• Инструкция по применению АМПРИЛАН НЛ
• Состав препарата АМПРИЛАН НЛ
• Показания препарата АМПРИЛАН НЛ
• Условия хранения препарата АМПРИЛАН НЛ
• Срок годности препарата АМПРИЛАН НЛ

Код ATX: Сердечно-сосудистая система (C) > Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (C09) > Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами (C09B) > Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками (C09BA) > Рамиприл в комбинации с диуретиками (C09BA05)

Форма выпуска, состав и упаковка

таб. 2.5 мг+12.5 мг: 28, 30 или 84 шт.
Рег. №: 8425/07/13 от 06.02.2013 - Истекло

Таблетки белого или почти белого цвета, плоские, 4.0×8.0 мм, капсуловидные, со скошенными краями, с риской с одной стороны и тиснением "12.5" - с другой.

Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинированный, натрия стеарилфумарат.

7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (12) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Описание лекарственного препарата АМПРИЛАН НЛ основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2013 году. Дата обновления: 04.03.2013 г.

Фармакологическое действие

Комбинированный антигипертензивный препарат, действие которого обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав.

Рамиприл является пролекарством и после всасывания метаболизируется в печени до рамиприлата - ингибитора АПФ.

Антигипертензивный и гемодинамические эффекты рамиприла у пациентов с артериальной гипертензией являются результатом расширения резистивных сосудов и уменьшения ОПСС, вследствие этого происходит постепенное понижение АД. Сердечный ритм обычно не изменяется. При длительном лечении уменьшается гипертрофия левого желудочка без отрицательного влияния на функцию сердца. Гипотензивный эффект после приема разовой дозы проявляется через 1-2 ч, достигает максимума через 3-6 ч и продолжается 24 ч.

Рамиприл также эффективен для лечения хронической сердечной недостаточности. У пациентов с признаками хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда препарат снижает риск внезапной смерти, прогрессирование сердечной недостаточности в тяжелую/резистентную недостаточность и уменьшает число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Известно, что рамиприл значительно снижает частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с повышенным кардиоваскулярным риском вследствие сосудистых заболеваний (ИБС, перенесенный инсульт или заболевания периферических сосудов) или сахарного диабета, у которых имеется как минимум один дополнительный фактор риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение уровня общего холестерина, низкий уровень ЛПВП, курение). Препарат также снижает общую смертность и потребность в процедурах по реваскуляризации, замедляет возникновение и прогрессирование хронической сердечной недостаточности. Как у пациентов с сахарным диабетом, так и без него, препарат значительно снижает имеющуюся микроальбуминурию и риск развития нефропатии. Эти эффекты отмечаются у пациентов как с повышенным, так и с нормальным АД.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Действует на уровне дистальных почечных канальцев, увеличивая выведение ионов натрия и хлора.

В начале лечения гидрохлоротиазидом объем жидкости в сосудах снижается в результате повышения выведения натрия и жидкости, что приводит к снижению АД и уменьшению сердечного выброса.

Вследствие гипонатриемии и уменьшения объема жидкости активируется РААС. Реактивное повышение концентрации ангиотензина II частично ограничивает снижение АД. При продолжении терапии гипотензивный эффект гидрохлоротиазида основан на уменьшении ОПСС. Результатом активации РААС является влияние на электролитный баланс крови, мочевую кислоту, глюкозу и липиды, что частично нейтрализует эффективность антигипертензивного лечения.

Несмотря на эффективное снижение АД, тиазидоподобные диуретики не уменьшают структурных изменений в сердце и сосудах.

Одновременное назначение рамиприла и гидрохлоротиазида обладает дополнительным антигипертензивным действием. Кроме того, ингибитор АПФ предотвращает или ослабляет метаболические эффекты диуретической терапии и обладает благоприятным воздействием на структурные изменения в сердце и сосудах.

Одновременное назначение ингибитора АПФ и гидрохлоротиазида применяется тогда, когда каждый препарат в отдельности недостаточно эффективен или монотерапия проводится с использованием максимальных доз препарата, что повышает частоту развития нежелательных эффектов. Данная комбинация позволяет получить лучший терапевтический эффект и снизить развитие нежелательных эффектов.

Антигипертензивный эффект обычно сохраняется в течение 24 ч.

Фармакокинетика

Рамиприл

Абсорбция

После приема внутрь рамиприл быстро абсорбируется из ЖКТ, C max рамиприла в плазме достигается в течение 1 ч. Благодаря выведению с мочой степень поглощения препарата составляет как минимум 56% и существенно не зависит от наличия пиши в ЖКТ. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема 2.5 мг и 5 мг рамнприла составляет 45%.

C max рамиприлата в плазме, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 ч после приема рамиприла. Стационарные концентрации рамиприлата в плазме после приема однократной дозы в сутки рамиприла достигаются примерно на четвертый день лечения.

Распределение

Около 73% рамиприла и 56% рамиприлата связываются с белками плазмы крови.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и эфира дикетопиперазина, дикетопиперазиновой кислоты, глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Выведение метаболитов осуществляется, в основном, через почки. Концентрации рамиприлата в плазме снижаются полифазным образом, фаза его выведения длительная при очень низкой концентрации в плазме. После нескольких приемов однократной суточной дозы рамиприла T 1/2 составляет 13-17 ч для доз 5-10 мг и более длительный для доз 1.25-2.5 мг. Это различие связано со способностью насыщаемости фермента связывать рамиприлат. При однократном приеме уровень рамиприла и его метаболитов не определяется в грудном молоке. Эффект после применения нескольких доз не известен.

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушенной функцией почек и его почечное выведение пропорционально связано с клиренсом креатинина. Это приводит к повышенной концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушениями функции печени, метаболизм рамиприла в рамиприлат более длительный в связи со снижением активности печеночных эстераз; плазменные уровни рамиприла у таких пациентов увеличены. C max рамиприлата у пациентов с печеночной недостаточностью, однако, не отличается от C max у пациентов с нормальной функцией печени.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция

После приема внутрь приблизительно 70% гидрохлоротиазида абсорбируется из ЖКТ. C max гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1.5-5 ч.

Распределение

Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы составляет 40%.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид подвергается незначительному процессу метаболизма в печени.

Выведение

Гидрохлоротиазид выводится через почки почти полностью (>9%) в неизмененном виде; от 50 до 70% однократной дозы выводится в течение 24 ч. T 1/2 составляет от 5 до 6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечная экскреция гидрохлоротиазида снижается у пациентов с нарушенной функцией почек и его почечное выведение пропорционально связано с клиренсом креатинина. Это приводит к повышенной концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с циррозом печени фармакокинетнка гидрохлоротиазида существенно не изменялась. Фармакокинетика гидрохлоотиазида не изучалась у пациентов с сердечной недостаточностью.

Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет на биодоступность. Фиксированная комбинация 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида может биоэквивалентно рассматриваться как комбинация, состоящая из 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида по отдельности.

Режим дозирования

Амприлан НЛ принимают однократно внутрь, в одинаковые временные интервалы, предпочтительно утром, независимо от приема пищи. Таблетки необходимо проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая жидкостью.

Взрослые

Назначение фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида рекомендовано индивидуально и только после индивидуального подбора доз отдельных компонентов. Обычная поддерживающая доза составляет 1 таб. (2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида). При необходимости доза может быть постепенно увеличена для достижения целевого показателя АД; максимально допустимая доза - 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида ежедневно.

Пациентам, одновременно принимающим диуретики, после начала лечения, рекомендуется проявлять особую осторожность, т.к. существует риск возникновения гипотонии. Пациентам, находящимся на терапии диуретиками, рекомендуется отменить лечение или снизить дозу диуретиков до начала лечения Амприланом НЛ.

тяжелой почечной недостаточности (КК<30 мл/мин) в связи с наличием гидрохлоротиазида в составе.

Пациентам с нарушениями функции почек может потребоваться уменьшение дозы рамиприла и гидрохлоротиазида. Пациентам с КК от 30 до 60 мл/мин следует назначать самую низкую фиксированную комбинацию доз рамиприла и гидрохлоротиазида после лечения только рамиприлом. Максимальная доза - 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки.

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью лечение Амприланом НЛ должно проходить под строгим медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза - 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида.

Амприлан НЛ противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности .

Начальные дозы для пожилых пациентов должны быть ниже, а последующее титрование дозы должно быть постепенным, т. к. существует большая вероятность возникновения нежелательных эффектов, особенно у пациентов преклонного возраста и у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Дети и подростки

Побочные действия

Основные побочные реакции происходят на фоне гипотонии и/или обезвоживания в связи с увеличением диуреза. Рамиприл может вызывать стойкий сухой кашель, а гидрохлоротиазид может приводить к снижению содержания глюкозы, липидов и ухудшению метаболизма мочевой кислоты. Два активных вещества оказывают обратный эффект на уровень плазменного калия. Серьезные побочные реакции включают ангионевротический отек или анафилактический шок, почечную или печеночную недостаточность, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропению/агранулоцитоз.

Побочные эффекты, возникающие при лечении Амприланом НЛ, классифицируются в соответствующие группы по системам органов и в зависимости от частоты возникновения:

• очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10), нечастые (≥1/1000 до <1/100), редкие (≥1 /10 000 до <1/1000), очень редкие (<1/10 000), неизвестные (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

В пределах каждой группы побочные эффекты препарата представлены в порядке уменьшения значимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечастые - миокардиальная ишемия, включая стенокардию, тахикардию, аритмию, ощущение сердцебиения, периферические отеки, гипотензия (включая ортостатическую), обморок, гиперемия;

неизвестные - инфаркт миокарда, тромбоз в связи с сильным обезвоживанием, стеноз сосудов, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит.

Со стороны системы кроветворения: нечастые - снижение количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, снижение гемоглобина, гемолитическая анемия;

неизвестные - недостаточность костного мозга, нейтропения, включая агранулоцитоз, панцитопения, эоэинофилия, гемоконцентрация на фоне обезвоживания.

Со стороны ЦНС: частые - головная боль, головокружение;

нечастые - вертиго, парестезия, тремор, расстройства равновесия, ощущение жжения, агевзия, дисгевзия;

неизвестные - церебральная ишемия, включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку, психомоторное нарушение навыков, паросмия.

Со стороны психики:

• нечастые - подавление настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, сонливость;
• неизвестные - спутанность сознания, возбужденность, нарушение концентрации внимания.

Со стороны органа зрения: нечастые - нарушение зрения, включая нечеткость зрительного восприятия, конъюнктивит;

неизвестные - ксантопсия;

уменьшение слезотечения в связи с приемом гидрохлоротиазида.

Со стороны органа слуха: нечастые - шум в ушах;

неизвестные - нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: частые - сухой щекочущий кашель, бронхит;

нечастые - синусит, одышка, заложенность носа;

неизвестные - бронхоспазм (включая астму), аллергический альвеолит;

не кардиогенный отек легких в связи с приемом гидрохлоротиазида.

Со стороны ЖКТ: нечастые - желудочно-кишечные воспаления, расстройства пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит в связи с приемом гидрохлоротиазида;

очень редкие - рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту;

неизвестные - панкреатит (о случаях летального исхода сообщалось исключиительно в связи с приемом ингибиторов АПФ), увеличение количества ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника;

сиалоаденит в связи с приемом гидрохлоротиазида.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечастые - холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался в исключительных случаях), увеличение числа печеночных и/или билирубин-сопряженных ферментов;

калькулезный холецистит в связи с приемом гидрохлоротиазида;

неизвестные - острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепато-целлюлярные повреждения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечастые - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, усиление диуреза, увеличение уровня мочевины и креатинина в крови;

неизвестные - ухудшение предшествующей протеинурии;

интерстициальный нефрит в связи с приемом гидрохлоротиазида.

Со стороны половой системы: нечастые - транзиторная эректильная дисфункция;

неизвестные - снижение либидо, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечастые - ангионевротический отек (в исключительных случаях обструкция дыхательных путей в результате ангионевротического отека может приводить к смертельному исходу), псориазоподобный дерматит, гипергидроз, сыпь (например, макулопапулезная), зуд, алопеция;

неизвестные - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, обострение псориаза, эксфолиативный дерматит, реакции фоточувствительности, онихолиз, пемфигоид или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница;

системная красная волчанка в связи с приемом гидрохлоротиазида.

Со стороны костно-мышечной системы: нечастые - миалгия;

неизвестные - артралгия, мышечные спазмы;

мышечная слабость, костно-мышечная скованность, тетания в связи с приемом гидрохлоротиазида.

Со стороны обмена веществ: частые - неконтролируемый сахарный диабет, снижение толерантности к глюкозе, увеличение уровня глюкозы в крови, увеличение уровня мочевой кислоты б крови, осложнение подагры, увеличение уровня холестерина и/или триглицеридов в крови в связи с приемом гидрохлоротиазида;

нечастые - анорексия, снижение аппетита;

снижение уровня калия в крови, жажда в связи с приемом гидрохлоротиазида;

очень редкие - увеличение уровня калия в крови в связи с приемом рамиприла;

неизвестные - снижение уровня натрия в крови;

глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация в связи с приемом гидрохлоротиазида.

Со стороны иммунной системы: неивестные - анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или на гидрохлоротиазид, увеличение количества антинуклеарных антител.

Прочие: частые - утомляемость, астения;

нечастые - боль в груди, лихорадка.

Противопоказания к применению

• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ, а также наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерий единственной почки;
• II или III триместр беременности;
• грудное вскармливание;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) у пациентов, находящихся на диализе;
• клинически значимые нарушения электролитного баланса, которые могут усугубляться при лечении Амприланом НЛ;
• тяжелые нарушения функции печени, печеночная энцефалопатия;
• повышенная чувствительность к активным компонентам препарата или к ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду или к другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к отдельным компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат не рекомендуется назначать в течение I триместра беременности и он противопоказан во время II и III триместров беременности. Если беременность планируется или установлена, следует как можно скорее назначить альтернативное лечение. Контролируемые исследования ингибиторов АПФ не проводились на людях, но в ограниченном количестве случаев применение в I триместре не выявило пороков развития.

Препарат противопоказан во II и III триместрах беременности, т.к. проникает через плацентарный барьер, и в эти сроки он может негативно влиять на развитие плода.

Гидрохлоротиазид не должен применяться для лечения гипертонической болезни у беременных женщин, за исключением редких случаев, когда не может быть использован другой вид лечения.

Рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются в грудное молоко. При необходимости назначения препарата в период лактации кормящие матери должны приостановить грудное вскармливание на время лечения.

Применение при нарушениях функции печени

Тяжелая печеночная недостаточность и порфирия являются противопоказанием к применению препарата.

При возникновении желтухи и повышении активности печеночных ферментов лечение должно быть немедленно прекращено, а пациенты должны находиться под наблюдением врача.

Применение при нарушениях функции почек

Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) является противопоказанием к применению препарата.

С осторожностью применяют препарат при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерий единственной почки, нарушениях функции почек (КК < 30-75 мл/мин).

Особые указания

Пациенты с активированной в значительной степени ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС)

Пациенты с активированной в значительной степени РААС подвергаются риску резко выраженного снижения АД и ухудшения функции почек в связи с приемом ингибиторов АПФ, особенно при приеме ингибитора АПФ или дополнительного диуретика впервые или в случае увеличения первой дозы.

Значительная активация РААС требует тщательного медицинского наблюдения, в т.ч. мониторинга АД, что необходимо:

• пациентам с тяжелыми формами гипертонии;
• пациентам с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
• пациентам с гемодинамическим затруднением притока или оттока левого желудочка (например, стеноз аортального или митрального клапана);
• пациентам с односторонним стенозом почечной артерии второй функциональной почки;
• пациентом с дефицитом жидкости или соли в организме (в т.ч. пациентам, принимающим диуретики);
• пациентам с циррозом печени и/или асцитом;
• пациентам, перенесшим значительные хирургические вмешательства или к которым применялась анестезия с препаратами, вызывающими гипотонию.

Хирургические вмешательства

Лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, должно быть по возможности прекращено за день до планируемого хирургического вмешательства.

Пациенты с риском развития ИБС или ишемии головного мозга в случае тяжелой гипотензии

На начальном этапе лечения требуется тщательное медицинское наблюдение.

Первичный гиперальдостеронизм

Комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида не показана для лечения первичного гиперальдостеронизма. Если рамиприл + гидрохлоротиазид применяется у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, требуется мониторинг уровня калия в плазме.

Пациенты с заболеваниями печени

Нарушения электролитного баланса вследствие терапии диуретиками, включая лечение гидрохлоротиазидом, могут приводить к печеночной энцефалопатии у пациентов с заболеваниями печени.

Мониторинг функции почек

Почечная функция должна контролироваться до и во время лечения и при корректировке дозировки - особенно в первые недели лечения. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Существует риск развития нарушений функции почек, особенно у пациентов с устойчивой сердечной недостаточностью или у пациентов, перенесших трансплантацию почек.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью тиазиды могут ускорять развитие уремии. Кумулятивные эффекты активного вещества могут проявляться у пациентов с нарушенной функцией почек. При развитии прогрессивной почечной недостаточности, о которой свидетельствует рост уровня небелкового азота необходимо скорректировать метод лечения, вплоть до прекращения лечения диуретиками.

Электролитный дисбаланс

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать жидкостный или электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Несмотря на то, что при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременный прием рамиприла может ослаблять гипокалиемию, вызванную мочегонным средством. Риск развития гипокалиемии наибольший у пациентов с циррозом печени, у пациентов с быстрым диурезом, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов и у пациентов, одновременно лечившихся кортикостероидами или АКТГ. Первое измерение уровня калия в плазме следует проводить в течение первой недели после начала лечения. Если уровень калия низкий, требуется его коррекция. Существует риск развития дилюционной гипонатриемии. Снижение уровня натрия может изначатьно протекать бессимптомно, поэтому регулярные анализы имеют огромное значение. Чаще всего стоит брать анализы у пожилых пациентов и пациентов, страдающих циррозом печени. Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия наблюдалась у некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в т.ч. Амприлан НЛ. К пациентам с риском развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (> 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, или пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики и другие калийсберегающие вещества или пациенты, страдающие обезвоживанием, острой сердечной недостаточностью, метаболическим ацидозом. При одновременном применении вышеупомянутых веществ целесообразен регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Печеночная энцефалопатия

Нарушения электролитного баланса возникающие при терапии диуретиками, включая гидрохлоротиазид, у пациентов с заболеваниями печени могут приводить к печеночной энцефалопатии. В случае печеночной энцефалопатии лечение должно быть немедленно прекращено.

Гиперкальциемия

Гидрохлоротиазид стимулирует почечную реабсорбцию кальция и может приводить к гиперкальциемии, что может негативно повлиять на анализ функции паращитовидных желез.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек отмечался у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл.

При возникновении ангионевротического отека применение Амприлана НЛ должно быть прекращено.

Незамедлительно должна быть оказана неотложная помощь. Пациент должен находился под наблюдением врача в течение, по крайней мере, от 12 до 24 ч и выписан после полного устранения симптомов.

Ангионевротический отек кишечника отмечался у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в т.ч. Амприлан НЛ. Данные пациенты испытывали боли в животе (с наличием или без тошноты или рвоты).

Анафилактические реакции при десенсибилизации

Вероятность возникновения и серьезность проявления анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются при приеме ингибиторов АПФ. Необходимо временно прекратить лечение Амприланом НЛ до десенсибилизации.

Нейтропения/агранулоцитоз

Отмечались случаи возникновения нейтропении/агранулоцитоза и подавления функции костного мозга. С целью обнаружения лейкопении рекомендуется наблюдать количество лейкоцитов в крови. Более частый мониторинг рекомендуется в начальной фазе лечения и для пациентов с нарушенной функцией почек, с сопутствующими коллагеновыми заболеваниями (например, красной волчанкой или склеродермией), и для пациентов, принимавших другие лекарственные препараты, вызывающие изменения формулы крови.

Этнические различия

Ингибиторы АПФ могут вызывать более сильный ангионевротический отек у пациентов темнокожей расы по сравнению с пациентами других расе.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может быть менее эффективным в снижении АД у темнокожих пациентов, по сравнению с пациентами других расе, предположительно из-за более высокой степени распространенности гипертензии с пониженным содержанием ренина у пациентов негроидной расы.

Спортсмены

Гидрохлоротиазид, содержащийся в препарате, может давать положительный аналитический результат при проведении теста допинг-теста.

Метаболические и эндокринные заболевания

Терапия диуретиками может приводить к нарушению толерантности к глюкозе. Пациентам с диабетом может потребоваться снижение дозировки инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. При лечении тиазидными препаратами может проявляться скрытый сахарный диабет.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов может быть связано с приемом тиазидных диуретиков.

Прием тиазидных препаратов может спровоцировать возникновение гиперирикемии или подагры.

Кашель

При лечении ингибиторами АПФ отмечался непродуктивный, стойкий кашель, проходящий после прекращения терапии. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, должен рассматриваться при дифференциальной диагностике кашля.

Прочее

Аллергические реакции могут возникать у пациентов с наличием или без аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Обострение или активация системной красной волчанки не отмечались.

Амприлан НЛ содержит лактозу. Пациенты с редким наследственным нарушением непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью и нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Амприлан НЛ не влияет на управление автомобилем или работу с механизмами, однако у некоторых пациентов, преимущественно в начале лечения, может возникать артериальная гипотензия и головокружение, что может снижать способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Поэтому в начале лечения рекомендуется избегать управлять автомобилем, работать с механизмами и выполнять другую работу, требующую концентрации внимания до тех пор, пока не будет установлен ответ на лечение.

Передозировка

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, нарушение сознания (включал кому), судороги, паралитический илеус.

У пациентов с предрасположенностью (например, с гиперплазией предстательной железы) предозировка гидрохлоротиазидом может вызывать острую задержку мочи.

Лечение: тщательный мониторинг, симптоматическое и поддерживающее лечение. Первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов) и меры по восстановлению гемодинамической стабильности (в т.ч. применение альфа 1 -адренергических агонистов или ангиотензина II (ангиотензинамида)). Активный метаболит рамиприла - рамиприлат плохо удаляется при помощи гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказанные комбинации

Экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженной поверхностью, такое как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитрильные мембраны) и низкая плотность афереза липопротеинов с сульфатом декстрана повышают риск развития острых анафилактоидных реакций. При необходимости данного лечения необходимо рассмотреть возможность использования мембран для диализа другого типа или другой класс гипотензивных препаратов.

Применение с осторожностью

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие вещества, увеличивающие плазменный уровень калия (в т.ч. антагонисты рецепторов ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин)

Антигипертензивные препараты (например, диуретики) и другие вещества, уменьшающие АД (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, острое потребление алкоголя, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)

Возможен риск развития гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), уменьшающие антигипертензивное действие

Аллопуринол, иимунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови

Повышенная вероятность гематологических реакций.

Соли лития

Ингибиторы АПФ могут уменьшать выведение лития, вследствие чего увеличивается его токсичность. Необходимо контролировать уровень лития.

Антидиабетические препараты, включая инсулин

Могут возникать гипогликемические реакции. Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.

НПВП и ацетилсалициловая кислота

Может наблюдаться уменьшение антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может повышать риск нарушения почечной функции и увеличивать калиемию.

Пероральные антикоагулянты

Антикоагулянтный эффект может снижаться при одновременном применении гидрохлоротиазида.

Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, препараты, содержащие большие количества корня солодки, слабительные средства (в случае длительного применения), другие калийуретические и уменьшающие содержание калия в плазме препараты

Повышенный риск развития гипокалиемии.

Препараты наперстянки, активные вещества, удлиняющие интервал QT, антиаритмические средства

Проаритмическая токсичность данных препаратов может быть увеличена и антиаритмический эффект снижен при электролитном дисбалансе (например, гипокалиемии, гипомагниемии).

Метилдопа

Возможен риск развития гемолиза.

Колестирамин или другие энтерально вводимые иониты

Снижают поглощение гидрохлоротиазида. Сульфаниламидные диуретики следует принимать, как минимум, за 1 ч до или 4-6 ч после приема данных препаратов.

Курареподобные миорелаксанты

Возможно усиление и продление эффекта мышечного расслабления.

Солы кальция и лекарственные средства, повышающие плазменный уровень калия

Повышение концентрации сывороточного кальция следует ожидать в случае одновременного применения гидрохлоротиазида, поэтому требуется мониторинг уровня кальция в сыворотке крови.

Карбамазепин

Возможен риск развития гипонатриемии вследствие аддитивного эффекта гидрохлоротиазида.

При обезвоживании, вызванном диуретиками, в т.ч. гидрохлоротиазидом, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в частности, при применении значительных доз йода, содержащего контрастные вещества.

Пенициллин

Гидрохлоротиазид экскретируется в дистальные канальцы и снижает выведение пенициллина.

Хинин

Гидрохлоротиазид снижает выведение хинина.

Контакты для обращений

КРКА д.д., представительство, (Словения)

Представительство АО "KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto" (Словения) в Республике Беларусь

KRKA КРКА, д.д., Ново место

Страна происхождения

Словения

Группа товаров

Сердечно-сосудистые препараты

Антигипертензивный препарат

Формы выпуска

• упак 30 таблеток

Описание лекарственной формы

• Таблетки

Фармакологическое действие

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий ингибитор АПФ и диуретик. Рамиприл - ингибитор АПФ, препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II без компенсаторного увеличения ЧСС. Снижает продукцию альдостерона, ОПСС, давление в легочных капиллярах, сопротивление в легочных сосудах, не изменяет скорость клубочковой фильтрации, усиливает коронарный кровоток. При длительном применении препарата уменьшается гипертрофия миокарда у пациентов с артериальной гипертензией, уменьшается частота аритмий при реперфузии миокарда; улучшается кровообращение ишемизированного миокарда. Кардиопротекторное действие обусловлено влиянием на синтез простагландинов, индукцией образования оксида азота в эндотелиоцитах. Препарат снижает агрегацию тромбоцитов. Начало гипотензивного действия - через 1.5 ч после приема внутрь, максимальный эффект - через 5-9 ч, продолжительность действия - 24 ч. У препарата отсутствует синдром отмены. Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона. Задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивным действием, развивающимся за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное АД. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Рамиприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Рамиприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида

Фармакокинетика

Фармакокинетика рамиприла и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении. Всасывание После приема внутрь всасывание рамиприла составляет в среднем 50-60%. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но уменьшает его скорость. Тmax составляет 2-4 ч. После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80%, Cmax гидрохлоротиазида в крови достигается через 1-5 ч. Распределение Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет 73%, рамиприлата - 56%. Vd рамиприла - 90 л, рамиприлата - 500 л. Связывание с белками плазмы гидрохлоротиазида составляет 64%. Метаболизм Метаболизм рамиприла происходит в основном в печени с образованием активного метаболита рамиприлата, который ингибирует АПФ в 6 раз активнее, чем рамиприл и неактивного метаболита дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются. Гидрохлоротиазид не метаболизируется. Выведение T1/2 рамиприла - 5.1 ч; в фазе распределения и элиминации снижение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с T1/2 - 4-5 дней. Рамиприл выводится преимущественно в виде метаболитов: с мочой - 60%, с калом - 40%. Гидрохлоротиазид в неизмененном виде быстро выводится с мочой. T1/2 составляет 5-15 ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях T1/2 рамиприла и его метаболитов увеличивается при почечной недостаточности.

Особые условия

Рамиприл В начале лечения следует оценить почечную функцию. Необходимо тщательно контролировать функцию почек во время лечения рамиприлом особенно у пациентов с ослабленной функцией почек, с поражением почечных сосудов (например, клинически незначимым стенозом почечных артерий или гемодинамически значимым стенозом артерии единственной почки); сердечной недостаточностью. Риск повышенной чувствительности и аллергоподобных (анафилактоидных) реакций повышается у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и проходящих процедуры гемодиализа с использованием диализных мембран AN 69. Сходные реакции были выявлены при аферезе ЛПНП с помощью декстран сульфата, поэтому при лечении ингибиторами АПФ следует избегать использования данного метода. Во время лечения рамиприлом у пациентов с нарушенной почечной функцией, особенно при одновременном лечении диуретиками, может повышаться уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови. В этом случае лечение следует продолжить меньшими дозами рамиприла или отменить препарат. У пациентов с нарушенной почечной функцией повышается риск возникновения гиперкалиемии. У пациентов с нарушенной печеночной функцией вследствие снижения активности печеночных ферментов может быть замедлен метаболизм рамиприла и образование активного метаболита. В связи с этим лечение таких пациентов следует начинать только под строгим медицинским наблюдением. Необходимо соблюдать осторожность при назначении рамиприла пациентам, находящимся на малосолевой или бессолевой диете (повышенный риск развития артериальной гипотензии). У пациентов со сниженным ОЦК (в результате терапии диуретиками), при проведении диализа, при диарее и рвоте возможно развитие симптоматической гипотензии. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат. У пациентов, подвергающихся обширным хирургическим вмешательствам или получающим другие вызывающие артериальную гипотензию средства во время проведения общей анестезии, рамиприл может вызвать блокаду образования ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Если врач связывает развитие артериальной гипотензии с упомянутым выше механизмом, артериальная гипотензия может быть скорректирована увеличением объема плазмы крови. В редких случаях во время лечения ингибиторами АПФ наблюдаются агранулоцитоз, эритроцитопения, тромбоцитопения, гемоглобинемия или угнетение костного мозга. В начале и во время лечения необходимо контролировать количество белых клеток крови для выявления возможной нейтропении/агранулоцитоза. Более частый контроль рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью, с заболеваниями соединительной ткани (в т.ч. СКВ или склеродермия) и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, оказывающие влияние на кроветворение.

Состав

• рамиприл 2.5 мг гидрохлоротиазид 12.5 мг Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинизированный (крахмал 1500), натрия стеарилфумарат

Амприлан НЛ показания к применению

• - артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Амприлан НЛ противопоказания

• Рамиприл - ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ); - гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий; - стеноз артерии единственной почки; - состояние после трансплантации почек; - гемодиализ; - почечная недостаточность (КК

Амприлан НЛ дозировка

• 2,5 мг + 12,5 мг

Амприлан НЛ побочные действия

• Рамиприл Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, ортостатическая гипотензия, ортостатический коллапс, тахикардия; редко - аритмия, ощущение сердцебиения, обострение синдрома Рейно. При чрезмерном снижении АД, в основном у пациентов с ИБС и клинически значимым сужением сосудов головного мозга, может развиться ишемия миокарда (стенокардия, инфаркт миокарда) и ишемия головного мозга (возможно с динамическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом). Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, кишечная непроходимость, метеоризм, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, холецистит (при наличии холелитиаза), нарушение функции печени с развитием печеночной недостаточности, мелена, илеус, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, глоссит, воспаление слюнных желез. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, сонливость, периферическая невропатия (парестезии), нервная возбудимость, беспокойство, тремор, мышечный спазм, нарушения настроения, апатия; при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, атаксия, спутанность сознания, обморок. Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхоспазм, одышка, ринорея, ринит, синусит, фарингит, охриплость, бронхит, интерстициальная пневмония, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, отек легких. Со стороны мочевыделительной системы: развитие или усиление симптом

Лекарственное взаимодействие

Рамиприл При одновременном применении рамиприл усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС. Прием соли с пищей может снижать гипотензивный эффект рамиприла. При одновременном использовании рамиприла и других средств, снижающих АД, (в т.ч. диуретики, нитраты, трициклические антидепрессанты, средства для общей анестезии) усиливается гипотензивный эффект рамиприла. При одновременном назначении рамиприла и препаратов калия/калийсберегающих диуретиков может развиться гиперкалиемия. В связи с возможным снижением гипотензивного эффекта рамиприла следует тщательно контролировать уровень АД при одновременном применении Амприлана НЛ с вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрин, норэпинефрин). При одновременном применении рамиприла с аллопуринолом, иммунодепрессантами, ГКС, прокаинамидом, цитостатиками повышается вероятность изменений периферической картины крови (риск развития лейкопении).

Передозировка

выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного равновесия, острая почечная недостаточность, ступор, сухость во рту, слабость, сонливость

Условия хранения

• хранить при комнатной температуре 15-25 градусов
• беречь от детей

Информация предоставлена

Catad_pgroup Комбинированные гипотензивные

Амприлан НЛ - официальная* инструкция по применению

*зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)

Регистрационный номер: ЛСР-001110/08-300817

Торговое наименование: Амприлан ® НЛ

Международное непатентованное или группировочное наименование:
гидрохлоротиазид + рамиприл

Лекарственная форма: таблетки

Состав
на 1 таблетку
Действующие вещества:
Гидрохлоротиазид 12,5 мг
Рамиприл 2,5 мг
Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат

Описание
Плоские капсуловидные таблетки белого или почти белого цвета, с риской па одной стороне и гравировкой «12,5» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа: гипотензивное средство комбинированное (ангиотензинпревращающего фермента [АИФ] ингибитор + диуретик)

Код ATX: С09ВА05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Препарат Амприлан ® НЛ является комбинацией ингибитора АПФ, также называемого дипептидилкарбоксидипептидаза I, кининаза II - рамиприла и тиазидного диуретика - гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяются в монотерапии или одновременно в качестве гипотензивных средств.

Рамиприл
Рамиприл и в значительно большей степени активный метаболит рамиприла - рамиприлат, образующийся под влиянием ферментов печени (ферментов, катализирующих гидролиз сложных эфиров), являются длительно действующими ингибиторами АПФ (см. подраздел «Фармакокинетика»). В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и распад активного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Поэтому при применении рамиприла уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления (АД), а также способствует кардиопротективному действию рамиприла. Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреин-кининовой системы в плазме крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (N0) в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие. Предполагается, что с повышением сывороточной активности брадикинина также частично связано возникновение некоторых нежелательных реакций («сухой» кашель).

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови. В связи с наличием отрицательной обратной связи между активностью ангиотензина II и секрецией ренина, снижение активности ангиотензина II приводит к повышению активности ренина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла вызывает снижение АД в положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Прием рамиприла приводит к значительному уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), как правило, не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.

После приема препарата внутрь начало антигипертензивного действия наступает через 1 -2 часа, а максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 часов и сохраняется в течение 24 часов. При курсовом приеме полное антигипертензивное действие рамиприла развивается обычно к 3-4 неделе его постоянного приема. Антигипертензивное действие препарата сохраняется при длительном приеме в рекомендуемых дозах. При прекращении приема рамиприла не наблюдается синдром «отмены».

При длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией рамиприл способствует обратному развитию гипертрофии миокарда и сосудистой стенки. Ингибиторы АПФ эффективны также и у пациентов с артериальной гипертензией с низкой активностью ренина в плазме крови.

В среднем антигипертензивное действие ингибиторов АПФ менее выражено у пациентов, представителей негроидной расы (особенно с низкой активностью ренина в плазме крови) по сравнению с пациентами других рас. Рамиприл увеличивает чувствительность тканей к инсулину и благоприятно влияет на обмен углеводов и липидов, увеличивает концентрацию фибриногена, снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует синтез тканевого активатора профибринолиза (плазминогена), способствуя тромболизису. У пациентов с диабетической и недиабетической клинически выраженной нефропатией препарат снижает скорость прогрессирования почечной недостаточности, а на доклинической стадии диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает альбуминурию.

Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики ингибируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах почек в приблизительно эквивалентных количествах. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает обьем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. Экскреция ионов калия и магния увеличивается, а экскреция мочевой кислоты уменьшается. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.

Предполагаемыми механизмами антигипертензивного действия гидрохлоротиазида являются изменение баланса натрия, уменьшение количества внеклеточной жидкости и объема плазмы крови, изменение резистентности почечных сосудов, а также уменьшение реакции сосудов на норэпинефрин и ангиотензин II. После приема гидрохлоротиазида внутрь начало диуреза (выведение воды и солей) приходится на первые 2 часа после его приема, максимальный эффект достигается примерно за 3-6 часов, действие препарата сохраняется около 6-12 часов. Для развития антигипертензивного действия требуется несколько дней приема гидрохлоротиазида (3-4 дня), после прекращения приема препарата его антигипертензивное действие может сохраняться до 1 недели. При длительном лечении снижение АД достигается при применении меньших доз, в сравнении с дозами, необходимыми для достижения диуретического эффекта. Антигипертензивное действие препарата сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сопротивления сосудов почек и активности ренина в плазме крови. Тиазидные диуретики неэффективны при показателях клиренса креатинина (КК) < 30 мл/мин.

Тиазидные диуретики могут подавлять лактацию.

Клиническая эффективность и безопасность
Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида
В клинических исследованиях применение данной комбинации приводило к более выраженному снижению АД, чем при применении любого из препаратов отдельно. При одновременном применении рамиприла и гидрохлоротиазида наблюдается тенденция к предотвращению потери ионов калия, связанной с применением этих диуретиков, предположительно, за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Применение комбинации ингибитора АПФ и тиазидного диуретика вызывает синергический эффект, а также снижает риск развития гипокалиемии, вызываемой применением диуретика отдельно.

Двойная блокада РААС
В двух крупномасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (глобальное исследование конечных точек при продолжении лечения телмисартаном отдельно и в комбинации с рамиприлом и исследование нефропатии у пациентов с сахарным диабетом, проводимое департаментом США по делам ветеранов) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Первое исследование, указанное выше, было проведено с участием пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания сосудов головного мозга, или сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся признаками поражения органов-мишеней. Второе исследование было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

В данных исследованиях было показано отсутствие значимого положительного эффекта в отношении исходов со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и смертности, в то же время наблюдалось повышение риска развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические свойства препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и АРА II.

Следовательно, ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Исследование применения алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием конечных точек заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек было разработано для оценки преимущества дополнительного применения алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими указанными заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно по причине повышения риска нежелательных исходов. Частота случаев и показатели сердечно-сосудистой смертности и инсульта были количественно выше в группе алискирена, чем в группе плацебо, и нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек), в группе алискирена регистрировали чаще, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика

Рамиприл
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50- 60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени путем гидролиза), необходимому для образования единственного активного метаболита - рамиприлата, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает сывороточную активность рамиприла. Период полувыведения рамиприла (Т 1/2) составляет приблизительно 1 час. Кроме рамиприлата в результате метаболизма рамиприла образуется фармакологически неактивный дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

В результате абсорбции и метаболизма/активации рамиприла его биодоступность после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 % (по сравнению с его внутривенным введением в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 часа, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: первоначальная фаза распределения и выведения с Т 1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 часа, затем промежуточная фаза с Т 1/2 рамиприлата. составляющим приблизительно 15 часов, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т 1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом применении препарата «эффективный» Т 1/2 , важный для выбора режима дозирования, в зависимости от дозы составляет 13-17 часов.

Связь с белками плазмы крови составляет для рамиприла приблизительно 73 %, а для рамиприлата - приблизительно 56 %.

После внутривенного введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л, соответственно.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60 % - почками. После внутривенного введения рамиприла 50-60 % дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После внутривенного введения рамиприлата около 70 % дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при внутривенном введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится, минуя почки (50 % и 30 %, соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выводятся почками и выделяются в желчь в течение первых 24 часов после приема внутрь.

Приблизительно 80-90 % метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. На долю рамиприла глюкуронида и рамиприла дикетопиперазина приходится приблизительно 10-20%, а концентрация в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2 %.

В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.

У добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата подобна таковой у лиц более молодого возраста.

При нарушениях функции почек (КК менее 60 мл/мин) выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени (при приеме рамиприла в высоких дозах - 10 мг) приводит к замедлению перехода рамиприла в активный рамиприлат, а также к замедлению выведения рамиприлата.

У добровольцев, у пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с сердечной недостаточностью после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8 кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC).

Прием антацидов, содержащих магния и алюминия гидроокиси, не влияет на биодоступность и фармакокинетику рамиприла.

Гидрохлоротиазид
После приёма внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70 %.
Связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 40 %.
При приеме внутрь 12,5 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 1,5-4 часа и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 2-5 часов и составляет 142 нг/мл.

Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени и у него не выявлено индуцирующей или ингибирующей систему цитохрома Р450 активности. Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (более 95 %) почками в неизменённом виде. 50-70 % принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов. Т 1/2 гидрохлоротиазида из организма составляет 5-6 часов. При почечной недостаточности выведение замедляется, и Т 1/2 удлиняется. Почечный клиренс гидрохлоротиазида тесно связан с КК. У пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин только 10 % принятой дозы обнаруживается в моче. Гидрохлоротиазид в небольших количествах экскретируется в грудное молоко. При циррозе печени не наблюдалось изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида.

Комбинация гидрохлоротиазид/рамиприл
Установлено, что рамиприл и гидрохлоротиазид не влияют на фармакокинетику (максимальная концентрация в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») и, соответственно, биодоступность друг друга при их совместном приеме внутрь, как в виде монопрепаратов, так и в составе комбинированного препарата.

Показания к применению

Артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная гипотензивная терапия).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфонамидов или к любому из вспомогательных веществ препарата Амприлан ® НЛ (см. раздел «Состав»).
• Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также после применения ингибиторов АПФ).
• Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 30 мл/мин на 1,73 м 2 площади поверхности тела) или гемодиализ.
• Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной функционирующей почки).
• Клинически значимые отклонения от нормы содержания электролитов в плазме крови, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении препаратом Амприлан ® HJI).
• Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинического опыта применения, известно, что при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому).
• Анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст (до 18 лет) (недостаточное количество данных по эффективности и безопасности этого препарата у детей).
• Гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилонитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в том числе тяжелых анафилактоидных реакций), и аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в том числе тяжелых анафилактоидных реакций).
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Одновременный прием с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (КК < 60 мл/мин).
• Одновременный прием с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• При одновременном применении препарата Амприлан ® НЛ и препаратов, содержащих алискирен, или АРА II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек) (см. раздел «Особые указания»).
• При состояниях, сопровождающихся повышенной активностью РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (см. раздел «Особые указания»):
  • тяжелая артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия;
  • хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с антигипертензивным действием (см. раздел «Особые указания»);
  • гемодинамически значимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия [ГОКМП]);
  • реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина в плазме крови, см. разделы «Особые указания», «Побочное действие»);
  • предшествующее лечение диуретиками;
  • нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и/или поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения (при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия).
• При нарушениях функции почек с СКФ 30-60 мл/мин на 1,73 м 2 площади поверхности тела из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении (требуется коррекция режима дозирования, см. раздел «Способ применения и дозы» и регулярный контроль функции почек, особенно в начале лечения, см. раздел «Особые указания»).
• При состоянии после трансплантации почки (требуется регулярный контроль почечной функции, особенно в начале лечения).
• При нарушениях функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения препарата, см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).
• При системных заболеваниях соединительной ткани, таких как системная красная волчанка или склеродермия (повышается риск развития нарушений иммунных реакций, риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови).
• При угнетении костномозгового кроветворения, сопутствующей терапии кортикостероидами (глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами), иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови, см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).
• При сахарном диабете (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических средств (препаратов инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь [производных сульфонилмочевины]) - риск развития гипогликемических реакций в связи с наличием в составе препарата рамиприла и риск повышения концентрации глюкозы крови в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида) (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) (риск развития более выраженного антигипертензивного действия, незначительный опыт применения препарата, требуется более регулярный контроль функции почек).
• Первичный гиперальдостеронизм.
• Проведение десенсибилизации ядом перепончатокрылых.
• Хирургическое вмешательство/общая анестезия.
• Ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания.
• Применение у пациентов негроидной расы.
• Гиперкалиемия, гиперкальциемия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение препарата во время беременности, у женщин, планирующих беременность, а также у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежных методов контрацепции, противопоказано. При установлении факта беременности необходимо немедленно прекратить прием препарата и, при необходимости, начать альтернативную терапию с установленным профилем безопасности.

Беременность
Рамиприл
Эпидемиологическое доказательство, касающееся риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности, было неубедительным, тем не менее, небольшое повышение риска нельзя исключить. За исключением случаев, когда продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на лечение альтернативными гипотензивными препаратами с установленным профилем безопасности при применении во время беременности. При подтверждении беременности необходимо немедленно прекратить лечение ингибиторами АПФ, и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Известно, что ингибитор АПФ/АРАII во время второго и третьего триместров беременности у человека оказывает токсическое воздействие на плод (снижение функции почек, маловодие, задержка окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае воздействия ингибитора АПФ во время второго триместра беременности рекомендовано ультразвуковое исследование функции почек и черепа. Необходимо тщательно наблюдать за новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АПФ, на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Гидрохлоротиазид
Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно во время первого триместра, ограничен. Исследования на животных являются недостаточными. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. В случаях длительного воздействия во время второго и третьего триместра беременности гидрохлоротиазид может вызывать фетоплацентарную недостаточность и риск задержки роста. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи гипогликемии и громбоцитопении у новорожденных в случае применения гидрохлоротиазида незадолго до родов.

Гидрохлоротиазид может вызывать уменьшение объема плазмы крови, а также маточно- плацентарного кровотока.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких случаев невозможности применения другой терапии.

Период грудного вскармливания
Применение комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл противопоказано в период грудного вскармливания.

Рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются в грудное молоко в количестве, при котором вероятно влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, если беременные женщины принимают рамиприл и гидрохлоротиазид в терапевтических дозах. Информация, касающаяся применения рамиприла в период грудного вскармливания, является недостаточной, и предпочтительно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности в период грудного вскармливания, особенно при грудном вскармливании новорожденного или недоношенного ребенка. Гидрохлоротиазид выделяется в грудное молоко у человека. Применение тиазидов матерями в период грудного вскармливания сопровождалось уменьшением или даже подавлением лактации. Возможно развитие гиперчувствительности к производным сульфонамида, гипокалиемии и ядерной желтухи.

По причине возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, вследствие воздействия комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии, учитывая важность данной терапии для матери.

Способ применения и дозы

Способ применения
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды (1/2 стакана). Таблетки нельзя измельчать и разжевывать. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать до, во время или после приема пищи. Обычно рекомендуется, чтобы суточная доза принималась однократно в одно и то же время суток, преимущественно утром.

Рекомендованные дозы и режим дозирования
Препарат не предназначен для начала терапии артериальной гипергензии. Дозы препарата подбираются индивидуально. Подбор доз проводится врачом в соответствии с тяжестью артериальной гипертензии и наличием связанных с ней факторов риска, а также переносимостью препарата.

Доза препарата Амприлан ® НЛ подбирается путем подбора (постепенного повышения или, при необходимости, снижения) доз отдельных препаратов рамиприла и гидрохлоротиазида. Особенно осторожно следует проводить подбор доз у пациентов, находящихся на гемодиализе.

После того, как пациенту будут подобраны дозы гидрохлоротиазида и рамиприла, для большего удобства пациентов их прием может быть заменен на прием препарата Амприлан ® НЛ.

Обычная начальная доза: 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки (1 таблетка препарата Амприлан ® НЛ). При необходимости доза может увеличиваться до достижения целевого уровня АД с интервалом 2-3 недели. Максимальные суточные дозы составляют 10 мг в пересчете на рамиприл и 25 мг в пересчете на гидрохлоротиазид. У пациентов, у которых не удается достичь необходимого снижения АД при монотерапии рамиприлом в дозе 5 мг, или у пациентов, у которых необходимое снижение АД достигается при применении рамиприла в дозе 5 мг и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг. принимаемых в виде отдельных препаратов, возможно применение комбинации гидрохлоротиазида в дозе 25 мг и рамиприла в дозе 5 мг.

В большинстве случаев АД будет снижаться в достаточной степени при приеме препарата Амприлан ® НЛ в дозах от 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида до 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Рекомендуемые дозы и режим дозирования в особых клинических ситуациях
Лечение пациентов, получающих диуретики
Пациентам, получавшим предшествующее лечение диуретиками, перед приемом препарата Амприлан ® НЛ по возможности за 2-3 или более дней (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) их следует отменить или, по крайней мере, снизить дозы.

Если прекращение приема диуретиков невозможно, рекомендуется начинать лечение с самых низких доз рамиприла (1,25 мг в сутки) в этой комбинации, принимая отдельные препараты рамиприла и гидрохлоротиазида. Рекомендуется, чтобы в дальнейшем перевод на прием комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл проводился таким образом, чтобы начальная суточная доза не превышала 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида (1 таблетка препарата Амприлан ® НЛ).

Лечение пациентов с нарушениями функции почек
Лечение препаратом Амприлан ® НЛ противопоказано при тяжелом нарушении функции почек, т. к. препарат содержит гидрохлоротиазид (КК < 30 мл/мин).

Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться снижение доз комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл.

При СКФ от 30 до 60 мл/мин на 1,73 м 2 площади поверхности тела лечение начинается с монотерапии рамиприлом в суточной дозе 1,25 мг.

После постепенного повышения дозы рамиприла, лечение комбинированным препаратом начинается с дозы 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида (1 таблетка препарата Амприлан ® НЛ). Максимальная разрешенная суточная доза для пациентов с почечной недостаточностью составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Лечение пациентов с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени
Лечение препаратом Амприлан ® НЛ должно начинаться под тщательным медицинским наблюдением и максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 2,5 мг и гидрохоротиазида 12,5 мг (1 таблетка препарата Амприлан ® НЛ). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано применение препарата Амприлан ® НЛ.

Лечение пациентов пожилого возраста
Лечение должно начинаться с более низких доз, и повышение доз должно быть более постепенным (с меньшим шагом повышения доз) в связи с большей вероятностью развития побочных эффектов, особенно у ослабленных пациентов преклонного возраста.

Лечение пациентов детского возраста
Препарат Амприлан ® НЛ противопоказан для применения у детей и подростков младше 18 лет, данных по безопасности и эффективности недостаточно.

Пропуск дозы
При пропуске очередного приема препарата Амприлан ® НЛ пропущенную дозу следует принять как можно скорее. Однако если это обнаружено очень близко ко времени приема следующей дозы, то необходимо пропустить прием пропущенной дозы и вернуться к обычному режиму дозирования, не допуская удвоения дозы в короткий промежуток времени.

Побочное действие

Профиль безопасности комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл включает нежелательные реакции, возникающие на фоне артериальной гипотензии и/или гиповолемии в силу увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызывать постоянный сухой кашель, в то время как действующее вещество гидрохлоротиазид может ухудшить метаболизм глюкозы, липидов и мочевой кислоты. Два действующих вещества оказывают противоположное влияние на содержание калия в плазме крови. Серьезные нежелательные реакции включают ангионевротический отек или анафилактическую реакцию, нарушение функции почек или печени, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропению/агранулоцитоз.

Ниже перечисляются нежелательные эффекты, возникновение которых возможно при применении препарата Амприлан ® НЛ, его активных веществ (рамиприла и гидрохлоротиазида), других ингибиторов АПФ или других диуретиков, подобных гидрохлоротиазиду, которые приводятся в соответствии с классификацией частоты развития побочных эффектов, рекомендуемой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥1/10
часто от ≥ 1/100 до < 1/10
нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100
редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000
очень редко < 1/10000
частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В каждой группе частота встречаемости нежелательных эффектов представлена в порядке уменьшения серьезности.

Классификация по органам и системам (MedDRA)	Часто	Нечасто	Очень редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, гемолитическая анемия, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови		Угнетение костномозгового кроветворения, нейтропения, включая агранулоцитоз, панцитопению, эозинофилию. Гемоконцентрация вследствие гиповолемии
Нарушения со стороны иммунной системы				Анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактическая реакция на гидрохлоротиазид, повышение титра антинуклеарных антител
Нарушения со стороны эндокринной системы				Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Неадекватный контроль сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение концентрации глюкозы крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, обострение подагры, повышение концентрации общего холестерина и/или триглицеридов в плазме крови(препарат содержит гидрохлоротиазид)	Анорексия, снижение аппетита. Снижение содержания калия в плазме крови, жажда (препарат содержит гидрохлоротиазид)	Повышение содержания калия в плазме крови (препарат содержит рамиприл)	Снижение содержания натрия в плазме крови. Глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация(препаратсодержитгидрохлоротиазид)
Нарушение психики		Депрессивное настроение, апатия, тревога, нервозность, нарушения сна, включая сонливость		Спутанность сознания, беспокойство, нарушение внимания
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение	Вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения кожных покровов, дисгевзия, агевзия		Ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, нарушение психомоторных реакций, паросмия
Нарушения со стороны органа зрения		Нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит		Ксантопсия, уменьшение продукции слезной жидкости (препарат содержит гидрохлорогиазид). Острая закрытоугольная глаукома(препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения		Звон в ушах		Снижение слуха
Нарушения со стороны сердца		Ишемия миокарда, включая стенокардию, тахикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, периферические отеки		Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов		Артериальная гипотензия, ортостатическое снижение АД, синкопе, ощущение «приливов» крови к коже лица		Тромбоз в случае тяжелой гиповолемии, стеноз сосудов, нарушение кровообращения, феномен Рейно, васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Непродуктивный«сухой» кашель вследствие раздражения, бронхит	Синусит, одышка, заложенность носа		Бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы. Аллергический альвеолит, некардиогенный отек легких (препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны пищеварительной системы		Воспаление желудочно-кишечного тракта, нарушения пищеварения, чувство дискомфорта в области живота, диспепсия, гастрит, тошнота, запор. Гингивит(препарат содержит гидрохлоротиазид)	Рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в эпигастрии, сухость слизистой оболочки полости рта	Панкреатит (в исключительных случаях при применении ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, ангионевротический отек тонкого кишечника. Сиалоаденит (препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		Холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях были зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение активности «печеночных» ферментов и/или концентрации связанного/конъюгированного билирубина в плазме крови. Калькулезный холецистит (препарат содержит гидрохлоротиазид)		Острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение клеток печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Ангионевротический отек: в исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может привести к летальному исходу; псориазоподобный дерматит, повышенное потоотделение, кожная сыпь, в частности макулопапулезная кожная сыпь, кожный зуд, алопеция		Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, реакция фотосенсибилизации, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница. Системная красная волчанка (препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Миалгия		Артралгия, мышечные спазмы. Мышечная слабость, скелетно-мышечная ригидность, тетания (препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение диуреза, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови		Ухудшение уже существующей протеинурии. Интерстициальный нефрит (препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы		Преходящая эректильная дисфункция		Снижение либидо, гинекомастия
Общие расстройства и нарушения вместе введения	Повышенная утомляемость, астения	Боль в груди, повышение температуры тела

Передозировка
Симптомы
При передозировке возможно развитие стойкого увеличения количества выделяемой мочи, чрезмерной периферической вазодилатации (с выраженным снижением АД, развитием шока), брадикардии, нарушений водно-электролитного баланса, почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, угнетения сознания, вплоть до развития комы, церебральных судорог, парезов и паралитической кишечной непроходимости. У пациентов с нарушением оттока мочи (например, при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.

Лечение
При возможности в течение первых 30 минут следует провести промывание желудка, дать принять адсорбенты, сульфат натрия. В случае развития стойкого снижения АД в дополнение к терапии, направленной на восполнение объема циркулирующей крови и электролитов, показано введение агонистов альфа1-адренергических рецепторов (норэпинефрина, допамина). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться имплантация временного водителя ритма. При передозировке необходимо контролировать сывороточные концентрации креатинина и содержание электролитов в сыворотке крови.

Отсутствует опыт, касающийся эффективности форсированого диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведения рамиприла и рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощью гемодиализа. Если все же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию, следует принимать во внимание опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран и не использовать их (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС при применении комбинации ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена связана с более высокой частотой встречаемости нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией одним из препаратов, воздействующим на РААС.

Противопоказанные комбинации

• Экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с некоторыми высокопроточными мембранами (например, полиакрилонитриловые мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом. Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций. При необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность применения диализной мембраны другого типа или гипотензивного средства другого класса.

Меры предосторожности при применении

• Соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон [производное спиронолактона], амилорид, триамтерен), гепарин и другие лекарственные средства, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин, триметоприм, сульфаметоксазол, входящие в состав котримоксазола [комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм])
  Возможно развитие гиперкалиемии, при одновременном применении требуется тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови.
• Гипотензивные лекарственные средства и другие лекарственные средства, обладающие антигипертензивным действием (например, нитраты, циклические антидепрессанты, анестетики, этанол, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)
  Возможно увеличение риска развития артериальной гипотензии.
• С диуретиками
  Возможно выраженное снижение АД в начале лечения (в отношении одновременного приема с диуретиками см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
• Вазопрессорные симпатомиметики (эпинефрин [адреналином], изопротеренол, добутамин, допамин)
  Уменьшение антигипертензивного действия рамиприла. Рекомендуется тщательно контролировать АД. Кроме того, вазопрессорное действие симпатомиметиков может быть ослаблено гидрохлоротиазидом.
• Аллопуринол, иммуносупрессивные средства, кортикостероиды (глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды), прокаинамид, цитостатики и другие лекарственные средства, которые могут изменять картину периферической крови
  Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови.
• Соли лития
  Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к увеличению его токсичности. Поэтому необходимо регулярно контролировать сывороточное содержание лития. Одновременное применение тиазидных диуретиков может повысить риск токсического действия лития и увеличить уже повышенный риск токсического действия лития при применении ингибиторов АПФ. Следовательно, одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл с литием не рекомендовано.
• Гипогликемические средства (в том числе инсулин)
  Возможно развитие гипогликемических реакций. Гидрохлоротиазид может ослаблять действие гипогликемических средств. Поэтому на начальном этапе одновременного применения гипогликемических средств и препарата Амприлан ® НЛ требуется особенно тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (индометацин, ацетилсалициловая кислота [более 3 г/сутки])
  Возможно уменьшение гипотензивного действия препарата Амприлан ® НЛ. Кроме того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НГ1ВП может увеличить риск ухудшения функции почек и привести к усилению калиемии.
• Антикоагулянты для приема внутрь
  Эффект антикоагулянтов может уменьшаться при одновременном применении гидрохлоротиазида.
• Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин В, карбеноксолон, препараты, содержащие корень солодки, слабительные (при длительном приеме) и другие калииуретические средства или средства, снижающие содержание калия в плазме крови
  Возрастает риск развития гипокалиемии.
• Сердечные гликозиды, лекарственные средства, способные удлинять интервал QT, антиаритмики
  Возможно усиление их проаритмогенной токсичности или снижение их антиаритмического эффекта при наличии водно-электролитных нарушений (например, гипокалиемия, гипомагниемия).
• Метилдопа
  Возможен гемолиз.
• С витамином D
  При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови (вследствие замедления выведения кальция почками), требуется тщательный мониторинг содержания кальция в сыворотке крови.
• Колестирамин или другие ионообменные смолы для приема внутрь
  Уменьшается всасывание гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики можно принимать не менее чем за час до или через 4-6 часов после приема данных лекарственных препаратов.
• Курареподобные миорелаксанты
  Возможное усиление и пролонгирование миорелаксирующего действия.
• Соли кальция и лекарственные препараты, повышающие содержание кальция в плазме крови
  При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в плазме крови, поэтому требуется тщательный контроль содержания кальция в сыворотке крови.
• Карбамазепин
  Риск развития гипонатриемии вследствие потенцирующего эффекта гидрохлоротиазида.
• Йодсодержащие контрастные вещества
  В случае развития дегидратации, вызванной диуретиками, включая гидрохлоротиазид, имеется повышенный риск развития острого нарушения функции почек, особенно при введении высоких доз контрастного вещества.
• Пенициллин
  Гидрохлоротиазид выводится дистальными почечными канальцами и поэтому уменьшает выведение пенициллина.
• Хинин
  Гидрохлоротиазид уменьшает выведение хинина.
• Гепарин
  Возможное повышение содержания калия в сыворотке крови.
• Ингибиторы мишени рапамицина в метках млекопитающих (mammalian Target of Rараmуcin - mTOR) или вилдаглиптин
  Возможно повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, такие как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Вначале терапии следует соблюдать осторожность.
• Рацекадотрил
  При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП), таких как рацекадотрил, сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека.
• С поваренной солью
  При большом количестве поваренной соли, поступающей с пищей, возможно ослабление антигипертензивного действия препарата Амприлан ® HЛ.
• С десенсибилизирующей терапией
  Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых увеличивается при ингибировании АПФ. Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Оценка функции паращитовидных желез
Гидрохлоротиазид стимулирует почечную реабсорбцию кальция и может вызывать гиперкальциемию.
Это необходимо учитывать при оценке функции паращитовидных желез (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Особые группы пациентов

• Беременность
  Во время беременности не следует начинать лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, или АРА II. За исключением случаев, когда продолжение терапии ингибитором АПФ/АРА II считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на лечение альтернативными гипотензивными препаратами с установленным профилем безопасности при применении во время беременности. При подтверждении беременности необходимо немедленно прекратить лечение ингибиторами АПФ/АРА II, и, при необходимости, начать альтернативную терапию.
• Пациенты с особым риском развития артериальной гипотензии
  • Пациенты с выраженной активацией РААС
    У пациентов с активацией РААС существует риск выраженного снижения АД и ухудшения функции почек в результате ингибирования АПФ, особенно при применении ингибитора АПФ или при одновременном применении диуретика в начале лечения или в начале увеличения первоначально принимаемой дозы. Учитывая вероятность развития выраженной активации РААС, следует тщательно контролировать АД, например, у:
    • пациентов с тяжелой артериальной гипертензией;
    • пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью;
    • пациентов с гемодинамически значимым нарушением оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (например, стеноз аортального или митрального клапана);
    • пациентов с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
    • пациентов, у которых объём циркулирующий крови (ОЦК) был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения;
    • пациентов с циррозом печени и/или асцитом;
    • пациентов с обширным хирургическим вмешательством или во время анестезии с применением лекарственных средств, вызывающих артериальную гипотензию.
      Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались до начала применения препарата Амприлан ® HЛ (однако у пациентов с сердечной недостаточностью восполнение ОЦК следует проводить с большой осторожностью, так как имеется опасность декомпенсации из-за чрезмерной нагрузки объемом).
  • Пациенты с риском развития инфаркта миокарда или инсульта при артериальной гипотензии
    При состояниях, при которых выраженное снижение АД является особенно опасным (гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий, требуется регулярное наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале лечения препаратом).
    Такие пациенты подлежат строгому наблюдению в начале лечения.
• Первичный гиперальдостеронизм
  Лечение комбинацией гидрохлоротиазид/рамиприл не является терапией выбора при первичном гиперальдостеронизме. При применении комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом необходим тщательный контроль содержания калия в плазме крови.
• Пациенты пожилого возраста
  Начальные дозы должны быть ниже, в дальнейшем подбор дозы должен быть более постепенным, учитывая более высокую вероятность развития нежелательных эффектов, особенно у пациентов старческого возраста и в состоянии истощения.
• Пациенты с заболеванием печени
  У пациентов с заболеванием печени нарушения водно-электролитного баланса, вызванные терапией диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, может вызывать печеночную энцефалопатию.

Хирургическое вмешательство
Рекомендуется по возможности прекратить терапию ингибиторами АПФ, включая рамиприл, за один день до хирургического вмешательства.

Контроль функции почек
Необходимо оценивать функцию почек до и во время лечения, и корректировать дозу, особенно в течение первых недель терапии. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с нарушением функции почек. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или перенесших трансплантацию почки, или с реноваскулярной артериальной гипертензией, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Нарушение функции почек
У пациентов с заболеванием почек тиазидные диуретики могут способствовать развитию азотемии. Кумулятивные эффекты препарата возможны у пациентов с нарушением функции почек. При наличии признаков прогрессирующего нарушения функции почек в виде усиления азотемии необходимо повторно оценить терапию и рассмотреть возможность прекращения терапии диуретиками.

Нарушения водно-электролитного баланса
Как и у любого пациента, получающего терапию диуретиками, необходимо периодически определять сывороточное содержание электролитов через определенные промежутки времени. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Несмотря на то, что при применении тиазидных диуретиков может развиться гипокалиемия, одновременная терапия рамиприлом может уменьшать гипокалиемию, вызванную диуретиками. Риск развития гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, у пациентов с форсированным диурезом, у пациентов, получающих неадекватное количество электролитов, и у пациентов, одновременно получающих терапию кортикостероидами или АКТГ. Первое определение содержания калия в плазме крови необходимо провести во время первой недели после начала лечения. При обнаружении низкого содержания калия в плазме крови требуется коррекция.

Может развиться гипонатриемия разведения. Вначале терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому рекомендовано регулярно контролировать данный показатель. Определение содержания калия в плазме крови необходимо проводить чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени.
Тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

Гиперкалиемия
У некоторых пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ, включая комбинацию гидрохлоротиазид/рамиприл, наблюдалась гиперкалиемия. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с декомпенсированным сахарным диабетом, или получающие соли калия, калийсберегающие диуретики и другие препараты, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты в состоянии обезвоживания, пациенты с острой сердечной недостаточностью, метаболическим ацидозом. Если одновременное применение вышеуказанных средств считается целесообразным, рекомендован регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Гипонатриемия
У некоторых пациентов, получающих лечение рамиприлом, наблюдался СНС АДГ с последующей гипонатриемией. У пациентов пожилого возраста и других пациентов с риском развития гипонатриемии рекомендовано проводить регуляторный контроль сывороточного содержания натрия.

Печеночная энцефалопатия
У пациентов с заболеванием печени нарушение водно-электролитного обмена, вызванное терапией диуретиками, включая гидрохлоротиазид, может вызывать печеночную энцефалопатию. В случае развития печеночной энцефалопатии лечение необходимо немедленно прекратить.

Гиперкальциемия
Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках и может вызывать гиперкальциемию. Гидрохлоротиазид может влиять на результат анализа функции паращитовидных желез.

Ангионевротический отек
У пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл, были зарегистрированы случаи ангионевротического отека. Данный риск может увеличиваться у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, такие как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. При развитии ангионевротического отека во время лечения ингибитором АПФ требуется немедленное прекращение его приема.

Следует безотлагательно начать лечение, направленное на купирование ангиневротического отека. Пациент должен быть госпитализирован и находиться под наблюдением не менее 12-24 часов, и выписан из стационара только после полного купирования симптомов ангионевротического отека.

У пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ, зарегистрированы случаи ангионевротического отека кишечника, которые проявлялись болями в животе (с тошнотой или рвотой, или без них).

Симптомы ангионевротического отека кишечника разрешались после прекращения приема ингибитора АПФ.

Анафилактические реакции во время десенсибилизации
Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются при ингибировании АПФ. Перед проведением десенсибилизации необходимо рассмотреть возможность временного прекращения лечения препаратом Амприлан ® HЛ.

Нейтропения/агранулоцитоз
В редких случаях наблюдалась нейтропения/агранулоцитоз, также сообщалось о подавлении функции костного мозга. Для выявления возможной лейкопении рекомендован контроль числа лейкоцитов. Более частый контроль рекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, сопутствующим заболеванием соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или у всех пациентов, получающих другие препараты (например, кортикостероиды [глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды], иммуномодуляторы, цитостатики, антиметаболиты, аллопуринол, прокаинамид), способные изменять картину периферической крови.

Острая миопия и закрытоуголъная глаукома
Гидрохлоротиазид - сульфонамид, может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к острой транзиторной миопии и острой закрыгоуголыюй глаукоме. Симптомы включают в себя: острое снижение остроты зрения или боли в глазу и обычно возникают в период от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения препаратом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Необходимо как можно быстрее прекратить прием препарата. Может потребоваться срочное медицинское или хирургическое лечение в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются анамнестические указания на аллергию к производным сульфонамида или пенициллина.

Этнические особенности
Частота развития ангионевротического отека при лечении ингибиторами АПФ выше у пациентов негроидной расы, чем у пациентов, не принадлежащих к негроидной расе. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, возможно, по причине более высокой частоты встречаемости артериальной гипертензии с низкой активностью ренина у пациентов негроидной расы.

Спортсмены
Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Метаболические и эндокринные эффекты
Терапия тиазидными диуретиками может нарушить толерантность к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. Во время терапии тиазидными дуретиками возможна манифестация латентного сахарного диабета.
Терапия тиазидными диуретиками сопровождалась повышением сывороточных концентраций холестерина и триглицеридов.
У некоторых пациентов, получающих терапию тиазидными диуретиками, возможно развитие гиперурикемии или подагры.

Кашель
При применении ингибиторов АПФ сообщалось о кашле. Как правило, кашель непродуктивный, постоянный и обычно исчезающий после отмены препарата. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Другое
Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы.
Сообщалось о возможности обострения или активации системной красной волчанки.

Двойная блокада РААС
Доказано повышение риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность) при одновременном применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена. Поэтому не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена, приводящее к двойной блокаде РААС.

При абсолютной необходимости назначения данной терапии, ее следует проводить только под врачебным наблюдением с регулярным тщательным контролем функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД.
Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Некоторые нежелательные эффекты препарата Амприлан ® HЛ (например, некоторые симптомы снижения АД, такие как головокружение), могут оказывать влияние на способность пациента к концентрации внимания и снижать психомоторные реакции, что представляет риск в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (например, при управлении транспортным средством или работе с механизмами). С наибольшей вероятностью это может произойти в начале лечения или при переходе с лечения другими препаратами. После приема первой дозы или при последующем повышении дозы рекомендуется воздержаться от управления транспортным средством или работы с механизмами в течение нескольких часов.

Форма выпуска
Таблетки, 12,5 мг + 2,5 мг.
По 7 или 10 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.
2, 4, 8, 12, 14 блистеров (по 7 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
3, 6, 9 блистеров (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения
При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска
Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Производство готовой лекарственной формы

Первичная упаковка
АО «КРКА, д.д., Ново место», Новомешка цеста 22, 8310 Шентьерней, Словения

Вторичная/потребительская упаковка
АО «КРКА, д.д., Ново место», Новомешка цеста 22, 8310 Шентьерней, Словения

Производитель (Выпускающий контроль качества)
АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения»
ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50

Наименование и адрес организации, принимающей претензии потребителей
ООО «КРКА-РУС», 125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1

Лекарственная форма:   таблетки Состав: 1 таблетка содержит:

Активные вещества : рамиприл 2,5 мг, гидрохлоротиазид 12,5 мг.

Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинизированный (крахмал 1500), натрия стеарилфумарат

Описание:

Плоские капсуловидные белого или почти белого цвета таблетки с риской с одной стороны и маркировкой "12,5" с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа: Гипотензивное комбинированное средство (АПФ ингибитор + диуретик) АТХ:  

C.09.A.A Ингибиторы АПФ

C.09.A.A.05 Рамиприл

Фармакодинамика:

Рамиприл. Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Снижает продукцию альдостерона, общее сосудистое периферическое сопротивление, давление в легочных капиллярах, сопротивление в легочных сосудах, не изменяет скорость клубочковой фильтрации, усиливает коронарный кровоток. При длительном применении препарата уменьшается гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертензией, уменьшается частота аритмий при реперфузии миокарда; улучшается кровообращение ишеминизированного миокарда. Кардиопротекторное действие обусловлено влиянием на синтез простагландинов, индукцией образования оксида азота в эндотелиоцитах. Препарат снижает агрегацию тромбоцитов. Начало гипотензивного действия - через 1,5 часа после приема внутрь, максимальный эффект - через 5-9 часов, продолжительность действия - 24 часа. У препарата отсутствует синдром отмены.

Гидрохлоротиазид. Тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное артериальное давление (АД). Диуретический эффект наступает через 1-2 часа, достигает максимума через 4 часа и продолжается 6-12 часов. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели. и обладают аддитивным действием. уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика рамиприла и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении

Абсорбция рамиприла составляет в среднем 50 - 60%. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но уменьшает его скорость, время достижения максимальной концентрации (ТСmах)- 2-4 часа.

После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80%. Максимальная концентрация гидрохлоротиазида в крови достигается через 1-5 часов после приема внутрь. Связь рамиприла с белками плазмы крови составляет 73 %, рамиприлата - 56%. Связь с белками плазмы крови гидрохлоротиазида - 64%. Период полувыведения (Т1/2) для рамиприла - 5,1 ч; в фазе распределения и элиминации снижение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с Т1/2 - 4-5 дней. Т1/2 увеличивается при почечной недостаточности. Объем распределения Рамиприла - 90 л, рамиприлата - 500 л.

Метаболизм рамиприла происходит в основном в печени с образованием активного метаболита рамиприлата, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) в 6 раз активнее, чем и неактивного метаболита дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются.

Препарат выводится преимущественно в виде метаболитов, почками- 60 %, кишечником - 40 %. не метаболизируется и быстро выводится через почки. Период полувыведения составляет 5-15 часов.

Показания:

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Противопоказания:

Рамиприл

Повышенная чувствительность к рамиприлу и любому другому ингредиенту препарата или другим ингибиторам АПФ, ангионевротический отек в анамнезе, в том числе связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ, гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почек, гемодиализ, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), гемодинамически значимый аортальный или митральный стеноз (риск чрезмерного снижения АД с последующим нарушением функции почек), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, первичный гиперальдостеронизм, беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Гидрохлоротиазид

Повышенная чувствительность к препарату или другим сульфонамидам в анамнезе, подагра, сахарный диабет (тяжелые формы), хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20-30 мл/мин, анурия), тяжелая печеночная недостаточность, рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, беременность, период лактации, возраст до 3-х лет (твердая лекарственная форма).

С осторожностью: Рамиприл

Тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильная стенокардия, тяжелые желудочковые нарушения ритма, хроническая сердечная недостаточность IV стадии, декомпенсированное "легочное сердце", почечная и/или печеночная недостаточность, гиперкалиемия, гипонатриемия (в том числе на фоне диуретиков и диеты с ограничением потребления соли), состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота), системные заболевания соединительной ткани, в том числе склеродермия и системная красная волчанка, заболевания, требующие назначения ГКС (глюкокортикостероидов) и иммунодепрессантов (отсутствие клинического опыта), сахарный диабет, угнетение костномозгового кроветворения, пожилой возраст.

Гидрохлортиразид

Гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, ишемическая болезнь сердца, печеночная недостаточность, цирроз, бронхиальная астма в анамнезе, пожилой возраст.

Беременность и лактация:

Препарат противопоказан при беременности. При наступлении беременности прием препарата должен быть немедленно прекращен. При необходимости назначения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Дозу подбирают индивидуально. Обычная доза для взрослых -1 таблетка Амприлана НЛ (2,5 мг/12,5 мг) в сутки, при необходимости может быть увеличена до 1 таблетки Амприлана НД (5,0 мг/25 мг).

При нарушении функции почек легкой или умеренной степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин., креатинин сыворотки приблизительно 3 мг/дл или 265 мкмоль/л) рекомендуется обычная доза препарата. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. препарат применять не рекомендуется.

Длительность терапии не ограничена.

Побочные эффекты:

Рамиприл

снижение АД, ортостатическая гипотензия, ортостатический коллапс, тахикардия, редко - аритмия, сердцебиение, сердцебиение, обострение синдрома Рейно. При чрезмерном снижении АД, в основном у больных с ишемической болезнью сердца и клинически значимым сужением сосудов головного мозга, может развиться ишемия миокарда (стенокардия инфаркт миокарда) и ишемия головного мозга (возможно с динамическим нарушением мозгового кровоборащения или инсультом).

Со стороны мочеполовой системы: развитие или усиление симптомов почечной недостаточности, протеинурия, олигурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, уменьшение объема мочи, гинекомастия, снижение потенции, либидо.

ишемия головного мозга, инсульт, головокружение, головная боль, слабость, сонливость, периферическая нейропатия (парестезии), нервная возбудимость, беспокойство, тремор, мышечный спазм, нарушения настроения, апатия, при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, атаксия, спутанность сознания, обморок.

Со стороны органов чувств: вестибулярные нарушения, нарушения вкуса (например, металлический вкус), обоняния, слуха и зрения, блефариты, сухость конъюнктивы, слезотечение, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, кишечная непроходимость, метеоризм, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, холецистит (при наличие холелитиаза), нарушение функции печени с развитием печеночной недостаточности, мелена, илеус, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, глоссит, воспаление слюнных желез.

Со стороны дыхательной системы: "сухой" кашель, бронхоспазм, одышка, ринорея, ринит, синусит, фарингит, охриплость, бронхит, интерстициальная пневмония, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, отек легких.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фотосенсибилизация, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани, эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка, серозит, онихолизис, васкулит, миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия, артрит, эозинофилия.

Прочие: судороги, алопеция, опоясывающий лишай, гипертермия, повышенное потоотделение.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, повышение уровня азота мочевины, повышение активности "печеночных" ферментов, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, анемия, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, агронулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия, появление антинуклеарных антител.

Влияние на плод: нарушение функции плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

Гидрохлоротиазид

Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса : возможно развитие гипокалиемии и гипохлоремического алкалоза (сухость во рту, усиление жажды, нарушения ритма сердца, изменение настроения и психики, судороги или боли в мышцах, тошнота, рвота, слабость; при гипохлоремическом алкалозе возможно развитие печеночной энцефалопатии или печеночной комы), гипонатриемии (спутанность сознания, судороги, апатия, замедление процесса мышления, усталость, раздражительность), гипомагниемии (аритмии).

Со стороны системы кроветворения : агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая и апластическая анемия, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, панцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы : холецистит, панкреатит, желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия, боли в эпигастрии.

Со стороны обмена веществ : гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, гиперкальциемия, обострение течения подагры.

Со стороны центральной нервной системы: депрессия, нарушение сна, беспокойство, парестезии, спутанность сознания, головокружение.

Со стороны органов чувств : ксантопсия, нарушения зрения.

Со стороны мочеполовой системы : нарушение функции почек, снижение потенции, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции : кожная сыпь, крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс синдром (пневмонит, некардиогенный отек легкого), токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация; анафилактические реакции (вплоть до угрожающего жизни анафилактического шока).

Прочие : гипертермия, слабость.

Передозировка:

Рамиприл

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного состояния, острая почечная недостаточность, ступор, сухость во рту, слабость, сонливость.

Лечение: больному придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами, в легких случаях передозировки - промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата (желательно провести мероприятия в течение первых 30 мин после приема препарата). При снижении АД - внутривенное введение катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии - применение Пейсмекера. Препарат не выводится при проведении гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Симптомы: гипокалиемия (адинамия, паралич, запор, аритмии), сонливость, снижение АД.

Лечение: инфузия электролитных растворов; компенсация дефицита К+ (назначение препаратов К+ и калийсберегающих диуретиков).

Взаимодействие:

Рамиприл

Усиливает угнетающее действие этанола на центральную нервную систему. Прием соли с пищей может снижать гипотензивный эффект рамиприла.

При одновременном применении рамиприла и других средств, снижающих АД, (например, диуретики, нитраты, трициклические антидепрессанты, средства для общей анестезии) приводит к усилению гипотензивного эффекта рамиприла.

Одновременное назначение рамиприла и препаратов калия или калийсберегающих диуретиков может стать причиной гиперкалиемии.

Вазопрессорные симпатомиметики ( , ) могут снижать гипотензивный эффект рамиприла. В связи с этим при одновременном лечении следует тщательно контролировать уровень АД.

Одновременное назначение рамиприла и аллопуринола, иммунодепрессантов, кортикостероидов, прокаинамида, цитостатиков повышает вероятность изменений периферической картины крови (риск развития лейкопении).

Одновременное назначение рамиприла и препаратов лития ведет к снижению экскреции лития, необходимо контролировать концентрацию лития в сыворотке крови - риск возникновения токсических эффектов.

Ингибиторы АПФ могут усиливать эффект гипогликемических средств (например, инсулина или производных сульфонилмочевины), что в отдельных случаях может стать причиной гипогликемии. В связи с этим уровень сахара в крови должен тщательно контролироваться, особенно в начале совместного применения.

Одновременное использование рамиприла и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (например, ацетилсалициловой кислоты и индометацина) может ослаблять гипотензивный эффект рамиприла. Дополнительно одновременное использование может вызвать гиперкалиемию и повышать риск нарушения функции почек.

Одновременное использование рамиприла с эстрогенами может ослаблять гипотензивный эффект.

Одновременное использование гепарина и рамиприла может стать причиной гиперкалиемии. Анафилактические и анафилактоидные реакции к яду жалящих насекомых (возможно и к другим аллергенам) более выражены во время лечения ингибиторами АПФ.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении гликозидов наперстянки с тиазидными диуретиками увеличивается вероятность проявления токсических эффектов гликозидов (в том числе повышенная возбудимость желудочков) из-за вероятного развития гипокалиемии и гипомагниемии.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками (непрямые антикоагулянты, клофибрат, НПВП), усиливают диуретический эффект гидрохлоротиазида.

Гипотензивный эффект гидрохлоротиазида усиливают вазодилататоры, бета- адреноблокаторы, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, . усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических лекарственных средств, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических препаратов, усиливает кардиотоксическое и нейротоксическое действие препаратов лития, действие периферических миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина. При одновременном приеме метилдопы возможно развитие гемолиза. уменьшает абсорбцию гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид уменьшает эффект пероральных контрацептивов.

Особые указания:

Рамиприл

В начале лечения необходимо оценить почечную функцию. Необходимо тщательно контролировать функцию почек во время лечения рамиприлом особенно у пациентов с ослабленной функцией почек, с поражением почечных сосудов (например, клинически незначимым стенозом почечных артерий или гемодинамически значимым стенозом артерии единственной почки); сердечной недостаточностью.

Риск повышенной чувствительности и аллергоподобных (анафилактоидных) реакций повышается у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и проходящих процедуры гемодиализа с использованием диализных мембран AN69. Сходные реакции были выявлены при аферезе липопротеидов низкой плотности с помощью сульфата, поэтому при лечении ингибиторами АПФ, следует избегать использования данного метода.

Во время лечения рамиприлом у пациентов с нарушенной почечной функцией, особенно при одновременном лечении диуретиками, может повышаться уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови. В этом случае лечение следует продолжить меньшими дозами рамиприла или отменить препарат. У пациентов с нарушенной почечной функцией повышается риск возникновения гиперкалиемии.

У пациентов с нарушенной печеночной функцией вследствие снижения активности "печеночных" ферментов может быть замедлен метаболизм рамиприла и образование активного метаболита. В связи с этим лечение таких пациентов следует начинать только под строгим медицинским наблюдением.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении рамиприла пациентам, находящимся на малосолевой или бессолевой диете (повышенный риск развития артериальной гипотензии). У больных со сниженным объемом циркулирующей крови (в результате терапии диуретиками), при проведении диализа, при диарее и рвоте возможно развитие симптоматической гипотензии.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.

У пациентов, подвергающихся обширным хирургическим вмешательствам или получающим другие средства, вызывающие артериальную гипотензию, во время проведения общей анестезии, может вызвать блокаду образования ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Если врач связывает развитие артериальной гипотензии с упомянутым выше механизмом, артериальная гипотензия может быть скорректирована увеличением объема плазмы крови.

В редких случаях во время лечения ингибиторами АПФ наблюдаются агранулоцитоз, эритроцитопения, тромбоцитопения, гемоглобинемия или угнетение костного мозга. В начале и во время лечения необходимо контролировать количество белых клеток крови для выявления возможной нейтропении/агранулоцитоза. Более частый контроль рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью, с заболеваниями соединительной ткани (напр., системная красная волчанка или склеродермия) и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, оказывающие влияние на кроветворение (см. Взаимодействия с другими лекарственными средствами). Подсчет форменных элементов крови должен быть осуществлен также при возникновении клинических признаков нейтропении/агранулоцитоза и повышенной кровоточивости.

У пациентов с артериальной гипертензией при лечении рамиприлом редко отмечается повышение уровня калия в сыворотке крови. Риск гиперкалиемии повышается при хронической сердечной недостаточности, одновременном лечении калийсберегающими диуретиками ( , амилорид, триамтерен) и назначении препаратов калия.

При использовании ингибиторов АПФ во время десенсибилизирующей терапии к осиному или пчелиному яду могут возникнуть анафилактоидные реакции (например, артериальная гипотензия, одышка, рвота, кожная сыпь), которые могут быть опасными для жизни. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть при укусах насекомых (например, пчел или ос). При необходимости проведения десенсибилизирующего лечения пчелиным или осиным ядом необходимо отменить ингибиторы АПФ и продолжить лечение подходящими препаратами из других групп.

Гидрохлоротиазид

Для профилактики дефицита К+ и Mg2+ назначают диету с повышенным содержанием этих солей, калийсберегающие диуретики, соли К+ и Mg2+. Необходим регулярный контроль содержания в плазме калия, глюкозы, мочевой кислоты, липидов и креатинина.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, а так же во время занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки по 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Упаковка:

По 7 или 10 таблеток в блистере.

Блистер по 7 таблеток: 2,4, 8, 12 или 14 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Блистер по 10 таблеток : 3, 6 или 9 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года. Не применять по истечению срока годности. Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛСР-001110/08 Дата регистрации: 27.02.2008 Дата окончания действия: Бессрочный Владелец Регистрационного удостоверения: КРКА, д.д., Ново место, АО Производитель:   Дата обновления информации:   24.08.2017 Иллюстрированные инструкции