширенными на концах). Астроциты выполняют роль опорной структуры в нервной ткани. Полагают, что эти отростки не составляют механические препятствия для проникновения в мозг
Рис. 4.4. Схема поступления лекарственных средств из сосудов в межклеточное пространство. Гематоэнцефалический барьер:
А - контролируемое прохождение ионов и молекул через барьер эндотелиальной оболочки мембраны эндотелия сосудов; Б - нейроцеллюлярный контроль тонуса мышечной оболочки в отношении проницаемости по ионам и молекулам лекарственных веществ; 1 - клетки эндотелия; 2 - ионы и молекулы; 3 - эндотелиальная оболочка; 4 - фиброзная оболочка и астроциты; 5 - мышечная оболочка
водорастворимых ЛС, однако выделяемые астроцитами вещества повышают плотность контактов между эндотелиальными клетками капилляров мозга.
Липофильные, т.е. жирорастворимые, вещества в отличие от водорастворимых легко проникают через гематоэнцефалический барь- ер посредством простой диффузии. В результате ЛВ проникают в межклеточное пространство, а затем, преодолев барьер клеточной мембраны посредством диффузии или активного транспорта, непосредственно в клетку.
В клетках ЛС накапливается в местах расположения определенных ферментов, реагирует с ключевыми молекулами (рис. 4.5), изменяя их структуру, влияя на биохимические процессы. Например, молекула лизиноприла, присоеденяясь к ангиотензинпревращающему ферменту, изменяет его конформацию, что впоследствии приводит к снижению артериального давления.
Рис. 4.5. Схема взаимодействия вещества (лизиноприл) с молекулой-мишенью (ангиотензинпревращающий фермент) Lisinopril (Prinivil, Zestril) bound to ... (Natesh et. al. // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P. 551-554)
Таким образом, действие ЛВ на организм является чрезвычайно сложным процессом, эффективность которого зависит от множества факторов, начиная от структуры молекулы вещества и заканчивая видом и технологией изготовления лекарственной формы.
4.3. БИОДОСТУПНОСТЬ
Биодоступность отражает количество неизмененного ДВ, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства. Определяют путем срав- нительного изучения динамики концентраций ЛВ в плазме крови и(или) в моче после приема исследуемой и стандартной лекарственной формы.
При внутривенном введении биодоступность различных ЛВ оказывается максимальной, т.е. равной 100%. При любых других путях введения она никогда не достигает максимума, поскольку полнота и скорость всасывания зависят от многих факторов биологического и фармацевтического характера.
К биологическим факторам относят индивидуальные особенности организма больного (пол, возраст, масса тела), состояние систем всасывания (в зависимости от места введения), особенности распределения, биотрансформации и экскреции ЛВ.
Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства ЛВ, лекарственная форма, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности технологии производства лекарственной формы и др.
Поступление ЛВ в системный кровоток происходит путем освобождения его из лекарственной формы и последующего всасывания через биологические мембраны (см. рис. 4.1). Высвобождение ЛВ определяется скоростью дезинтеграции лекарственной формы и временем растворения вещества в биологических жидкостях.
Как правило, между скоростью растворения ЛВ в биологических жидкостях и его биодоступностью имеется линейная зависимость. Наиболее объективные данные дает метод прямого измерения концентраций лекарственного вещества в плазме крови и(или) в моче. Например, абсолютную биодоступность можно определить, сравнивая концентрации какого-либо ЛВ в плазме после внутривенного введения его раствора и после введения другим путем. Биодоступность
можно также определить, сопоставляя концентрации ЛВ, вводимого одним и тем же путем в разных лекарственных формах, одна из которых является эталонной.
Оценка биодоступности является одним из важных этапов в процессе разработки и при внедрении новых ЛС и препаратов.
На биодоступность ЛС влияют следующие факторы:
- путь введения препарата (энтеральный, парентеральный);
- особенности организма больного;
- биофармацевтические факторы (структура ЛВ, состав лекарственной формы, особенности технологии производства).
Динамика изменения концентрации любого ЛВ характеризуется примерно одинаковой зависимостью (рис. 4.6).
Рис. 4.6. Динамика концентрации лекарственного вещества в сыворотке крови
4.4. ВИДЫ БИОДОСТУПНОСТИ
Абсолютная биодоступность (F) применяется для оценки общего количества ЛВ, поступившего из данного лекарственного препарата в кровь больного, по сравнению с раствором того же вещества, введенного внутривенно.
Относительную биодоступность измеряют в сравнении с эталонным препаратом при одном и том же пути введения ЛС. Относительную биодоступность используют для сравнения различных серий препаратов, для ЛС при изменении технологии про- изводства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для разных лекарственных форм.
Относительную биодоступность (RF) вычисляют по формуле:
4.5. БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ
Эквивалентность - общий термин естествознания, обозначающий соответствие одних и тех же параметров одних объектов другим изучаемым объектам, нормам и правилам. В фармации приняты 3 вида эквивалентности: химическая, терапевтическая и биологическая. Соответствующая эквивалентность обозначает равенство, в пределах допустимых отклонений, химического состава, терапевтического действия и биологических свойств лекарственных средств и препаратов, их содержащих.
Оценка биологической эквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) ЛС проводится по методическим указаниям, утвержденным МЗ РФ 10.08.2004 г. Данный показатель является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием ДВ от соответствующих лекарственных средств. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно
меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований.
Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС по следующим критериям:
Статистически одинаковые площади под концентрационной кривой (рис. 4.7);
Геометрические характеристики кривой «концентрация действующего вещества - время», в том числе: максимальная концентрация (см. рис. 4.7), время достижения максимальной кон- центрации (см. рис. 4.7).
Дополнительно динамику биодоступности оценивают по:
Максимальной, минимальной, средней, текущей концентрации действующего вещества: С пах; C min ; Css; Ct;
Времени:
Достижения максимальной концентрации действующего ве- щества
Полувыведения ЛС Xs;
Периода, в течение которого концентрация ЛС превышает среднюю концентрацию Xss;
Рис. 4.7. Динамика концентрации вещества из лекарственных форм в плазме крови:
С тах - максимальная концентрация; t max - время достижения максимальной концентрации; AUC - площадь под кривой «концентрация - время»
. периода, в течение которого концентрация ЛС превышает 75% от С тах.
На рис. 4.8 2 кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же ЛВ, введенного в разных лекарственных формах (1 и 2). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (например, 4 мкг/ мл). При этом очевидно, что при применении лекарственной формы (2) ЛВ хотя и полностью всасывается, но не достигает терапевтической концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия.
Рис. 4.8. Динамика концентрации в крови одного и того же лекарственного вещества, введенного в разных лекарственных формах:
МЭК - минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б
Лекарственная форма 1 оказывает терапевтическое действие, так как превышает пороговую концентрацию МЭК.
На рис. 4.9. 2 кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации, но площади под этими кривыми одинаковы, и, следовательно, обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь одинакового количества ЛС.
При использовании лекарственной формы 1 концентрация ЛВ превышает минимальную токсическую и, следовательно, оказывает
Рис. 4.9. Кинетика лекарственного вещества, имеющего минимальную эффективную концентрацию (МЭК) 6 мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию (МТК) 8 мг:
Площади под кривыми AUC A = 334,4 (мкг/мл) ? ч; AUC B = 334,2 (мкг/мл) ? ч; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б
токсическое действие. При применении лекарственной формы 2 ЛВ содержится в крови в терапевтической концентрации, но не достигает токсической концентрации и не оказывает повреждающего действия на организм больного.
На рис. 4.9 видно, что максимальная концентрация вещества при использовании лекарственной формы 1 достигается через 1 ч, а лекарственной формы 2 - через 3 ч.
ЛВ является снотворным средством. Оно достигнет минимальной терапевтической концентрации и окажет снотворное дейст- вие при использовании лекарственной формы 1 через 1 ч, а лекарственной формы 2 - только через 3 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества при использовании первой лекарственной формы продолжается 5,5 ч, а второй - 8 ч. Следовательно, в связи с особенностями фармакокинетики одного и того же снотворного средства, приготовленного в разных лекарственных формах, различаются показания к их применению. Лекарственная форма 1 более пригодна при нарушениях засыпания, а лекарственная форма 2 - при снижении продолжи- тельности сна.
4.6. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ НЕЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ
Терапевтическая неэквивалентность - различная лечебная эффективность лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям ГФ, содержащих равные количества одного и того же ЛВ в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся методом изготовления или используемыми вспомогательными веществами.
4.7. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение в последние 3 десятилетия прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.
В настоящее время рассматриваются следующие фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность ЛС:
Вид лекарственной формы и пути ее введения;
Вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество;
Химическая природа лекарственного вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.);
Физическое состояние ЛВ (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.);
Фармацевтическая технология и субмодальные факторы.
4.7.1. Вид лекарственной формы
Этот фактор является решающим при назначении лекарственного препарата врачом и выборе лекарственной формы препарата безрецептурного отпуска при консультации провизором. Например, в фармации применяют дротаверина гидрохлорид в виде таблеток и инъекционных растворов. В том случае когда
требуется мгновенное действие ЛВ, более рационально использовать дротаверина гидрохлорид в виде раствора для инъекций. Наоборот, применение дротаверина, используемого при лечении мигрени, целесообразно в виде таблеток. Таким образом, правильный выбор лекарственной формы - необходимое условие обеспечения оптимального действия ЛВ.
4.7.2. Влияние вспомогательных веществ, их природа, физическое состояние, количество
Вспомогательные вещества не только определяют вид и характеристики лекарственной формы, но и определяют интенсивность высвобождения ЛС из соответствующей лекарственной формы, а также динамику поступления ЛС в организм больного человека.
Пример влияния вспомогательных веществ (ПАВ) на эффективность лекарственных форм (суппозитории стрептомицина сульфата) представлен ниже (рис. 4.10).
Стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев, изготовленных на масле какао, - не более 10 мкг/мл сыворотки крови (см. рис. 4.10, кривая 1).
Добавление поверхностно-активных веществ (наилучший эффект обеспечивает твин-80 (кривая 5) позволяет создать в крови кроликов
Рис. 4.10. Уровень стрептомицина сульфата в крови кроликов после введения его в виде суппозиториев с различными ПАВ:
1 - без ПАВ (контроль); 2 - с сорбитанолеатом; 3 - с натрия лаурилсульфатом; 4 - с эмульсионным воском; 5 - с твином-80
терапевтические концентрации антибиотиков (выше 20 мкг/мл) и в течение 4 ч обеспечить противотуберкулезное действие.
Особое значение для научного понимания роли вспомогательных веществ имеет изучение их взаимодействия с ЛВ и другими компонентами лекарственного препарата: образование водородных связей, соединения-включения, ван-дер-ваальсовые силы, ковалентные связи (свободнорадикальные взаимодействия, реакции, связанные с переносом элементарных частиц). Однако независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе «лекарственное вещество - вспомогательное вещество» являются реакции комплексообразования и адсорбции. Это может быть обнаружено только с помощью специальных исследований. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными или, наоборот, легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активностью, могут усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию ЛВ.
Другим наглядным примером является использование твина-80 в качестве растворителя неполярных (нерастворимых в воде) веществ, например бета-каротина. Сплавление последнего с твином приво- дит к получению раствора, который может растворяться в воде, т.е. удается растворить в воде практически нерастворимые вещества в достаточно высоких концентрациях.
Таким образом, правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию ЛВ при сохранении терапевтического эффекта.
4.7.3. Химическая природа лекарственного вещества
Обычно химическая природа ЛВ, так же как и лекарственная форма, регламентируется прописью рецепта, где врач указывает ЛВ (соль, кислоту и т.д.) и форму.
Провизор-технолог в своей практической деятельности обязательно должен анализировать влияние химической формы вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.) на возможность взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ, а также с факторами окружающей среды.
Например, соли всегда лучше растворяются в полярных растворителях, более устойчивы при хранении, чем основания. Вещества с большим количеством ненасыщенных двойных связей легко окисля-
ются кислородом воздуха. Таким образом, при изготовлении лекарственных препаратов обязательно учитывают химическую природу ЛВ, ее влияние на совместимость и стабильность.
4.7.4. Физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие
или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.)
Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого ЛВ. При тонком измельчении ЛВ лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность ЛВ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при растворении ЛВ, скорость которого прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества. Например, при уменьшении размера частиц ацетилсалициловой кислоты до микронизированных увеличивалось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Одновременно провизор-технолог должен учитывать, что чрезмерное измельчение приводит к разрушению и снижению стабильности ЛВ. В частности, измельчение ацетилсалициловой кислоты до размера частиц менее 1 мкм приводит к росту содержания салициловой кислоты выше пределов, допустимых в фармакопее. Кроме того, порошки чрезмерно измельченных субстанций утрачивают свойство сыпучести, что недопустимо по требованиям ГФ.
4.7.5. Фармацевтическая технология и субмодальные факторы
Интенсивность технологических процессов при производстве лекарственных препаратов может существенно влиять на эффектив- ность и стабильность, изменяя их в лучшую или худшую сторону. Особенно важными в этом отношении являются стадии растворения и фильтрования, плавления, смешивания и другие, при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственного и вспомогательного веществ, интенсификация и рост числа кон- тактов между ними. Даже кажущаяся на первый взгляд маловажной
такая операция, как порядок смешивания растворов, может определять эффективность и безопасность лекарственного препарата. Например, добавление водных растворов к спиртовым настойкам, а не наоборот, как принято в фармации, приводит к выпадению осадков лекарственных веществ, нарушая однородность дозирования.
Важную роль в эффективности медикаментозного лечения играют удобство приема, внешний вид лекарственной формы, органо- лептические свойства, называемые в литературе субмодальными факторами.
В 1990-е годы в США проводилось исследование, в котором все больные получали лактозное плацебо различной формы, массы и цвета. Несмотря на то что все таблетки не содержали ЛВ, больные статистически достоверно указали на наличие положительного эффекта таблеток треугольной формы, большого размера, синего цвета, с глянцевой и однородной поверхностью. Этот пример наглядно показывает, что изготовленные в аптеке препараты должны быть аккуратно оформлены, иметь красивый внешний вид, да и сам провизор, их отпустивший, должен хорошо выглядеть (элегантная одежда, коротко остриженные ногти, минимум косметики, приветливое выражение лица).
Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять фармацевтическим факторам, от которых в значительной степени зависят их эффективность, безопасность и стабильность при хранении.
Контрольные вопросы
1. Какова роль биофармации в разработке терапевтически эффективных лекарственных препаратов?
2. Какова зависимость между фармацевтическими факторами и эффективностью лекарственных форм?
3. Как влияет размер частиц лекарственных веществ на кинетику их высвобождения?
4. Какова взаимосвязь между эффективностью действия лекарственных препаратов и физическим состоянием лекарственных веществ?
5. От каких условий зависит оптимальное измельчение лекарственных веществ?
6. Каково влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов?
7. Какова взаимосвязь факторов, от которых зависит рациональный выбор основ для мазей и суппозиториев, и максимальное высвобождение лекарственных веществ?
8. Какие факторы с точки зрения биофармации обеспечивают в аптечной практике рациональную технологию лекарственных препаратов?
Тесты
1. Биофармация решает вопрос:
1. Как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат?
2. Как получить стабильный при производстве, хранении и применении лекарственный препарат?
3. Как получить соответствующий требованиям контрольно-разрешительной системы Минздрава РФ лекарственный препарат?
2. Биодоступность отражает:
1. Количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства.
2. Количество действующего вещества, достигающего системного кровотока.
3. Количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно его метаболитов.
3. Биодоступность определяют:
1. Путем изучения динамики концентрации лекарственного вещества в плазме крови и(или) в моче после приема исследуемой лекарственной формы.
2. Путем сравнительного изучения динамики концентраций лекарственного вещества в плазме крови и/или в моче после приема исследуемой и стандартной лекарственной формы.
3. Путем сравнительного изучения динамики концентраций лекарственного вещества в плазме крови и в моче.
4. При внутривенном введении биодоступность оказывается равной:
1. 0%.
2. 30%.
3. 50%.
4. 100%.
5. На биодоступность влияют следующие факторы:
1. Путь введения препарата.
2. Особенности организма больного.
3. Способ получения лекарственного вещества.
4. Биофармацевтические факторы.
6. Относительная биодоступность:
1. Измеряется в сравнении с эталонным препаратом при различных способах введения лекарственных средств.
2. Измеряется в сравнении с эталонным препаратом при одном и том же пути введения лекарственных средств.
3. Используется для сравнения различных серий препаратов при изменении технологии производства.
4. Используется для сравнения препаратов, выпущенных различными производителями.
7. Терапевтическая неэквивалентность - различная лечебная эффективность лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям Государственной фармакопеи, содержащих равные количества одного и того же лекарственного вещества в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся:
1. Методом изготовления.
2. Фирмой-производителем.
3. Используемыми вспомогательными веществами.
8. Фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность лекарственных средств:
1. Вид лекарственной формы и пути ее введения.
2. Вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество.
3. Химическая природа лекарственного вещества.
4. Физическое состояние лекарственного вещества.
5. Фармацевтическая технология и субмодальные факторы.
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
С одержание
1. Лекарственные формы и их классификация
1.1 Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию
1.2 Классификация лекарственных форм в зависимости от способа применения или метода дозирования
1.3 Классификация лекарственных форм в зависимости от способа введения в организм
2. Понятие о биодоступности лекарственного вещества
Заключение
Список литературы
Введение
Сегодня определение биодоступности - наиболее важный этап, который играет большую роль в разработке наиболее удобной лекарственной формы какого-либо препарата.
Актуальность курсовой работы вызвана следующими обстоятельствами: во-первых увеличивается количество лекарственных препаратов, а также количество их лекарственных форм на фармацевтическом рынке; во-вторых, на сегодняшний день остро стоит вопрос о наиболее быстром поступлении лекарственного средства в организм и эффективности данного средства, при том, или ином способе его введения.
Целью данной работы является выявление такой лекарственной формы препарата, при которой биодоступность - наибольшая.
Была сделана попытка решить такие задачи: рассмотреть, при каком способе введения лекарственной формы биодоступность будет наибольшей; определить наиболее эффективную лекарственную форму для способа введения в организм.
Объектом изучения выступают различные лекарственные формы препаратов.
Предметом изучения является биодоступность различных лекарственных форм.
1. Лекарственные формы и их классификация
Лекарственная форма -- это удобная для применения форма, придаваемая лекарственному средству или лекарственному растительному сырью (порошок, таблетки, аэрозоль и др.), обеспечивающая необходимый лечебный эффект.
Один и тот же лекарственный препарат часто производится в разных формах, используемых при тех или иных показаниях. Например, многие обезболивающие препараты производятся как в форме таблеток, так и в виде растворов для инъекций. При инъекции препарат поступает сразу в кровь, поэтому его действие начинается быстро и более выражено. Это свойство используется, например, для снятия сильных послеоперационных болей, для быстрой ликвидации воспалительного процесса, для ускорения действия антибиотиков.
Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию:
· Твердые лекарственные формы (таблетки, сборы, гранулы)
· Мягкие лекарственные формы (гели, мази, кремы, линименты)
· Жидкие лекарственные формы (растворы, микстуры, экстракты)
· Газообразные лекарственные формы (аэрозоли, спреи)
В зависимости от способа применения или метода дозирования:
· Микстуры.
· Таблетки.
· Примочки.
· Припарки.
· Промывания.
В зависимости от способа введения в организм:
· Энтеральные.
· Парентеральные.
1 .1 Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию
Твердые лекарственные формы:
Смеси сухого лекарственного растительного сырья, иногда с примесью солей, эфирных масел и др. Дозы измеряются, как правило, в столовых ложках.
2) Порошки как лекарственная форма
Порошки - лекарственная форма, обладающая свойством сыпучести.
Порошки бывают простые, состоящие из одного вещества и сложные, состоящие из двух и более ингредиентов.
3) Гранулы
Гранулы - это твердая лекарственная форма для внутреннего применения в виде крупинок круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащих смесь действующих и вспомогательных веществ.
4) Таблетки
Дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием действующих веществ (или их смеси со вспомогательными): круглые, овальные, квадратные, треугольные со скруглёнными краями, плоскоцилиндрической формы.
5) Драже как лекарственная форма
Дозированная лекарственная форма для внутреннего употребления, которую получают методом наслаивания действующих и вспомогательных веществ на сахарную крупку.
Помимо обычных драже бывают:
1. пролонгированного (продлённого) действия;
2. микродраже, или микрогранулы (размером от 1 до 3 мм).
В отличие от таблеток, процесс высвобождения действующих веществ более длительный, но технология наслаивания даёт возможность в одном драже изолировать друг от друга вещества, которые не должны контактировать.
Пилюли - это шарообразная дозированная твердая лекарственная форма из пластической массы для внутреннего употребления, в состав которой наряду, с действующими входят вспомогательные вещества (в качестве основы пилюль),
7) Капсулы как лекарственная форма
Дозированная лекарственная форма, состоящая из смеси действующего и вспомогательных веществ, помещённой в растворяющуюся в организме человека оболочку. Капсулы предназначены для приёма внутрь, а также для ректального (в прямую кишку) и вагинального способов введения.
8) Медулы и спансулы
Медулы -- это желатиновые капсулы, внутри которых находятся микрогранулы, покрытые жирорастворимой оболочкой (у спансул -- полимерной оболочкой).
В форме медул и спансул обычно выпускаются лекарственные препараты пролонгированного действия.
Мягкие лекарственные формы:
1) Мази
Мази чаще всего применяют наружно -- для воздействия на кожу и слизистые оболочки (глазные, вагинальные, уретральные, ректальные). Мази состоят из гидрофобной (жирной водоотталкивающей) или гидрофильной (водяной) основы и действующих веществ, равномерно распределённых в основе. Иногда в состав мази входят действующие вещества, легко всасывающиеся через кожу в кровь или лимфу (например, мази, содержащие в качестве действующего вещества нитроглицерин).
2) Гели как лекарственная форма
Гели - это прозрачные мази на гидрофильной основе (производные целлюлозы, желатина, полимеры акриловой кислоты и других веществ) с распределёнными в ней действующими веществами.
В отличие от мазей, гели лучше впитываются, не пачкают одежду и, самое главное, Желе
Прозрачные мази на гидрофильной основе для наружного применения. Желе имеет более вязкую консистенцию, чем гель, и наносится на кожу более толстым слоем. Желе назначаются врачом нечасто, при конкретных заболеваниях, производят их только несколько компаний.
3) Кремы
Эмульсионные мази, в состав которых входят гидрофобная основа, вода и эмульгатор (вещество, способствующее проникновению действующих веществ через клеточную мембрану).
Кремы по своей консистенции менее вязкие, чем мази, они чаще используются в лечебной косметике (противогрибковые кремы Клотримазол, Ламизил и Тербифин, крем против герпеса Зовиракс и др.).
4) Линименты
Мази, представляющие собой густую жидкость или студенистую массу, применяему ю наружно путём втирания в кожу, например, линимент стрептоцида для лечения заболеваний кожи, линимент Вишневского (противовоспалительный), линимент лидокаина (применяется для обезболивания в стоматологии и педиатрии) и др.
Жидкие лекарственные формы:
1) Растворы
1.1) Растворы для инъекций
Прозрачные стерильные жидкости, введение которых в организм связано с нарушением кожного покрова.
1.2)Растворы для внутреннего и наружного применения
Прозрачные, гомогенные (однородные) системы.
Форма выпуска -- флаконы с пробкой-капельницей, закрытой навинчивающейся крышкой.
2) Микстуры
Микстуры - это жидкость или порошок (сухая микстура), растворимый в воде.
Жидкие микстуры состоят из растворов солей, сиропов (сахарный), а также экстрактов и ароматных вод.
3) Настойки как лекарственная форма
Окрашенные жидкие спиртовые или водно-спиртовые извлечения из лекарственного растительного сырья, получаемые без нагревания.
4) Капли
Лекарственные формы (суспензии, эмульсии, растворы), дозируемые каплями.
Капли бывают для наружного (глазные, ушные, назальные) и внутреннего (например, капли нитроглицерина) применения. Капли дозируются с помощью каплемера-дозатора, устанавливаемого во флаконе.
5) Экстракты
Экстракты - это такие жидкие лекарственные формы, которые представляют собой концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья.
Газообразные лекарственные формы:
· Газы и пары.
· Аэрозоли.
o Аэрозоли
Аэрозоль - это газообразная лекарственная форма, в которой действующие и вспомогательные вещества равномерно распределены в газообразной среде.
o Спреи
Спрей - это газообразная лекарственная форма, в которой действующее вещество распыляется воздухом, заключённым в эластичный баллончик.
1.2 Классификация лекарственных форм в зависимости от способа пр именения или метода дозирования
1. Капли - жидкие лекарственные формы, предназначенные для приема в виде капель энтерально, или наружно: в глаза, уши и т. д.
2. Микстуры - жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, дозируемые столовой, десертной или чайной ложками.
3. таблетки - дозированная ния или формирования лекарственного средства, лекарственных смесей и вспомогательных веществ;
Некоторые лекарственные формы называют полосканиями, примочками, припарками, промываниями, пудрами, присыпками.
1.3 Классификация лекарственных форм в зависимости от способа введения в организм
1. Энтеральные.
2. Парентеральные.
Энтеральные - формы, вводимые в организм через желудочно-кишечный тракт (через рот, прямую кишку)
Парентеральные - формы, вводимые, минуя желудочно-кишечный тракт, путем нанесения на кожу и слизистые оболочки организма; путем инъекций в сосудистое русло (артерию, вену), под кожу или мышцу; путем вдыхания, ингаляций и др.
Энтеральные пути введения лекарственных средств:
· введение препарата внутрь через рот (перорально);
· под язык (сублингвально);
· в прямую кишку (ректально)
1. Пероральный путь
Пероральный путь (его ещё называют приёмом препарата внутрь) самый удобный и простой, поэтому его наиболее часто используют для введения лекарственных препаратов. Всасывание лекарств, принятых через рот, происходит преимущественно путем простой диффузии неионизированных молекул в тонкой кишке, реже - в желудке. Эффект препарата при его приёме внутрь развивается через 20-40 мин, поэтому для экстренной терапии этот путь введения не годится.
При этом до поступления в общий кровоток лекарства проходят два биохимически активных барьера - кишечник и печень, где на них воздействуют соляная кислота, пищеварительные (гидролитические) и печеночные (микросомальные) ферменты, и где большинство лекарств разрушаются (биотрансформируются). Характеристикой интенсивности этого процесса является биодоступность, которая равна процентному отношению количества лекарства, достигшего кровеносного русла, к общему количеству лекарства, введённого в организм. Чем больше биодоступность лекарства, тем более полно оно попадает в кровь и тем больший эффект оно оказывает. Низкая биодоступность является причиной того, что некоторые лекарства неэффективны при приёме внутрь.
Скорость и полнота всасывания лекарств из желудочно-кишечного тракта зависит от времени приема пищи, ее состава и количества. Так, натощак кислотность меньше, и это улучшает всасывание алкалоидов и слабых оснований, в то время как слабые кислоты усваиваются лучше после еды. Лекарства, принятые после еды, могут взаимодействовать с компонентами пищи, что влияет на их всасывание. Например, кальция хлорид, принятый после еды, может образовывать с жирными кислотами нерастворимые кальциевые соли, ограничивающие возможность всасывания его в кровь.
2. Сублингвальный путь
Быстрое всасывание лекарств из подъязычной области (при сублингвальном введении) обеспечивается богатой васкуляризацией слизистой оболочки полости рта. Действие препаратов наступает быстро (через 2-3 мин). Сублингвально наиболее часто применяют нитроглицерин при приступе стенокардии, а клофелин и нифедипин для купирования гипертонического криза. При сублингвальном введениилекарства попадают в большой круг кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт и печень, что позволяет избежать его биотрансформации. Препарат следует держать во рту до полного его рассасывания. Часто сублингвальное применение лекарственных средств может вызывать раздражение слизистой оболочки полости рта.
Иногда для быстрого всасывания препараты применяют за щеку (буккально) или на десну в виде пленок.
3. Ректальный путь
Ректальный путь введения используют реже (слизи, суппозитории): при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при бессознательном состоянии больного. Биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном. Около 1/3 лекарственного препарата поступает в общий кровоток, минуя печень, поскольку нижняя геморроидальная вена впадает в систему нижней полой вены, а не в портальную.
Парентеральные пути введения лекарственных средств:
1. Внутривенное введение
Внутривенно вводятся лекарственные вещества в форме водных растворов, что обеспечивает:
· быстрое наступление и точное дозирование эффекта;
· быстрое прекращение поступления препарата в кровь при возникновении побочных реакций;
· возможность применения веществ разрушающихся, невсасывающихся из желудочно-кишечного тракта или раздражающих его слизистую оболочку.
При внутривенном введении лекарство сразу попадает в кровь (всасывание как составляющая фармакокинетики отсутствует). При этом эндотелий контактирует с высокой концентрацией препарата. Всасывание лекарственного средства при введении в вену осуществляется очень быстро в течение первых минут.
Во избежание токсических проявлений сильнодействующие препараты разводят изотоническим раствором или раствором глюкозы и вводят, как правило, медленно. Внутривенные инъекции часто используются в неотложной помощи. Если внутривенно лекарство ввести не удается (например, у обожженных), для получения быстрого эффекта его можно ввести в толщу языка или в дно полости рта.
2. Внутриартериальное введение
Оно используется в случаях заболеваний некоторых органов (печень, сосуды, конечности), когда лекарственные быстро метаболизируются или связываются тканями, создавая высокую концентрацию препарата только в соответствующем органе. Тромбоз артерии -- более серьезное осложнение, чем венозный тромбоз.
3. Внутримышечное введение
Внутримышечно вводятся водные, масляные растворы и суспензии лекарственных веществ, что дает относительно быстрый эффект (всасывание наблюдается в течение 10--30 минут). Внутримышечный путь введения часто используется в лечении депо-препаратами, дающими пролонгированный эффект. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл. Суспензии и масляные растворы в связи с медленной всасываемостью способствуют формированию местной болезненности и даже абсцессов. Введение лекарственных средств вблизи нервных стволов может вызвать их раздражение и сильные боли. Опасным может оказаться случайное попадание иглы в кровеносный сосуд.
4. Подкожное введение
Подкожно вводятся водные и масляные растворы. При подкожном введении всасывание лекарственного вещества происходит медленнее, чем при внутримышечном и внутривенном, и проявление терапевтического эффекта развивается постепенно. Однако сохраняется более длительно. Под кожу нельзя вводить растворы раздражающих веществ, которые могут вызвать некроз тканей. Следует помнить, что при недостаточности периферического кровообращения (шок) подкожно введенные вещества всасываются слабо.
5. Местное применение
Для получения локального эффекта на поверхность кожи или слизистых оболочек наносятся лекарственные средства. При наружном применении (смазывание, ванночки, полоскания) лекарственный препарат образует комплекс с биосубстратом на месте введения - местное действие (противовоспалительное, анестезирующее, антисептическое и т.д.), в отличие от резорбтивного, развивающегося после всасывания.
Некоторые препараты, длительно применяемые наружно (глюкокортикоиды), кроме местного эффекта могут оказывать и системное действие. В последние годы разработаны лекарственные формы на клейкой основе, обеспечивающие медленное и длительное всасывание, за счет чего повышается продолжительность действия препарата (пластыри с нитроглицерином и др.).
2. Понятие о биодоступности лекарственных веществ
лекарственный форма биодоступность препарат
Для оценки степени влияния фармацевтических факторов используются различные методы анализа, среди которых наиболее широко применяются непосредственное определение лекарственного вещества в организме.
Мерой биологической доступности служит отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме, к количеству того же вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (раствор или внутривенная инъекция).
Где А - количество ЛВ, всосавшегося после назначения исследуемой лекарственной формы
В - количество ЛВ, всосавшегося после назначения стандартной лекарственной формы
Обычно биологическую доступность определяют трем способами:
· По экскрекции лекарственного вещества с мочой
· По определению концентрации ЛВ в крови после однократного назначения
· По определению концентрации вещества в крови после многократного назначения
Показатель биодоступности является результатом взаимдействия фармацевтических и биохимических факторов.
К важным показателем биодоступности относится относительная биодоступность, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого лекарственного препарата и препарата сравнения. Она определяется из различных серий лекарственных препаратов при изменении технологии производства и для препаратов, произведенных различными фирмами. Относительная биодоступность устанавливается для лекарственных препаратов при одном и том же способе введения, используя данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови.
Заключение
В данной работе мы рассмотрели виды лекарственных форм, их классификации, а также понятие «биодоступность».
Проведя анализ, мы выяснили, что при введении лекарственного вещества в виде такой лекарственной формы как таблетка, биодоступность наименьшая, так как всасывание лекарственного средства идет из тонкого кишечника. Затем, попадая в печень и кровь, вещество, доза которого уменьшается при достижении необходимого участка организма, биотрансформируется.
Лекарство, вводимое ректально, обычно начинает действовать быстрее, имеет более высокую биодоступность, более короткое пиковое действие, но менее продолжительное воздействие, чем при приёме перорально. Недостаток этого способа заключается лишь в небольшой поверхности всасывания и малой продолжительности контакта лекарственной формы с этой поверхностью.
При внутривенном введении препарата, биодоступность равна практически 100%, так как вся доза вещества достигла системного кровотока, минуя печень и кишечник.
Итак, делая вывод о проделанной работе, можно предположить, что наибольшей биодоступностью обладают лекарственные формы, предназначенные для инъекционного (растворы, порошкив комплекте с растворителем), сублингвального (капсулы, таблетки) и ректального введения (свечи).
Список литературы
1. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм: учебник для студ. проф. учеб. заведений. / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Е.Т. Чижова. М.: Издательский центр «Академия», 2004.
2. Статья - «Биологическая доступность лекарственных веществ» http://gigamir. net/healths/medicine/pub25915/
3. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов: учебник / А. С. Гаврилов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.
4. https://sites.google.com/site/farmacologiald32/3
5. http://www.remedium.ru/pda/drugs/detail.php
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Проблема создания лекарственных средств для лечения ринита. Анатомическое строение носа. Классификация лекарственных форм для лечения заболеваний носа по агрегатному состоянию, способу применения, методу дозирования. Ассортимент интраназальных препаратов.
курсовая работа , добавлен 28.02.2013
Понятие биологической доступности лекарственных средств. Фармако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственного вещества из лекарственных препаратов различных форм. Прохождение лекарственных веществ через мембраны.
курсовая работа , добавлен 02.10.2012
Классификация твердых лекарственных форм. Классификация таблеток в зависимости от назначения и способа применения. Особенности формирования аптечного ассортимента. Анализ ассортимента твердых лекарственных форм на примере предприятия МКП "Аптека № 2".
контрольная работа , добавлен 13.10.2010
Классификация пролонгированных лекарственных форм. Методы продления действия лекарственных веществ. Иммобилизация живых клеток. Глазные пленки, их преимущества. Суспендирование растворимых лекарственных веществ. Заключение веществ в пленочную оболочку.
курсовая работа , добавлен 28.03.2012
Разновидности таблеток в зависимости от способа их получения, от пути их введения и от наличия оболочки. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов на примере изосорбида динитрата ацилпроизводных фенотиазина.
курсовая работа , добавлен 17.08.2015
Связь проблем фармацевтической химии с фармакокинетикой и фармакодинамикой. Понятие о биофармацевтических факторах. Способы установления биологической доступности лекарственных средств. Метаболизм и его роль в механизме действия лекарственных веществ.
реферат , добавлен 16.11.2010
Влияние лекарственных препаратов на обмен веществ и процессы нервной регуляции; возникновение лекарственной зависимости: причины, средства, виды и симптомы. Наркотические лекарственные вещества; лечение психической, физической, опиатной зависимости.
презентация , добавлен 04.05.2013
История развития лекарственных форм. Номенклатура и классификация лекарственных форм. Порошки и их производные. Капсулы, облатки, таблетки. Оригинальные формы лекарственных средств на основе порошков. Современные лекарственные формы на основе порошков.
курсовая работа , добавлен 13.03.2016
Понятие вспомогательных веществ как фармацевтического фактора; их классификация в зависимости от происхождения и назначения. Свойства стабилизаторов, пролонгаторов и корригентов запаха. Номенклатура вспомогательных веществ в жидких лекарственных формах.
реферат , добавлен 31.05.2014
Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.
Для цитирования:
Ших Е.В. Биодоступность пероральных препаратов // РМЖ. 2007. №2. С. 95
В условиях интенсивного развития фармацевтической промышленности и огромного разнообразия препаратов для перорального приема у специалистов возникает необходимость обновлять свои знания о препаратах этой категории и процессах, происходящих в организме при их всасывании.
Современные фармацевтические технологии позволяют изменять в определенном диапазоне фармакокинетические параметры перорально принимаемого лекарственного средства. Как правило, эти технологии направлены на повышение биодоступности лекарственного средства и/или уменьшение риска возникновения нежелательных реакций. Объективной характеристикой количества всосавшегося вещества является площадь под кривой концентрация-время (AUC).
На основные фармакокинетические параметры перорально принятого препарата (максимальная концентрация, время ее достижения, период полувыведения, константа скорости элиминации и др.), кроме его физико-химических свойств, существенное влияние могут оказывать состояние желудочно-кишечного тракта пациента и физиологические процессы в системе пищеварения.
В связи с этим представляется важным рассмотреть факторы, влияющие в организме человека на биодоступность лекарственной формы при пероральном приеме.
Физиологические процессы в ЖКТ, влияющие на биодоступность
пероральных лекарственных форм
При пероральном приеме активное вещество таблетки (пока она не растворилась) проходит последовательно ротовую полость, пищевод, желудок, тонкий кишечник.
В ротовой полости таблетка обволакивается слюной. Многие лекарственные формы для перорального приема покрыты специальной оболочкой, препятствующей воздействию на них ферментов слюны, поэтому препараты, назначаемые перорально, не рекомендуется разжевывать.
Длина тонкой кишки - 5 м (двенадцатиперстной - 27-30 см). Пища находится в желудке от 30 мин. до полутора часов, в тонкой кишке - около 4 часов. Как правило, те же самые временные промежутки сохраняются и для лекарственных препаратов, принятых через рот.
Процесс усвоения некоторых лекарственных веществ начинается уже в желудке. Играет роль не только кислотность желудочного сока, но и время опорожнения желудка. У больных с высокой кислотностью желудочного сока вследствие спазма пилорического отдела замедляется опорожнение желудка, в результате чего всасывание лекарственных средств также замедляется. При анацидном состоянии опорожнение желудка наступает быстро, и это приводит к ускорению всасывания лекарственных средств и более быстрому наступлению фармакодинамического эффекта.
Из желудка лекарственное средство поступает в двенадцатиперстную кишку, куда открывается общий желчный проток и проток поджелудочной железы. Компоненты желчи способствуют растворению липофильных препаратов, оболочек, капсул, таблеток с кишечнорастворимым покрытием. В кишечнике активное вещество высвобождается из лекарственной формы и взаимодействует с кишечным соком. При этом соли желчных кислот могут образовывать с некоторыми лекарственными средствами нерастворимые комплексы, что приводит к снижению их биодоступности.
Большинство перорально принимаемых веществ всасывается в тонком кишечнике, имеющем чрезвычайно развитую поверхность (около 200 м2). Скорость поступления в системный кровоток при этом зависит от кровоснабжения кишечника в зоне всасывания.
На процесс всасывания лекарственных веществ существенное влияние оказывает пища. Для большинства лекарственных средств характерно замедление всасывания под влиянием пищи, связанное с замедлением опорожнения желудка. Особенно замедляет эвакуацию желудочного содержимого горячая, кислая, жирная, чрезмерно соленая или сладкая пища, а также пища густой консистенции. Но в некоторых случаях длительное пребывание лекарственных средств в желудке, способствует их более полному растворению и после перехода химуса в тонкую кишку биодоступность может повыситься (например, нитрофурантоин, гипотиазид). В связи с этим прием лекарственных препаратов связывают с режимом питания .
Во-первых, пища может выступать в качестве механического барьера, препятствующего контакту лекарственного средства с эпителием кишечника. Во-вторых, ряд продуктов могут оказывать влияние на рН содержимого желудка. В-третьих, пища может взаимодействовать с лекарственными средствами с образованием хелатных комплексов.
Препарат рекомендуется принимать до еды, если нужно быстро создать высокую концентрацию в крови. В остальных случаях считается целесообразным назначать лекарственные препараты после еды. Лекарственные средства, характеризующиеся значительной биотрансформацией при первом прохождении через печень, целесообразно принимать сразу после еды, при этом их биодоступность увеличивается за счет уменьшения пресистемной элиминации.
Следует отметить, что снижение биодоступности при приеме с пищей некоторых лекарственных препаратов не считают показанием к их назначению перед едой, так как при этом лекарственное средство может оказать раздражающее действие, вызвать обострение гастрита, язвенной болезни и способствовать развитию диспептических явлений.
Учитывая особенности фармакокинетики витаминов, их целесообразно принимать во время еды.
Энтеральный (пероральный) путь введения лекарственного средства является самым распространенным в практической медицине.
Он наиболее удобен и относительно безопасен для пациента. Однако для самого препарата это наиболее долгий и трудный путь, в результате которого происходят естественные потери самого активного вещества, достигающего рецепторного аппарата. В связи с этим некоторые вещества не имеют лекарственной формы для приема внутрь, так как они разрушаются ферментами желудочно-кишечного тракта (например, инсулин и другие белки), кислой средой желудка (например, бензилпенициллин).
Механизмы всасывания
Самый простой механизм транспорта лекарственных веществ - пассивная диффузия через мембраны клеток кишечной стенки (энтероцитов). Скорость всасывания в этом случае пропорциональна градиенту концентрации веществ и существенно зависит от их растворимости в мембране (наиболее легко таким путем всасываются липофильные неполярные вещества). Диффузии, как правило, подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации лекарственного средства определяются рН содержимого желудка и кишечника. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства путем пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих лекарственных средств с замедленным выделением действующего вещества, а также введения лекарственных средств ректальным путем.
Вода, электролиты и малые гидрофильные молекулы (например, мочевина) транспортируются в кровь другим механизмом - фильтрацией через поры в эпителии кишечника.
Активный транспорт, использующий специализированные механизмы клеточных мембран и молекулы-переносчики, обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, неорганических ионов, аминокислот, пиримидинов. Он требует для своего осуществления затрат энергии и характеризуется избирательностью, насыщаемостью, возможностью транспорта против градиента концентрации. При активном транспорте часто наблюдается конкуренция веществ за общий транспортный механизм (например, при усвоении некоторых витаминов и минеральных веществ). Степень всасывания зависит от дозы препарата, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».
Основной механизм всасывания ксенобиотков (синтезированных) лекарственных веществ - пассивная диффузия, активный транспорт используется редко. Для веществ природного происхождения, таких как аминокислоты, витамины, эссенциальные микроэлементы и др., в организме имеются специализированные активные транспортные механизмы. В этом случае основной путь усвоения - активный транспорт, а пассивная диффузия начинает играть роль только при очень высоких концентрациях.
Лекарственные вещества с большими молекулами или комплексы лекарственного вещества с крупной транспортной молекулой всасываются путем пиноцитоза. При этом происходит инвагинация мембраны клетки кишечного эпителия и образование пузырька (вакуоли), заполненного захваченной жидкостью вместе с лекарством. Вакуоль мигрирует по цитоплазме клетки к противоположной стороне и освобождает содержимое во внутреннюю среду организма. Однако пиноцитоз не имеет существенного значения для всасывания лекарственных средств и используется лишь в редких случаях (например, при усвоении комплекса цианокобаламина с белком - внутренним фактором Кастла) .
Фильтрация через поры имеет значение для всасывания лекарственных средств с молекулярной массой менее 100 Да.
Современные технологии
управляемого высвобождения
в производстве лекарственных средств
Современные аналитические методы позволяют определять в плазме крови сверхнизкие концентрации исследуемых лекарственных веществ, что дает возможность строить фармакокинетическую кривую с большой точностью и, соответственно, с большей определенностью судить о ее параметрах. Это в сочетании со знанием механизма усвоения конкретного вещества при пероральном приеме позволяет целенаправленно разрабатывать его лекарственную форму.
Для пероральных таблетированных препаратов применяются такие технологические приемы, как:
- использование вспомогательных веществ;
- гранулирование;
- микрокапсулирование;
- применение специального прессования;
- покрытие оболочками и т.д.
С их помощью можно изменять время распада таблетки, скорость растворения или выделения лекарственного вещества, место выделения и длительность нахождения в определенной зоне желудочно-кишечного тракта (над окном всасывания). А это, в свою очередь, определяет скорость и полноту всасывания, динамику концентрации лекарственного вещества в крови, то есть биодоступность препарата .
К сожалению, большинство применяемых в фармацевтике технологий производства таблетированных препаратов не позволяют независимо влиять на время и на место усвоения активного вещества, так как обычно препарат непрерывно продвигается по желудочно-кишечному тракту вместе с пищевым комком или химусом. То есть задержка времени высвобождения активного вещества неизбежно сдвигает место высвобождения ниже по пищеварительному тракту. Для некоторых конкретных препаратов предлагаются оригинальные методы решения этой проблемы: таблетки из микрочастиц с адгезивными свойствами, которые «приклеиваются» к слизистой оболочке, или таблетки, разбухающие в желудке настолько, что плавают на поверхности и/или не могут пройти через пилорический сфинктер в кишечник .
На скорость распада таблетки в желудке влияет способ их производства. Так, обычные (прессованные) таблетки прочнее тритурационных (формованных). Скорость распада зависит и от вспомогательных веществ, используемых для придания необходимых свойств таблетируемой смеси (сыпучесть, пластичность, прессуемость, содержание влаги и т.д.).
Кишечнорастворимые таблетки получают путем покрытия их желудочно-резистентной оболочкой или прессованием гранул или микрокапсул, предварительно покрытых такими оболочками. При необходимости оболочки могут обеспечивать и более длительную задержку растворения, чем на 1 час, который таблетка проводит в желудке.
Оболочка может быть достаточно толстой, например, сахарной, которая иногда имеет большую массу, чем ядро таблетки, содержащее лекарственное вещество. Тонкие пленочные оболочки (менее 10% от массы таблетки) могут выполняться из целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина, гуммиарабика и т.д.
Подбором оболочки и введением дополнительных веществ можно достичь замедления нарастания концентрации активного вещества в крови, что важно для снижения риска развития нежелательной реакции и/или сдвинуть время достижения максимума на несколько часов, если требуется продлить действие препарата и тем самым сократить кратность приема в целях повышения комплаентности.
Таблетки пролонгированного действия (ретард), например, обычно получают прессованием микрогранул лекарственного вещества в биополимерной оболочке или распределеннием в биополимерной матрице. При постепенном (послойном) растворении основы или оболочки высвобождаются очередные порции лекарственного вещества.
Современные высокотехнологичные способы доставки позволяют достичь постепенного равномерного высвобождения лекарственного вещества. Например, за счет создания осмотического давления внутри капсулы с действующим веществом. На этом принципе созданы новые лекарственные формы известных препаратов нифедипина (Procardia XL, Pfeizer), оксибутина хлорида (Ditrophan XL, Ortho-McNeil), метилфенидата (Concerta, ALZA) .
Управляемое (контролируемое) высвобождение может достигаться использованием в таблетках микрокапсул с лекарственным веществом, покрытых специальным полимером. После растворения внешнего слоя внутрь капсулы начинает поступать жидкость и по мере растворения ядра происходит постепенное высвобождение и диффузия лекарственного вещества через мембрану капсулы .
Основным фактором, ограничивающим производство и использование подобных лекарственных форм, остается условие необходимости высвобождения всего действующего начала за время прохождения таблеткой основных мест всасывания лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте - 4-5 часов.
Проблемы использования технологий управляемого высвобождения для производства комбинированных
препаратов
Особые технологические проблемы ставят перед разработчиками комбинированные препараты, содержащие несколько активных веществ, требующих для оптимального всасывания различных условий.
Разумеется, если требования к месту и времени усвоения для компонентов одинаковы, можно просто таблетировать смесь или при необходимости (например, для ограничения контакта между компонентами при хранении) предварительно гранулировать и капсулировать компоненты.
Если компонентам требуются различные отделы ЖКТ для оптимального всасывания (желудок и тонкий кишечник или проксимальные и дистальный отделы тонкого кишечника), то таблетки прессуют из гранул с разными скоростями растворения. В этом случае возможно также использование технологий многослойного таблетирования или контролируемого высвобождения (с несколькими компартментами).
Если компоненты комплексного препарата должны усваиваться в разное время (но в одном месте желудочно-кишечного тракта), то альтернативы раздельному приему нет. Примером могут служить некоторые пероральные контрацептивы.
Обычно в состав комбинированного лекарственного средства не включают компоненты, отрицательно влияющие на сохранность, усвоение или фармакологическое действие друг друга. С витаминно-минеральными комплексами дело обстоит гораздо сложнее. Многие из них содержат в одной таблетке десятки компонентов, между которыми возможны описанные антагонистические взаимодействия. Закономерны следующие вопросы. Насколько целесообразно объединение в одной таблетке такого большого количества биологически активных веществ? Могут ли современные фармацевтические технологии создать такую лекарственную форму, которая обеспечила бы оптимальное всасывание всех компонентов при одновременном приеме?
Особенности всасывания витаминов
и микроэлементов
Рассмотрим особенности всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте (табл. 1).
Все витамины подразделяются на два класса в зависимости от их растворимости: жирорастворимые (липофильные) и водорастворимые (гидрофильные). К первым относятся витамины A, D, E и K, ко вторым - все витамины группы B, витамины С и H (биотин). Естественно, что растворимость существенно влияет на всасывание.
Жирорастворимые витамины могут перейти в водную среду лишь в составе мицелл, образующихся при эмульгировании желчью (солями желчных кислот) жиров в проксимальном отделе тонкого кишечника. Там же происходит всасывание этих витаминов, т.е. их освобождение из мицелл внутрь клеток кишечной стенки (энтероцитов), транспорт особыми гликопротеинами (хиломикронами) из цитоплазмы энтероцитов в лимфу и кровь. Всасывание жирорастворимых витаминов происходит в основном путем пассивной диффузии и зависит от наличия жиров в химусе.
При всасывании водорастворимых витаминов пассивная диффузия играет заметную роль только при приеме нагрузочных (высоких) доз. При приеме витаминных комплексов, содержащих компоненты в профилактических дозах, основное значение имеет активный транспорт. Механизм транспорта различен для разных витаминов.
В состав профилактических витаминно-минеральных комплексов наиболее часто включают в виде солей следующие макро- и микроэлементы: кальций, магний, железо, медь, йод, селен, цинк, марганец.
Как и витамины, эти минералы всасываются в основном в тонком кишечнике. Для активного транспорта во внутреннюю среду большинству из них требуются переносчики. Однако специфичность транспортного процесса не так велика, как в случае витаминов. Поэтому для минералов нередка конкуренция за общий транспортный механизм, когда присутствие в кишечнике одного минерала снижает всасывание другого. Так, в присутствии кальция и магния усвоение железа может снизиться на 50%.
Минералы могут снижать всасывание и некоторых витаминов, влияя на их растворимость или нарушая работу специфических механизмов активного транспорта. Так, ионы кальция и магния уменьшают растворимость витамина в присутствии меди, цинка или железа снижается всасывание рибофлавина.
Известны также примеры межвитаминного взаимодействия, когда один витамин инактивирует другой или нарушает его всасывание.
Так, витамин С окисляет кобаламин уже в таблетке и блокирует его всасывание при растворении таблетки в пищеварительном тракте.
Для эссенциальных микронутриентов, входящих в состав комбинированных витаминно-минеральных препаратов, известны десятки подобных негативных взаимодействий.
К сожалению, рассмотренные выше современные лекарственные формы выпуска витаминно-минеральных комплексов могут предотвратить только часть таких нежелательных взаимодействий.
Наиболее просто предотвратить нежелательный контакт компонентов в период хранения. Например, раздельное гранулирование смесей, содержащих витамины С и В12, позволяет предохранить последний от окисления.
Но если требуется учесть несколько подобных взаимодействий, то усложнение технологического процесса оказывается неприемлемым по экономическим соображениям.
Нежелательных взаимодействий микронутриентов в желудочно-кишечном тракте, когда компоненты-антагонисты имеют разные места всасывания, можно избежать, если использовать при таблетировании отличающиеся по времени растворения гранулы или делать многослойные таблетки. К сожалению, большинство микронутриентов наилучшим образом усваиваются в одной и той же зоне желудочно-кишечного тракта - в проксимальном отделе тонкого кишечника, который химус проходит за достаточно короткое время (около 3 ч).
Например, для того чтобы предотвратить снижение усвоения железа из таблетки витаминно-минерального комплекса, предлагалось помещать железо в труднорастворимое ядро таблетки, а кальций и другие двухвалентные металлы вводить в растворимый внешний слой . К сожалению, метод оказался неэффективным, так как к моменту высвобождения и растворения ядра таблетка покидала оптимальное для всасывания в ЖКТ место.
Практически невозможно технологическими приемами снизить эффект негативных взаимодействий витаминно-минерального комплекса на метаболических путях организма. Для этого требуется согласованное изменение фармакокинетики компонентов .
Максимально эффективным методом предотвращения негативных взаимодействий между компонентами витаминно-минеральных комплексов на сегодняшний день является разделение приема микронутриентов-антагонистов по времени с интервалом в 4 часа.
Литература
1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений. Москва, Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД». 2001.
2. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового человека. Москва, «Колос». 2002.
3. Коржавых Э.А., Румянцев А.С. Таблетки и их разновидности, Российские аптеки, 2003 г., №12.
4. О.С.Медведев в печати
5. Theeuwes F. Elementary osmotic pump. J. Pharm. Sci. 64, 1987-1991 (1975).
6. Theeuwes F. et al. Elementary osmotic pump for indomethacin. J. Pharm. Sci. 72, 253-258 (1983).
7. Semenchuk M. R. Avinza Elan. Curr. Opin. Investig. Drugs. 3, 1369-1372 (2002).
8. Gianguido Rindi and Umberto Laforenza. Thiamine Intestinal Transport and Related Issues: Recent Aspects. Proc Soc Exp Biol Med 2000 224: 246-255
9. Zempleni J., Galloway J.R. and McCormick D.B. Pharmacokinetics of orally and intravenously administered riboflavin in healthy humans. Am J Clin Nutr 1996 63: 54-66
10. Paul Holman M.A., B.Chir., M.R.C.Psych. Reprinted from. Journal of Australian College of Nutritional & Environmental Medicine Vol. 14 No. 1; July 1995: pages 5-16 PYRIDOXINE - VITAMIN B-6
11. EUROPEAN COMMISSION. HEALTH & CONSUMER PROTECTION DIRECTORATE-GENERAL. Directorate C - Scientific Opinions. C3 - Management of scientific committees II; scientific co-operation and networks. Scientific Committee on Food. SCF/CS/NUT/UPPLEV/42 Final. 28 November 2000
12. Traber M.G., Rader D., Acuff R.V., Ramakrishnan S., Brewer H.B., Kayden. Vitamin E
dose response studies in humans using deuterated RRR-alpha-tocopherol. Am J Clin Nutr 1998; 68:847-53.
13. Pereira S P, Shearer M J, Williams R, Mieli-Vergani G. Intestinal absorption of mixed micellar phylloquinone (vitamin K1) is unreliable in infants with conjugated hyperbilirubinaemia: implications for oral prophylaxis of vitamin K deficiency bleeding. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003; 88: F113-F118.
14. US Patent 4 752 479.
15. Ших Е.В. Витаминный статус и его восстановление с помощью фармакологической коррекции витаминными препаратами. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. РАМН. Москва, 2002.
Разрабатывая общие подходы использования в фармакотерапии конкретных лекарственных препаратов, необходимо учитывать, что различные виды лекарственных форм имеют различную биодоступность. Если всасывание лекарственного вещества зависит в основном от его физико-химических свойств, то биодоступность - в значительной степени от свойств лекарственной формы. В связи с этим важное клиническое значение приобретает понятие эквивалентности и биодоступности лекарственных препаратов.
Фармацевтическая (химическая) эквивалентность лекарственных препаратов означает, что они содержат одинаковое количество данного активного вещества и соответствуют действующим стандартам, тогда как их неактивные компоненты могут различаться.
Понятие биоэквивалентности относится к химически эквивалентным препаратам, при введении которых одному пациенту в одинаковых дозах и по одинаковой схеме в крови и тканях накапливается активное соединение в одинаковых концентрациях.
Понятие терапевтической эквивалентности относится к лекарственным препаратам, которые при введении одному пациенту в равных дозах и по одинаковой схеме обнаруживают практически одинаковую терапевтическую эффективность или токсичность; при этом данные препараты могут быть небиоэквивалентными.
Представление об эффективности лекарственного препарата всегда связывают с его биодоступностью . Количественной характеристикой, определяющей биодоступность лекарственных препаратов (по определению FDA), является скорость и степень накопления лекарственных веществ в месте их предполагаемого действия. Однако получить образцы тканей и исследовать их на содержание лекарственных веществ в эксперименте невозможно. Поэтому о биодоступности лекарственной субстанции судят по ее концентрации в крови. На практике определяют абсолютную и относительную биодоступности.
Абсолютной биологической доступностью является отношение (в %) количества всосавшегося лекарственного вещества, введенного в виде пероральной или другой лекарственной формы, к количеству всосавшегося
того же вещества, в той же дозе, но в виде внутривенной инфузии или инъекции, обеспечивающих 100% биодоступность.
Относительная биодоступность лекарственного вещества может быть измерена путем сравнения площадей под фармакокинетическими кривыми, характеризующими концентрацию вещества в сыворотке крови обоих лекарственных препаратов при тождественном способе их введения, например пероральном или ректальном. Биодоступность оценивается по концентрации лекарственного вещества в крови или в моче, если вещество выделяется из организма в неизмененном состоянии.
Если лекарственные препараты имеют одинаковую биодоступность в тождественных условиях, их считают биоэквивалентными .
По мнению FDA, препараты могут быть биоэквивалентными, несмотря на различия в скорости и степени всасывания (когда скорость всасывания не является решающей характеристикой для достижения эффективной концентрации активного вещества в организме или является несущественной для проявления терапевтического эффекта препарата). В отдельных случаях скорость всасывания действующего вещества из лекарственных препаратов может влиять на эффективность лечения. С одной стороны, при медленном всасывании концентрация вещества в крови может быть ниже минимальной терапевтической, что не обеспечивает желаемого лечебного эффекта, а с другой - при слишком быстром всасывании она может сильно превышать порог допустимой концентрации, что вызывает нежелательные побочные эффекты, или оказывается токсичной. Поэтому лекарственные препараты, характеризующиеся незначительной разницей между минимально эффективной и максимально переносимой дозами вещества, будут биоэквивалентными в том случае, если и степень, и скорость их всасывания будут одинаковыми.
Проблема биодоступности приобретает особую остроту, когда лекарственные препараты предназначены для приема внутрь. С позиции клинической фармации важное значение имеет различие биодоступности одного вещества из различных видов лекарственных форм. Ее определение затрудняется в невозможности учета всех индивидуальных особенностей пациента и различных свойств лекарственных форм. При пероральном приеме препаратов лекарственное вещество, прежде чем попасть в системный кровоток, претерпевает целый ряд превращений и достигает места назначения в меньшем количестве, что и обуславливает низкую его биодоступность (например, норэпинефрин, тестостерон, фенацетин и др.). Причинами низкой биодоступности вещества могут быть недостаточное время его пребывания в ЖКТ, а также возрастные, половые и генетически обусловленные различия, разная активность пациента, наличие стрессовых ситуаций, наличие тех или иных болезней и т. д. Биодоступность вещества уменьшается и под действием многочисленных факторов, .
Особые проблемы возникают при продолжительной терапии, когда больного, адаптировавшегося к одному виду лекарственной формы, переводят на другую, неэквивалентную. В этом случае может снизиться уровень эффективности терапии, возникнуть токсические эффекты. Такие случаи известны при замене лекарственных препаратов дигоксина, фенитоина и др.
Иногда удается достичь терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, несмотря на различия их биодоступности. Например, различие между терапевтической и токсической концентрациями бензилпенициллина велико, поэтому колебания его концентрации в крови, обусловленные разной биодоступностью лекарственных препаратов, могут существенно не сказываться на их терапевтической эффективности или безопасности. Напротив, для лекарственных препаратов с относительно небольшим различием между терапевтической и токсической концентрациями разница в биодоступности имеет большое значение.
Поскольку терапевтический эффект, его продолжительность и выраженность обуславливается временной зависимостью концентрации лекарственного вещества в плазме крови, обычно учитывают три параметра - максимальную концентрацию вещества в крови, время ее достижения и площадь под кривой, полученной в координатах концентрация-время.
Из рисунка видно, что концентрация вещества в крови возрастает с увеличением скорости и степени его всасывания и достигает максимума, когда скорость выделения вещества из организма становится равной скорости всасывания. Чем медленнее происходит всасывание вещества, тем позже достигается его максимальная концентрация.
Однако оценка биодоступности с учетом данных о максимальной концентрации лекарственного вещества в крови может оказаться недостаточно точной, поскольку с поступлением вещества в системный кровоток начинается его элиминация. Время достижения максимальной концентрации зависит от скорости всасывания вещества и служит показателем этой скорости. Наиболее важным показателем биодоступности является площадь под кривой зависимости концентрации (ПКК) от времени. Она прямо пропорциональна общему содержанию неизмененного вещества в плазме крови. Для определения ПКК осуществляют забор крови до полной элиминации вещества. Два лекарственных препарата, имеющие идентичные кривые скорости и степени абсорбции можно считать биоэквивалентными. Если препараты имеют одинаковые ПКК, но различаются по форме кривых зависимости концентрации от времени, их считают эквивалентными по степени абсорбции, но различающимися по ее скорости.
Определение биодоступности при многократном введении лекарственного препарата предпочтительнее. ПКК измеряют в один из промежутков между двумя последовательными введениями. Более точные усредненные результаты получаются при определении биодоступности в течение суток. Если лекарственное вещество экскретируется с мочой (в основном в неизмененном виде), то его биодоступность можно оценить, определив общее количество в течение времени, равного 7-10 периодам полужизни вещества. Более точное определение биодоступности возможно при исследовании крови и мочи одновременно.
Таким образом, биодоступность и биоэквивалентность являются важнейшими показателями качества лекарственных препаратов при характеристике их терапевтических возможностей.