Что такое иммунодепрессивное действие. Иммунодепрессанты препараты - действие, применение, польза и вред

19.07.2019

Иммунодепрессанты (ИД) – средства, которые тормозят организма в результате угнетения функций клеток лимфоидной системы.

К таким препаратам относится целый ряд статических средств, они оказывают ярко выраженное антипролиферативное действие на клетки, т.е препятствует их размножению. Иммунодепрессанты классифицируются по нескольким разновидностям:

те, что полностью угнетают иммунную реакцию;
оказывают специфическое воздействие;
устраняют реакции, что сопровождаются иммунными процессами;
с противовоспалительным воздействием.

Есть специальные иммунодепрессанты, нацеленные на уменьшение защитных сил организма, они могут вызывать угнетение кроветворения, активирование вторичной инфекции и прочие нежелательные эффекты.

Фото 1. Иммунодепрессанты всегда назначаются при пересадке органов или установке протеза. Источник: Flickr (Andrew Cunningham).

Когда назначают иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты применяются, чтобы подавлять реакции отторжения трансплантата, при терапии аутоиммунных и аллергических болезней, а также как противоопухолевые средства .

Медикаментозные средства помогут справиться с:

ревматоидным артритом;
красной волчанкой;
склеродермией;
васкулитом.

Иммунодепрессанты назначают при аутоиммунном гепатите, клеточном поражении тканей печени или щитовидки, щитовидки, склерозе рассеянной форме, сахарном диабете.

Препараты оказывают избирательный эффект и применяются исключительно после проведения трансплантации.

Это интересно! Практически во всех случаях до внедрения в практику иммунодепрессантов пациентам не удавалось пересадить органы другого человека, и только с использованием этих препаратов, стало возможно проводить трансплантацию.

Подбирать лекарственные средства из этой группы должен исключительно врач, поскольку у препаратов разный состав и принцип действия. Также многие из них могут вызывать побочные последствия.

Перечень иммунодепрессантов

Существует много ИД, они отличаются своим составом и характером воздействия на организм.

Азатиоприн

Медикаментозное средство приписывают для устранения:

ревматоидного артрита;
дерматомиозита, узелкового периартериита;
гемолитической анемии;
гангренозной пиодермии;
псориаза;
синдрома Рейтера;
заболевания Крона.

Активное вещество иммунодефицитного средства – Azathioprine . Лекарство выпускается в таблетированной форме. Эффект препарата возникает, когда его активные вещества вступают в метаболические реакции, срывают синтез нуклеиновых кислот.

Обратите внимание! Проявление терапевтического эффекта Азатиоприна может не наблюдаться на протяжении нескольких дней или даже 2-3 недель после старта использования вещества. Но если в течение 90 суток состояние пациента не меняется к лучшему, то необходимо пересмотреть целесообразность использования средства.

Существуют противопоказания. Его нельзя применять людям, гиперчувствительным к активному компоненту, а также запрещается употребление препарата при печеночной недостаточности, беременности, грудном вскармливании, лейкопении. Не допускается прием детьми.

Дозировку лекарства должен определять врач в зависимости от индивидуальных показаний пациента.

Циклоспорин

Циклоспорин (Cyclosporin ) относится к полипептидной группе, состоит из аминокислотных веществ (11 компонентов). Выпускается в форме раствора для инъекций. Средство оказывает мощное иммунодепрессивное воздействие, угнетает защитные функции организма, увеличивает срок выживания разного рода трансплантатов.

Cyclosporin применяется в качестве профилактического средства для отторжения трансплантата при пересадке органов.

Обратите внимание! Циклоспорин оказывает высокую гепатотоксичность, что пагубно влияет на функционирование почек и печени.

Диклизума

Препарат используется для введения в центральную или периферическую вену. В сутки обычно используется 0,001 г в сутки, препарат смешивается с раствором хлорида натрия. Диклизума эффективно помогает при проведении пересадки органов, поскольку выполняет отторжение тканей чужеродного характера.

Фото 2. Прием всех иммунодепрессантов должен идти под строгим надзором врача. Источник: Flickr (Ken Hedlund).

Правила приема иммунодепрессантов

Иммунодепрессанты применяются в зависимости от вида и формы препарата. Азатиоприн используется при трансплантации органов. Терапия стартует с внутреннего приема препарата по 0,005 г в сутки. Если у пациента хронический активный гепатит или ревматоидный артрит, то доза сокращается до 0,0012 г в день. При аутоиммунных недугах количество средства составляет 0,0015 г. Курс терапии подбирается индивидуально и длится по указаниям врача.

Циклоспорин чаще всего назначается для внутривенного введения. Но иногда может приниматься и перорально. При пересадке органов терапию начинают за 5 дней до оперативного вмешательства. При выполнении трансплантации костного мозга введение препарата осуществляется накануне операции.

Средняя доза Cyclosporin составляет 0,004 г в день. При внутреннем приеме количество препарата увеличивается до 0,015 г в сутки. Обязательное условие использования Циклоспорина без возникновения побочных реакций – выполнение процедуры введения препарата только квалифицированными врачами.

Побочные реакции и противопоказания

Иммунодепрессанты – лекарственные препараты, применение которых практикуется только при наличии определенных показаний на протяжении указанного периода времени и под наблюдением квалифицированного врача.

Серьезными противопоказаниями являются беременность, период грудного вскармливания, почечная недостаточность, аллергии на составляющие препарата.

Реакции на лекарства могут проявляться в виде угнетения костномозгового кроветворения. Также иммунодепрессанты могут вызывать:

гемолитическую анемию;
тошноту;
отсутствие аппетита;
рвота;
расстройство стула;
неприятное ощущение в области живота;
холестаз;
сбои в работе печени.

После использования иммунодепрессантов для проведения трансплантации органов может возникать панкреатит, язва желудка, кишечные кровотечения, перфорация и некроз кишечника , а при продолжительном употреблении – гепатит токсической формы .

Могут быть и другие последствия такие, как высыпания на коже, миалгия, а также лекарственная лихорадка.

При правильном приеме иммунодепрессантов, соблюдении всех рекомендаций , удастся избежать побочных реакций.

Иммуносупрессивные лекарственные средства (иммунодепрессанты ) - это препараты различных фармакологических и химических групп, которые подавляют иммунологические реакции организма. Назначают для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний и угнетение реакции отторжения трансплантата, а также для ослабления воспалительных процессов неясной этиологии. Некоторые иммунодепрессанты входят в арсенал противоопухолевых лекарственных средств.

Классификация иммуносупрессивных лекарственных средств:

1. Антиметаболиты: меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, бреквинар, микофе- нолат мофетила, аллопуринол и др.;

2. Алкилирующие соединения: циклофосфан, хлорбутин и др.

3. Антибиотики циклоспорин А, такролимус (FK 506), хлорамфеникол, противоопухолевые (актиномицин: дактиномицин) и др.;

4. Алкалоиды: винкристин, винбластин;

5. ГКС: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.;

6. Антитела: антилимфоцитарной глобулин (АЛГ), антитимоцитарный глобулин (АТГ), моноклональные антитела (ОКТ-3, Симулект, Зенапакс) и др.;

7. Производные различных групп НПВП (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, диклофенак натрия, напроксен, кислота мефенаминовая и др.), Ферментные препараты (аспарагиназа), производные 4-аминохинолина (делагил), гепарин, кислота аминокапроновая, препараты золота, пеницилламин и др.

Среди современных методов подавления иммунитета (назначение специфических антигенов и антител, антилимфоцитарной и антимоноцитарнои сывороток, рентгеновское облучение, удаление лимфоидной ткани) предпочтение отдается назначению имуносупресантив как в виде мототерапии, так и в сочетании с другими ЛС.

Фармакодинамика. Действие имуносупресантив на клетки иммунокомпетентных системы является неспецифической. Влияние их направлен на фундаментальные механизмы клеточного деления и ключевые этапы биосинтеза белка в различных клетках, в том числе имунокомпе- тентных. Несмотря на универсальные цитостатические свойства, иммунодепрессанты различаются по направленности действия на определенные этапы иммуногенеза, что важно учитывать при выборе препарата, адекватного каждой конкретной ситуации (рис. 15.1). Фармакология отдельных групп приведена в разд. "Противоопухолевые средства".

Все известные ныне иммунодепрессанты проявляют разную активность. Мягкую имуносупре- сивного действием обладают НПВС, гепарин, препараты золота, пеницилламин, хлорохин и некоторые другие, в связи с чем их нередко называют "малыми" иммуносупрессантами. Умеренный иммуносупрессивным эффект проявляют средние дозы ГКС. Мощными есть цитостатики (препараты, применяемые как противоопухолевые), в частности антиметаболиты и алкилирующие соединения, антитела, антибиотики и др., Которые считают настоящими иммуносупрессоров, или «большими» иммуносупрессантами.

Рис. 15.1. Точки приложения имуносупресантив

Показания. Для выбора иммунодепрессанты общим ориентиром может служить классификация, в которой выделяются 3 основные группы:

I группа объединяет соединения, которые проявляют наиболее выраженный иммуносупрессивным эффект при введении перед антигенной стимуляцией или одновременно с ней. Возможными точками их влияния механизмы распознавания, переработки АГ и передачи информации. К этой группе относятся некоторые алкилирующие соединения, ГКС и др.

II группа препаратов осуществляет иммуносупрессивным эффект при введении через 1-2 суток после антигенной стимуляции, потому что в это время происходит торможение пролифера- тивной фазы иммунного ответа. При их введении в организм в АГ или более чем через неделю после него, иммуносупрессивным эффект не развивается. В эту группу входят антиметаболиты, алкалоиды, актиномицин и большинство алкилирующих соединений.

III группа содержит соединения, которые являются эффективными как до, так и после антигенного воздействия. Они, как правило, несколько точек приложения в цепи иммунного ответа. К этой группе относятся, например, АЛГ, АТГ, циклофосфамид, аспарагиназа.

Следуя этой классификации, препараты I группы следует назначать при трансплантации органов, когда необходимо достижение имунотолерантности с целью предотвращения развития реакции "трансплантат против хозяина". При аутоиммунных заболеваниях, когда необходимо затормозить пролиферативные процессы, в случае длительной сенсибилизации антигеном по типу "цепной реакции", целесообразно применять препараты II или ИН групп.

Спектр препаратов, которые необходимо использовать, и схемы дозирования зависят от специфики расстройств. В таблице 15.3 приведены некоторые аспекты клинического применения иммуносупрессивных средств.

Таблица 15.3

Показания к назначению имуносупресантив

заболевания	Препараты, используемые
аутоиммунные:
Аутоиммунная гемолитическая анемия	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин, азатиоприн
острый гломерулонефрит	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	Преднизолон, винкристин, иногда меркаптопурин или азатиоприн, высокие дозы γ-глобулина
Различные "аутореактивные" расстройства (СКВ, хронический активный гепатит, липоидные нефрозы, воспалительные заболевания кишечника и др.)	Преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин
изоиммунные :
Гемолитическая анемия новорожденных		Rh0 (D) -имуноглобулин
Трансплантация органов:
	Циклоспорин, азатиоприн, преднизолон, АЛГ, ОКТЗ
	ОКТЗ, дактиномицин, циклофосфамид
	Циклоспорин, преднизолон
Костного мозга (HLA-совместимые)	АЛГ, общее облучение, циклоспорин, циклофосфамид, преднизолон, метотрексат, костный мозг донора, обработанный моноклональными анти-Т-клеточными антителами, имунотоксины

Практический опыт показывает, что иммунодепрессанты легко подавляют первичный иммунный ответ, труднее - вторичную. В связи с этим иммунодепрессанты рекомендуют назначать в самом начале заболевания. Поскольку большинство истинных иммуно супрессоров имеют ограниченное влияние на эффекторные механизмы иммунного ответа, одновременно с ними применяют глюкокортикостероиды или НПВС, которые уменьшают интенсивность эффекторных реакций.

Необходимо отметить, что хотя некоторые препараты, применяемые при химиотерапии рака, используются и для иммуносупрессии, лечение этих категорий больных основано на различных принципах. Разница в характере и кинетике пролиферации опухолевых и иммунных клеток позволяет обеспечить большую избирательность токсического действия препарата в отношении нежелательного иммунного клона при аутоиммунных заболеваниях, чем при лечении опухоли. Для иммуносупрессии цитостатики используют ежедневно в низких дозах. Те же средства при химиотерапии рака назначают прерывисто в больших дозах, вызывает восстановлению иммунитета между "" ударными "курсами.

Назначая иммунодепрессанты, следует помнить, что ряд препаратов (например, азатиоприн, меркаптопурин, дактиномицин, циклофосфамид и т.д.) дозой, меньше лечебную, могут стимулировать отдельные звенья иммунной системы и, таким образом, вместо иммуносупрессорной действия производить иммуностимулирующее действие (эффект "маятника »). Поэтому иммунодепрессанты необходимо назначать такой дозой, которая обеспечивает выраженное торможение иммунитета (пролиферацию). Лечение, как правило, длится от нескольких недель до года и более. Из-за отмены препарата возможны рецидивы или ухудшение течения заболевания. При достижении терапевтического эффекта следует переходить на поддерживающую дозу, которая в 2-3 раза ниже.

Пока невозможно влиять на изолированные клеточные группы и проводить селективную иммунотерапию, поэтому чаще наибольший терапевтический эффект вызывает комбинированное применение иммуносупрессивных средств. Комбинированное лечение позволяет снизить дозы выбранных средств в 2-4 раза против привычных и не только достичь лучшего эффекта, но и лучшего переносимость препаратов.

Побочное действие. Иммуносупрессанты очень токсичны. Итак, если применение имуносу- пресорив при трансплантации органов является жизненно необходимым, то вопрос о целесообразности назначения их для лечения аутоиммунных заболеваний каждый раз должен решаться индивидуально. Назначение иммуносупрессоров следует делать только тогда, когда возможности другой терапии исчерпаны, а шансы на успех превышает риск иму- носупресии.

Осложнения, вызываемые иммуносупрессантами, чрезвычайно опасными и должны учитываться при каждом решении вопроса о целесообразности проведения иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты могут возникать на ранних и поздних сроках после назначения иммуносупрессивной терапии.

На ранних сроках чаще наблюдаются такие осложнения.

1. Нарушение функций костного мозга. Это осложнение вследствие малой селективности имуносупресантив, которые поражают все клетки с высокой митотической активностью. Костный мозг поражается практически у всех больных при длительной терапии с назначением высоких доз. Нарушения гемопоэза особенно часто возникают при лечении метотрексатом и алкилирующими соединениями. При применении средних доз азатиоприна и актиномицина они наблюдаются редко.

2. Нарушение функций желудочно-кишечного тракта. При применении иммуносупрессивных препаратов часто наблюдаются тошнота, рвота, понос. Иногда эти расстройства самостоятельно исчезают даже при длительном лечении. В некоторых случаях возникают желудочно-кишечные кровотечения, особенно это характерно для метотрексата. Для снятия или уменьшения этих побочных эффектов рекомендуют вводить препараты парентерально.

3. Склонность к инфекциям. Наибольшая опасность для возникновения инфекций наблюдается при комбинировании имуносупресантив с кортикостероидами. Следует отметить, что иногда даже на этом фоне могут возникать тяжело протекающего грибковые и бактериальные заболевания. При проведении профилактических прививок иммуносупрессивную терапию отменяют.

4. Аллергические реакции. Чаще всего они возникают при введении имуносупресантив из группы антител и проявляются в виде кожных поражений, медикаментозной лихорадки, эозинофилии.

Нарушения, проявляющиеся на поздних сроках, еще достаточно не изучены. их следует отличать как от проявлений самого заболевания, так и от расстройств, возникающих от приема имуносупресантив:

1. Канцерогенная действие. Цитостатические препараты могут иметь онкогенную действие, так как они приводят к изменениям ДНК и вместе с тем - генетического кода. Одновременно может блокироваться иммунологический контроль за индукцией и ростом опухолевых клеток. Злокачественные опухоли (лимфосаркомы) у больных, подлежащих иммуносупрессии с целью подавления реакции отторжения трансплантата, появляются в 100 раз чаще, чем у остального населения.

2. Влияние на репродуктивную функцию и тератогенный эффект. Иммуносупрессивная терапия может вызвать бесплодие у женщин и мужчин. Это осложнение отмечают от 10 до 70% случаев. Данные о тератогенным действием препаратов не являются однозначными. По крайней мере, рекомендуется избегать беременности в течение хотя бы 6 месяцев после окончания курса лечения.

3. Иммуносупрессанты вызывают задержку роста у детей.

4. Другие осложнения (фиброз легких, синдром гиперпигментации, геморрагические циститы, алопеция). При применении антиметаболитов наблюдаются нарушения функций печени. Алкалоиды барвинка имеют нейротоксическое действие.

Рациональная иммуносупрессивная терапия возможна лишь при условии иммунологического контроля и постоянного наблюдения врача.

Противопоказания. Поскольку иммунные заболевания очень часто имеют неблагоприятное прогнозирования, то противопоказания для проведения иммуносупрессивной терапии являются относительными. Особенно осторожными следует быть при таких ситуаций: наличие инфекции, недостаточная функция костного мозга, снижение функции почек (опасность по кумуляции), беременность, нарушение функции печени, почек, органические нарушения в иммунной системе, онкозаболевания. Следует подходить взвешенно к назначению имуносупресантив детям и подросткам.

Ранее использовали термины "иммунодепрессия", "иммунодепрессанты" Однако на сегодня общепринятым является корректно определение "угнетение иммунитета" как "иммуносупрессия" ("иммунодепрессанты").
Лекарственные средства, обозначенные в этой рубрике, не имеют самостоятельного клинического значения, их назначают в комплексной иммуносупрессивной терапии в сочетании с другими иммуносупрессантами, которые относятся к 1-5 й групп.

Иммуносупрессоры – препараты, подавляющие иммунный ответ. К ним относят кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, производные аминосалициловой кислоты.

Применяются в медицинской практике при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, для создания трансплантационного иммунитета и др.

Классификация иммуносупрессоров

Глюкортикостероиды: преднизолон, дексаметазон
Ингибиторы калыдиневрина: циклоспорин, такролимус
Цитостатики: сиролимус (рапамицин), азатиоприн, метотрексат, талидомид, циклофосфамид
Моноклональные антитела: муромонаб-СйЗ, даклизумаб, базиликсимаб, инфликсимаб, этанерцепт
Антигистаминные средства

Преднизолон (и метилпреднизолон) является иммуносупрессором выбора при проведении иммуносупрессивной терапии у взрослых и детей. Дексаметазон обладает сходным иммуносупрессивным действием в эквивалентных дозах; однако, в связи с неблагоприятным влиянием на активность ферментов щеточной каемки его применение не рекомендуется.

Азатиоприн/ У человека этот иммуносупрессивный препарат неэффективен, если только пациент уже не получает стероиды. Достижение нужного результата занимает 24 недели, а преждевременное прекращение лечения может привести к рецидиву. В большинстве случаев азатиоприн применяется не как препарат иммуносупрессор первой линии, а в качестве средства, дающего возможность уменьшить дозу стероидов.

Токсическое влияние иммуносупрессора на костный мозг (нейтропения, анемия) отмечается редко, но у некоторых больных оно может развиться в течение нескольких недель.

Детям с воспалительным заболеванием в большей степени показаны другие иммуносупрессоры, такие как хлорамбуцил или циклофосфамид, при отсутствии у них эффекта от монотерапии преднизолоном.

Олсалазин. Представляет собой две 5-АСК молекулы, соединенные диазосвязью, и вновь высвобождающиеся под влиянием кишечных бактерий. Препарат-иммуносупрессор был разработан с целью снижения частоты развития СКК, который рассматривался как побочное действие сульфапиридина в составе сульфасалазина. Олсалазин с успехом применялся, хотя иногда все же сообщалось о развитии СКК.

Балсалазид . Является новым пролекарством (4-аминобензоил-р-аланин-месаламин). Балсалазид активируется с помощью того же механизма, что и сульфасалазин, но его безопасность и эффективность у маленьких больных не изучена.

Месалазин . Представляет собой 5-АСК без других молекул, входящих в состав его аналогов (может также называться месаламином). Для лечения колита у людей существует лекарственная форма иммуносупрессора с медленным высвобождением активного вещества в связи с наличием оболочки, растворяющейся в кишечнике. Преждевременное высвобождение в тонком отделе кишечника, вероятно, способно абсорбироваться и оказывать нефротоксический эффект, но при pH в кишечнике человека большая часть 5-АСК становится активной именно в его толстом отделе. Безопасность пероральных форм иммуносупрессора неизвестна. Клизмы и свечи с месалазином безопасны, но эти формы введения иммуносупрессора не нашли широкого применения.

Иммуносупрессор циклоспорин

Циклоспорин А (ЦсА) – эффективный иммуносупрессор, один из девяти циклоспоринов, выделенных из грибов, является мощным иммуносупрессивным препаратом, применяемым при трансплантации органов и отдельных (ауто) иммунных заболеваний у человека. Может быть нефротоксичным, поэтому в идеале рекомендуется внимательный мониторинг концентрации иммуносупрессора в сыворотке крови.

В гастроэнтерологии ЦсА применялся в качестве монотерапии при лечении анального фурункулеза. Активность иммуносупрессора можно усилить с помощью одновременного введения кетоконазола, который подавляет его метаболизм в печени. В предварительных исследованиях эффективность циклоспорина при ВЗК была непостоянной, поэтому его еще нельзя рекомендовать.

Микофенолата мофетил является иммуномодулятором, который применяется для предотвращения отторжения трансплантата. Препарат является антиметаболитом, подавляющим синтез пуринов в лимфоцитах.

Такролимус является антибиотиком класса макролидов, его получают из Streptomyces, препарат подавляет активацию Т-клеток и применяется как иммуносупрессор для предотвращения отторжения трансплантата. У детей он более токсичен, чем циклоспорин, но может применяться местно для лечения фурункулеза.

Иммунная система – одна из наиболее сложно устроенных в организме человека. Чем дольше люди занимаются изучением иммунитета, тем больше возникает вопросов и сложностей. Иммунодефицит или снижение защитных сил организма приводит к развитию различных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых), а также к появлению опухолей. Поэтому многие люди озадачены тем, как повысить свой иммунитет. Неправильное функционирование иммунной системы также может стать причиной проблем со здоровьем. В этом случае приходится применять иммунодепрессанты, или иммуносупрессоры. Что же это за лекарства и в каких ситуациях они нужны?

Казалось бы, сильный иммунитет - это отлично. Активное сопротивление инфекциям делает человека неуязвимым перед большим количеством заболеваний. Ни грипп, ни другие респираторные болезни ему не страшны. Что же происходит в действительности?

Для защиты организма от инфекций иммунная система применяет различные механизмы. Специальные клетки (лимфоциты) атакуют чужеродные организмы (вирусы, бактерии, грибы, опухолевые клетки) и стремятся разрушить их. Однако иногда в результате определенных сбоев, они начинают атаковать клетки собственного организма. Причин для этой патологической активности иммунной системы много, но самая главная - это генетическая предрасположенность. Помимо этого, среди других возможных факторов риска - длительно текущие инфекционные заболевания, ионизирующее излучение, чрезмерная инсоляция (нахождение на солнце), воздействие химических веществ, постоянная стимуляция иммунитета лекарствами (иммуностимуляторами), перенесенный инфаркт или инсульт, тяжелая травма или стресс и др.

Также чрезмерную активность иммунитет проявляет при появлении в организме человека инородных тел. Типичный пример - беременность. Ребенок имеет половину генов отца, которые являются чужеродными для матери, поэтому ее организм воспринимает плод как инородное тело и стремиться от него избавиться. Токсикоз начала беременности является одним из проявлений этого процесса. Однако природа и тут все предусмотрела: активность иммунной системы в период беременности значительно снижается, и это помогает женщине выносить и родить здорового ребенка.

Однако, есть ситуации, которые эволюционно никак не предусмотрены: это процесс хирургической пересадки донорских органов (почка, печень, сердце и др.). В результате этого в организме человека появляется чужеродная ткань, и иммунная система начинает активно с ней бороться. Без назначения специальных лекарств рано или поздно произойдет отторжение донорского органа.

Иммунодепрессанты были изобретены для угнетения патологической активности иммунной системы, при которой она начинает бороться с клетками и тканями собственного организма или с тканями чужого после пересадки донорских органов. Таким образом, аутоиммунные болезни и состояние после трансплантации органов и тканей - два основных показания для лечения этими лекарственными средствами.

Иммунодепрессанты ни в коем случае не являются препаратами для самолечения. Во-первых, человек не сможет самостоятельно определить наличие показаний для их приема, а во-вторых, они требуют тщательно подбора конкретного лекарства, дозы и режима приема, который для каждого больного индивидуален. Они имеют очень большой список побочных эффектов, поэтому постоянное лечение ими требует постоянного диспансерного наблюдения доктора.

Иммунодепрессанты не одинаковы по своему воздействию на иммунную систему. Наиболее древние представители этой группы лекарств действуют негативно на весь иммунитет без разбору. С ним относятся циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и др. Они угнетают как аутоиммунную активность, так и противоопухолевую, противоинфекционную и посттрансплантационную.

В результате эти лекарства имеют огромный список побочных эффектов, связанных с отсутствием избирательности действия. Среди них - инфекционные болезни, действие на систему крови, костный мозг, серьезные аллергические реакции, повышение риска злокачественных новообразований. Однако, есть ситуации, когда без них не обойтись. Регулярное прохождение полного обследования, анализы и инструментальные методы позволяют вовремя распознавать осложнения лечения этими препаратами.

Аутоиммунные болезни - это типичный пример того, как собственный организм становится сам себе врагом. Они могут проявляться поражением различных органов и тканей в организме. К таким заболеваниям относятся:

ревматоидный артрит,
системная красная волчанка,
системная склеродермия,
системный васкулит и др.

В некоторых случаях иммунная система поражает отдельные органы или ткани:

аутоиммунный гепатит - поражение клеток печени,
аутоиммунный тиреоидит - поражение клеток щитовидной железы,
рассеянный склероз - поражение оболочки нейронов различных отделов нервной системы,
сахарный диабет - разрушение особых клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин и др.

В большинстве случаев эти заболевания носят наследственный характер, то есть, у больного имеется определенная генетическая предрасположенность. Однако, даже при наличии неблагоприятной наследственности, есть вероятность прожить долгую жизнь и не заболеть. И подтверждением этому служит то, что в одной семье могут быть больной и здоровый ребенок, имеющие одинаковые гены. Пусковым звеном для аутоиммунной болезни в большинстве случаев служит инфекционный процесс. Например, хронический тонзиллит, вызванный стрептококками, может осложниться развитием ревматоидного артрита, ведь клетки тканей суставов очень схожи с этими бактериями и иммунная система просто их путает. Дебют сахарного диабета 1 типа у детей нередко возникает после тяжелого респираторного заболевания, стресса или травмы.

Для подавления активности иммунной системы применяют как старые иммунодепрессанты, которые обладают неселективным действием и угнетают весь иммунитет (метотрексат, циклофосфан, азатиоприн, препараты золота), так и более современные, влияющие преимущественно на аутоиммунные процессы. К последним относятся новые лекарства, такие как инфликсимаб, лефлуномид и др. Они значительно облегчают состояние больных и продлевают ремиссию на длительное время.

Некоторые препараты действуют избирательно и используются только после трансплантации. До их внедрения практически все попытки пересадить чужеродные органы заканчивались неудачей. Даже самая блестяще проведенная операция не обеспечивает их приживания в теле нового хозяина, ведь иммунная система начинает активно бороться с клетками чужеродных органов.

После внедрения в практику таких иммунодепрессантов, как циклоспорин А, тимодепрессин и такролимус, число отторжений трансплантатов резко сократилось. Это дало возможность людям с терминальной почечной недостаточностью, которые были вынуждены несколько раз в неделю проводить в отделении гемодиализа, после пересадки донорской почки перестать зависеть от больницы, работать и активно путешествовать. На сегодняшний день наиболее эффективный препарат, который применяется после пересадки донорского органа, это флударабин. Его используют как для постоянного лечения, так и при появлении первых признаков отторжения трансплантата.

Плюсом этих препаратов является избирательность их действия. Они подавляют активность иммунной системы против пересаженного органа, но не влияют на противоопухолевый и противоинфекционный иммунитет.

Однако и тут есть ряд проблем. Препараты эти относятся к категории дорогостоящих, но государство должно обеспечивать всех людей, которые в них нуждаются, бесплатно по программе «7 редких нозологий». Теоретически, это так. Но иногда существуют определенные трудности, связанные с различными бюрократическими процедурами, в результате чего поступление этих лекарств к больным задерживается. А прием данных препаратов должен быть непрерывным. Поэтому бывают случаи, когда пациенты вынуждены покупать их самостоятельно. Также эти лекарства обладают большим списком побочных эффектов, поэтому больные должны регулярно сдавать анализы крови, мочи, проходить ультразвуковое исследование, чтобы вовремя их выявить. И тем не менее, учитывая, что это их единственный шанс на продление жизни, оно того стоит.

Таким образом, иммунодепрессанты может назначать только врач. Для лечения ими должны быть строгие показания. Доза, кратность приема и длительность лечения выбираются индивидуально. Учитывая большое количество возможных осложнений от лечения, такие пациенты должны регулярно проходить полное медицинское обследование, чтобы как можно раньше их выявить.

ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА (лат. immunis свободный, избавленный от чего-либо + depressi о подавление, угнетение)- лекарственные средства, угнетающие иммунную реактивность организма.

Иммунные механизмы в ряде случаев могут играть отрицательную роль и быть причиной нежелательных реакций, напр, при пересадке органов и тканей (см. Несовместимость иммунологическая), а также при аутоиммунных заболеваниях (инфекционный неспецифический полиартрит, системная красная волчанка и др.). В связи с этим в клинике широкое распространение получили фармакол, препараты, снижающие пролиферативные процессы в лимфоидной ткани. К ним относятся: алкилирующие вещества - циклофосфан (см.); антиметаболиты пуриновых и пиримидиновых оснований - 6-меркаптопурин (см.), имуран (см.); антагонисты фолиевой к-ты - метотрексат (см.); препараты глюкокортикоидных гормонов - гидрокортизон (см.), кортизон (см.), преднизолон (см.); метафазные яды - винбластин (см.), винкристин (см.); производные хинолина - хингамин (см.). В качестве И. в. используются также некоторые антибиотики, напр, актиномицины С и D (см. Актиномицины) и антилимфоцитарные сыворотки (см. Антилимфоцитарная сыворотка). Практически все иммунодепрессанты относятся к группе цитостатических средств, т. е. средств, блокирующих деление клетки, однако все они более или менее избирательно тормозят пролиферацию лимфоидных клеток.

Алкилирующие вещества оказывают иммунодепрессивное действие за счет алкилирования фосфатов, входящих в состав нуклеиновых к-т. Из них только циклофосфан обладает удовлетворительной избирательностью в отношении лимфоидной ткани. Соединения этой группы тормозят деление клеток преимущественно на синтетической фазе клеточного цикла (см. Деление клетки). Антиметаболиты пуриновых и пиримидиновых оснований угнетают иммунол, реактивность путем создания в делящихся лимфоидных клетках дефицита нуклеотидов. Некоторые вещества этой группы включаются в молекулы ДНК и РНК, вызывая их дефект. Они блокируют деление клетки в основном на синтетической фазе клеточного цикла. Антагонисты фолиевой к-ты вызывают летальные нарушения аминокислотного, белкового и энергетического обмена клетки. Глюкокортикоидные гормоны оказывают лимфолитическое действие, молекулярные механизмы к-рого еще не установлены. Цитостатический эффект этих соединений основан на равномерном удлинении всех фаз клеточного цикла. Метафазные яды блокируют деление клеток на фазе митоза. Цитостатический и иммунодепрессивный эффект хингамина связан, по-видимому, с нарушением метаболизма нуклеиновых к-т.

И.в. действуют неодинаково на различные виды иммунитета: продукцию антител они блокируют активнее, чем клеточный иммунитет. Наиболее оптимальный срок введения большинства И. в. (меркаптопурин, метотрексат, имуран, циклофосфан и др.) - вторые сутки с момента антигенного воздействия (по данным эксперимента). В этот период сенсибилизированная лимфоидная популяция переходит из равновесной в экспоненциально растущую, более чувствительную к цитостатическим препаратам. Глюкокортикоидные гормоны приблизительно одинаково эффективны при введении как до, так и после антигенного стимула. Латентная фаза иммунного ответа в несколько раз сильнее угнетается иммунодепрессантами, чем продуктивная. Иммунный ответ на растворимые антигены тормозится препаратами этого ряда значительно легче, чем на корпускулярные антигены. Синтез IgM-антител блокируется ими в большей степени, чем образование антител класса IgG (см. Антитела).

В клинике иммунодепрессанты используют для предупреждения криза отторжения при аллогенной трансплантации органов и тканей и лечения аутоиммунных заболеваний. При трансплантации органов и тканей широко применяют глюкокортикоидные гормоны и имуран. Препараты начинают вводить реципиенту в больших дозах за неделю до операции. Затем проводят поддерживающую терапию в половинных дозах. При появлении симптомов отторжения дозу И.в. увеличивают.

Для лечения аутоиммунных заболеваний (неспецифического язвенного колита, инфекционного неспецифического полиартрита, бронхиальной астмы, нефритов, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии) применяют 6-меркаптопурин, препараты глюкокортикоидных гормонов, метотрексат. Лечение проводят курсами.

И. в. могут вызвать поражение быстро пролиферирующих тканей (костного мозга, слизистой оболочки жел.-киш. тракта), проявляющиеся анемией, лейко- и лимфопенией, понижением свертываемости крови и изъязвлением слизистых оболочек жел.-киш. тракта. Кроме того, под влиянием И. в. снижается сопротивляемость организма к бактериальным и вирусным инфекциям.

И.в. противопоказаны при заболеваниях печени и лейкопении.

Клинико-фармакол. характеристику основных И.в., применяемых в мед. практике, см. в табл.

Таблица. Клинико-фармакологическая характеристика основных иммунодепрессивных веществ, применяемых в медицинской практике

Наименование препарата (русское, латинское) и основные синонимы	Характер и механизм иммунодепрессивного действия	Показания к применению	Применение и дозы	Основные побочные	Противопоказания
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
Циклофосфан (Cyclophosphanum) Cyclophosphamidum Cyclophosphamide	Легко реагирует с нуклеиновыми к-тами, белками и ферментами. Специфическую активность препарат приобретает под влиянием фосфатаз, которые освобождают из его молекулы бис-(бета-хлорэтил)амин. Тормозит иммуногенез, подавляет продукцию антител	Аутоиммунные заболевания: инфекционный неспецифический полиартрит, системная красная волчанка, ревматизм, гломерулонефрит	При ревматизме вначале по 100 - 150 мг в сутки в течение 3 нед. с перерывами в 1 нед., затем по 50-75 мг в течение 3-4 нед. с перерывами в 2-3 нед., курс лечения 5-8 мес.; при инфекционном неспецифическом полиартрите по 50-200 мг в сутки в течение 1 - 71/* мес.; при системной красной волчанке по 50 - 300 мг в сутки в течение 1 - 1,5 лет; при гломерулонефрите по 3 мг/кг в сутки в течение 1 года. Высшие дозы внутримышечно и внутривенно: разовая 300 мг, суточная 600 мг	Тошнота, рвота, головокружение, ухудшение зрения, выпадение волос, дизурические явления, гематурия, мышечные, суставные и головные боли, цистит, угнетение кроветворения	Анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, заболевания печени и почек, кахексия
АНТИМЕТАБОЛИТЫ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ
	Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие (тормозит иммуногенез, угнетает продукцию антител), подавляет пролиферативные процессы в лимфоидной ткани, угнетает биосинтез нуклеиновых к-т. Вызывает нарушение синтеза нуклеиновых к-т	1. Аллотрансплантация органов. 2. Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, хронический аутоиммунный гепатит, гломерулонефрит, бронхиальная астма, инфекционный неспецифический полиартрит, неспецифический язвенный колит, ревматизм	При аллотрансплантации почки назначают до операции (за 1 - 7 дней) ежедневно по 4 мг/кг в день в 2-3 приема; после операции - в той же дозе в течение 1-2 мес.; затем дозу снижают постепенно (на 50 -100 мг в день в течение недели) до 2 - 3 мг/кг в сутки. При возникновении симптомов отторжения пересаженного органа дозу увеличивают до 4 мг/кгв день. При ревматизме назначают по 5 0-100 мг в сутки в течение 4 - 10 дней с перерывами по 3- 10 дней, на курс 1000 - 1400 мг; при системной красной волчанке - по 2 - 3 мг/кг в сутки в течение 1,5-2 мес. (иногда до 3 лет); при хроническом аутоиммунном гепатите - сначала по 100 мг в сутки, затем по 50 мг в течение 2-12 мес. (иногда до 3-5 лет); при гломерулонефрите - по 2 - 3 мг/кг в сутки в течение 1 года. Высшая суточная доза - 4 мг/кг	Потеря аппетита, тошнота, рвота, диспептические расстройства, токсический гепатит	Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, угнетение гемопоэза, лейкопения, гипоплазия костного мозга, заболевания печени	Таблетки по 0,05 г (50 мг). Сп. А
6-Меркаптопурин(6-Mercaptopu-rinum) Leupurin Ismipur Mercapurin Mycaptine Purinethol	Влияет на пуриновый обмен, вызывая нарушение синтеза нуклеиновых к-т, особенно в некоторых опухолевых клетках и незрелых лейкоцитах. Угнетает иммуногенез, подавляет продукцию антител. Обладает примерно такой же иммунодепрессивной активностью, что и имуран, но большей по сравнению с ним цитостатической активностью	2. Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, бронхиальная астма, инфекционный неспецифический полиартрит, нефрит, хронический аутоиммунный гепатит	При аллотрансплантации назначают в тех же дозах и по той же схеме, но значительно реже, чем имуран. При ревматизме - по 50 - 100 мг в сутки в течение 4 - 10 дней с перерывами по 3 - 10 дней, на курс 1500 - 3000 мг; при инфекционном неспецифическом полиартрите по 2 - 4 мг/кг в сутки в течение 30 - 40 дней; при системной красной волчанке - по 1 50-300 мгв сутки в течение 1,5-2 мес. (иногда до 1,5 лет); при гломерулонефрите-по 1 - 2 мг/кг в сутки в течение 10 - 12 мес. или по 2 - 4 мг/кг в сутки в течение 3 - 6 мес.; при хроническом аутоиммунном гепатите - по 25- 200 мг в сутки в течение 2 мес. (иногда до 5 лет)	Диспепсия, рвота, понос, эрозия слизистых оболочек жел.-киш. тракта, лейкопения, тромбоцитопения, угнетение кроветворения, геморрагии	Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипоплазия костното мозга, тяжелые заболевания печени и почек	Таблетки по 0,0 5 г (50 мг). Сп. А
АНТАГОНИСТЫ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
Метотрексат(Methotrexatum) Methylaminopterinum	Подавляет активность фермента фолатредуктазы, в результате чего нарушается превращение фолиевой к-ты в тетрагидрофолиевую. Последняя принимает участие в обмене и репродукции клеток. Подавляет пролиферацию в лимфоидных тканях, угнетает продукцию антител	Аутоиммунные заболевания: инфекционный неспецифический полиартрит, системная красная волчанка и др.	При инфекционном неспецифическом полиартрите -по 2,5 - 7,5 мг в сутки в течение 1/2 - 4 мес.; при системной красной волчанке - но 5 - 10 мг в сутки в течение 1 - 1,5 мес.	Стоматиты, диарея, изъязвления слизистой оболочки рта и жел.-киш. тракта, угнетение кроветворения, кровоточивость	Гипоплазия костного мозга, беременность, заболевания печени и почек	Таблетки по 0,0025 и 0,005 г (2,5 и 5 мг) и ампулы, содержащие по 0,0 0 5 г (5 мг)препарата.
ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ
Гидрокортизон(Hydrocortisonum)	Подавляет пролиферацию лимфоидной ткани, оказывая угнетающее влияние на иммуногенез; угнетает синтез антител. Оказывает также противовоспалительное, десенсибилизирующее и противоаллергическое действие. Вызывает антитоксический и противошоковый эффект	1. Алло-трансплантация органов. 2. Аутоиммунные заболевания - инфекционный неспецифический полиартрит	При аллотрансплантации назначают очень редко, по той же схеме, что и преднизолон (см.). При инфекционном неспецифическом полиартрите вводят интрасиновиально по 5-25 - 75 мг (0,2-1 - 3 мл)микрокристаллической суспензии 1 раз в неделю; на курс 3-5 инъекций			Флаконы по 5 млвзвеси, содержащие 125мг гидрокортизона ацетата.
Преднизолон(Prednisolonum) Antisolon Codelcortone Dacortin Hydeltra Metacortalon Nisolone Paracortol Sterane	По основным фармакол. свойствам и механизму действия близок к гидрокортизону	1. Алло-трансплантация органов. 2. Аутоиммунные заболевания: ревматизм, инфекционный неспецифический полиартрит, системная красная волчанка, склеродермия, бронхиальная астма и др.	При аллотрансплантации сначала по 100-300 мг в сутки, через 3-4 нед. по 60-90 мг, затем по 25-40 мгпостоянно; при кризе отторжения дозу увеличивают до 200-400 мг в сутки. При ревматизме по 20-30 мгв сутки в течение 172-2 мес.; при инфекционном неспецифическом полиартрите по 1-2 мг/кг в сутки в течение 6 мес.; при системной красной волчанке по 2 0-4 0 мг в сутки, постепенно снижая дозу до 5- 20 мг; на курс 1000-2000 мг; при склеродермии по 10-50мг в сутки в течение 1,5 мес. (иногда до 1,5 лет); при бронхиальной астме по 1-2 мг/кг в сутки 1 раз в 7 -12 дней в течение 2 мес. (иногда до 8 лет). Высшие дозы внутрь: разовая 15 мг, суточная 100 мг	Отеки, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки вплоть до прободения, нарушение менструального цикла, гипокалиемия, остеопороз, психические расстройства, атрофия надпочечников, генерализация инфекций	Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, беременность, повышение свертываемости крови, психозы, нефрит, остеопороз, активная форма туберкулеза, сахарный диабет, старческий возраст
Преднизон	Является дегидрированным аналогом кортизона. В несколько раз активнее его. Препарат подавляет пролиферацию лимфоидной ткани, оказывая угнетающее влияние на иммуногенез, угнетает синтез антител. Оказывает также противовоспалительное, десенсибилизирующее и противоаллергическое действие	1. Алло-трансплантация органов. 2. Аутоиммунные заболевания: инфекционный неспецифический полиартрит, ревматизм, системная красная волчанка, склеродермия, бронхиальная астма и др.	Применение и дозы те же, что и для преднизолона	Те же, что и при применении преднизолона	Те же, что и для преднизолона	Таблетки по 0,001 и 0,005 г (1 и 5 мг). Сп. Б
МЕТАФАЗНЫЕ ЯДЫ
Винбластин (Vinblastinum) Velban Vincaleukoblastine	Избирательно блокирует митоз на стадии метафазы, угнетает пролиферативные процессы в лимфоидной ткани, тормозит синтез антител	Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, аутоиммунная форма гемолитической анемии	Внутривенно 1 раз в неделю по 0,1-0,3 мг/кг. Курсовая доза 100 мг	Общая слабость, потеря аппетита, тошнота, рвота, диспептические расстройства, парестезии, боли в животе, альбуминурия, желтуха, лейкопения, флебиты	Угнетение кроветворения, заболевания печени и почек
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
Хингамин	Угнетает иммуногенез, вызывая нарушение метаболизма нуклеиновых к-т в иммунокомпетентных клетках	Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, инфекционный неспецифический полиартрит, ревматизм, бронхиальная астма	При ревматизме по 0,25 г 2 раза в день, затем 1 раз в день в течение 1-3 лет; при инфекционном неспецифическом полиартрите по 0,25 г 1- 2 раза в день в течение 3 - 8 мес.; при системной красной волчанке так же, как и при ревматизме; при бронхиальной астме по 0,25 г 1 раз в день в течение 1 мес. (иногда до 1,5 лет). Высшая разовая доза 0,5 г, суточная 1,5 г	Головокружение, шум в ушах, диспептические расстройства, дерматиты, сыпи, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения, лейкопения, поражение печени, дистрофические изменения в миокарде	Тяжелые поражения сердца и почек, нарушения функции печени, беременность	Таблетки по 0,25 г (250 мг).

Библиография: Зарецкая Ю. М. и др. Иммунологические аспекты аллотрансплантаций, М., 1974, библиогр.; Кинетика клеточных популяций при иммунологическом ответе, под ред. В. А. Бабичева, с. 5, М., 1974, библиогр.; Ковалев И. Е. и С ергеев П. В. Введение в иммунофармакологию, Казань, 1972; Насонова В. А. и др. Фармакотерапия в ревматологии, с. 99, М., 1976; Петров Р. В. и Манько В. М. Иммунодепрессоры, М., 1971, библиогр.; Утешев Б. С. и Бабичев В. А. Ингибиторы биосинтеза антител, М., 1974, библиогр.; Antineoplastic and immunosuppressive agents, ed. by A. G. Sartorelli a. D. G. Johns, pt 1-2, В. a. o., 1974- 1975; Bradley J. a. ElsonC.J. Suppression of the immune response, J. med. Genet., v. 8, p. 321, 1971, bibliogr.; Chalmers A. H., Burgoyne L. A. a. Murray A. W. Antineoplastic and immunosuppressive drugs, Drugs, v. 3, p. 227, 1972, bibliogr.; Makinodan Т., Santo s G. W. a. Quinn R. P. Immunosuppressive drugs, Pharmacol. Rev., v. 22, p. 189, 1970, bibliogr.

В. А. Бабичев.