Клиническая оценка эффективности сочетанного применения флуконазола и тербинафина при лечении онихомикоза. Что лучше итраконазол или тербинафин

Онихомикоз является наи-более распространенным заболеванием ногтей. Установлено, что 50 % случаев изменений ногтевых пластинок связано с микотической инфекцией. Эпидемиологические исследования, проведенные в России и зарубежных странах, выявили высокую заболеваемость онихомикозом, которая составила в общей популяции населения от 2 до 13 % . Риск развития онихомикоза наиболее высок у больных старшего возраста. Например, у людей старше 70 лет распространенность онихомикоза стоп может составлять 50 % и выше . Считается, что этому способствуют медленный рост ногтевых пластинок, нарушения периферического и магистрального кровообращения у лиц пожилого возраста . Высокую частоту онихомикоза выявляют также у больных с иммунодефицитными состояниями (в том числе у больных СПИДом) и у больных сахарным диабетом .

Часто больные и некоторые врачи воспринимают онихомикоз как исключительно эстетическую проблему. Однако это серьезное заболевание, которое протекает хронически и в случаях возникновения иммунодефицитного состояния, декомпенсации эндокринных заболеваний может стать причиной развития распространенного микоза кожи и ее придатков. Нередко онихомикоз сопровождается развитием тяжелых осложнений, например диабетической стопы, хронического рожистого воспаления конечностей, лимфостаза, элефантиаза . У больных, получающих цитостатическую или иммуносупрессивную терапию, болезнь может стать причиной развития инвазивных микозов. Вот почему лечение онихомикоза является необходимым и должно проводиться своевременно .

Всего несколько десятилетий назад лечение онихомикоза было трудоемким, длительным и малоперспективным. Лекарственные препараты, применявшиеся для лечения грибковых заболеваний кожи и ее придатков, отличались низкой эффективностью и высокой токсичностью. Для достижения положительного результата требовалось длительное лечение или увеличение дозы препаратов, что нередко сопровождалось тяжелыми осложнениями. Некоторые методы лечения были потенциально опасны для жизни пациентов. Например, рентгенотерапия, применение таллия и ртути приводили к развитию у пациентов онкологических заболеваний кожи, заболеваниям головного мозга и внутренних органов.

Появление высокоэффективных и малотоксичных антимикотических препаратов значительно облегчило лечение грибковых заболеваний кожи и ее придатков. Однако результаты применения новых антимикотиков оказались недостаточно удовлетворительными. Контролируемые клинические испытания показали, что эффективность применения системных антимикотиков после окончания лечения составляет от 40 до 80 %, а через 5 лет — от 14 до 50 % . В то же время эффективность терапии онихомикоза повышается при применении комплексных методов лечения, которые предусматривают использование этиотропных препаратов и средств, влияющих на звенья патогенеза . Также в результате клинических испытаний, проведенных в странах Европы, было установлено, что эффективность лечения онихомикоза можно повысить в среднем на 15 % при сочетанном применении антимикотиков системного действия и антифунгального лака, содержащего аморолфин .

Лечение

Для лечения онихомикоза применяют лекарственные средства разные по химическому составу, механизму действия, фармакокинетике, спектру антифунгальной активности. Общим свойством для них является специфическое действие на патогенные грибы. Эту группу составляют азолы (итраконазол, флуконазол, кетоконазол), аллиламины (тербинафин, нафтифин), гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс. Для лечения онихомикоза применяют препараты системного действия, относящиеся к группе азолов — итраконазол, флуконазол, а также к группе аллиламинов — тербинафин. Гризеофульвин и кетоконазол для лечения онихомикозов в настоящее время не назначают из-за низкой эффективности и высокого риска развития нежелательных явлений. В качестве средств для наружного применения при онихомикозах используют лаки и растворы, содержащие аморолфин, циклопирокс.

Аллиламины являются синтетическими антимикотиками. Аллиламины преимущественно действуют на дерматомицеты, при этом они оказывают фунгицидное действие. Механизм их действия заключается в ингибировании фермента скваленэпоксидазы, которая принимает участие в синтезе эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны дерматомицетов. К аллиламинам относятся тербинафин и нафтифин.

Аллиламины активны в отношении большинства дерматомицетов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp., Malassezia spp. ), возбудителя хромомикоза и некоторых других грибов.

Показаниями для назначения тербинафина внутрь являются онихомикоз, распространенные формы дерматомикозов кожи, микоз волосистой части головы, хромомикоз. Показаниями для наружного применения тербинафина и нафтифина служат ограниченное поражение кожи при микозах, отрубевидный лишай, кандидоз кожи. Тербинафин обладает высокой биодоступностью, хорошо всасывается в ЖКТ независимо от приема пищи. В высоких концентрациях препарат накапливается в роговом слое кожи, ногтевых пластинках, волосах, выделяется с секретами потовых и сальных желез. Абсорбция тербинафина при местном применении составляет менее 5 %, нафтифина — 4-6 %. Концентрация тербинафина и нафтифина в коже и ее придатках значительно превышает МПК для основных возбудителей дерматомикозов. Коррекция режима дозирования тербинафина может потребоваться при сочетанном назначении его с индукторами (рифампицин) или ингибиторами микросомальных ферментов печени (циметидин), так как первые повышают его клиренс, а вторые его понижают.

В результате многочисленных контролируемых многоцентровых сравнительных клинических испытаний было установлено, что тербинафин является наиболее эффективным антимикотиком в терапии онихомикоза (табл. 1).

Тербинафин применяют при распространенном поражении кожи, онихомикозе, хромомикозе, в таких случаях тербинафин назначают перорально. Тербинафин является препаратом выбора в терапии онихомикоза, так как наиболее эффективен по отношению к основных возбудителям онихомикоза — дерматомицетам. Противопоказаниями для назначения аллиламинов являются аллергические реакции на препараты группы аллиламинов, беременность, кормление грудью, возраст до 2 лет, заболевания печени, сопровождающиеся нарушением ее функции (повышением трансаминаз).

Азолы — самая многочисленная группа синтетических антимикотиков. В 1984 г. был внедрен в практику первый системный противогрибковый препарат из группы азолов — кетоконазол, в 1990 г. — флуконазол, в 1992 г. — итраконазол.

Азолы, применяемые в качестве системных препаратов, обладают преимущественно фунгистатической активностью. Важным преимуществом азолов перед другими препаратами является их широкий спектр противогрибковой активности. Итраконазол активен in vitro в отношении большинства возбудителей онихомикоза — дерматомицетов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), Candida spp. (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae и др.), Aspergillus spp., Fusarium spp., S. Shenckii и др. Флуконазол активен против дерматомицетов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.) и Candida spp. (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae и др.), но не действует на Aspergillus spp., Scopulariopsis spp., Scedosporium spp .

Фармакокинетика у разных азолов различна. Флуконазол (90 %) хорошо всасывается в ЖКТ. Для хорошего всасывания итраконазола необходим нормальный уровень кислотности. Если у пациента, принимающего эти препараты, кислотность понижена, то всасываемость их уменьшается и, следовательно, снижается биодоступность. Всасываемость раствора итраконазола выше, чем у капсул с итраконазолом. Итраконазол в капсулах следует принимать с пищей, а в растворе — натощак.

Итраконазол метаболизируется в печени и выводится из организма через ЖКТ. В небольших количествах он также выделяется сальными и потовыми железами. Флуконазол метаболизируется частично и в основном выводится в неизмененном виде почками (80 %).

Итраконазол взаимодействует со многими лекарственными препаратами. Биодоступность кетоконазола и итраконазола уменьшается при приеме антацидов, холиноблокаторов, Н 2 -блокаторов, ингибиторов протонной помпы, диданозина. Итраконазол является активным ингибитором изоферментов цитохрома Р450 и может изменять метаболизм многих лекарственных препаратов. Флуконазол влияет на метаболизм лекарственных средств в меньшей степени. Недопустим прием азолов с терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином, так как могут развиться смертельно опасные желудочковые аритмии. Совместный прием азолов и пероральных антидиабетических препаратов требует постоянного контроля за содержанием глюкозы в крови, так как может развиться гипогликемия. Прием непрямых антикоагулянтов группы кумарина и азолов может сопровождаться гипокоагуляцией и кровотечениями — следовательно, необходим контроль гемостаза. Итраконазол может повышать концентрацию в крови циклоспорина и дигоксина, а флуконазол — теофиллина и вызывать развитие токсического эффекта. Требуется корректировка доз и постоянный мониторинг за концентрацией препаратов в крови. Противопоказано совместное применение итраконазола с ловастатином, симвастатином, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, циметидином, кларитромицином, эритромицином. Флуконазол не следует применять с изониазидом и терфенадином.

Итраконазол применяют при дерматомикозах (эпидермофитии, трихофитии, микроспории), отрубевидном лишае, кандидозе кожи, ногтей и слизистых оболочек, пищевода, кандидозном вульвовагините, криптококкозе, аспергиллезе, феогифомикозе, споротрихозе, хромомикозе, эндемичных микозах, для профилактики микозов при СПИДе.

Флуконазол применяется для лечения генерализованного кандидоза, всех форм инвазивного кандидоза, в том числе и у иммуноскомпрометированных больных, генитального кандидоза, кандидоза кожи, ее придатков и слизистых. Последнее время благодаря своей безопасности и хорошей переносимости все чаще флуконазол применяется для терапии больных дерматомикозами с поражением как кожи, так и ее придатков (ногтей и волос).

Аморолфин входит в состав лака, применяемого для лечения онихомикоза. Механизм действия аморолфина заключается в нарушении синтеза эргостерола — основного компонента клеточной мембраны гриба. Он оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие. Обладает широким спектром действия. Концентрация аморолфина в ногтевой пластинке значительно превышает МПК для основных возбудителей дерматомикозов в течение 7 дней. Поэтому аппликация препарата может осуществляться не чаще 1-2 раз в неделю, что делает его применение экономически выгодным. Противопоказания: аллергические реакции на аморолфин, грудной и детский младший возраст. Лак в качестве монотерапии назначают при поражении не более 1-3 ногтевых пластинок и не более чем на 1/2 по площади с дистального конца. Также аморолфин можно использоваться в сочетании с системными антимикотиками при более распространенном поражении ногтей ( ).

Циклопирокс обладает фунгистатическим действием. Активен в отношении дерматомицетов, дрожжеподобных и мицелиальных грибов, плесеней, а также некоторых грамотрицательных и грамположительных бактерий. Циклопирокс (лак) применяется в качестве монотерапии при поражении не более 1-3 ногтевых пластинок не более чем на 1/2 по площади с дистального конца. Также циклопирокс можно использовать в сочетании с системными антимикотиками при более распространенном поражении ногтей. Противопоказания: аллергические реакции на циклопирокс, грудной и младший детский возраст, беременность и лактация.

• Клинический анализ крови.
• Общий анализ мочи.
• Биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин).
• УЗИ органов брюшной полости и почек (желательно).
• Тест на беременность (желательно).

Лечение фоновых заболеваний. Эффективность применения антимикотиков повышается при коррекции патологических состояний, способ-ствовавших развитию онихомикоза. Перед началом антимикотической терапии у больных с соматическими, эндокринными, неврологическими заболеваниями, с нарушениями кровообращения в конечностях необходимо провести обследование для выявления основного симптомокомплекса, способствовавшего развитию дерматомикозов. Так, основными задачами патогенетической терапии являются улучшение микроциркуляции в дистальных отделах конечностей, венозного оттока конечностей, нормализация уровня тиреотропных гормонов у больных с заболеваниями щитовидной железы, углеводного обмена у больных сахарным диабетом и т. д. В результате многолетних исследований, проведенных в Военно-медицинской академии и Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, установлено, что одной из основных причин развития дерматомикозов являются нарушения со стороны системы гипофиз-гипоталамус-гонады. Это приводит к расстройству кровообращения в дистальных отделах конечностей, нарушениям микроциркуляции, периферической иннервации. Комплекс мероприятий, направленный на коррекцию этих нарушений, включает иглорефлексотерапию, транскраниальную электростимуляцию подкорковых центров головного мозга, назначение препаратов, корригирующих работу симпатической и парасимпатической вегетативной нервной системы. Все это позволяет добиться более быстрого клинического эффекта при терапии дерматомикозов. Проведение патогенетической терапии у больных дерматомикозами с фоновыми заболеваниями целесообразно назначать до начала этиотропного лечения и продолжать ее во время всего курса приема антифунгальных препаратов.

Симптоматическая терапия дерматомикозов, направленная на уменьшение субъективных жалоб больных и объективных проявлений заболевания, не может заменить этиотропную терапию. Однако ее применение в сочетание с антифунгальными препаратами позволяет быстрее добиться улучшения состояния больных, уменьшить чувство дискомфорта и устранить косметический дефект. При онихомикозах наибольшее беспокойство больным доставляют деформированные, значительно утолщенные (гипертрофированные) ногтевые пластинки — онихогрифоз. Для коррекции этого состояния применяют аппаратный педикюр. С помощью аппарата, напоминающего стоматологическую турбину, за короткий промежуток времени механическим путем удаляются измененные участки ногтей, гиперкератотические, роговые массы с кожи, омозолелости. При этом не происходит травматизации матрикса ногтя, и пациент после процедуры остается работоспособен.

При ограниченном поражение ногтей (не более 3 ногтевых пластинок и не более чем на 1/2 по площади с дистального края) применяются препараты для местного применения. Лечение рекомендуется начинать с подчистки пораженного участка ногтевой пластинки при помощи набора «Микоспор», аппаратного педикюра или кератолитических средств. Далее на пораженную ногтевую пластинку наносятся антифунгальные препараты. Раствор аморолфина, содержащий циклопирокс, наносится на ногтевую пластинку 1-2 раза в неделю. Перед нанесением лака не нужно предварительно очищать ногтевую пластинку от предыдущих слоев препарата. Лак наносится ежедневно до полного отрастания здоровой ногтевой пластинки. На 7-й день ногтевая пластинка очищается с помощью любого косметического средства для снятия лака. В литературе встречаются противоречивые сообщения об эффективности этого метода лечения. Указывается процент излеченности больных от 5-9 до 50 %.

При распространенном поражении ногтевых пластинок на пальцах кистей комплекс лечебных мероприятий должен включать назначение системного антимикотика, подчистку ногтей и наружную терапию антифунгальными препаратами. С целью профилактики повторного заражения необходимо обработать перчатки больного, подвергнуть дезинфекции предметы личной гигиены (мочалки, полотенца, пилочки для ногтей, терки и скребки для обработки кожи и ногтей).

Препаратом выбора при лечении онихомикоза любой локализации является тербинафин. Его назначают взрослым и детям весом более 10 кг по 250 мг в сутки в течение 6 нед. Детям от 2 лет весом менее 20 кг тербинафин назначают из расчета 67,5 мг/кг в сутки, от 20 до 40 кг — 125 мг/кг в сутки в течение 6 нед. Препаратами резерва являются средства, содержащие итраконазол и флуконазол. Итраконазол применяется по двум схемам: по 200 мг ежедневно в течение 3 мес или по 200 мг дважды в день в течение 7 дней на первой и пятой неделях с начала терапии. Для лечения онихомикозов у детей итраконазол не назначается. Флуконазол рекомендуется принимать по 150 мг 1 раз в неделю в течение 3-6 мес.

Проведение комплексной терапии, состоящей из приема системного антимикотика, подчистки ногтей, местного применения антифунгальных препаратов, а также противоэпидемиологические мероприятия, обеспечивают высокую эффективность излечения онихомикоза стоп. Тербинафин назначают взрослым и детям весом более 10 кг по 250 мг в сутки в течение 12 и более недель. Детям от 2 лет весом менее 20 кг препарат назначают из расчета 67,5 мг/кг в сутки, от 20 до 40 кг — 125 мг/кг в сутки в течение 12 нед. Флуконазол рекомендуется применять по 150-300 мг 1 раз в неделю в течение 6-12 мес. Итраконазол применяется по двум схемам: по 200 мг ежедневно в течение 3 мес или по 200 мг дважды в день в течение 7 дней на первой, пятой и девятой неделях. При поражении больших пальцев стоп рекомендуется проводить 4-й курс пульс-терапии на тринадцатой неделе от начала терапии. Для лечения онихомикозов у детей итраконазол не применяется.

Критериями микологической излеченности онихомикоза являются отрицательные результаты микроскопического и культурального исследования ногтевой пластинки. После окончания лечения итраконазолом и тербинафином здоровые ногтевые пластинки отрастают не полностью, поэтому полное клиническое выздоровление можно наблюдать только спустя 2-4 мес после окончания приема антифунгальных препаратов.

Литература

1. Корнишева В. Г. Микозы кожи и подкожной клетчатки, патогенез клиника, лечение: автореф. дис… д-ра мед. наук. СПб., 1998. 34 с.
2. Levy A. Epidemiology of onychomycosis in special-risk populations // J. Am. Podiatr Med. Assoc. 1997; 87: 546-550.
3. Herikkila H., Stubb S. The prevalence of onychomycosis in Finland // B. J. Dermatol. 1995; 133: 699-703.
4. Руковишникова В. М. Микозы стоп. М., 1999. 317 с.
5. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. М.: ГЭОТАР — Медицина, 1998. 126 с.
6. Cribier B. J., Bakshi R. Terbinafin in treatment of onychomycosis: a review of its efficacy in high-risk populations and in patients with nondermatophyte infections //B. J. Dermatol. 2004; 150: 414-420.
7. Yosipovitch G., Hodak E., Vardy P. et al. The prevalence of cutaneous manifestations in IDDM patients and their association with diabetes risk factors and microvascular complications // Diabetes Care. 1998; 21: 506-509.
8. Rich P. Special patient population: onychomycosis in the diabetic patient // J. Am. Acad. Dermatol. 1996; 35: 10-12.
9. Лыкова С. Г., Немчанинова О. Б., Петренко О. С., Боровицкая О. Н. Рациональная антимикотическая терапия микозов стоп у пациентов с метаболическим синдромом // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2005. № 6. С. 58-60.
10. Sotirion E., Konssidon-Eremondi Th., Kastoridon Ch. et al. Erysipelas and tinea pedis: a 4 years review // JEADV 2004; 18 (2): 385.
11. Корнишева В. Г., Шляпников С. А., Насер Н. Р., Пак Е. Ю. Частота встречаемости микозов стоп у больных рожистым воспалением нижних конечностей // Проблемы медицинской микологии. 2005. Т. 7. № 2. С. 51-52.
12. Gupta A. K., Ryder C., Johnson S. Cumulative meta-analysis of systemic antifungal agents for the treatment of onychomycosis // Br J Dermatol. 2004; 150: 537-544.
13. Разнатовский К. И., Родионов А. Н., Котрехова Л. П. Дерматомикозы. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003. 159 с.
14. Baran R., Feuilhade M., Datry A. et al. A randomized trial of amorolfine 5 % solution nail lacquer combined with oral compared with terbinafine alone in the treatment of dermatophytic toenail onychomycosis affecting the matrix region //Br J Dermatol. 2000; 142: 1177-1183.

Л. П. Котрехова , кандидат медицинских наук, доцент
К. И. Разнатовский , доктор медицинских наук, профессор
Н. Н. Климко , доктор медицинских наук, профессор
СПбМАПО, Санкт-Петербург

В последнее время для лечения грибковых заболеваний ногтей все чаще применяется так называемая пульс-терапия. Давайте попробуем разобраться в чем преимущества и недостатки данного метода.

Современные препараты для лечения микозов позволяют избавиться от грибка в подавляющем большинстве случаев. С приходом эры синтетических препаратов терапия данной группы заболеваний перешла на качественно новую ступень развития. Про такие лекарственные средства, как гризеофульфин, кетоконазол, тербинафин, итраконазол (или их аналоги) знают многие. Однако наряду с высокой продуктивностью лечения все они имеют немалое количество побочных эффектов.

Для того чтобы вылечить, например, запущенный онихомикоз при поражении нескольких ногтевых пластин на стопах, вам придется принимать лекарства долгие месяцы. А это в разы увеличивает риск различных осложнений и “побочек”. И первый удар на себя принимает. как обычно, “многострадальная” печень, а также иммунная система в целом.

Для того, чтобы избежать всех этих неприятностей и была разработана оригинальная схема приема некоторых препаратов, получившая название пульс-терапии (также применяется для лечения других заболеваний, а не только микозов).

Краткое описание пульс-терапии

Суть данной методики проста для понимания: лекарство принимается не постоянно, а короткими курсами с последующим длительным перерывом. Стандартная схема выглядит так – неделя приема, три недели “отдыха от препарата”. Естественно, дозировка лекарств увеличенная, примерно в 2-2,5 раза в сравнении со стандартной (назначается строго врачом). Основные препараты применяемые для пульс-терапии при лечении грибка это: итраконазол (орунгал), тербинафин (тербизил, ламизил) и флуконазол(дифлюкан).

Преимущества пульс-терапии очевидны: организм лучше переносит короткие курсы приема лекарств, чем длительные, несмотря на увеличенные дозировки действующих веществ. Длительный перерыв в приеме позволяет снизить общее токсическое воздействие на организм, предоставляет возможность “отдохнуть” от лекарства.

Лечебный эффект во время перерыва обеспечивается накопленным в ногте и прилегающих тканях действующим веществом препарата. Выше перечисленные средства хорошо накапливаются в кератинсодержащих структурах ногтей и обеспечивают длительное лечебное воздействие.

Не стоит забывать и о том, что нередко грибки являются побочными проявлениями применения антибиотиков, гормонов, цитостатиков и тд. Иммунитет и так пострадал, а тут очередной затяжной курс. Пульс-терапия в данном случае оптимальное решение.

А для людей, страдающих хроническими заболеваниями и вынужденных постоянно принимать какие-либо лекарства, данная схема может стать единственной возможностью избавиться от онихомикоза. Решение в каждом конкретном случае принимает врач, на основании истории болезни и совместимости действующих веществ.

Условным недостатком пульс-терапии можно считать относительную дороговизну лечения, так как первоначально данная методика была основана на использовании дорогих оригинальных импортных препаратов. Отечественные производители не всегда могут обеспечить высокое качество своих дженериков, хотя в последнее время российские предприятия наладили выпуск качественных антимикотиков на основе импортного сырья.

В любом случае, решение по использованию схемы лечения и лекарств принимает лечащий врач. Возможно, что именно ваш специалист имеет опыт применения в пульс-терапии недорогих дженериков.

Таблица применения препаратов при пульс-терапии грибка

**Справочная информация: укороченная схема, методика при которой срок применения препаратов короче времени отрастания нового ногтя. Лечение проводится как обычными, так и увеличенными дозами. В данной схеме можно использовать итраконазол и тербинафин, способных долгое время сохранять терапевтические дозы в ногтях после отмены лечения.

Итраконазол и тербинафин наиболее популярные противогрибковые препараты. Они лучше всего подходят для лечения онихомикозов. Онихомикоз общая грибковая инфекция ногтей. Итраконазол и тербинафин также связаны с рядом потенциально опасных лекарственных взаимодействий.

Капсулам итраконазола нужна кислая желудочная среда, поэтому рекомендуется принимать его во время еды для лучшего усвоения, та как продукты стимулируют выработку соляной кислоты она отвечает за кислотность среды в желудке. Если вы принимаете другие препараты, такие как ингибиторы протонной помпы, Н-2 антагонистами, антациды и т.д., которые могут уменьшить кислотность в желудке, то тогда следует разнести прием итраконазола на один-два часа. В отличие от капсул Итраконазола, Итраконазолу в микстуре не нужна кислотность желудочного сока для усвоения, поэтому его не нужно принимать во время еды. Итраконазол остается в ногтях в течение шести-девяти месяцев после прекращения терапии. Препараты, которые могут увеличить концентрацию итраконазола: макролидов (кларитромицин), антибиотики (эритромицин) и ингибиторы, такие как ритонавир. Итраконазол нельзя применять со следующими препаратами:

Антиаритмические препараты, такие как дигоксин, хинидин

Противосудорожные препараты, такие как карбамазепин

Рифабутин

Противоопухолевые как бусульфан, доцетаксел, алкалоиды барвинка

Нейролептики (пимозид)

Бензодиазепины, такие как алпразолам, диазепам, мидазолам, триазолам

Блокаторы кальциевых каналов: дигидропиридины, верапамил

Желудочно-кишечные средства подвижности (цизаприда) и ГМГ-КоА-редуктазы, такие как аторвастатин, ловастатин, симвастатин.

Осложнения, такие как двунаправленная желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, остановка сердца, и / или внезапная смерть могут произойти, если одновременно принимать вышеуказанные препараты и итраконазол. Исследования показали повышенный риск острого некроза скелетных мышц при одновременном применении итраконазола и ГМГ-КоА-редуктазов. Итраконазол увеличивает концентрацию бензодиазепинов в плазме и вызывает седативный и гипнотический эффекты.

С другой стороны Тербинафин в 70% случаях хорошо всасывается после приема внутрь, кислотность желудочного сока не влияет на усвояемость.
рбинафин липофилен — это означает, что он имеет высокое сродство реагирующих частиц для объединения с липидами. После приема внутрь препарат находят в жировой ткани, роговом слое, коже, эпидермисе и ногтях, тербинафин на 99% связывается с белками. Он не метаболизируется в системе цитохрома P450 в отличие от итраконазола. Тербинафина остается в ногтях до девяти месяцев после прекращения терапии. Лекарства, которые могут уменьшить концентрацию Тербинафина: противосудорожные препараты (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), антимикробактериальные (изониазид, рифабутин, рифампицин), супрессоры / нейтрализаторы желудочной кислоти и невирапин. Следует осторожно принимать Тербинафин, если вы принимаете варфарин, потому что исследования показывают, что тербинафин взаимодействует с варфарином. Есть исследования, показывающие взаимодействие препарата с контрацептивами и гормональными препаратами, теофиллином, фенитоином, тиазидными препаратами, диуретиками, бета-блокаторами и блокаторами кальциевых каналов.

Основная информация:

1. Итраконазол и тербинафин противогрибковые препараты. Лучше всего подходят для лечения онихомикозов.

2. Итраконазолу в капсулах требуется кислая желудочная среда, рекомендуется принимать во время еды для лучшего усвоения.

3.Препараты, такие как ингибиторы протонной помпы, Н-2 антагонистами, антациды и т.д., которые могут уменьшить кислотность желудка не следует принимать вместе с Итраконазолом. Мекстура Итраконазола не нуждается в кислотности желудочного.

4. Кислотность желудочного сока не влияет на усвоение Тербинафина.

raznic.ru

Системная терапия — самое эффективное и надежное лечение онихомикозов. К системной терапии прибегают тогда, когда лечение местными средствами оказывается неэффективным.

ПОКАЗАНИЯ К СИСТЕМНОЙ ТЕРАПИИ

Клинические характеристики онихомикоза:

клиническая форма:

дистально-латеральная (поздние стадии),

проксимальная,

тотальная;

поражение более половины ногтя;

вовлечение в процесс матрикса;

выраженные изменения ногтя (гиперкератоз, онихолизис);

поражение более 2-3 ногтей

Неэффективность местной терапии

Сочетание онихомикоза с распространенным поражением кожи или волос

Хотя системная терапия чаще всего обеспечивает излечение онихомикоза, ее применение сопряжено с рядом трудностей. При системном назначении препарат попадает в ногти не сразу, а сначала преодолевает многочисленные препятствия. Его концентрация в ногтях оказывается гораздо меньше, чем при местном нанесении. Чтобы эта концентрация стала эффективной, т.е. уничтожала грибы или подавляла их рост, можно, во-первых, повысить концентрацию в результате увеличения дозы препарата. Однако повышение дозы увеличит риск побочных и токсических эффектов. Для преодоления этих трудностей используют новейшие препараты, накапливающиеся в ногте при повторном назначении. Во-вторых, можно выбрать препарат, который эффективен и в небольшой концентрации. Современные препараты с очень низкими МПК для возбудителей онихомикоза отвечают этому требованию.

Системные противогрибковые препараты

Системных антимикотиков всего 8. Из них при лечении онихомикозов широко применяются гризеофульвин, тербинафин, кетоконазол и итраконазол, а флуконазол в настоящее время внедряется в терапию. Все эти препараты назначают внутрь.

Главные критерии, определяющие эффективность системного противогрибкового препарата при онихомикозе:

— противогрибковая активность и спектр действия;

— фармакокинетика (способность быстро проникать в ногти, накапливаться и задерживаться в них);

— безопасность.

Не все средства системной терапии удовлетворяют каждому из этих критериев. При их назначении следует принимать во внимание особенности каждого случая онихомикоза, состояние больного, сопутствующие заболевания и их терапию. Ниже мы приведем основные характеристики каждого препарата.

Гризеофульвин

Противогрибковый антибиотик гризеофульвин — первый системный препарат для лечения дерматофитных инфекций. Гризеофульвин используется в лечении онихомикозов более 30 лет.

Гризеофульвин действует только на дерматофиты, МПК для них находится в пределах 0,1-5 мг/л.

Гризеофульвин не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, всасывание улучшается при приеме с пищей. Для того чтобы улучшить всасывание, были разработаны микронизированные (мелкодисперсные) и ультрамикронизированные формы. Прием 500 мг гризеофульвина обеспечивает максимальные концентрации 0,5-2,0 мг/л, что не всегда превышает МПК. Лечение онихомикозов обычно проводят гризеофульвином в дозе 1000 мг/сут.

В крови гризеофульвин частично связывается с белками плазмы. Метаболизм осуществляется в печени, более трети препарата выводится с калом.

Хотя гризеофульвин — липофильное вещество, способное накапливаться в тканях, сродство к кератину у него довольно низкое. Через 48-72 ч после отмены препарата его уже не обнаруживают в роговом слое, поэтому лечение онихомикозов гризеофульвином проводят постоянно, до отрастания здоровой ногтевой пластинки. В целом кинетика гризеофульвина в ногте мало исследована.

Гризеофульвин для приема внутрь выпускается в 1аблетках и в форме пероральной суспензии. Таблетки содержат 125 или 500 мг гризеофульвина, в упаковке 25 или 1000 таблеток по 125 мг, 25 или 250 таблеток по 500 мг. В 1 мл суспензии содержится 0,1 г гризеофульвина.

Формы с улучшенным всасыванием включают микронизированный гризеофульвин (гризеофульвин-форте), выпускаемый в таблетках по 125, 250 или 500 мг, и ультрамикронизированный гризеофульвин в таблетках по 125 мг. В последние десятилетия наиболее широко применяются микронизированные формы.

Дозу гризеофульвина устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Суточная доза для взрослых микронизированной формы гризеофульвина при онихомикозе составляет от 500 до 1000 мг (в 2-4 приема), но не менее 10 мг/кг. Продолжительность лечения составляет при поражении ногтей на руках около 4-6 мес, на ногах — от 9 до 12, иногда до 18 мес.

Для детей с массой тела менее 25 кг суточную дозу назначают из расчета 10 мг/кг (или в 2 приема по 5 мг/кг), детям с массой тела более 25 кг дают 250-500 мг/сут. В целом не рекомендуется назначать гризеофульвин для лечения онихомикозов у детей.

При лечении ультрамикронизированным гризеофульвином дозу снижают на треть и даже наполовину.

При назначении гризеофульвина с другими препаратами следует учитывать их возможное взаимодействие. Барбитураты снижают всасывание гризеофульвина. Гризеофульвин ослабляет действие непрямых антикоагулянтов, снижает концентрации циклоспорина. Следует помнить, что гризеофульвин может значительно ослаблять действие гормональных контрацептивов.

Наиболее распространенные побочные эффекты при приеме гризеофульвина — тошнота, иногда рвота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, головная боль и головокружение. Кроме того, гризеофульвин обладает фотосенсибилизирующим свойством. К токсическим эффектам относят действие на печень, а также редкие случаи агранулоцитоза. Гризеофульвин не назначают беременным и кормящим матерям.

Тербинафин (ламизил)

Тербинафин — синтетический препарат из класса аллиламинов, используется в терапии онихомикозов с начала 90-х годов.

Средняя МПК тербинафина для дерматофитов не превышает 0,06 мг/л. Кроме того, in vitro тербинафин действует на многие другие плесневые грибы. Эффективность тербинафина при недерматофитных плесневых инфекциях неизвестна. Многие дрожжевые грибы, в частности Candida albicans, устойчивы к тербинафину в МПК до 128 мг/л.

Тербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, прием пищи не влияет на всасывание. Пиковые концентрации в плазме составляют при дозах 250 и 500 мг около 0,9 и 1,7-2 мг/л соответственно. Это намного превышает МПК для чувствительных грибов. Концентрации прямо зависят от дозы и повышаются при ее повышении и при повторном назначении препарата. В крови тербинафин связывается с белками всех фракций плазмы и с форменными элементами.

Тербинафин метаболизируется в печени. Известно 15 его метаболитов, все они неактивны. С мочой выводится около 80% препарата. Недостаточность функции печени или почек замедляет выведение.

На дистальных краях ногтей тербинафин появляется в среднем на 8-й неделе от начала лечения. Тербинафин проникает в ногтевую пластинку преимущественно через матрикс, но также и через ногтевое ложе. После отмены лечения тербинафин в эффективных концентрациях задерживается в ногтях на 4-6 нед.

Тербинафина гидрохлорид для приема внутрь выпускается в таблетках по 125 и 250 мг, в упаковке 14 или 28 таблеток.

При лечении онихомикозов, вызванных дерматофитами, тербинафин применяют в дозе 250 мг/сут. В последние годы тербинафин назначают короткими курсами: при инфекциях ногтей на руках на срок 6 нед (1,5 мес), при инфекциях ногтей на ногах на срок 12 нед (3 мес). Изучена эффективность тербинафина в дозе 500 мг в день в течение 3 мес при кандидозе ногтей. Возможна пульс-терапия тербинафином в дозе 500 мг/сут однонедельными курсами в течение 3-4 мес.

Дозы для детей составляют при массе тела до 20 кг 62,25 мг (половина таблетки 125 мг), до 40 кг — 125 мг, детям с массой тела более 40 кг дают полную дозу. Опыт лечения детей тербинафином ограничен.

При назначении тербинафина следует учитывать его возможное взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми печенью. Рифампицин снижает, а циметидин и терфенадин увеличивают концентрации тербинафина.

Наиболее распространенные побочные эффекты при лечении тербинафином включают тошноту, ощущение переполнения или боль в животе, иногда снижение аппетита. Описаны потеря или изменение вкуса во время лечения. Помимо диспепсических явлений, при лечении тербинафином может развиться крапивница. Токсические эффекты — гепатотоксичность, агранулоцитоз, повреждения органа зрения и некоторые другие встречаются очень редко. Не следует назначать тербинафин лицам с заболеваниями печени. При почечной недостаточности следует снизить дозу тербинафина наполовину при клиренсе креатинина, превышающем 50 мл/мин. Тербинафин не назначают беременным и кормящим матерям.

Кетоконазол (низорал, ороназол)

Этот синтетический препарат из класса азолов стали применять в лечении микозов с конца 70-х годов.

Кетоконазол обладает широким спектром действия. Средняя МПК для дерматофитов составляет около 0,1-0,2 мг/л, для Candida albicans — около 0,5 мг/л. Многие плесневые грибы — возбудители недерматофитного онихомикоза устойчивы к кетоконазолу.

Кетоконазол не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание хуже при сниженной кислотности и улучшается при приеме с пищей. Прием 200 мг кетоконазола приводит к созданию пиковой концентрации в плазме около 3 мг/л, прием 400 мг — 5-6 мг/л. Эти концентрации превышают МПК для чувствительных возбудителей.

В крови кетоконазол почти полностью связывается с белками плазмы, интенсивно метаболизируется в печени. Метаболиты неактивны, большая часть их выводится с калом.

Кетоконазол обладает высоким сродством к кератину. В ногти препарат попадает через матрикс и ногтевое ложе, его можно обнаружить на 11-й день от начала лечения. Хотя кетоконазол, по-видимому, задерживается в ногте на некоторое время после прекращения лечения, кинетика препарата в ногте исследована недостаточно.

Кетоконазол для приема внутрь выпускается в таблетках по 200 мг, в упаковке 10, 20 или 30 таблеток.

При онихомикозах кетоконазол назначают в дозе 200 мг/сут. Препарат лучше принимать во время еды. Лечение занимает 4-6 мес при онихомикозах кистей и 8-12 мес при онихомикозах стоп.

Детям с массой тела от 15 до 30 кг кетоконазол назначают по 100 мг (полтаблетки). Детям с большей массой тела дают полную дозу. В целом не следует применять кетоконазол для лечения онихомикозов у детей.

При назначении кетоконазола необходимо учитывать его возможное взаимодействие со многими препаратами. Антациды и средства, снижающие желудочную секрецию, препятствуют всасыванию кетоконазола. Кетоконазол увеличивает период полужизни антигистаминных средств терфенадина, астемизола, а также цизаприда; совместное использование этих препаратов может привести к развитию аритмии. Кетоконазол увеличивает период полужизни мидазолама, триазолама, циклоспорина и потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов. Концентрации кетоконазола снижаются при его назначении с рифампицином и изониазидом, изменяются при использовании с фенитоином.

Распространенные побочные эффекты кетоконазола включают тошноту, реже рвоту, снижение аппетита. Принимая препарат во время еды или на ночь, можно избежать этих явлений.

Основной токсический эффект кетоконазола состоит в его действии на печень. Повышение концентрации печеночных трансаминаз в ходе лечения наблюдают у 5-10% больных, принимающих кетоконазол. Если эти явления становятся постоянными или усиливаются, препарат надо отменить. Тяжелые повреждения печени встречаются редко, но при длительном лечении онихомикоза их вероятность увеличивается. Влияние кетоконазола на метаболизм стероидов в организме человека может обусловить изменения уровней холестерина и стероидных гормонов в крови, но клинически эти изменения никак не проявляются. Не следует назначать кетоконазол беременным и кормящим матерям.

Итраконазол (орунгал)

Этот синтетический препарат из класса азолов стали использовать в лечении онихомикозов с начала 90-х годов.

Спектр действия итраконазола самый широкий среди всех противогрибковых средств для приема внутрь. Итраконазол действует на дерматофиты (со средней МПК около 0,1 мг/л), разные виды Candida (с МПК в пределах 0,1-1 мг/л) и многие плесневые грибы, встречающиеся при онихомикозах.

Итраконазол не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание препарата хуже при низкой кислотности, но существенно улучшается при приеме с пищей. После приема 100 мг препарата максимальные концентрации в плазме составляют 0,1-0,2 мг/л, повышаясь до 1 мг/л при приеме 200 мг и до 2 мг/л при приеме 400 мг. Это превышает МПК для большинства грибов-возбудителей.

В крови Итраконазол почти полностью связывается с белками плазмы, интенсивно метаболизируется в печени. Основным метаболитом является гидроксиИтраконазол, по активности не уступающий итраконазолу. Большая часть метаболитов выводится с калом.

Кератофильность итраконазола обеспечивает его высокие концентрации в коже и ногтях, в 4 раза превышающие плазменные. На дистальных концах ногтевых пластинок итраконазол можно обнаружить уже через 1 нед лечения. В ногтевую пластинку итраконазол проникает как через матрикс, так и сразу через ногтевое ложе. В матриксе препарат накапливается и выводится только при отрастании новой ногтевой пластинки, поэтому эффективная концентрация препарата после его отмены поддерживается в ногтях на руках в течение еще 3 мес, а на ногах — в течение 6-9 мес при 3-месячном курсе лечения.

Итраконазол для приема внутрь выпускается в капсулах, содержащих 100 мг препарата, в упаковке 4 или 15 капсул.

Возможно лечение онихомикозов короткими курсами по 200 мг итраконазола каждый день в течение 3 мес. В последние годы большее признание получила методика пульс-терапии, когда итраконазол назначают по 400 мг/сут (на 2 приема) в течение 1 нед. При лечении инфекций на руках назначают 2 курса пульс-терапии по однонедельному курсу каждый месяц. При лечении инфекций на ногах назначают 3 или 4 курса в зависимости от формы и тяжести поражения. Принимать итраконазол следует во время еды, на 1 прием не более 200 мг (2 капсулы). Поскольку опыт применения итраконазола в педиатрии ограничен, рекомендации по дозировке препарата у детей не выработаны.

При назначении итраконазола учитывают риск взаимодействия с другими препаратами. Антациды и средства, снижающие секрецию желудка, препятствуют всасыванию итраконазола. Не следует назначать итраконазол вместе с астемизолом, терфенадином или цизапридом из-за возможности развития аритмии. Итраконазол также увеличивает период полужизни мидазолама и триазолама, дигоксина, циклоспорина, потенцирует действие непрямых антикоагулянтов. Рифампицин и фенитоин снижают концентрации итраконазола.

Наиболее распространенные побочные эффекты — тошнота, дискомфорт в эпигастрии и боли в животе, запоры. У незначительной части больных отмечается преходящее повышение концентрации печеночных трансаминаз. Если она не снижается или появляются симптомы гепатита, то лечение прекращают. Итраконазол лучше не назначать пациентам с заболеваниями печени. В указанных дозах итраконазол не оказывает никакого влияния на метаболизм стероидных гормонов. Беременным и кормящим матерям лечение онихомикозов итраконазолом не проводится.

Флуконазол (дифлюкан)

Флуконазол — препарат из класса азолов, был получен в 1982 г. При онихомикозах его стали использовать в последние годы.

Спектр действия у флуконазола широкий. МПК для дерматофитов составляет до 1 мг/л, для Candida albicans — 0,25 мг/л. Активность флуконазола в отношении разных плесневых грибов, по-видимому, меньше, чем в отношении дрожжевых.

Флуконазол почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме внутрь 50 мг препарата максимальная концентрация в плазме составляет около 1 мг/л, при повторном назначении она достигает 2-3 мг/л. Это превышает МПК для многих чувствительных грибов.

В плазме крови с белками связывается не более 12% препарата, основное количество находится в свободной форме. Флуконазол весьма слабо метаболизируется печенью, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Выведение препарата зависит от скорости клубочковой фильтрации.

В коже и ногтях создаются высокие концентрации флуконазола. Гидрофильность флуконазола, находящегося в свободной форме, позволяет ему быстро проникать в ногтевую пластинку через ложе ногтя. В ногтевой пластинке флуконазол можно обнаружить уже спустя несколько часов после приема. Флуконазол обладает некоторой кератинофильностью и выводится из рогового слоя медленнее, чем из плазмы.

Для приема внутрь препарат выпускается в виде покрытых желатиновой оболочкой капсул по 50, 100, 150 или 200 мг, в упаковке 1, 7 или 10 капсул.

В лечении онихомикозов флуконазол применяют по схеме пульс-терапии, назначая 150 мг (однократно) в неделю. Продолжительность такой терапии зависит от формы и локализации онихомикоза: около 6 мес при поражении ногтей на руках, до 12 мес — на ногах. За рубежом используется схема пульс-терапии с назначением 300 мг в неделю (2 капсулы по 150 мг) в течение 9 мес. Дозы для детей не должны превышать 3-5 мг/кг в неделю.

Следует принимать в расчет возможное взаимодействие флуконазола с другими препаратами. Не следует назначать флуконазол одновременно с цизапридом. Флуконазол увеличивает период полувыведения гипогликемических средств — глибенкламида, хлорпропамида, толбутамида, потенцирует действие непрямых антикоагулянтов, увеличивает концентрации фенитоина и циклоспорина. Рифампицин снижает концентрации флуконазола.

При назначении флуконазола длительными курсами в больших дозах учитывают состояние функции почек.

Побочные эффекты включают тошноту и ощущение дискомфорта в животе. Лечение онихомикоза небольшими дозами флуконазола 1 раз в неделю обычно не сопровождается никакими побочными и токсическими явлениями.

Выбор препарата

Подбирая средство для системного лечения онихомикоза, нужно помнить, что каждый препарат может обеспечить излечение при обоснованном и разумном назначении.

Главным критерием, определяющим выбор системного препарата, мы считаем спектр его действия. Спектр должен включать грибы, выделенные из пораженных ногтей. В связи с этим этиология онихомикоза, по данным культурального исследования, должна быть известна врачу. Если этиология неизвестна или выделено несколько грибов, назначают препарат широкого спектра, включающего и дерматофиты, и грибы рода Candida, и плесневые недерматофитные грибы (табл. 4.2.1).

Таблица 4.2.1

При известной этиологии выбор препарата определяется видом выделенного в культуре гриба. При онихомикозе, вызванном только дерматофитами, назначают тербинафин или гризеофульвин. При онихомикозе, вызванном грибами Candida, и при кандидозной паронихии показаны итраконазол, кетоконазол или флуконазол. При онихомикозе, вызванном плесневыми грибами-недерматофитами, используют итраконазол.

Вторым критерием мы считаем клиническую форму онихомикоза, тяжесть и локализацию поражения. При лечении грибковых инфекций, поражающих ногти на ногах, с выраженным гиперкератозом и вовлечением матрикса, требуется продолжительное лечение. В этих случаях гризеофульвин или кетоконазол часто оказываются неэффективными и небезопасными в смысле побочных и токсических явлений. При онихомикозах пальцев ног препаратами выбора являются итраконазол и тербинафин.

Если все же приходится назначать гризеофульвин и кетоконазол, то системное лечение ими лучше сочетать с местной терапией противогрибковыми средствами, удалением пораженной ногтевой пластинки. Это повышает эффективность лечения и помогает сократить его продолжительность.

Третьим критерием являются безопасность лечения, риск возникновения побочных и токсических эффектов. Вопросы безопасности рассмотрены ниже.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения онихомикозов зависит от скорости роста ногтя. Скорость роста определяется локализацией (ногти на ногах растут медленнее), возрастом больного и сопутствующими заболеваниями — у пожилых и ослабленных пациентов, лиц с хроническими системными заболеваниями или предшествовавшей патологией ногтей они растут медленнее.

В среднем здоровые ногти на руках отрастают заново за 4-6 мес, на ногах — за 12-18 мес. Эти сроки определяют продолжительность лечения гризеофульвином и кетоконазолом, а также флуконазолом.

Тербинафин и в большей степени итраконазол способны накапливаться в ногте и долго задерживаться в нем после отмены лечения. Это позволяет сокращать срок лечения, применяя короткие курсы, схемы интермиттирующей терапии и пульс-терапии. Однако рекомендованная для таких схем продолжительность лечения является лишь ориентировочной, в ряде случаев при поражении ногтей на ногах с выраженным гиперкератозом или дистрофическими явлениями лечение приходится продлевать.

Методики назначения препаратов

Существуют 4 схемы назначения системных препаратов при онихомикозе.

1. Стандартная схема, предусматривающая ежедневный прием обычной дозы препарата в течение всего периода лечения. Продолжительность лечения соответствует времени отрастания ногтевой пластинки. По этой схеме можно назначать любой системный препарат.

2. Укороченная схема, при которой срок лечения короче времени отрастания ногтя. Лечение проводится обычными или увеличенными дозами. По этой схеме можно применять итраконазол и тербинафин, способные долгое время задерживаться в ногтях после прекращения лечения.

3. Интермиттирующая, или прерывистая, схема предусматривает назначение обычной или увеличенной дозы препарата несколькими короткими курсами. Интервалы между этими курсами равны продолжительности самих курсов, например недельный курс с недельным интервалом. По такой схеме можно применять итраконазол и тербинафин, накапливающиеся и надолго задерживающиеся в ногтях, а в принципе — все липофильные препараты. Прерывистая схема пока не получила широкого признания.

4. Схема пульс-терапии. По этой схеме увеличенную дозу препарата назначают короткими курсами с интервалами, превышающими длительность самих курсов. Лечение может быть коротким, как при использовании итраконазола, или соответствовать времени отрастания ногтевой пластинки, как при использовании флуконазола.

Наиболее распространенные, используемые во всем мире схемы назначения препаратов приведены в табл. 4.2.2.

Таблица 4.2.2

* В практике отечественных дерматологов принято изменять схему в ходе лечения гризеофульвином: в 1-й месяц 1000 мг препарата назначают каждый день, во 2-й месяц — через день, в 3-й и остальные — 1 раз в 3 дня.

Преимуществом схем короткой, прерывистой терапии и пульс-терапии являются их безопасность в смысле побочных и токсических эффектов и удобство для пациента при сохранении высокой эффективности. Однако стандартная схема лечения любым препаратом дает статистически лучшие показатели излеченности.

Безопасность лечения

Безопасность, т.е. отсутствие серьезных побочных и токсических эффектов препарата, — одно из главных требований к любой системной терапии. Прежде всего следует сказать, что ни один из применяемых противогрибковых средств не лишен побочного и токсического действия. В целом при разумном назначении препаратов все эти побочные эффекты преходящи, не представляют угрозы для жизни и здоровья пациента и почти всегда легко переносятся. Тяжелые расстройства, осложняющие лечение системными препаратами, очень редки и относятся либо к анафилаксии, либо к идиосинкразии.

По фармакокинетическим свойствам, определяющим распределение и метаболизм препарата в организме пациента, а значит, и возможность тех или иных побочных эффектов, все представленные в табл. 4.2.2 препараты можно разделить на 2 группы. К одной группе относятся липофильные препараты: гризеофульвин, тербинафин, кетоконазол и итраконазол. Они не полностью всасываются в кишечнике, в крови находятся преимущественно в связанной с белками плазмы форме, накапливаются в тканях, подвергаются интенсивному метаболизму в печени и выводятся в измененной форме. Единственным представителем другой группы является гидрофильный препарат флуконазол.

Общие фармакокинетические свойства обусловливают некоторые общие для всех перечисленных препаратов побочные эффекты.

Так, всасывание в пищеварительном тракте всех 4 липофильных препаратов может осложняться диспепсическими явлениями: тошнотой, ощущением дискомфорта в животе, иногда болью, рвотой. Интенсивный метаболизм в печени предопределяет возможность гепатотоксических эффектов, проявляющихся повышением концентрации печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы. Все эти эффекты можно предотвратить назначением терапевтических доз препаратов строго по показаниям с соблюдением рекомендованной методики применения.

Флуконазол — относительно безопасный препарат, свидетельством чему служит большой опыт его применения при глубоких микозах. Побочные эффекты флуконазола также схожи с таковыми остальных препаратов — диспепсические явления и очень редкие случаи токсического гепатита. Особенности побочного и токсического действия каждого из включенных в табл. 4.2.2 противогрибковых средств показаны выше в описании этих препаратов.

Следует признать, что риск токсического действия зависит от эффективности препарата. Чем меньше эффективность препарата, тем большие его дозы приходится назначать. Вероятность токсических влияний зависит и от особенностей фармакокинетики. Препараты, обладающие высоким сродством к кератину, накапливающиеся в ногтях, можно назначать более короткими курсами. Чем короче срок лечения, тем меньше вероятность нежелательных эффектов.

наименее опасны схемы пульс-терапии, прерывистые и укороченные схемы;

назначение препарата должно быть этиологически обосновано. Если спектр действия препарата не включает выделенного возбудителя, не следует назначать его даже и в больших дозах;

продолжительность лечения традиционными средствами можно уменьшить, применяя комбинированную терапию или прерывистую схему;

следует учитывать взаимодействие с другими препаратами; ни один системный препарат не следует назначать пациентам с заболеваниями печени;

ни один системный препарат не следует назначать при беременности и лактации.

Невысокая эффективность и относительно малая способность накапливаться в ногтях обусловливают больший риск применения традиционных системных средств гризеофульвина и кетоконазола. Эти препараты назначают по стандартной схеме на срок до 1 года, иногда дольше. Частота побочных и токсических эффектов наибольшая при использовании именно гризеофульвина и кетоконазола. С появлением современных противогрибковых средств ни гризеофульвин, ни кетоконазол не рекомендуют применять в качестве монотерапии онихомикозов.

Если в арсенале врача нет других препаратов, кроме гризеофульвина или кетоконазола, ему следует подумать о том, как сделать лечение этими средствами безопасным при сохранении эффективности. Есть два решения задачи. Во-первых, можно сократить срок лечения, а заодно и повысить его эффективность путем комбинированной терапии с использованием местных противогрибковых препаратов и вспомогательных средств. Во-вторых, можно применить прерывистую схему, периодически (не дольше 1 нед) давая организму пациента отдохнуть и также сочетая системную терапию с активным местным лечением.

Возможность взаимодействия противогрибковых средств с другими системными препаратами следует учитывать всегда. При назначении препарата нужно внимательно ознакомиться с аннотацией или обратиться к этому разделу нашей книги.

Главные противопоказания к системной терапии онихомикозов — заболевания печени и беременность. Ни один из системных противогрибковых препаратов лучше не назначать больным с заболеваниями печени или гепатотоксическими реакциями в анамнезе. Если в ходе лечения появляются стойкие клинические или лабораторные признаки нарушения функции печени, лечение прекращают.

При назначении любого препарата ежедневно на срок более 1 мес следует регулярно определять показатели функции печени — содержание аминотрансфераз и щелочной фосфатазы (табл. 4.2.3), начиная с контрольного исследования до начала терапии.

При нарушенной функции почек, снижении скорости клубочковой фильтрации может потребоваться коррекция дозы тербинафина, поскольку этот препарат выводится преимущественно почками. Коррекции дозы флуконазола не требуется, потому что его назначают в сравнительно небольшой дозе всего 1 раз в неделю.

Лекарственную аллергию, например, к пенициллиновым антибиотикам многие авторы считают противопоказанием к назначению гризеофульвина.

Таблица 4.2.3

* При назначении любого препарата следует учитывать индивидуальные особенности пациента, в частности его отношение к алкоголю. У лиц, регулярно употребляющих алкогольные напитки, уровень аминотрансфераз печени рекомендуется определять после 1 -и недели лечения любым препаратом.

Ни один из 5 системных препаратов не рекомендуется назначать беременным. При онихомикозе терапевтическая выгода не превышает риска для плода. Поскольку все системные средства выводятся или могут выводиться с молоком, их не следует назначать и в период лактации.

Препараты из группы азолов могут влиять на метаболизм стероидов в организме человека. Однако клинические проявления такого взаимодействия не наблюдаются при использовании терапевтических доз. Дозы, схемы и сроки лечения, применяемые в терапии онихомикозов, гораздо меньше максимальных безопасных доз и сроков, рекомендованных для азольных препаратов. Лечение онихомикозов азольными препаратами не представляет никакого риска расстройства метаболизма стероидных гормонов пациента.

Причины неудач системной терапии

Рассматривая случаи неудачного лечения онихомикозов системными противогрибковыми препаратами, стоит обратить внимание как на недостатки самих препаратов, так и на неправильное назначение их врачом и несоблюдение пациентом предписанной схемы приема.

Наименее эффективно и наиболее часто дает побочные эффекты лечение гризеофульвином и кетоконазолом. Даже при сроке лечения 1 год клинико-микологическая эффективность лечения едва достигает 50%, а частота рецидивов составляет 30- 40%. Неудачное лечение только гризеофульвином или кетоконазолом без использования средств местной терапии можно считать обычным явлением.

К ошибкам врача следует отнести назначение потенциально высокоэффективных противогрибковых препаратов без учета клиники и этиологии онихомикоза, использование неадекватных доз и сроков лечения, незнание индивидуальных особенностей больного (табл. 4.2.4).

Несоблюдение больным предписанной схемы приема препарата — ошибка отчасти и врача, не разъяснившего пациенту значение строгого соблюдения этой схемы и не следящего за выполнением своих рекомендаций.

Бывают случаи, когда и при всесторонне обоснованном назначении, при соблюдении врачом и пациентом всех правил и рекомендаций не удается излечить онихомикоз, добиться удаления гриба из пораженных ногтей. В этих случаях продлевают срок лечения, заменяют препарат (например, тербинафин заменяют итраконазолом и наоборот), добавляют к системной терапии лечение местными противогрибковыми средствами. Помимо назначения противогрибковых средств, в терапии онихомикозов обязательно удаление пораженных частей ногтя различными способами (удаление ногтевой пластинки, кератолитики, чистки ногтевого ложа).

Таблица 4.2.4

медпортал.com

Медицина

Тербинафин – фунгицидный противогрибковый препарат широкого спектра действия из класса аллиламинов, эффективный в отношении дерматофитов, дрожжей и плесеней. Выпускается в таблетках по 250 мᴦ. Суточная доза для взрослых – 250 мᴦ. Для детей суточная доза рассчитывается в зависимости от массы тела ребенка и составляет при массе тела до 20 кг – 62,5 мг/сут, от 20 до 40 кг – 125 мг/сут, более 40 кг – 250 мг/сут. Тербинафин назначают 1 раз в сутки, прием пищи и кислотность желудочного сока не влияют на его всасывание. Продолжительность лечения в среднем составляет при поражении ногтей на пальцах кистей 6 нед, стоп – 12 нед. У пациентов молодого возраста с нормальной скоростью роста ногтей возможно сокращение сроков терапии и наоборот, при плохом росте ногтей терапия тербинафином показана в течение более 3 мес. Тербинафин обладает самой высокой среди системных антимикотиков активностью в отношении дерматофитов, вызывающих большинство (до 94%) случаев дерматомикозов. Фунгицидные концентрации препарата сохраняются в коже и ногтевых пластинах в течение 30 – 36 нед после окончания лечения, ᴛ.ᴇ. действие препарата в ногте сохраняется еще до 9 месяцев, что существенно повышает процент полного излечения. Побочные явления в виде ощущения дискомфорта в эпигастрии, тошноты, потери вкуса, зуда кожи носят кратковременный характер и не требуют прекращения лечения. В целом тербинафин переносится хорошо.

Тербинафин в отличие от других системных антимикотиков не влияет на систему цитохрома P 450 и в связи с этим не вступает во взаимодействие с другими лекарственными средствами (антигистаминными, пероральными сахароснижающими препаратами, оральными контрацептивами). Благодаря этому тербинафин может применяться при лечении онихомикоза у пожилых, при наличии сопутствующей патологии и приеме других лекарств, при хронических компенсированных заболеваниях печени и почек. Тербинафин может применяться при лечении онихомикоза у детей (официально разрешен к применению в детской практике).

Итраконазол – противогрибковый препарат из класса азолов широкого спектра действия. Его назначают больным онихомикозом, обусловленным дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами. Итраконазол наиболее эффективен при назначении по методу пульс-терапии, ᴛ.ᴇ. принимают по 2 капсулы по 100 мг утром и вечером (400 мг/сут) в течение 7 дней, затем после трехнедельного перерыва курс повторяется. При поражении ногтей на пальцах кистей больные получают два курса терапии, на пальцах стоп – 3-4 курса в зависимости от типа, формы, площади поражения, скорости роста ногтей. После прекращения лечения эффективная концентрация препарата в ногтях на кистях сохраняется в течение 3 месяцев, на стопах после 3 курсов – 6-9 мес, после 4 курсов – до 1 года. Переносимость препарата удовлетворительная. Побочные явления в виде дисфункции желудочно-кишечного тракта͵ головной боли, кожного зуда кратковременны и не требуют перерыва в лечении.

oplib.ru

Какие виды лечения проводятся против грибка ногтей

Грибок ногтей лечат разными способами

Сильное поражение ногтевой пластины, когда она полностью деформировалась, называется гиперкаротической формой. В этом случае самолечение недопустимо. В других случаях можно обойтись мазями, кремами и спреями на основе какого-либо мультигрибкового действующего вещества.

Чаще всего терапия включает:

• Пероральный прием антигрибковых препаратов плюс нанесение аналогичного препарата на место поражения.
• Удаление пораженной части ногтевой пластины с помощью кератолических пластырей Уреапласта, Микроспора, Онихопласта с последующим лечением антигрибковыми препаратами. Снятие части или всей пластины ускоряет процесс лечения и восстановления ногтя.
• Нанесение противогрибковых лаков. Помогает в комплексном лечении, в качестве профилактического средства или на самой начальной стадии болезни. Торговые названия лаков: Amorolfine (Аморолфин), Лоцерил (действующее вещество аморолфин), Циклопирокс, Батрафен (на циклопироксе), Оморолфин.
• Нанесение кремов, мазей, растворов и спреев на основе тербинафина.
• Назначение пероральных системных противогрибковых препаратов - Гризеофульвина, Гримелана, Кетоконазола, Итраконазола, Ирунина, Тербинафина, Флуконазола и прочих. Одновременно с таблетками назначаются наружные средства в зависимости от характера заболевания.
• При тяжелом протекании болезни назначаются препараты, в составе которых есть не только противогрибковые веществ, но также антибактериальные или кортикостероидные составляющие. Например, в травокорт входит изоконазол от грибов и дифлукортолона валерат (кортикостероид), который снимает зуд, аллергию. Хорош также препарат Пимафукорт, в котором содержится антибиотик широкого спектра действия, противогрибковый препарат и кортикостероид.
• В качестве поддерживающей терапии назначают примочки с Димексидом - он снимает воспалительные процессы, капли и мази с цинком, медью - ускоряют восстановление кожи и ногтя.

Тербинафин в виде таблеток

Одно из самых доступных по цене средств для перорального, то есть наружного, приема при ногтевом грибке - Тербинафин. Название препарата и действующего вещества совпадают. Подходит также для лечения кожи, волос, слизистых. Он выпускается в виде мазей, кремов, таблеток, спреев, растворов. Системно его назначают редко, в большинстве случаев показано местное нанесение. Относится к группе аллиламинов.

Тербинафин оказывает сильное фунгицидное воздействие на различные виды дерматофитов и других грибков и дрожжей. Он разрушает межклеточные мембраны, и со временем грибы погибают. Назначают этот препарат при ряде заболеваний: ногтевом грибке, микроспории, микозах, вызванных грибком rubrum, трихофитии, кандидозных поражениях слизистых и кожных покровов.

Для местного лечения грибка Тербинафин крем, мазь или спрей назначают 1 раз в сутки. Ориентировочная продолжительность курса - 1 неделя. Прерывать курс нельзя, несмотря на то, что улучшение произойдет уже после второго-третьего применения препарата. Основными противопоказаниями к применению лекарственных средств с этим действующим веществом являются печеночная и почечная недостаточность, а также опухоли различной природы, псориаз, эндокринные болезни.

Удобнее всего пользоваться спреями от различных производителей. Спиртовые растворы тербинафина быстро всасываются в ногтевую пластину, практически не попадают в кровь (менее 5%), моментально высыхают. Так что можно почти сразу же после нанесения надеть носки и обувь.

Препараты для лечения микозов с этим действующим веществом:

• Ламизил.
• Бинафин.
• Термикон.
• Тербазил.
• Фунготербин.
• Экзифин.
• Атифин и другие.

Все они имеют одно и то же действующее вещество, одинаковую концентрацию для конкретных форм. Отличаются только вспомогательные вещества, отвечающие за размягчение пластины и транспортировку действующих веществ в ноготь. Выбирать стоит по индивидуальной переносимости и цене.

Итраконазол в виде таблеток

Это еще один препарат для лечения грибка с широким спектром действия. Относится к группе триазолов. Итраконазол также с успехом используется для лечения поражений ногтевой пластины, как Тербинафин. Однако его назначают с осторожностью пациентам с больной печенью, почками.

Названия препаратов на основе Итраконазола:

• Ирунин.
• Орунгал.
• Текназол.
• Орунгамин.
• Орунит.
• Румикоз и другие.

Самыми доступными по цене являются капсулы Ирунина. Длительность и курс лечения (с промежутками в приеме) назначаются врачом строго индивидуально.

Флуконазол в виде таблеток

Также относится к препаратам триазолового ряда, то есть действует аналогично Итраконазолу. Его преимущество перед родственными препаратами состоит в том, что он практически не воздействует на патогенную микрофлору человека, то есть, на полезные грибки в нашем организме.

Это относительно дорогой препарат, который назначают в редких случаях, когда у больного имеются сложности с иммунной системой. Так, его могут выписать, если есть опухоли, иммунная депрессия, если в ближайшее время больному предстоит перенести операцию, лучевую терапию. В банальных случаях поражения ногтя грибком Флуконазол не реомендован. Стоит обратить внимание, что данный препарат имеет ряд неприятных побочных реакций, которые не свойственны другим противогрибковым средствам.

Аналоги:

• Дифлюкан.
• Микосист.
• Флюкостат.

Все эти капсульные препараты ориентированы в основном на системное лечение грибковых заболеваний, связанных с мочеполовой системой человека.

Кетоконазол в виде таблеток

Достаточно активный противогрибковый препарат, который наиболее эффективен при лечении системных поражений. Практически не имеет противопоказаний - только непереносимость, беременность, лактация, серьезные заболевания печени, однако может дать ряд побочных эффектов.

Препараты, содержащие Кетоконазол:

• Микозорал.
• Фунгикок.
• Ороназол.
• Дермазол.

Также это действующее вещество часто используется при производстве лечебно-косметических шампуней, мазей. Например, оно есть в Низорал-шампуне и в Перхотале.

Видео: Противогрибковые препараты

Подведем итоги об основных препаратах от грибка ногтей

При малейшем подозрении на грибок ногтей, немедленно отправляйтесь к врачу

Современная фармакология может предложить ряд противогрибковых препаратов, которые воздействуют на множество видов микрогрибов. Часть из препаратов можно отнести к специализированным для лечения определенных групп заболеваний. Так, например, действуют лекарственные препараты на основе Кетоконазола или Флуконазола.

Чаще всего врачи-микологи назначают для лечения грибка ногтей средства на основе Тербинафина или Итраконазола. Некоторые из препаратов на их основе широко разрекламированы и стоят довольно дорого. Вместе с тем действие таких популярных препаратов хорошо изучено, что и позволяет докторам рекомендовать именно эти лекарства.

Если проблема не зашла слишком далеко, можно попытаться заняться самолечением. Для этого нужно размягчить поврежденную часть пластины, используя специальные пластыри, и удалить ее. После чего выбрать мазь, крем или спрей для местного применения на основе Тербинафина или Итраконазола и использовать в соответствии с инструкцией.

Для устранения неприятных ощущений подойдут мази с кортикостероидами. Восстановлению кожи будут способствовать цинковые и медные мази. Если терапия не дает результата, обращение к врачу необходимо. Возможна не только потеря ногтя, но системное поражение организма грибками.

griboknogtya.ru

Для системной терапии онихомикозов в настоящее время используют тербинафин (Ламизил) из группы аллиламинов, обладающий фунгицидным действием, и итраконазол (Орунгал), относящийся к триазолам и оказывающий фунгистатический эффект. Лечение тербинафином обычно проводят непрерывно в течение 12 нед, итраконазол применяют непрерывно (в те же сроки) или в течение 1 нед каждого месяца на протяжении 3-4 мес (пульс-терапия), причем пульс-терапию ряд авторов считают столь же эффективной, как и непрерывное лечение итраконазолом или тербинафином. В проспективном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании изучена эффективность и безопасность непрерывного лечения тербинафином в сравнении с пульс-терапией итраконазолом у больных онихомикозами стоп. В исследовании, проводившемся в течение 72 нед, принимали участие 35 центров 6 стран Европы. Группу изучения составили 496 больных в возрасте от 18 до 75 лет с наличием клинически и микологически подтвержденного онихомикоза стоп, вызванного дерматофитами. Больные были рандомизированы в 4 параллельные группы и получали лечение тербинафином 250 мг/сут в течение 12 (группа Т12) или 16 нед (Т16) или итраконазолом 400 мг/сут (4 капсулы по 100 мг) в течение 1 нед каждого месяца на протяжении 3 или 4 месяцев (группы И3 и И4).

Первичным критерием эффективности являлась частота микологического излечения, определяемого на основании отрицательных результатов микроскопических и культуральных исследований материала, взятого из целевых пораженных ногтей (ногтя большого пальца стопы). Частота микологического излечения оценивалась через 72 нед наблюдения. Вторичными критериями эффективности служили частота клинического излечения (100% очищение ногтя), частота полного излечения (микологического и клинического), клиническая эффективность (микологическое излечение, отрастание не менее 5 мм нового ногтя, не пораженного микозом) и общая оценка, которую давали врач и больной.

Возбудителями являлись: Trychophyton rubrum (89,3%), Т.mentagrophytes (8,5%), T.rubrum + недерматофитные плесени (1,6%), T.rubrum + Т.mentagrophytes (0,6%).

Частота микологического излечения через 72 недели составила: 75,7% и 80,8% в группах Т12 и Т16, 38,3% и 49,1% в группах И3 и И4 (см. рис.). Частота клинического излечения при любом из режимов лечения тербинафином была достоверно выше по сравнению с пульс-терапией итраконазолом (р<0,0022). На протяжении всего исследования (вплоть до 72-й недели) частота микологического и клинического излечения в обеих группах тербинафина продолжала повышаться, тогда как в группах итраконазола она не менялась.

Рис. Частота микологического излечения (в %)

Частота полного излечения и клиническая эффективность в группах тербинафина были достоверно выше по сравнению с группами итраконазола (р<0,005). Общая оценка результатов лечения выявила достоверное преимущество непрерывного лечения тербинафином по сравнению с пульс-терапией итраконазолом (р<0,0001).

Сообщили о нежелательных явлениях 236 больных (55, 61, 60 и 60 в группах Т16, Т12, И3, И4 соответственно). Характеристики нежелательных явлений для всех 4 групп достоверно не различались и не выходили за рамки известных профилей безопасности обоих препаратов.

Результаты лечения оценили как хорошие или очень хорошие 79-85% врачей и больных в группах тербинафина и лишь 44-55% — в группах итраконазола.

Проведенное исследование показало, что лечение тербинафином 250 мг/сут в течение 12 или 16 нед обеспечивает большую частоту микологического и клинического излечения по сравнению с пульс-терапией итраконазолом через 72 нед наблюдения.

Одним из возможных объяснений более высокой эффективности тербинафина в данном исследовании являются описанные в литературе различия фунгицидной и фунгистатической концентраций обоих препаратов. Тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, и его минимальная фунгицидная концентрация (МФК) составляет примерно 0,004 мкг/мл. Итраконазол же оказывает фунгистатическое действие, и его средняя МФК в отношении дерматофитов составляет примерно 0,6 мкг/мл. При лечении тербинафином в ногте создаются концентрации препарата, в 100 раз превышающие его МФК, в то время как при применении итраконазола концентрация препарата в ногте находится лишь на границе между фунгистатической и фунгицидной концентрацией. Колебания концентраций итраконазола, наблюдаемые у разных больных, могут ухудшать результаты лечения, в то время как применение тербинафина, несмотря на значительные колебания концентраций, обеспечивает уничтожение патогенного возбудителя. Терапевтическое преимущество тербинафина более наглядно проявилось именно в данном исследовании, так как в него были включены больные, имевшие тяжелый онихомикоз с относительно большой распространенностью поражения и длительным течением заболевания.

Литература:
По материалам: E.G.V. Evans, B. Sigurgeirsson. Double blind, randomised study of continuous terbinafine compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail onychomycosis. // British Medical Journal, 1999; 318: 1031-1035.

www.rmj.ru

Тербинафин – фунгицидный противогрибковый препарат широкого спектра действия из класса аллиламинов, эффективный в отношении дерматофитов, дрожжей и плесеней. Выпускается в таблетках по 250 мг. Суточная доза для взрослых – 250 мг. Для детей суточная доза рассчитывается в зависимости от массы тела ребенка и составляет при массе тела до 20 кг – 62,5 мг/сут, от 20 до 40 кг – 125 мг/сут, более 40 кг – 250 мг/сут. Тербинафин назначают 1 раз в сутки, прием пищи и кислотность желудочного сока не влияют на его всасывание. Продолжительность лечения в среднем составляет при поражении ногтей на пальцах кистей 6 нед, стоп – 12 нед. У пациентов молодого возраста с нормальной скоростью роста ногтей возможно сокращение сроков терапии и наоборот, при плохом росте ногтей терапия тербинафином показана в течение более 3 мес. Тербинафин обладает самой высокой среди системных антимикотиков активностью в отношении дерматофитов, вызывающих большинство (до 94%) случаев дерматомикозов. Фунгицидные концентрации препарата сохраняются в коже и ногтевых пластинах в течение 30 – 36 нед после окончания лечения, т.е. действие препарата в ногте сохраняется еще до 9 месяцев, что существенно повышает процент полного излечения. Побочные явления в виде ощущения дискомфорта в эпигастрии, тошноты, потери вкуса, зуда кожи носят кратковременный характер и не требуют прекращения лечения. В целом тербинафин переносится хорошо.

Тербинафин в отличие от других системных антимикотиков не влияет на систему цитохрома P 450 и поэтому не вступает во взаимодействие с другими лекарственными средствами (антигистаминными, пероральными сахароснижающими препаратами, оральными контрацептивами). Благодаря этому тербинафин может применяться при лечении онихомикоза у пожилых, при наличии сопутствующей патологии и приеме других лекарств, при хронических компенсированных заболеваниях печени и почек. Тербинафин может применяться при лечении онихомикоза у детей (официально разрешен к применению в детской практике).

Благодаря фунгицидному эффекту, короткому курсу лечения и высокому проценту полного излечения (93-96%) тербинафин считается препаратом выбора для лечения онихомикозов.

Итраконазол – противогрибковый препарат из класса азолов широкого спектра действия. Его назначают больным онихомикозом, обусловленным дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами. Итраконазол наиболее эффективен при назначении по методу пульс-терапии, т.е. принимают по 2 капсулы по 100 мг утром и вечером (400 мг/сут) в течение 7 дней, затем после трехнедельного перерыва курс повторяется. При поражении ногтей на пальцах кистей больные получают два курса терапии, на пальцах стоп – 3-4 курса в зависимости от типа, формы, площади поражения, скорости роста ногтей. После прекращения лечения эффективная концентрация препарата в ногтях на кистях сохраняется в течение 3 месяцев, на стопах после 3 курсов – 6-9 мес, после 4 курсов – до 1 года. Переносимость препарата удовлетворительная. Побочные явления в виде дисфункции желудочно-кишечного тракта, головной боли, кожного зуда кратковременны и не требуют перерыва в лечении.

studopedia.su

Тербинафин и клотримазол — в чем разница

Давние конкуренты

Проанализировав инструкции медикаментов, мы выявили преимущество Клотримазола над Тербинафином. Если мазь Тербинафин можно применять детям только с 12 лет, то Клотримазол можно уже с двух лет.

Проведя их полное сравнение, мы пришли к выводу, медикаменты одинаково хорошо в своем применении по прямому назначению. Другое дело, когда вам нужен ответ на вопрос, с какой эффективностью лечит, тот или иной препарат, конкретно ваше заболевание. С этим вопросом рекомендуем обратиться к вашему Дерматологу.

Специалист с большим опытом профессиональной деятельности, назначит вам лучший вариант лечения того, или иного недуга. Это будет самым правильным решением, в вашей ситуации.

Видео: Все что нужно знать про Тербинафин

Опубликовано в журнале:
«КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ»; 5; 2013; стр. 1-5.

Е.И. Касихина
ФГБУ Учебно-научный медицинский центр УДП РФ, Москва

Представлены результаты зарубежных и отечественных клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности разных режимов пульс-терапии тербинафином при лечении поверхностных микозов дерматофитной этиологии.

Ключевые слова: тербинафин, пульс-терапия, микозы, дерматофитный онихомикоз.

INTERMITTENT TERBINAFINE REGIMENS IN THE TREATMENT OF MYCOSES OF DERMATOPHYTE ETIOLOGY

E.I. Kasikhina
Training and Research Medical Center, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow

The review contains the data of foreign and Russian clinical trials of the efficiency and safety of different pulse terbinafine therapy regimens in the treatment of superficial mycoses of dermatophyte etiology.

Key words: terbinafine, pulse therapy, mycoses, dermatophyte onichomycosis.

Дерматофитные инфекции, особенно онихомикоз, прочно занимают нишу среди наиболее часто встречающихся дерматологических заболеваний. Долгие годы онихомикоз не лечился или поддавался терапии с трудом. Только в последние десятилетия с появлением хорошо известных оральных системных противогрибковых препаратов удалось значительно повысить эффективность лечения. Традиционно системная терапия дерматофитий рекомендована при распространенном, рецидивирующем, хроническом процессе, плохо отзывающемся на применение топических антимикотиков. Конвенциональные схемы применения системных препаратов для лечения онихомикоза предусматривают длительный прием и ассоциируются у пациентов с токсичностью и низким комплаенсом. Это объясняется прежде всего отсутствием точных данных о продолжительности терапии и степени выздоровления. Так, например, в Европе и Северной Америке стандартная схема лечения онихомикоза с использованием тербинафина представляет собой 3-месячный курс с дозой 250 мг/сут. В Японии лечение дерматофитного онихомикоза обычно проводят тербинафином в дозе 125 мг/сут в течение 5-6 мес. Очевидно, что в практической микологии существует потребность в разработке новых высокоэффективных режимов с хорошей переносимостью. В связи с этим в зарубежной микологической практике увеличился спектр доступных доз для перорального применения, а также были разработаны методы прерывистого лечения (пульс-терапии) и кратковременной терапии, которые могут заменить долгосрочное непрерывное использование препаратов для перорального применения .

В России для проведения пульс-терапии традиционно используют итраконазол. Показано, что пульс-терапия итраконазолом является эффективным способом лечения и характеризуется хорошей приверженностью пациентов лечению . Однако при длительной терапии грибковых поражений ногтей пальцев стоп, вызванных дерматофитами, тербинафин оказался эффективнее итраконазола. На основании результатов локальных постклинических наблюдений программы LION можно сделать вывод о том, что через 5 лет после начала терапии количество рецидивов у пациентов, принимавших итраконазол, было приблизительно в 2 раза больше, чем у больных, принимавших тербинафин. При этом у пациентов, ранее лечившихся итраконазолом, анализы которых в период наблюдения оказались положительными, при переходе на тербинафин-терапию выявлен хороший уровень клинического и микологического исцеления . Исследования, проведенные по проблеме затраты/эффективность, в течение которых в пяти из шести стран тербинафин был признан приоритетным, тоже основываются на программе LION. Согласно данным клинического исследования, коэффициент цена/ эффективность тербинафина был благоприятнее, чем у итраконазола .

Фармакокинетические свойства тербинафина близки к таковым итраконазола. Кроме того, фунгицидная активность тербинафина делает его идеальным препаратом для лечения дерматофитного онихомикоза. При пероральном применении тербинафина в дозе 250 мг/сут в течение 6-12 нед данное вещество сохраняется в ногтевой пластинке в течение дополнительных 30-36 нед в концентрациях, превышающих минимальную ингибирующую для большинства видов дерматофитов . Исходя из этих данных, исследователи предположили, что проведение пульс-терапии тербинафином может быть эффективным при лечении онихомикоза .

В зарубежной практике для лечения онихомикоза применяют несколько схем пульс-терапии с использованием тербинафина: недельную интермиттирующую терапию (500 мг/сут 1 нед в течение 4 мес), по принципу аналогичной пульс-терапии итраконазолом, однократную (1000 мг одномоментно 1 раз в месяц в течение 4 мес), месячную интермиттирующую терапию (по 250 мг/сут в течение месяца, последующий месяц без антимикотика, затем в течение 4 нед повторный курс тербинафина в дозе 250 мг/сут) .

Первые публикации, посвященные эффективности однократных доз системных антимикотиков и пульс-терапии тербинафином, появились в 90-е годы XX века . В 1996 г. А. Tosti и соавт. опубликовали данные открытого рандомизированного исследования сравнительной эффективности интермиттирующей терапии дерматофитного онихомикоза тербинафином и итраконазолом. После ежедневного приема тербинафина в дозе 250 мг в течение 4 мес показатель эффективности лечения по микологическим показателям составил 95,0%, после 4 циклов пульс-терапии тербинафином в дозе 500 мг/сут - 80,0% и после проведения 4 циклов пульс-терапии итраконазолом в дозе 400 мг/сут - 76,0%, при этом значимые статистические различия между данными тремя группами отсутствовали. При проведении 4 циклов пульс-терапии тербинафином в дозе 500 мг/сут Е. Alpsoy и соавт. получили хорошие результаты, сопоставимые с таковыми при непрерывном приеме тербинафина по 250 мг/сут в течение 3 мес. В таблице представлены результаты сравнительных исследований разных режимов тербинафина и итраконазола. Всего в данных исследованиях участвовали 1073 пациента. Выборка исследований основывалась на длительности наблюдения за больными, прошедшими курс лечения. Несомненно, это лучше отражает картину ежедневной клинической практики, чем проецирование данных только на завершивших исследование больных. В большинстве исследований оценка излеченности процесса проводилась на основании результатов микологических исследований (посева и микроскопии). Норму клинического выздоровления оценить трудно, поскольку в анализируемых научных трудах относительно клинического исцеления применены разные критерии. Довольно часто ногти остаются деформированными, неразвитыми или имеют отклонения от нормы даже после микологического выздоровления. Как правило, авторы берут за основу длину здорового ногтя, процентное соотношение его площади, обобщенную норму выздоровления или долю ногтей, выздоровление которых превышает 90% . Именно поэтому данные, отражающие результаты клинического выздоровления в таблице, варьируют в широком диапазоне.

Сравнительная эффективность различных режимов пульс-терапии, используемых для лечения онихомикоза

Автор, год, источник	Действующее вещество	Режим дозирования, длительность терапии	Сроки наблюдения, нед	КЭ, %	МЭ, %
A. Gupta (2009)	Тербинафин	250 мг/сут 4 нед, перерыв 4 нед, 250 мг/сут 4 нед	72	-	83,7
	Тербинафин		72	-	78,1
	Итраконазол	400 мг/сут 7 дней, 3 мес	72	-	56,7
Y. Takahata (2008)	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 3 мес	52	74,5	74,5
A. Jaiswal (2007)	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 4 мес	36	71,73	88,9
	Тербинафин+ 8%	500 мг/сут 7 дней, лак 1 раз в день вечером	36	82,6	88,9
	циклопирокс	ежедневно 4 мес
	Тербинафин+5%	500 мг/сут 7 дней, лак 1 раз в неделю, 4 мес	36	73,9	85,7
	аморолфин
N. Nakano (2006)	Тербинафин + 1%	500 мг/сут 7 дней, ежедневно крем, 3 мес	52	77,3	77,3
	крем тербинафин
A. Sikder (2006)	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 4 мес	36	-	100,0
	Итраконазол	400 мг/сут 7 дней, 4 мес	36	-	86,7
M. Mishra (2005)	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 4 мес	48	79,0	87,0
	Итраконазол	400 мг/сут 7 дней 4 мес	48	82,0	90,0
E. Warshaw (2005)	Тербинафин	Непрерывный 250 мг/сут, 3 мес	18	44,6	70,9
	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 3 мес	18	29,3	58,7
F. Pavlotsky (2004)	Тербинафин	Непрерывный 250 мг/сут, 4 мес	28	34,0	82,0
	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 4 мес	28	47,1	72,0
N. Zaias (2004)	Тербинафин	250 мг/сут 7 дней, 4 мес	52	93,0	93,0
A. Gupta 2001	Итраконазол + тербинафин	Итраконазол 400 мг/сут 7 дней 2 мес + тербинафин 500 мг/сут 7 дней, 1-2 мес	72	56,0	72,0
	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 3-4 мес	72	38,9	48,9

Примечание. КЭ - клиническая эффективность, МЭ - микологическая эффективность.

A. Gupta и соавт. при проведении метаанализа эффективности постоянного и интермиттирующего режимов тербинафина при лечении онихомикоза стоп сделали вывод, что результаты микологического излечения лучше при применении непрерывных схем, чем при пульс-терапии. В то же время авторы рекомендовали режим пульс-терапии как завершающий этап пролонгированного приема тербинафина, значительно повышающий его эффективность.

В нашей стране прерывистая схема еще не получила широкого признания . В исследовании, проведенном И.Г. Богуш и соавт. , клиническая и микологическая эффективность после 6 циклов пульс-терапии тербинафином в дозе 500 мг/сут составила 67,3%. Положительный опыт применения Экзифина методом пульс-терапии представлен в монографии В.М. Рукавишниковой . Выбор Экзифина не был случайным: это воспроизведенный аналог тербинафина, который давно (с 1999 г.) существует на российском рынке и еще в 8 странах, а также имеет солидную доказательную базу эффективности и безопасности .

В основе поиска оптимальных схем лечения онихомикоза лежит понимание того, что существующие возможности терапии полностью не решают проблему грибковых инфекций. Несмотря на доказанную эффективность рекомендованных противогрибковых средств и относительно медленное развитие устойчивости у грибов, эпидемиологическая ситуация по онихомикозу в мире не улучшается. Возможно, в этом играют роль недоучтенные особенности взаимодействия грибов и лекарственных средств in vivo. Нельзя отрицать влияние еще одного параметра - дисциплинированности пациента в вопросе применения лекарственных средств, поскольку лечение онихомикоза в большинстве случаев происходит амбулаторно. Именно вокруг модного понятия «комплаентность» (от англ. compliance), обозначающего приверженность лечению, объединяются все факторы, влияющие на успешность мероприятий, выполняемых пациентами самостоятельно.

Так, по данным китайских исследователей Y. Hu и соавт. , факторами, влияющими на приверженность лечению среди пациентов с онихомикозом, явились возраст, степень тяжести поражения ногтевой пластины (оценивалась по индексу SCIO или КИОТОС) и схема терапии. Все пациенты в данном исследовании (330 человек) были рандомизированы на три группы: пролеченные по схеме пульс-терапии итраконазолом (А), получавшие тербинафин в постоянном режиме (В) и по схеме пульс-терапии (С). Средняя частота комплаенса составила всего 55,15%. Частота негативного отношения больных к рекомендациям врача в группах А, В и С составила 22,73, 21,43 и 23,15% соответственно (различия показателей статистически недостоверны; р>0,1). Большинство негативных реакций на врачебные назначения приходилось на 1-й месяц терапии.

Сопротивление пациента лечению напрямую зависит от того, насколько врачебные назначения вмешиваются в привычный распорядок жизни. В среднем только 1/3 пациентов в точности соблюдают все врачебные рекомендации. Согласно систематическому обзору , объединившему результаты 76 исследований, комплаентность ухудшается параллельно увеличению частоты приема/применения лекарственных средств: при необходимости однократного приема врачебные рекомендации соблюдают 79% пациентов, двукратного - 69%, трехкратного - 65%. Неудивительно, что в исследовании В. Sanmano и соавт. , предусматривавшем комбинацию недельной пульс-терапии тербинафином в дозе 250 мг/сут и ежедневного местного нанесения 1% крема тербинафина, были получены высокие результаты клинического и микологического излечения (83,7%), а также продемонстрированы хорошие показатели приверженности пациентов данной схеме лечения.

Еще один параметр, который приходится учитывать практикующему специалисту, - переносимость и безопасность длительного приема антимикотика. Большинство ученых отмечали, что применение интермиттирующих режимов с использованием тербинафина наилучшим образом решает эту проблему, демонстрируя высокую клиническую и микологическую эффективность.

Использование режимов пульс-терапии тербинафином не ограничивается только терапией онихомикоза. Интересны результаты интермиттирующей схемы лечения дерматофитии гладкой кожи туловища, использованной V. Shivakumar и соавт. (1 таблетка (250 мг) тербинафина 1 раз в 3 сут, курс 7 таблеток). По окончании лечения клиническое выздоровление наблюдали у 93,4% пациентов. Через 3 мес клиническое и микологическое излечение составило 91,3%. Микологическое исследование включало микроскопию и получение культуры гриба на декстрозном агаре Сабуро.

Оптимистичны попытки использовать пульс-терапию для лечения микоза волосистой части головы, вызванного грибами рода Microsporum spp., в том числе Microsporum canis. Известно, что Microsporum canis и другие возбудители, поражающие волосы по типу «эктотрикс», менее чувствительны к тербинафину, чем микромицеты, инвазирующие волос по типу «эндотрикс». В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном R. Ungpakorn и соавт., предусматривалась стандартная схема лечения микоза волосистой части головы тербинафином или двойная доза тербинафина в течение 1 нед. Через 3 нед пульс-терапию повторяли, рекомендуемое число пульсов 2-3. Исследователи показали, что повышенная доза тербинафина не влияет на эффективность лечения, в то же время продолжительность терапии тербинафином является важным фактором, определяющим прогноз клинического выздоровления. По мнению авторов , 2 курсов пульс-терапии стандартными дозами тербинафина достаточно для излечения большинства случаев, обусловленных Microsporum spp. и Trichophyton spp. Эффективность пульс-терапии тербинафином составила 92,3%. Назначение 3-го пульса может быть необходимо при отсутствии клинического улучшения через 8 нед терапии. На необходимость увеличения продолжительности лечения тербинафином от 8 до 12 нед микоза волосистой части головы, вызванного Microsporum canis, указывают A. Gupta и другие исследователи .

Заключение
Вышеприведенный анализ данных отдельных исследований, а также метаанализов, обобщающих результаты применения интермиттирующих режимов с использованием тербинафина, однозначно отражает международное стремление к разработке протоколов оптимального лечения. Благодаря систематизации опыта коллег можно определить показания для использования пульс-терапии тербинафином:

1) онихомикоз дерматофитной этиологии у пациентов с низкой приверженностью терапии;
2) применение в качестве завершающего этапа пролонгированного приема тербинафина при лечении онихомикоза стоп;
3) дерматофитии гладкой кожи и волосистой части головы, обусловленные Microsporum spp. и Trichophyton spp.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hiruma M, Matsushita A., Kobayashi M., Ogawa H. One week pulse therapy with itraconazole (200 mg day) for onychomycosis. Evaluation of treatment results according to patient background. Mycoses 2001; 44: 87-93.
2. Gupta A.K., Lynde C.W., Konnikov N. Single-blind, randomized, prospective study of sequential itraconazole and terbinafine pulse compared with terbinafine pulse for the treatment of toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 485-491.
3. Narain U, Bajaj A.K., Misra K. Onychomycosis. Ind J Dermatol 2002; 47: 68-75.
4. Heikkila H., Stubb S. Long-term results of patients with onychomycosis treated with itraconasole. Acta Dermatol Venereol 1997; 38: 70-71.
5. Hiruma M., Matsushita A., Kobayashi M., Ogawa H. One week pulse therapy with itraconasole - 200 mg/day) for onychomycosis. Evaluation of treatment results according to patient background. Mycoses 2001; 44: 87- 93.
6. Sigurgeirsson B., Olaffson J.H., Steinsson J. et al. Long-term effectiveness of treatment with terbinafine vs. itraconazole in onychomycosis. Arch Dermatol 2002; 138: 353-357.
7. Jansen R., Redekop W.K., Rutten F.F. Cost effectiveness of continuous terbinafine compared with intermittent itraconasole in the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis: analysis of based on results from the LION-study. Pharmacoeconomics 2001; 19: 401-410.
8. Faergemann J., Zehender H., Denouel J., Milleroux L. Levels of terbinafine in plasma, stratum corneum, dermisepidermis (without stratum corneum), sebum, hair and nails during and after 250 mg terbinafine orally once per day four weeks. Acta Dermatol Venerol 1993; 73: 305-309.
9. Hazen K.C. Evaluation of in vitro susceptibility of dermatophytes to oral antifungal agents. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 5: Suppl: S125-S129.
10. Shuster S., Munro S.C. Single dose treatment of fungal nail disease. Lancet 1992; 339: 1066.
11. Tosti A., Piraccini B.M., Stinchi C., Venturo N. Treatment of dermatophyte nail infections: an open randomized study comparing intermittent terbinafine therapy with continuous terbinafine treatment and intermittent itraconazole therapy. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 595-600.
12. Alpsoy E., Yilmaz E., Basaran E. Intermittent therapy with terbinafine for dermatophyte toe-onychomycosis: a new approach. J Dermatol 1996; 23: 259-262.
13. Warshaw E.M., Carver S.M., Zielke G.R., Ahmed D.D.F. Intermittent terbinafine for toenail onychomycosis: is it effective? Result of a randomized pilot trial. Arch Dermatol 2001; 137: 9: 1253.
14. Sanmano B., Hiruma M., Mizoguchi M., Ogawa H. Combination therapy consisting of 1-week pulse of oral terbinafine plus topical application of terbinafine cream in the treatment of onychomycosis. J Dermatol Treat 2004; 15: 1-7.
15. Zaias N., Rebell G. The successful treatment of Trichophyton rubrum nail bet (distal subungual) onychomycosis with intermittent pulse-dosed terbinafine. Arch Dermatol 2004; 140: 691-695.
16. Nakano N., Hiruma M., Shiraki Y., Chen X., Porgpermdee S., Ikeda S. Combination of pulse therapy with terbinafine tablets (500 mg day for 1 week + following 3 weeks interval) and topical terbinafine cream for the treatment of dermatophyte onychomycosis: a pilot study. J Dermatol 2006; 33: 753-758.
17. Gianni C. Update on antifungal therapy with terbinafine. G Ital Dermatol Venereol 2010; 145: 3: 415-424.
18. Jaiswal A., Sharma R.P., Garg A.P. An open randomized comparative study to test the efficacy and safety of oral terbinafine pulse as a monotherapy and in combination with topical ciclopirox olamine 8% or topical amorolfine hydrochloride 5% in the treatment of onychomycosis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2007; 73: 6: 393-396.
19. Gupta A.K., Paquet M, Simpson F., Tavakkol A. Terbinafine in the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis: a meta-analysis of efficacy for continuous and intermittent regimens. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 28: 5: 245-250.
20. Сергеев А.Ю. Системная терапия онихомикозов. Consilium Medicum 2001; 3: 4: 44-49.
21. Богуш И.Г., Крипицер О.А., Стелиас Кириакос Минас. Пульс-терапия пероральным тербинафином в комбинации с тербинафином кремом в терапии дерматофитийных онихомикозов. Успехи мед микол 2007; 10: 130-130.
22. Рукавишникова В.М. Микозы стоп. Изд. 2-е, перераб. и доп. М: ЭликсКом 2003; 332.
23. Касихина Е.И., Савченко Н.В. Дженерики тербинафина в России: взгляд практического миколога. Клин дерматол венерол 2012; 5: 80- 84.
24. Hu Y, Yang L.J., Wei L., Dai X.Y. et al. Study on the compliance and safety of the oral antifungal agents for the treatment of onychomycosis. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2005; 26: 12: 988-991.
25. Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the association between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23: 8: 1296-1310.
26. Gupta A.K., Lynch L.E., Kogan N., Cooper E.A. The use of an intermittent terbinafine regimen for the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 3: 256-262.
27. Pavlotsky F., Armoni G, Shemer A., Trau H. Pulsed versus continuous terbinafine dosing in the treatment of dermatophyte onychomycosis. J Dermatol Treat 2004; 15: 5: 315-320.
28. Mishra M., Panda P., Tripathy S., Sengupta S. An open randomized comparative study of oral itraconazole pulse and terbinafine pulse in the treatment of onychomycosis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2005; 71: 4: 262-266.
29. Sikder A.U., Mamun S.A., Chowdhury A.H., Khan R.M. Study of oral itraconazole and terbinafine pulse therapy in onychomycosis. Mymensingh Med J 2006; 15: 1: 71-80.
30. Chang C.H., Young-Xu Y., Kurth T., Orav J.E. The safety of oral antifungal treatment for superficial dermatophytosis and onychomycosis: metaanalisis. Am J Med 2007; 120: 9: 791-798.
31. Takahata Y., Hiruma M., Shiraki Y., TokuhisaY. et al. Treatment of dermatophyte onychomycosis with three pulses of terbinafine (500 mg day for 1 week). Mycoses 2008; 52: 72-76.
32. Shivakumar V., Rajendra Okade, Rajkumar V. et al. Intermittent pulse-doses terbinafine in the treatment of tinea corporis and / or tinea cruris. Indian J Dermatol 2011; 56: 1: 121-122.
33. Ungpakorn R., Ayutyanont T., Reangchainam S. et al. Treatment of Microsporum spp. tinea capitis with pulsed oral terbinafine. Clin Exp Dermatol 2004; 29: 3: 300-303.
34. Gupta A.K., Adamiak A., Cooper E.A. The efficacy and safety of terbinafine in children. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 627-640.
35. Devliotou-Panagiotidou D., Koussidou-Eremondi T.H. Efficacy and tolerability of 8 weeks" treatment with terbinafine in children with tinea capitis caused by Microsporum canis: a comparison of three doses. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18: 155-159.
36. Bennassar А., Grimalt R. Management of tinea capitis in childhood. Clin Cosmet Investig Dermatol 2010; 3: 89-98.

Системные антифунгальные препараты

В.С.Митрофанов

Антифунгальные препараты можно классифицировать по мишеням их действия в/на клетке гриба. Такие классы включают: полиеновые антибиотики, аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины), азолы, пневмокандины-эхинокандины, прадимицины-бенаномицины, никкомицины, аллиламины и тиокарбаматы, сордарины и другие (таблица1).

Таблица 1.

Механизмы действия антифунгальных препаратов.
(Vanden Bossche H, Marichal P.и Odds F.(1994) ).

Мишень	Химический класс	Антифунгальный агент
Синтез ДНК/РНК	пиримидины	флюцитозин
Клеточная мембрана Синтез эгостерола	Полиены	АмфотерицинВ, нистатин.
Скваленоэпоксидаза	Аллиламины	Нафтифин* , тербинафин
14a -деметилаза	Азолы: Имидазолы Триазолы Бистриазолы	Клотримазол* , эконазол* , кетоконазол, миконазол. Флуконазол, итраконазол. Вориконазол, позаконазол
Д 14 -редуктаза/ Д 7 Д 8 - изомераза	Морфолины	Аморолфин*
Митоз		Гризеофульвин
Синтез 1,3-b -D-глюкана	Эхинокандины	Каспофунгин
Синтез хитина	Никкомицин	Никкомицин K,Z,T
Клеточная стенка	Прадимицин	BMS-181184
Фактор элонгации 2	Солдарины	GM-193663, GM-237354

* Препараты для наружного применения.

Полиеновые антибиотики .

Полиеновые антибиотики формируют комплексы с эргостеролом и нарушают плазматическую мембрану клеток грибов, что приводит к увеличению ее проницаемости, утечке содержимого плазмы и, как следствие, к гибели грибной клетки. Таким образом, полиены являются фунгицидными средствами и имеют самый широкий спектр антифунгальной активности. Афинность полиенов к эргостеролу грибных клеток значительно выше, чем к холестеролу клеток млекопитающих, что делает возможным их применение у человека.

Нистатин.

Нистатин был открыт Brown и Hazen в 1949 г. в образцах почвы, содержащих актиномицеты Streptomyces noursei . В медицине используют с 1951 г. Название Nystatin обозначает аббревиатуру N-Y-State (штат Нью-Йорк). Препарат мало всасывается из кишечника после приема per os и его не вводят парентерально. Вследствие этого спектр его применения достаточно узок: местная терапия при орофарингеальном кандидозе, поверхностном кандидозе пищевода, неинвазивном кандидозе кишечника.

Амфотерицин-В.

Амфотерицин В (Амф-В) был получен в 1953г. из Streptomyces nodosus , выделенных W. Gold с сотр. из образца почвы на реке Ориноко в Венесуэле . Амф-В является антифунгальным препаратом широкого спектра действия в отношении грибов. Он губительно действует на Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporotrix spp. и Candida glabrata . Он также высоко активен против C. albicans и других видов Candida , исключая C. lusitaniae .

В то же время Амф-В вариабельно активен против Aspergillus spp. и зигомицетов (Mucor spp. ), тогда как Fusarium, Trichosporon spp. и Pseudoallescheria boydii часто оказываются резистентными к Aмф-В. Внутривенное введение Амф-В остается основной терапией при инвазивных микозах: бластомикозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, фузариозе, криптококковых менингитах (выраженной и средней тяжести), кандидозе, всех формах инвазивного аспергиллеза и мукормикоза. Препарат практически не проникает в спинномозговую жидкость.

Нефротоксичность является наиболее серьезным побочным эффектом Амф-В. У всех больных, получающих Амф-В, отмечают нарушения почечной функции в той или иной степени. Применение Амф-В должно сопровождаться контролем за уровнем креатинина и калия в сыворотке крови. Обычно, когда уровень креатинина превышает 3,0-3,5 мг% (265-310 мкмоль/л), рекомендуют прервать введение Амф-В на несколько дней, а затем продолжить в пониженной дозировке . Побочные реакции на Амф-В могут быть дозозависимыми (нефротоксичность, нормохромная анемия), идиосинкразическими (покраснение, сыпь, острое поражение печени, тромбоцитопения, общие боли, судороги, фибрилляция желудочков, остановка сердца, лихорадка и озноб). Следует отметить, что лихорадку и озноб отмечают почти у всех больных, тогда как другие побочные реакции на введение Амф-В могут возникать непредсказуемо.

Для уменьшения явления лихорадки на фоне лечения Амф-В иногда назначают per os ацетоминофен (парацетамол) 650 мг каждые 4 часа или дифенгидрамин (димедрол) 100 мг. Иногда эти препараты дают вместе за полчаса до начала введения Амф-В. Внутривенное введение преднизолона или гидрокортизона (25-50мг) перед введением Амф-В также уменьшает токсические реакции . Эти мероприятия называют "премедикацией". С целью минимизации токсичности Амф-В также использовали вливание 1 литра 0,9% раствора натрия хлорида непосредственно перед введением Амф-В . Наиболее действенным методом, снижающим токсичноcть Амф-В, является применение его липосомальных форм.

Липид-ассоциированные формы Амфотерицина В .

Липид-ассоциированные формы Амф-В разработаны с целью уменьшения нефротоксичности традиционного Амф-В. Амф-В в липидных комплексах или в липосомах имеет антифунгальную активность, сравнимую с традиционным Амф-В, но отличается фармакологическими и токсикологическими свойствами. Липидные коплексы Амф-В (Абелсет, AbelcetФ) построены по типу двухсторонней мембраны в виде лент, коллоидная дисперсия Амф-В (Амфотек, AmphotecФ, Амфоцил, AmphocilД) представляет собой комплексы холестерил сульфата с Амф-В в виде дисков, а истинный липосомальный Амф-В (Амбизом, AmbisomeФ) -соединения в виде микросфер (таблица 2).

Таблица 2.

Характеристика липид-ассоциированных форм амфотерицина В

Новые полиеновые антибиотики .

К ним, прежде всего, нужно отнести липосомальную форму нистатина(Ниотран, Nyotran - производство Aronex), показавшую в эксперименте высокую активность при инвазивном кандидозе и аспергиллезе. Эффективная доза составляла от 2 до 8 мг/кг. Главное достоинство ниотрана - активность против всех дрожжей, которые резистентны in vitro к флуконазолу, итраконазолу и липид-ассоциированным комплексам Амф-В. Выпускают во флаконах по 50 мг (в 50 мл) и 100 мг (в 100 мл), скорость вливания - 2 мл/мин. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) in vitro составляет 1 мкг/мл. Терапевтические концентрации в крови были получены уже после однократного вливания липосомального нистатина в дозе 2мг/кг .

Новый полиен SPA-S-843 (разработка Societa Prodotti Antibiotici) показал высокую активность in vitro против Candida spp. , Cryptococcus spp. и Saccharomyces spp. и меньшую токсичность, чем обычный Aмф-B. Также ингибирующая активность in vitro SPA-S-843 против Aspergillus spp .была выше, чем у Амф-В, и соответвовала Амф-В против R. orizae , P. variotii, Penicillium spp . и S. shenkii , но была ниже Амф-В по отношению Mucor, Microsporium и Trichophyton spp.

Аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины) .

5-фторцитозин (флюцитозин, анкотил) синтетический аналог цитозина был направленно синтезирован в 1957 году для лечения лейкемии, однако в связи с отсутствием цитотоксичности его не использовали для этих целей. Антифунгальная активность 5-фторцитозина была открыта позднее и впервые доказана в 1963 г. на экспериментальных моделях кандидоза. 5-фторцитозин подавляет пиримидиновый метаболизм, необходимый для синтеза РНК и белка грибных клеток.

Хотя фторцитозин активен in vitro против Candida spp . (включая C. glabrata ), Cr. neoformans и Aspergillus spp ., в клинике его обычно использовали только для лечения кандидоза и криптококкоза, что было связано со слабой терапевтической активностью при монотерапии и быстрым развитием резистентности возбудителей как при кандидозе, так и при криптококкозе. Несмотря на то, что флюцитозин (преимущенственно - в комбинации с Амф-В) использовали для лечения кандидозного эндофтальмита и менингита, криптококкового менингита и инвазивного аспергиллеза, в связи с появлением новых антифунгальных препаратов его в настоящее время практически не применяют.

Производные азолов .

Изначально производные азолов включали в себя имидазолы (клотримазол, миконазол и кетоконазол), за которыми последовали триазолы 1-го (флуконазол и итраконазол) и, затем, 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и итраконазол (позаконазол).

Азолы ингибируют у грибов фермент С14-a - деметилазу системы цитохрома Р450, которая отвечает за конверсию ланостерола в эргостерол. Это ведет к истощению эргостерола в мембране грибной клетки и ее гибели. Активность in vitro у азолов варьирует и не всегда может совпадать с клинической активностью. Азолы активны против C. albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis ; обычно резистентны к азолам Candida glabrata, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (таблица 3).

Таблица 3.

Спектр активности антифунгальных азолов

Возбудитель	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол
Candida albicans	++	+++	++++
C. tropicalis	++	++	++
C. krusei	+	++	+
C. glabrata	+	++	+
C. parapsilosis	++	+++	++++
Cryptococcus neoformans	+	++	+++
Aspergillus spp.	0	+++	0
Fusarium spp.	0	б	б
Pseudallescheria boidii	+	+++	++
Класс Zygomycetes	0	0	0
Возб. феогифомикозов	+	+++	+
Histoplasma capsulatum	++	++++	+++
Blastomyces dermatitidis	++	+++	+
Coccidioides immitis	++	+++	+++
Sporothrix schenckii	+	++++	++
Paracoccidioides brasiliensis	+++	++++	++
Penicillium marneffei	+	++++	+

(С использованием данных Graybill J.R., 1989)

Наиболее старые (ранние) азолы .

Клотримазол и миконазаол, открытытые в 1969 г., плохо абсорбируются при приеме per os, при этом клотримазол не может быть введен парентерально и используется почти исключительно для местного лечения орального и вагинального кандидоза. Одно время выпускали препараты миконазола для внутривенного применения (дактарин), однако действие их было оценено как не вполне оптимальное, и миконазол применяют преимущественно для лечения поверхностных микозов.

Использующиеся в настоящее время для системного применения азолы, включая вориконазол, который поступит в широкую клиническую практику в ближайшее время, представлены в табл.4

Таблица 4

Сравнительная фармакокинетика азолов

Параметры	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол	Вориконазол
Макс. конц. после приема 200 мг (мкг/мл)	3-5	1,0	10	1-2,5
Клиренс	печень	печень	почки	печень
Линейность	да	нет	да	нет*
Период полувыведения	1-4	21-37	27-37	6-24
Введение	Per os	Per os	Per os/вв	Per os/вв
Влияния на абсорбцию при приеме per os: Кислотность Жирная пища	+++	++	0	Принимают натощак
Пенетрация (% сыворотки)
Моча	2-4	<1	80	5
Ликвор	<10	<1	50-90	50

* Примечание. Фармакокинетика вориконазола нелинейна после приема препарата per os , линейна до 4 мг/кг при внутривенном введении, но после 4 мг/ кг становится нелинейной (диспропорционально растет).

Кетоконазол (низорал )

Кетоконазол, открытый в 1978 году, обладает хорошей абсорбцией при приеме через рот, широким спектром действия и низкой токсичностью, но может быть гепатотоксичным и вызывать определенные дисгормональное расстройства, такие как снижение уровня тестостерона и синтеза АКТГ. Лекарственной формы кетоконазола для внутривенного введения не существует. Оральный прием кетоконазола эффективен у больных кандидозом, кокцидиоидомикозом, бластомикозом, гистоплазмозом, паракокцидиоидомикозом и дерматофитиями. Кетоконазол связывается с протеинами, обладает плохой пенетрацией через гематоэнцефалический барьер, и его не применяют для лечения поражений ЦНС. Кетоконазол вызывает гепатокосичность примерно в 5% случаев . Доза кетоконазола - 200-400 мг в день в течение 5-7 дней не влияет на фармакокинетику аминофиллина, однако, в других исследованиях, отмечали повышение содержания теофиллина на 22%. В настоящее время из клинической практики его вытесняют азолы второго поколения. Кетоконазол принимают во время еды, что обусловливает его максимальную абсорбцию. Препарат можно запивать кока-колой или сельтерской водой, а в ряде случаев его растворяют в соляной кислоте, желудочном соке или вместе с ацидин-пепсином и пьют через трубочку, чтобы не повредить кислотой зубы.

Флуконазол (дифлюкан ) .

Флуконазол был открыт в 1981 г. Это метаболически стабильный, водорастворимый, низколипофильный бистриазол, который плохо связывается с протеинами плазмы крови. Препарат активен как при приеме внутрь, так и внутривенно, и эти два пути имеют идентичную фармакокинетику. Например, введение флуконазола один раз в день дает высокую концентрацию и быструю уравновешенность препарата в тканях организма с хорошей тканевой доступностью, включая проникновение в спинномозговую жидкость, например, в дозе 100 мг в день концентрация в сыворотке составляет 4,5-8 мкг /мл c 89% пенетрацией в ликвор . Флуконазол хорошо переносится, имеет очень низкий уровень побочных эффектов и широкий спектр антифунгальной активности, исключая грибы рода Aspergillus spp . Следует отметить существенные различия активности препарата к грибам в моделях in vivo и in vitro , что необходимо иметь в виду при подборе антифунгальной терапии с учетом чувствительности. Сравнительные данные по активности in vitro и in vivo против Candida albicans для азолов и Амф-В представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Сравнительные данные активности антифунгальных препаратов in vitro (МИК) и in vivo (минимальная эффективная концентрация мг/кгд 4).

Всасывание флуконазола не зависит от pH желудка и от приема пищи. Он хорошо растворим в воде, поэтому имеет форму для внутривенного введения. Флуконазол уникален среди известных антифунгальных агентов тем, что он выводится через почки преимущественно в неизмененном виде (69-90%) и только около 4% - с мочой как метаболит. Активные против грибов метаболиты флуконазола неизвестны. Препарат аккумулируется в тканях до 2 недель. Флуконазол свободно секретируется слюной и пищевыми жидкостями, что доказывает эрадикация Candida spp. из кишечника при внутривенном введении . К флуконазолу резистентны C. krusei и C. glabrata.

Доказано взаимодействие флуконазола с CYP2C9 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, однако он является значительно более слабым ингибитором CYP3A4, чем другие азолы, что было показано в экспериментах с циклоспорином. Между тем, он все-таки снижает клиренс циклоспорина и варфарина, что следует учитывать при их совместном применении. Клинически значимых ингибиторов метаболизма флуконазола у человека не установлено, однако на его уровень могут влиять препараты, выводящиеся через почки и влияющие на почечный клиренс. С другой стороны, циметидин, являясь ингибитором цитохрома Р450, снижает концентрацию флуконазола в плазме на 20%, что, вероятно, является следствием снижения абсорбции . Описаны рецидивы микотической инфекции и снижение AUC (area under the curve - площадь под фармакокинетической кривой) флуконазола при совместном приеме рифампицина и флуконазола .

В настоящее время флуконазол - один из наиболее эффективных препаратов для лечения орофарингеального, эзофагального и вагинального кандидоза, особенно у больных с ВИЧ инфекций или раком. Он также эффективен при перитонитах, кандидемии или диссеминированном кандидозе (включая процессы у больных с нейтропенией), гепатоспленическом кандидозе; и является основным препаратом при кандидурии и других поражениях мочевыделительной системы. Длительный пероральный прием флуконазола после терапии Амф-В предупреждает рецидивы кандидозного эндокардита. Флуконазол успешно применяют для лечения легочного и диссеминированного криптококкоза, особенно у больных с ВИЧ-инфекцией. Применение флуконазола в дозе 200 мг три раза в неделю у ВИЧ-инфицированных больных с уровнем CD4 ниже 100 было эффективным для первичной профилактики криптококковой инфекции. Флуконазол хорошо переносится, даже в очень высоких дозировках, таких как 2000 мг в день .

Итраконазол (Орунгал)

Итраконазол, открытый в 1986 году, является триазолом с широким спектром антифунгальной активности, включая грибы рода Aspergillus . Он плохо растворим в воде и в настоящее время его выпускают только для приема через рот. Препарат можно давать один раз в сутки. Тем не менее, высокие дозы (более 400 мг/сутки), которые применяют при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, назначают в два приема. Вследствие липофильности итраконазола, его концентрация в коже может быть в 10, а в печени - в 10-20 раз выше, чем в плазме крови . Биодоступность итраконазола может значительно варьировать: она максимальная, когда препарат дают вместе с приемом пищи. Прием грейпфрутового сока, являющегося пищевым ингибитором цитохрома С450, не влияет на фармакокинетику итраконазола . Итраконазол у людей экстенсивно метаболизируется: неизмененный препарат не находили в моче и менее 20% обнаруживали в кале .Обычно итраконазол метаболизируется в активный метаболит р гидроксиитраконазол, являющийся важным метаболитом из-за его антифунгальной активности, хотя и меньшей, чем у итраконазола, а также из-за склонности накапливаться в сыворотке крови в высоких концентрациях.

AUC итраконазола после приема 200 мг дозы была примерно в десять раз выше, чем после 50 мг. Основной метаболизм итраконазола идет через изофермент CYP3A4. Однако многие препараты, на которые влияет итраконазол, являются субстратами Р-гликопротеина, который осуществляет транспорт лекарственных средств в тонкой кишке, так как итраконазол является ингибитором активности Р-гликопротеина. Циметидин снижает период полувыведения итраконазола на 40% . Итраконазол нельзя назначать одновременно с антацидами, антихолинэргическими препаратами, блокаторами Н 2 -рецепторов гистамина, омепразолом, т.к. увеличение рН желудка ведет к снижению абсорбции итраконазола. Сказанное касается итраконазола, выпускаемого в капсулах. Использование итраконазола в смеси с b -гидроксициклодекстрином позволило создать формы для внутривенного введения и в то же время достичь абсорбции более 60% при приеме per os В настоящее время выпускают итраконазол в растворе для перорального приема (10 мг в мл по 200 мг во флаконе). Обычный прием - по 10 мл (100 мг) натощак. Лекарственные формы итраконазола для внутривенного введения проходят клинические испытания.

Абсорбция итраконазола уменьшается у больных с острым лейкозом и ВИЧ-инфекцией. Хотя четкой корреляции между клиническим ответом и сывороточной концентрацией итраконазола нет, мониторинг сывороточной концентрации у тяжелых больных необходим для контроля абсорбции при пероральном приеме. Целесообразность назначения так называемых "доз насыщения" (300 мг дважды в день - 3 дня) возможна для отдельных групп больных. Концентрации итраконазола в цереброспинальной жидкости, в глазу и слюне незначительна.

Прием с астемизолом, цизапридом, тербенафином опасен в связи с возможностью возникновения сердечных аритмий. При необходимости назначения антигистаминных препаратов целесообразно применение активных метаболитов терфенадина (тексофенадин) и гидроцизина (цетиризин).

Метаболизм и лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов.

Все антифунгальные азолы метаболизируются с использованием системы цитохрома Р450. Системой цитохрома Р450 обозначают группу гемсодержащих изоферментов (CYP), находящихся на мембране гладкого эндоплазматического ретикулюма, главным образом, в печени и тонкой кишке.

Система изоферментов цитохрома Р450 играет важную роль в метаболизме многих эндогенных субстанций (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и жирные кислоты) и в детоксикации эндогенных компонентов (особенно после перорального применения). Все препараты можно разделить на три группы по отношению к системе цитохрома Р450: субстраты, индукторы и ингибиторы этой системы.

Субстратами являются препараты, метаболизирующиеся по каталитическим действием ферментов системы цитохрома Р540. Большинство препаратов метаболизируется преимущественно одним ферментом Р450. Кетоконазол и итраконазол - субстраты системы цитохрома Р450.

Что такое ингибиторы Р450? Это препараты, которые подавляют метаболизм Р450-субстратов; процесс носит конкурентный и обратимый характер - как только происходит отмена ингибитора, метаболизм возвращается к нормальному. Лекарственные препараты могут не быть субстратами и быть ингибиторами Р450. Например, флуконазол является слабым Р450 ингибитором, но он не Р450-субстрат и выделяется, главным образом, через почки. Кетоконазол и итраконазол, напротив, являются выраженными ингибиторами системы цитохрома Р450.

Что такое индукторы Р450? Препараты-индукторы увеличивают количество изоферментов Р450 in vivo . Этот процесс связан с активацией синтеза ферментов. В отличие от действия ингибиторов, индукция длится несколько дней даже после отмены индуцирующего препарата. Рифампицин и фенобарбитал - два наиболее сильных индуктора синтеза ферментов Р450. Из антифунгальных препаратов индуктором Р450 является гризеофульвин.

Большинство препаратов элиминируется из организма через печень и почки. Лишь небольшое число их выводится другим путем. Очень большие макромолекулы, например, гепарин и Амф-В, поглощаются фагоцитирующими клетками, такими как купферовские клетки печени. Такой путь называется ретикулоэндотелиальным клиренсом.

Все три азола (кетоконазол, флуконазол и итраконазол), используемые в антифунгальной терапии, могут блокировать метаболизм препаратов, которые используют изофермент CYP3A4 как субстрат для метаболизма (т.е. астемизол, терфенадин, лоратадин, цизаприд, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, омепразол). Так, например, 99% поступающего в организм терфенадина метаболизируется изоферментом CYP3A4. Этот изофермент обладает значительной вариабельностью экспрессии и отвечает за 10-60% общей активности цитохрома Р450 в печени. Кетоконазол и итраконазол могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ, когда их используют с астемизолом и терфенадином. Лоратадин также метаболизируется CYP3A4 ситемы цитохрома Р450 печени, но в присутствии ингибиторов CYP3A4 может быть метаболизирован по альтернативному пути через CYP2D6. Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) тормозил метаболизм лоратадина у практически здоровых людей . Имеются также сообщения о возможной связи применения лоратадина с возникновением сердечных аритмий. Наиболее безопасной комбинацией при совместном применении антифунгальных азолов с антигистаминными препаратами является использование тексофенадина (телфаста) или цетиризина (зиртека). Все антифунгальные азолы могут потенциировать кардиотоксическое действие, когда используются с цизапридом (хотя флуконазол не способствовал кардиотоксичности при приеме с астемизолом и терфенадином). Антифунгальные азолы могут усиливать эффект варфарина и значительно увеличивать уровень циклоспорина, поэтому сочетание циклоспорина с этими тремя препаратами требует контроля за его концентрацией в сыворотке крови.

Так как триазолы ингибируют CYP3A4 - один из ферментов, отвечающий за метаболизм теофиллина, совместный прием может вызвать повышение уровня теофиллина. Значительная теофиллиновая токсичность может случаться при лечении флуконазолом. При приеме кетоконазола уровень теофиллина может повышаться, снижаться или не претерпевать существенных изменений, вероятно, потому, что теофиллин метаболизируется множественными изоэнзимами Р450, поэтому уровень теофилина должен быть мониторирован при лечении кетоконазолом.

В вышеуказанных ситуациях тербинафин является безопасной альтернативой и может быть использован для замены кетоконазола, флуконазола или итраконазола. Если нельзя применить замену препаратов, необходимо проводить мониторинг их токсичности. Основные лекарственные взаимодействия азолов представлены в таблице 6.

Таблица 6

Лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов
(Lasar J.D. et al.(1990); Como J.A. et al. (1994).

Препарат	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол
Увеличивают клиренс азолов
Рифампицин	++++	++++	++
Рифабутин		+++	+
Фенитоин	+++	+++	0
Изониазид	+++	0	0
Повышается уровень лекарственных препаратов при совместном приеме с азолами.
Фенитоин	++	++	+
Карбамазепин	++	++	+
Варфарин	++	++	+
Циклоспорин	+++	+++	+
Терфенадин	+++	++	+
Астемизол	++	++	?
Сульфонилуреазы	+	+	+
Дигоксин	+	+	+
Снижают уровень азолов
Кларитромицин			+

Примечание:

Очень выраженное влияние на концентрацию препарата (сочетание неэффективно)

Выраженное влияние (высокая вероятность побочных эффектов)

Существенное влияние (имеется вероятность побочных эффектов)

Слабое влияние (следует учитывать)

0 - взаимодействие отсутствует

Нет информации по лекартвенному взаимодействию

Перспективные разработки азолов .

Ведется достаточно много разработок антифунгальных азолов, из которых только вориконазол в настоящее время внедряется в клиническую практику.

Вориконазол (Voriconazole).

Вориконазол, созданный в 1995 г., является производным флуконазола. Он в десятки раз более активен, чем флуконазол, при воздействии против Aspergillus spp., Cryptococcus spp. и Candida spp., включая C. krusei и С. glabrata , резистентных к флуконазолу . Более того, вориконазол показал не только фунгистатическую, но и фунгицидную активность против Aspergillus spp. в концентрациях примерно в два раза выше, чем МИК . Активность in vitro установлена для эндемичных патогенов (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis и Histoplasma capsulatum ), а также потенциальных патогенов, включая Fusarium spp., Acremonium kilensii, Scedosporium infatum, Trichosporon spp. и Pseudallescheria boydii , резистентных к флуконазолу, итраконазолу и Амф-В . Вориконазол выпускают в лекарственных формах для орального и внутривенного применения, хорошо проникает в ткани организма, включая мозг и цереброспинальную жидкость, низкий уровень побочных эффектов. Биологическая доступность вориконазола - более 80%, однако, следует учитывать, что прием препарата в течение часа после приема пищи уменьшает ее. При поступлении в организм 60% активного вещества связывается с протеинами сыворотки крови. Метаболизм происходит через систему цитохрома Р450: изоферменты CYP2C9, CYP3A4 и CYP 2C19. Вориконазол может ингибировать активность CYP 2C9, CYP2C19 и в меньшей степени - CYP 3A4 .

Позаконазол.

Позаконазол (Posaconazole, SCH -56592) является триазолом второго поколения и структурным аналогом итраконазола. Препарат обладает низкой растворимостью в воде (менее 2 мг/мл), выпускают его только для орального применения (в таблетках по 100 мг и оральная суспензия). Уровень ингибиции C14a - деметилазы у A. flavus и A. fumigatus для позаконазола в 10 раз выше, чем у итраконазола. Период полувыведения составил от 15 до 25 часов и зависел от дозировки. Препарат плохо проникает в спинномозговую жидкость, однако некоторый положительный эффект при поражениях ЦНС отмечен. На экспериментальных моделях показана высокая эффективность против Coccidioides immitis. Исследованиями на животных показано, что достижение концентрации позаконазола в плазме 1-2 мкг/мл было эффективным в эрадикации большинства летальных системных грибковых инфекций . Из побочных эффектов можно отметить головокружение, головную боль, сонливость.

Равуконазол.

Равуконазол (Ravuconazole, BMS-207147), являющийся производным флуконазола, показал высокую активность in vitro и высокую эффективность на экспериментальных моделях инвазивного аспергиллеза, которые были сравнимы с Амф-В, а также более высокую активность, чем итраконазол и флюконазол, против Candida spp. (включая C. krusei ), Coccidioides, Histoplasma, Fusarium и Blastomyces по сравнению с итраконазолом и флуконазолом, сохраняя фунгицидность в концентрации, близкой к МИК. Он также превосходил флуконазол на моделях in vivo при криптококкозе и кандидозе желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения был очень длинным и составлял от 5 до 8 дней, при этом отмечали хорошую биодоступность и переносимость . Именно длительный период полувыведения требует изучения в плане подобных эффектов и лекарственных взаимодействий, так как, по другим данным, при экспериментальном инвазивном аспергиллезе у кроликов период полувыведения был 13 часов, и не было отмечено аккумуляции препарата через 6 дней после прекращения лечения .

Эхинокандины и пневмокандины

Эхинокандины - циклические липопротеиновые фунгицидные агенты, которые препятствуют синтезу клеточной стенки вследствие неконкурентной ингибиции синтеза 1,3-b -D-глюкана - энзима, отсутствующего у млекопитающих. Такая ингибиция высоко специфична и даже короткая экспозиция препарата ведет к гибели клетки гриба. Недостатком эхинокандинов является их низкая активность против криптококков. Пневмокандины являются аналогами эхинокандинов (один из классов эхинокандиновых липопротеинов). Название "пневмокандины" связано с тем, что они обладают активностью против Pneumocystis carinii , а также против Candida и Aspergillus spp . Подобно другим аналогам эхинокандинов, пневмокандины мало активны против криптококков.

Первым препаратом этого класса, разрешенным к применению, является каспофунгин (Кансайдас, CancidasФ, МК-0991) фирмы Merck, выпускаемый в лекарственной форме для внутривенного введения (флакон содержит 50 мг препарата, который разводят в 0,9% растворе натрия хлорида). Препарат, прежде всего, предназначен для антифунгальной терапии больных инвазивными формами аспергиллеза, резистентным к стандартной терапии или с непереносимостью других антифунгальных препаратов. Рекомендуемые дозы: в первый день 70 мг один раз, затем 50 мг один раз в день внутривенно. Исследования in vitro показали, что каспофунгин не является ингибитором или субстратом каких-либо энзимов системы цитохрома Р450. Исследованиями на здоровых добровольцах показано, что каспофунгин не взаимодействует с другими антифунгальными препаратами (итраконазолом или Амф-В). Когда каспофунгин назначают вместе с индукторами лекарственного клиренса, такими как рифампицин, дексаметазон, карбамазепин, то доза каспофунгина может быть увеличена до 70 мг, если нет адекватного клинического ответа. Отсутствуют какие-либо данные о возможности применения каспофунгина параллельно с циклоспорином, поэтому такое сочетание пока не рекомендуют. Побочные действия включали лихорадку, флебиты, тромбофлебиты в месте вливаний, головную боль, тошноту, сыпь, покраснение кожи, умеренное повышение уровня ферментов печени и случаи анафилаксии (информация производителя -www.merck.com).

Другие препараты этого класса анидулафунгин (anidulafungin, V-эхинокандин, произв. Versicor) и микафунгин (micafungin, FK-463, произв. Fujisawa) находятся в последней стадии клинических испытаний.

Прадимицины и бенаномицины .

Прадимицины и бенаномицины представляют собой фунгицидные компоненты, которые связываются в кальциезависимом механизме с маннопротеинами клеточной стенки, что вызывает осмотический лизис и вытекание внутриклеточных компонентов, приводящих к гибели грибной клетки. Кальциезависимое влияние на клетки млекопитающих у этих классов антифунгальных агентов не обнаружено. Прадимицины-бенаномицины фунгицидны для многих грибов, включая резистентные к другим антифунгальным агентам. BMS-181184 показал свою эффективность, хотя и меньшую чем традиционный Амф-В, на экспериментальных моделях при аспергиллезе, кандидозе и криптококкозе, хотя клинические исследования на волонтерах были прерваны из-за его гепатотоксичности . В настоящее время исследуют другие водорастворимые соединения из этой группы.

Никкомицины .

Никкомицины являются ингибиторами синтеза хитина, необходимого компонента клеточных стенок грибов.

Никкомицин Z (Nikkomycin Z, SP-920704, производитель Shaman) эффективен in vivo и in vitro против диморфных грибов C. immitis и B. dermatitidis , но только умеренно активен in vitro против C. albicans , Cryptococcus neoformans и Histoplasma capsulatum. Синергическую активность in vitro наблюдали при комбинации никкомицина Z c флуконазолом или итраконазолом против Candida spp ., Сr. neoformans и A. fumigatus и in vivo - против H. capsulatum . Принимают per os ; синнергист с флуконазолом и итраконазолом . Лицензия на никкомицин была приобретена у Байер АГ в 1995 г., главным образом, с целью использования при эндемических микозах в США - североамериканском бластомикозе и кокцидиоидозе. В настоящее время завершает преклинические испытания.

В этой группе лекарственных средств совсем недавно были синтезированы новые антифунгальные соединения (Lys-Nva-FMDP), которые действуют как ингибитор глюкозо-6-фосфат-синтетазы (фермента, который катализирует первую ступень биосинтеза хитина). Установлено подавление роста H. capsulatum in vitro и in vivo, а также отсутствие токсичности при испытании на мышах.

Также создана рекомбинантная человеческая хитиназа, которая была эффективна при экспериментальном кандидозе и аспергиллезе у животных, но показала значительно большую активность в комбинации с традиционным Амф-В.

Аллиламины и тиокарбаматы .

Аллиламины и тиокарбаматы - синтетические фунгицидные агенты, являющиеся ингибиторами фермента скваленоэпоксидазы, который вместе со скваленциклазой переводит сквален в ланостерол. В стенке гриба, если сквален не переходит в ланостерол, конверсия ланостерола в эргостерол блокируется. В результате истощения эргостерола повреждается клеточная мембрана гриба. Существует два аллиламиновых антифунгальных препарата - нафтифин и тербинафин и один тиокарбамат - толнафтат. Нафтифин и толнафтат являются препаратами для местного применения, тогда как тербинафин используют для системной терапии дерматомикозов.

Тербинафин.

Тербинафин показал хорошую активность in vitro против Aspergillus spp., Fusarium spp. , дерматомицетов и других мицелиальных грибов, но вариабельную активность против дрожжеподобных грибов. Однако на экспериментальных моделях он оказался неэффективным при инвазивном аспергиллезе, системном споротрихозе, системном кандидозе или легочном криптококкозе. Тем не менее, была выявлена активность in vitro против Aspergillus spp., Candida spp., включая триазол-резистентные штаммы, и Pseudallescheria вoydii в комбинации с азолами или Амф-В, а также на экспериментальных моделях аспергиллеза в комбинации с Амф-В и при кожном споротрихозе. В настоящее время тербинафин применяют, главным образом, для лечения микозов кожи и онихомикозов, поскольку при приеме внутрь он создает антифунгальные концентрации в ногтевом ложе. Тербинафин неэффективен при лечении отрубевидного лишая, поскольку создаваемые им концентрации в роговом слое не высоки для достаточного лечебного эффекта. Хотя, в отличие от большинства азолов, тербинафин не ингибирует систему цитохрома Р450 и, в частности, изофермент CYP3A4, тем не менее CYP3A4 может играть некоторую роль в метаболизме тербенафина и его лекарственных взаимодействиях. Учитывая, что он все же метаболизируется через другие механизмы печени (только < 5% через систему цитохрома Р450), поэтому некоторые ингибиторы цитохрома Р450 (например, циметидин), могут снижать клиренс тербинафина. Рифампицин увеличивает клиренс фербинафина на 100%. Существует много метаболитов тербинафина, но среди них нет метаболитов с антифунгальной активностью. После приема per os 70-80% тербинафина адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи существенно не влияет на его биодоступность, поэтому тербенафин можно принимать и с пищей и натощак . Тербинафин быстро диффундирует из сосудов (через дерму и эпидермис) и концентрируется в жировом слое. Он также распространяется в волосяные фолликулы, волосы, кожу, богатую сальными железами, сохраняясь в больших концентрациях в волосяных фолликулах и ногтевом ложе. Его концентрации в роговом слое после 12 дней лечения превышают плазменные в 75 раз, а в эпидермисе и дерме - в 25 раз. Клетки крови содержат примерно 8% введенного тербинафина; он отсутствует в поту. Тербенафин подвергается первой ступени метаболизма, который включает не более 5% общей способности цитохрома Р450. Тем не менее, тербинафин осуществляет конкурентную ингибицию CYP2D6, что следует учитывать при совместном применении с препаратами, метаболизирующимися этими изоферментами (напр. амитриптилин).

Солдарины .

Солдарины представляют собой новый класс потенциальных противогрибковых агентов, которые подавляют синтез протеинов у патогенных грибов. Основная мишень их действия фактор элонгации 2.

Исследуют довольно много новых солдаринов, включая GM -193663, GM-237354 и др. Некоторые из этих компонентов имеют активность in vitro против Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Pneumocysti. carinii и некоторых других грибов. Получен синнергический эффект при сочетании солдаринов с Амф-В, итраконазолом и вориконазолом против Aspergillus spp. и Scedossporium apiospermum . Высокая эффективность доказана in vivo при кандидозе и превмонии, обусловленной Pneumocystis carinii . Вероятно, что дальнейшие исследования в этой области будут продолжены.

Катионические пептиды .

Катионические пептиды естественного и искусственного происхождения встраиваются в эргостерол и холестерол мембраны стенки гриба, что ведет к лизису клетки. Эти пептиды обладают антифунгальной активностью против Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus neoformans и Fusarium spp.

Естественные катионические пептиды включают цекропины (cecropins), дермазептины, индолицин, гистатины, BPI (Bactericidal Permeability-Increasing) -фактор, лактоферрин и дефензины (defensins). Синтетический катионический пептид - доластин-10 имеет своей мишенью интрацеллюлярный тубулин и потенциальную фунгицидную активность против Cr. neoformans .

Из этой группы преклинические испытания проходит Микопрекс (MycoprexД производство Xoma), полученный из человеческого BPI-фактора, продуцируемого нейтрофилами.

Выбор препаратов при различных микозах представлен в таблице 7.

Таблица 7.

Препараты выбора при различных грибковых инфекциях.

Заболевание	Лечение
Канидоз: Кандиемия Острый диссеминированный Хронический диссеминированный (гепатоспленический)	Флуконазол
Криптококкоз: Легочный Диссеминированный С поражением ЦНС Превентивная при ВИЧ-инфекции	Амфотерицин В или флуконазол Амфотерицин В или флуконазол Амфотерицин В или флуконазол Флуконазол
Аспергиллез	Стандартный амфотерицин В или липосомальные формы. Итраконазол как препарат второй линии.
Кокцидиоидомикоз Легкой и средней тяжести (легочный, диссеминированный) Тяжелый	Флуконазол Амфотерицин В или флуконазол
Бластомикоз Легочный Экстрапульмональный Выраженный острый Менингит	Итраконазол Итраконазол Амфотерицин В Амфотерицин В
Споротрихоз: Лимфоузлов и кожи Костей и суставов Легочный ЦНС Выраженный диссеминированный	Итраконазол Итраконазол Итраконазол Амфотерицин В Амфотерицин В
Трихоспороз	флуконазол б амфотерицин В
Фузариоз	Амфотерицин В обычный или липосомальный
Зигомикоз (Mucor spp.)	Амфотерицин В
Паракокцидиоидомикоз Легкой и средней степени тяжести Тяжелый	Итраконазол Амфотерицин В
Псевдоаллешериоз	Кетоконазол или итраконазол

(С использованием данных Andriole V.N., 1999 )

Литература:

1. Vanden Bossche H., Marichal P., Odds F. Molecular mechanisms of drug resistance in fungi// Trends Microbiol.-1994.-Vol.2.-P.393-400.
2. Hazen E. , Brown R. Two anfungal agents produced by a soil actinomycete// Science.-1950.-Vol.112.- P.423.
3. Andriole V. T., Kravetz H.M. The use of amphotericin B in man// JAMA.-1962.-Vol.180.- P.269-272.
4. Georgiev V. S. Treatment and developmental therapeutics in aspergillosis//Respiration.-1992.-Vol.59.-P.291-302.
5. Aisner J. , Schimpff S.C., Wiernik P.H. Treatment of invasive aspergillosis: Relation of early diagnosis and treatment to response //Ann.Intern. Med.-1977.-Vol.86.-P.539-543.
6. Heidemann H. Th., gerkens J.F. et al. Amphotericin B nephrotoxiciti in humans decreased by salt repletion//Am.J.Med.-1983.-Vol.75.-P.476-481.
7. Gonzalez C.E., Giri N., Shetty D. et al. Efficacy of lipid formulation of nistatin against invasive pulmonary aspergillosis. In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. B54-P.31.
8. Karger S. Owerview of SPA-S-843 in vitro activity against filamentous fungi//Chemotherapy.-2000.-Vol.46.- P.28-35.
9. Graybill J.R. Azole therapy in systemic fungal infections. Diagnosis and therapy of systemic fungal infection.Raven Press, N-Y., 1989.- P.P.133-144.
10. Sugar A. M., Alsip S.G. et al. Pharmacology and toxicity of high-dose ketoconazole// Antimicr Agents Chemother.-1987.-Vol.31.- P.11874-1878.
11. Chin T. , Fong I.W., Vandenbroucke A. Pharmacokinetic of fluconazole in serum and cerebrospinal fluid in a patient with AIDS and cryptococcal meningitis//Pharmacotherapy.-1990.-V0l.10(4).-P.305-307.
12. Ryley J.F . Chemotherapy of fungal diseases. Berlin: Springer-Verlag, 1990.-558 p.
13. Edvards D. J. Oral antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000, 793 p.
14. Cooker P.J, Tomlinson D.R., Parking J. et al. Interaction between fluconazole and rifampicin//B.M.J.-1991-Vol.301.- P.818.
15. Anaissie E. J., Kontoyannis D.P. et al. Safety plasma concentration And efficacy of high-dose fluconazole in invasive mold infection// J. Infect. Dis.-1995.-172-P.599-602.
16. Backman J. T., Rivisto K.T., Wang J.-Sh., Neuvonen P.J. Antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000.- 793 p.
17. Kawakami M., Suzuki K., Ishizuka T. et al. Effect of grapefruit juice on pharmakinetic of itraconazole in healthy subjects// Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.-1998.-Vol.36.- P.306-308.
18. Vanderwoude K., Vodelaers D. et al. Concentration in plasma and safety of 7 days of intravenous itraconazole followed by 2 weeks of oral itraconazole solution in patients in intensive care unit// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.2714-2718.
19. Simons K.J.,Simons P.E. H1-receptor antagonists: pharmacokinetics and clinical pharmacology. Histamine and H1-receptor antagonists in allergic diseases In: Clinical allergy and immunology (Ed. M.A.Kaliner).-M.Dekker.-N-Y.-1996.-Vol.7.-P.175-213.
20. Lasar J. D., Wilner K.D. Drug interaction with fluconazole//Rev. Inf. Dis.-1990.-Vol.12, suppl.1.- P.327-333.
21. Como J.A., Dismukes W.E. oral azole drugs as systemic antifungal therapy//N.Engl.J.Med.-1994.-Vol.330.-263-272.
22. Hitchcock C.A., Pye G.W., Oliver G.P. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: antifungal activity and selectivity in vitro In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1995.-Absstr. F72.-P.125.
23. Denning D. , del Favero A., Gluckman E., Norfolk D. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: clinical efficacy in acute invasive aspergillosis// In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1995.-Abstr. F80.-P.126.
24. Sutton D.A., Fothergill A.W., Barchiesi F.J. et al. In vitro activity of voriconazole against dimorphic fungi In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F85-P.114.
25. Radford S.A., Johnson E.M., Warnock D.W. In vitro studies of activity of voriconazole (UK-109,496), a new triazole antifungal agent, against emerging and less common mould pathogens// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.841-843.
26. Purkins L. Voriconazole: Pharmacokinetic profile of a new azole (Abst. L-23)// In: 6 th Congress of the European Confederation of medical mycology Society.-Barselona, 2000 (Revista de Iberoamericana Micologia.-2000.-Vol.7,ф3.-P.114).
27. Nomeir A. A., Kumari P., Loebenberg D. et al. Bioavailability of SCH56592, a new broad spectrum triazole antifingal agent, from various formulations In: Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F103-P.117.
28. Saxon M. Interscience conference on antimicrobial agent and chemotherapy -40 th meeting (Part IX)- Toronto, Canada.-17-20 September, 2000.
29. Roberts J. , Schock K., Marino S., Andriole V.T. Efficies of two antifungal agents, The triazole ravuconazole and the echinocandin LY-303366, in an experimental model of invasive aspergillosis//Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3381-3388.
30. Andriole V.N. Current and future antifungal therapy: new targets for antifungal agents// J. Antimicr. Chemother.- 1999.- Vol.44.- P. 151-162.
31. Martinez A. , Aviles P., Jimenez E. Activities of soldarins in experimental models of candidiasis, aspergillosis and pneumocystosis// Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3389-3394.