Этопозид – полусинтетический препарат, который относится к ингибиторам топоизомеразы II. Средство обладает цитотоксическим действием благодаря способности повреждать ДНК раковых клеток.
Состав, форма выпуска и упаковка
Активный компонент – этопозид.
Препарат выпускают в форме концентрата для приготовления инфузионных растворов и поставляют во флаконах по 5, 10, 20, 25 и 50 мл.
1 мл лекарственного средства содержит 20 мг этапозида.
Производитель
Выпуск осуществляется индийской компанией Okasa Pharma и китайским концерном Jiangsu Hengrui Medicine Co.
Показания к применению
Использование показано при наличии:
- (в качестве индукционной терапии);
- и моелоцитарного лейкозов (в качестве составляющего комбинированного лечения);
- (в качестве паллиативного лечения);
Противопоказания
- Повышенная чувствительность;
- Замедление процессов кроветворения в костном мозге (тяжелые формы: лейкопения менее 2 тысяч/мкл, нейтропения – 1,5 тысячи/мкл, тромбоцитопения менее 75 тысяч/мкл);
- Наличие в анамнезе недостаточности почек и печени;
- Острые инфекционные процессы (возбудителями могут становиться грибки, вирусы и бактерии);
- Различные виды нарушения сердечного ритма;
- Беременность и лактация.
С осторожностью нужно использовать цитотоксический препарат при следующих сопутствующих патологиях:
- — или в анамнезе;
- На фоне ;
- Нарушения функциональности почек;
- Патологии нервной системы;
- Ранний детский возраст.
Фармакологическое действие
Этопозид — цитотоксический препарат из группы производных подофиллотоксина. Он способствует повреждению молекулы ДНК благодаря угнетению структуры фермента топоизомеразы II. Средство специфично в отношении фазы G2 и поздней S-фазы митотического цикла. Препарат не способен нарушать сборку микротрубочек.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Этопозид обладает противоопухолевой активностью. Он способен приводить к фазоспецифичному цитотоксическому действию. Специалисты отмечают дозозависимость действия препарата.
Прием высокой дозы (более 10 мкг/мл) способствует лизису клеток, вошедших в митоз. Использование меньшей концентрации (0,3 – 10 мкг/мл) будет препятствовать вхождению клеток в профазу митотического деления.
Основное макромолекулярное действие препарата – способность изменять ДНК.
Он приводит к изменению структуры топоизомеразы II, благодаря чему происходит угнетение ее активности. Как результат нарушается репликация ДНК, пролиферация, клеточный цикл замедляется. Способность препарата нарушать транспортировку нуклеотидов препятствует восстановлению и синтезу ДНК.
Во время перорального приема Этопозид обладает вариабельной абсорбцией, которая снижается при увеличении дозировки. Среднее значение биодоступности составляет 50%.
При внутривенном введении период полувыведения может достигать 11 часов. Этопозид не кумулируется плазмой, если применяется в течение 5 дней по 100 мг/м 2 .
Препарат практически не проходит через ГЭБ. Концентрация в спинномозговой жидкости и тканях опухоли ниже, нежели содержание в плазме. Несвязанная фракция препарата у онкобольных определяется уровнем билирубина в крови.
Метаболизм Этопозида происходит в печени. Выводится с мочой в основном в неизменном виде (до 60%), с каловыми массами (16%) и желчью (менее 6%). Специальных лабораторных тестов на животных для определения канцерогенности препарата не проводилось. Этопозид относят к потенциально канцерогенным для человека соединениям.
Инструкция по применению Этопозида: дозировка
Согласно аннотации предпочтительно внутривенное капельное введение препарата. Дозировка определяется в индивидуальном режиме.
Перед введением средство растворяют в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида. Скорость введения нужно рассчитать так, чтобы препарат вводился в течение 30-60 минут.
Противоопухолевый препарат можно смешивать с декстрозой (концентрация раствора 0,2-0,4 мг/л). Запрещен любой контакт Этопозида с буферными растворами, pH которых превышает 8.
Особенности дозирования:
- По 100 мг/кв. м однократно в сутки до 5 дней. Цикл повторяют спустя месяц;
- По 125 мг/кв. м в первый, третий и пятый дни лечения. Курс повторяют спустя 3 недели;
- По 50 мг/кв. м перорально каждый день на протяжении 3 недель. Курс повторяют спустя 1 месяц;
Важно! Курс терапии можно повторить после восстановления показателей периферической крови.
Побочное действие
Данные многочисленных исследований позволяют выделить такие побочные эффекты:
- Нарушение показателей крови. Во время приема развивается лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Восстановление функциональности костного мозга отмечается спустя 3 недели;
- Развитие острого лейкоза;
- Гастроинтестинальная токсичность предполагает развитие: тошноты и рвоты (у 35% пациентов), боли в животе (2%), анорексии в 12% случаев, диареи (13%), стоматита (6%), патологий печени (3%). Тошнота и рвота требуют отмены препарата у 1% онкобольных, для улучшения общего состояния назначают противорвотные средства;
- Гипотензия (до 2%). Транзиторное снижение АД развивается как следствие быстрого введения Этопозида, оно не связано с кардиотоксичностью препарата или изменениями на ЭКГ. Для снижения выраженности побочного эффекта достаточно увеличить продолжительность инфузии;
- Аллергия (до 2%). Возможно развитие следующих анафилактических реакций во время введения: озноб, лихорадка, бронхоспазм, учащение ЧСС, снижение АД. В течение нескольких часов происходит нормализация общего состояния. Возможно появление отечности лица, ларингоспазм, кашель, цианоз, повышенно потоотделение, потеря сознания. Анафилаксия в редких случаях вызывает смерть пациента;
- Дерматологические реакции проявляются в виде: обратимой алопеции, которая вызывает полную потерю волос, сыпи, зуде;
- Токсическое воздействие на ЦНС: усталость, сложности во время ходьбы, онемение конечностей, слабость, судороги;
- Этопозид у 2% пациента вызывает поражение периферической нервной системы.
Изредка пациенты отмечают неприятный привкус во рту, пигментацию кожи, слепоту коркового происхождения, дисфагию, развитие флебита в месте введения.
Передозировка
Увеличение терапевтической дозы приводит к развитию тяжелого мукозита, нарушению работы костного мозга, развитию метаболического ацидоза, патологий печени, смерти пациента.
Специального антидота к Этопозиду не существует. Поэтому при передозировке используют симптоматическое лечение.
Особые указания
Назначать Этопозид должен только онколог, который имеет опыт лечения этом цитотоксическим препаратом.
Также необходимы специальные условия, которые позволят эффективно купировать осложнения терапии (стерильные боксы, широкий ассортимент антибиотиков, препараты для заместительного лечения компонентами крови).
Реакции, которые указывают в гиперчувствительности пациента к Этопозиду, развиваются после первого введения. При их появлении нужно прекратить введения цитотоксического средства, начать терапию противоаллергическими препаратами.
При развитии тромбоцитопении во время лечения нужно с осторожностью выполнять инвазивные манипуляции, стоматологическую терапию. Такие больные нуждаются в регулярном осмотре мест введения препаратов, кожных покровов и слизистой, чтобы вовремя определить развитие кровотечения. Требуется исключить прием алкоголя, аспирина, которые повышают риск возникновения желудочного кровотечения.
При терапии у онкобольных с лейкопенией повышается риск развития инфекционного поражения. В подобных случаях необходимо использовать антибиотики. Нужно проводить вакцинацию пациенту и членам его семьи, отказаться от использования пероральной вакцины против полиомиелита.
Нужно избегать зкстравазального введения вследствие повреждения вены. Препарат обладает выраженным раздражающим действием на ткани, поэтому место инъекции нужно обколоть гидрокортизоном, после наложить повязку с гормональной мазью на сутки.
Во время терапии пациентам репродуктивного возраста вне зависимости от гендерной принадлежности следует использовать надежные контрацептивы.
Лекарственное взаимодействие
Совместный прием с препаратами, вызывающими угнетение функциональности костного мозга, вызывает аддитивную миелодепрессию.
Использование с Цисплатином приводит к снижению концентрации в крови Этопозида, повышению токсичности препарата.
Высокие дозировки Циклоспорина способствуют снижению клиренса цитотоксического средства, увеличению продолжительности его действия, вызывают развитие лейкопении.
В соответствии с инструкцией, активным действующим компонентом препарата является этопозид.
Лекарство представляет собой полусинтетическую производную подофиллотоксина. Согласно инструкции к Этопозиду, механизм его действия обусловлен ингибированием клеточного цикла в премитотической фазе, за счет чего происходит аккумуляция клеток в поздних фазах G2 и S.
Цитотоксическое свойство препарата способствует одиночным и двойным разрывам цепочек ДНК, а также соединений, расположенных между ДНК и белками. Этопозид нарушает процесс разреза-сшивки ДНК под влиянием фермента топоизомеразы II и притупляет проникновение нуклеотидов сквозь плазматическую мембрану, препятствующую синтезу и восстановлению ДНК.
При приеме внутрь Этопозид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Средство обладает невысокой биодоступностью. Отмечено низкое распределение действующего вещества лекарства в спинномозговой жидкости. В нормальной легочной ткани достигает концентрации выше, чем в легких при метастазах. Отмечается прямая зависимость между уровнем альбумина и коэффициентом связывания этопозида в плазме крови пациентов с раковыми заболеваниями и здоровых людей. Этопозид метаболизируется в печени. Период полного выведения из организма составляет 14 часов. Выводится посредством почек. Средство проникает в плевральную жидкость, слюну, селезенку, ткани печени, миометрий, почки, ткани мозга.
Показания к применению Этопозида
Этопозид назначают для лечения следующих заболеваний:
- Нейробластома;
- Рак желудка;
- Саркома Юинга;
- Лимфогранулематоз;
- Монобластный и миелобластный лейкоз в острой форме;
- Неходжкинская лимфома;
- Рак мочевого пузыря;
- Рак легкого;
- Саркома Капоши;
- Рак коры надпочечников;
- Хорионэпителиома;
- Герминогенные опухоли яичка и яичников.
Способы применения Этопозида и дозировки
Дозировки Этопозида определяются лечащим врачом индивидуально для каждого пациента в зависимости от врачебных показаний, стадии заболевания, состояния кроветворной системы и схемы применяемой химиотерапии.
Лекарство назначают внутрь в суточной дозе 50 мг на 1 кв.м поверхности тела ежедневно на протяжении 3 недель. Курс повторяют через каждые 4 недели. В инструкции к Этопозиду указана также и другая схема лечения: по 100 мг/кв.м в течение 5 суток, после чего следует перерыв в 3 недели.
Раствор Этопозид также вводят внутривенно по одной из двух предложенных схем:
- В дозе 50-100 мг на 1 кв.м в день. Продолжительность лечения – 4-5 дней. Повторную терапию проводят не меньше чем через 3-4 недели;
- По 100-125 мг/кв.м на 1, 3 и 5-е сутки. Повторный курс лечения осуществляют после нормализации данных периферической крови.
Перед началом использования Этопозид необходимо растворить в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Скорость введения следует рассчитать исходя из того, что общее время капельницы должно составлять от 30 до 60 минут. Препарат можно смешать с раствором декстрозы до достижения конечной концентрации 0,2-0,4 мг/л. Нельзя допускать контакта лекарства с буферными водными растворами, pH которых выше 8.
Побочные действия Этопозида
В отзывах об Этопозиде сообщается, что препарат может вызывать побочные реакции со стороны организма:
- система кроветворения: уменьшение количества нейтрофилов и лейкоцитов, редко – тромбоцитопения;
- желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, боли в области эпигастрия, анорексия, стоматит, диарея;
- сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления (восстанавливается после отмены инфузий);
- периферическая и центральная нервная система: утомляемость, повышенная сонливость, периферическая нейропатия;
- обмен веществ: гиперурикемия, метаболический ацидоз;
- репродуктивная система: аменорея, азооспермия;
- прочие: развитие повышенной чувствительности, тахикардия, повышение температуры тела, одышка, бронхоспазм (требуют отмены лекарства);
- дерматологические реакции: тотальная или обратимая алопеция, зуд, пигментация кожи.
Противопоказания к применению Этопозида
Согласно инструкции, отзывам, Этопозид не назначают людям с гиперчувствительностью к его компонентам, эпилепсией, хроническим алкоголизмом, нарушениями функций почек и печени, ветряной оспой, миелосупрессией, инфекционными поражениями слизистых оболочек, нарушениями сердечного ритма, при беременности и лактации, а также детям в возрасте младше 2 лет.
Передозировка Этопозидом
При передозировке Этопозидом по отзывам наблюдаются желудочно-кишечные расстройства, требующие симптоматического лечения.
Аналоги Этопозида
По химическому составу и терапевтическому действию аналогами Этопозида являются Вепезид, Цитопозид, Ластет, Фитозид.
Дополнительная информация
Во время лечения Этопозидом и на протяжении 3 месяцев после его окончания женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.
Этопозид нужно применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических и противоопухолевых препаратов.
Лекарство может вызывать угнетение функций костного мозга. Во время терапии необходимо проводить регулярный контроль состава ферментных элементов крови.
В соответствии с инструкцией, Этопозид нужно хранить в затемненном, сухом, прохладном и недоступном для детей месте.
Из аптек отпускается только по рецепту лечащего врача.
Срок годности – 3 года.
МНН: Этопозид
Производитель: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Etoposide
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№005170
Период регистрации: 26.12.2011 - 26.12.2016
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Инструкция
Торговое название
Этопозид "Эбеве"
Международное непатентованное название
Этопозид
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/5 мл
Состав
1 мл содержит
активное вещество - этопозид 20,0 мг
вспомогательные вещества : кислота лимонная безводная, спирт бензиловый, макрогол 300, полисорбат 80, спирт этиловый 96%, азот.
Описание
Прозрачный раствор светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Производные подофиллотоксина.
Код АТС L01CB01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После внутривенного введения, пиковая концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от следовых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97 %.
Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в среднем составляет приблизительно 0,6 - 2 часа с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5,3 —10,8 часа.
Этопозид выводится с мочой в виде неизмененного вещества (29%) и метаболитов (около 15%) в течение 48-72 часов 2-16% выделяется с калом.
Фармакодинамика
Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы П. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.
Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.
Показания к применению
Этопозид «Эбеве» представляет собой антибластомное средство, предусмотренное для внутривенного введения. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими онколитическими веществами для лечения следующих заболеваний:
Мелкоклеточный рак легких
Несеминомная опухоль яичка
Острая миеломоноцитарная и миелоцитарная лейкемия (как часть комбинированной терапии после неудачно проведенной индукционной химиотерапии)
Миелоидная лейкемия
Неходжкинские лимфомы
Болезнь Ходжкина
Карцинома хориона
Способ применения и дозы
Этопозид «Эбеве» должен вводится только квалифицированным персоналом, имеющим опыт в применении противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.
Препарат вводится путем медленного вливания в течении 30 минут, немедленно после его растворения в 5% растворе глюкозы или 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций (диапазон концентраций должен составлять 0.2 мг/мл- 0.4 мг/мл).
Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).
Так как Этопозид «Эбеве» может вызвать подавление функции костного мозга, курс лечения не следует повторять чаще, чем через 10-20 дней. Для негематологических показаний курсы лечения не следует повторять чаще, чем через 21 день. Повторные курсы лечения препаратом Этопозид «Эбеве» рекомендуется проводить только после нормализации показателей периферической крови.
Следует избегать экстравазации препарата.
Дети: эффективность и безопасность препарата для детей установлены не были.
Применение препарата у лиц с почечной недостаточностью:
У пациентов с почечной недостаточностью, но с нормальной функцией печени рекомендуется снизить дозу препарата Этопозид «Эбеве» и держать под контролем минимальные гематологические показатели и функции почек.
Побочные действия
Очень часто ( 1/10):
Подавление функции костного мозга, преимущественно лейкопения и тромбоцитопения. Низкие уровни лейкоцитов наблюдаются от 5 до 15 дней (гранулоцитов от 7 до 14 дней) после применения препарата. Лейкопения обычно возникает чаще, чем тромбоцитопения и зачастую имеет форму тяжести от средней степени до серьезной (3 или 4 степени согласно ВОЗ). Восстановление картины крови обычно происходит в течении 24- 28 дней после введения последней дозы. Наблюдается также понижение гемоглобина примерно на 40%.
В тех случаях, когда уровень лейкоцитов падает ниже 2.000/мм3 или уровень тромбоцитов находится ниже 50.000/мм3, лечение следует прекратить до тех пор, пока у пациента не восстановятся приемлемые уровни лейкоцитов и тромбоцитов (лейкоциты выше 4.000/мм3 тромбоциты выше 100.000/мм3).
Тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита
Обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос
Часто (от 1/10 до 1/10):
Инфекции и кровотечения (в результате подавления функции костного мозга тяжелой формы)
Периферическая невропатия
Гипотензия (при быстром вливании препарата), данное явление можно устранить путем снижения скорости вливания
Стоматит
Подавление функции печени и почек
Иногда (от 1/1.000 до 1/100):
Озноб/дрожь, покраснение, тахикардия, затруднение дыхания, бронхоспазм, артериальная гипотензия в результате анафилактической реакции, проходящие после прекращения вливания
Судороги
Повышение кровяного давления
Прекращение или остановка дыхания со спонтанным восстановлением дыхания после прекращения лечения препаратом
Кашель, ларингоспазм, цианоз, интерстициальный пневмонит/фиброз легких
Повышение уровня ферментов печени
Отек лица, языка
Повышенное потоотделение
Редко (от 1/10.000 до 1/1.000):
Сепсис, лихорадка
Возникновение острой лейкемии без предлейкозной фазы, в результате лечения этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми средствами
Гиперурикемия
Спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение, усталость, остающийся привкус, временная корковая слепота
Пневмония
Боль в животе, запор, воспаление пищевода
Сыпь, крапивная лихорадка, пигментация, зуд
Очень редко ( 1/10.000) и неизвестно (имеющихся данных недостаточно для проведения оценки):
Нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда
Дерматит ранее облученной области
Аменорея, ановуляторные циклы, ухудшение репродуктивной функции, гипоменорея
Синдром Стивенcа- Джонсона
Токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом
Противопоказания
Повышенная чувствительность к этопозиду или другому компоненту препарата
Выраженное нарушение функции печени
Выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 15 мл/мин)
Серьезное подавление функции костного мозга
Внутриартериальная или внутриполостная инъекция (плевра, брюшная и прочие полости)
Период лактации
Лекарственные взаимодействия
Этопозид может усиливать цитотоксический и миелосупрессивный эффект других препаратов (например, циклоспорина). Было установлено, что терапия с применением высоких доз циклоспорина может усилить действие этопозида, а также снизить его клиренс.
Этопозид обычно назначается с другими цитостатическими средствами и было установлено взаимное усиление терапевтического эффекта между этопозидом и рядом цитостатических средств (например, метотрексатом и цисплатином). Этопозид усиливает цитотоксический и миелосупрессивный эффект других лекарственных средств.
Этопозид также усиливает действие пероральных антикоагулянтов.
Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками крови.
Экспериментально также была продемонстрирована перекрестная резистентность между антрациклином и этопозидом.
Вакцинация пациентов, с подавленным иммунитетом, в результате приема химиотерапевтических препаратов, живой ослабленной вакциной может привести к серьезной или смертельной форме инфицирования.
Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Препарат фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН, а также есть риск образования осадка при растворении в буферных растворах с рН 8.
Особые указания
Этопозид "Эбеве" следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.
При работе с Этопозидом "Эбеве" следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой.
Беременный персонал не допускается к работе с цитостатическими средствами.
Концентрат, предусмотренный для приготовления растворов для вливания, не следует применять в неразведенном виде. Препарат следует разводить только изотоническим раствором натрия хлорида или глюкозы. Диапазон концентрации этопозида в восстановленном растворе для вливания должен составлять строго 0.2 мг/мл - 0.4 мг/мл. Следует использовать только прозрачные растворы, не содержащие механических частиц.
Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием Этопозида "Эбеве". Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом Этопозида "Эбеве". Если до начала терапии этим препаратом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50.000/мм3 или лейкоцитов ниже 2.000/мм3 терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.
Прежде чем начинать лечение с применением Этопозида «Эбеве», необходимо проверить пациента на наличие бактериальных инфекций.
При возникновении анафилактических реакций, таких как озноб/дрожь, тахикардия, затруднение дыхания, бронхоспазм, артериальная гипотензия введение Этопозида "Эбеве" необходимо прекратить.
Этопозид «Эбеве» следует с осторожностью назначать пациентам с аритмией сердца, перенесенным инфарктом миокарда, нарушением функции печени, печеночной недостаточностью, периферической нейропатией, нарущениями со стороны мочеспускания, почечной недостаточностью, эпилепсией, церебральными нарушениями, воспалением слизистой оболочки полости рта.
При случайном экстравазальном введении следует немедленно прекратить инъекцию и оставшуюся порцию ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема) под сухую повязку на 24 ч.
Изредка у пациентов, получающих терапию Этопозидом "Эбеве" в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острая лейкемия, как с предлейкозной фазой, так и без нее. Общая накопительная доза (этопозид 2000 мг/м2) повышает риск развития вторичной острой нелимфобластной лейкемии.
Этопозид "Эбеве" является мутагенным и концерогенным препаратом, это следует учитывать при назначении долгосрочной терапии. Также Этопозид «Эбеве» может демонстрировать генотоксичные эффекты, поэтому мужчины и женщины, получающие терапию Этопозидом «Эбеве» должны использовать надежные методы контрацепции. Не рекомендуется рожать во время прохождения лечения, а также в течение 6 месяцев после лечения. Существует риск развития необратимого бесплодия, в результате лечения Этопозидом «Эбеве», поэтому рекомендуется проконсультироваться о сохранении спермы, прежде чем приступать к началу лечения.
Раствор Этопозида "Эбеве" для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, это следует принимать во внимание при назначении Этопозида "Эбеве" пациентам, злоупотребляющим алкоголем и пациентам принимающим дисульфирам, больным эпилепсией. Также препарат содержит бензиловый спирт, в результате чего Этопозид "Эбеве" не следует назначать детям в возрасте до 3 лет ввиду риска развития метаболического ацидоза. При применении бензилового спирта в дозах 90мг/кг/сут и выше повышается риск фатальных токсических реакций.
В случае контакта препарата с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки следует немедленно промыть водой с мылом.
Беременность и период лактации.
Есть данные о том, что Этопозид «Эбеве» может вызывать врожденные дефекты при его применении во время беременности, поэтому не следует назначать препарат время беременности, если этом нет острой необходмости. В случае если беременность наступила во время лечения, пациентке следует получить предродовую консультацию, при этом пользу от лечения следует взвесить по отношению к возможным рискам для плода.
Этопозид «Эбеве» строго противопоказан в период лактации.
Особенности влияние лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или другими потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптом: передозировка может привести к глубокой миелосупрессии и воспалению слизистых оболочек.
Лечение: эффективные антидоты неизвестны. Рекомендуется проводить поддерживающее и симптоматическое лечение.
Форма выпуска и упаковка
Препарат содержит этопозид в качестве активного вещества.
Дополнительные составляющие раствора для инъекций : полисорбат-80, этанол безводный, лимонная безводная кислота, макрогол 400.
Форма выпуска
Выпускают раствор для инъекций , концентрат для инъекционного раствора и капсулы Этопозид.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Препарат Этопозид ингибирует топоизомеразу ДНК , нарушая ее функции и структуру. Кроме того, средство угнетает процессы клеточного цикла .
Лекарство также может действовать как цитотоксическое средство, но только при высоких дозах.
Степень связи этопозида с белками после введения – 99%. Активное вещество плохо проникает в спинномозговую жидкость.
Время полувыведения – 8,1 ч. Около половины препарата экскретируется с мочой в неизменном виде.
Показания к применению
Показания по применению лекарства следующие:
- мелкоклеточный рак легких ;
- острый миеломоноцитарный и миелоцитарный (составляющее комбинированного лечения);
- герминогенная карцинома яичка ;
- паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких ;
- индукционная терапия неходжкинской лимфомы ;
- плацентарная хорионкарцинома ;
- болезнь Ходжкина ;
- острые лейкозы .
Противопоказания
Противопоказано применение при и , а также в возрасте до 2 лет. Кроме того, нельзя применять препарат при:
- повышенной чувствительности к его составляющим;
- дисфункции печени и почек ;
- острых инфекциях ;
- выраженной миелодепрессии .
С осторожностью лекарство используют в случае опоясывающего , нарушений сердечного ритма, заболеваний ЦНС, , инфекционных поражений слизистых, хронического , повышенного риска , терапии онкологических заболеваний у детей.
Во время курса применения лекарства желательно воздержаться от видов деятельности, требующих концентрации внимания: вождения транспорта, управления сложными механизмами и пр.
Побочные действия
В случае комбинированного лечения частота и тяжесть негативных реакций возрастают.
Проявление побочных реакций часто зависит от дозы препарата и схемы применения. Дозозависимые нежелательные проявления: лейкопения и тромбоцитопения . Возможны также следующие побочные действия:
- , сепсис ;
- вторичный острый лейкоз при сочетании лекарства с другими антинеопластическими средствами;
- анемия , уменьшение уровня , инфекции и кровотечения из-за тяжелой миелосупрессии ;
- анафилактические реакции ;
- гиперурикемия , метаболический , гиперкреатининемия ;
- периферическая нейропатия, , акинезия , , повышенная утомляемость, , судороги, гиперкинезия , парестезии , , изменения вкуса;
- временная потеря зрения, неврит зрительного нерва, транзиторная кортикальная слепота ;
- , болезненные ощущения в области сердца, ;
- артериальная гипотензия (при слишком быстрых инфузиях );
- артериальная гипертензия и приливы ( обычно приходит в норму в течение нескольких часов после инфузий ), флебит ;
- , кашель, насморк , бронхоспазм , ларингоспазм , легочный фиброз , пневмония ;
- тошнота, , , , рвота, анорексия , болезненные ощущения в животе, эзофагит ;
- повышение активности печени;
- , , , изменения пигментации кожи, , лица и языка, сыпь, , ;
- дисфункция почек ;
- , ановуляторные циклы , гипоменорея , , снижение ;
- увеличение уровня , мочевины и щелочной фосфатазы ;
- боли в спине;
- синдром лизиса опухоли .
Если у пациентов наблюдаются анафилактические реакции , лекарство необходимо отменить и назначить симптоматическую терапию вазопрессорными агентами , антигистаминными средствами, кортикостероидами или плазмозаменителями . Подобные побочные реакции чаще всего наблюдались у детей, которым препарат вводили в концентрации, выше рекомендованной нормы.
Инструкция по применению Этопозида (Способ и дозировка)
Для тех, кому назначили внутривенно капельно Этопозид, инструкция по применению сообщает, что препарат нужно вводить по 50–150 мг/м2. Курс лечения длится 1-3 дня. Применение повторяют через 3 недели.
Дозировка капсул определяется специалистом в индивидуальном порядке с учетом побочных реакций и противопоказаний. Она зависит от течения заболевания и общей клинической картины.
Передозировка
Передозировка может привести к тяжелому мукозиту , угнетению функции костного мозга, летальному исходу . Кроме того, есть сообщения о тяжелых гепатотоксических реакциях и метаболическом ацидозе . неизвестен. При передозировке терапия симптоматическая .
Взаимодействие
Препарат нельзя разводить буферными растворами с уровнем кислотности выше 8, так как при этом может появляться нежелательный осадок. Кроме того, средство не следует смешивать с другими лекарствами перед введением.
При сочетании Этопозида с другими антинеопластическими ЛС может развиться вторичный острый лейкоз . Также есть сообщения о синдроме лизиса опухоли (в том числе с летальным исходом ) у тех, кто получали препарат одновременно с прочими химиотерапевтическими лекарствами.
Условия продажи
Купить Этопозид можно только по рецепту врача.
Условия хранения
Хранить данное средство необходимо при комнатной температуре.
Срок годности
Срок годности лекарства в упаковке – 3 года. После вскрытия раствор для инфузий можно хранить только в течение суток при комнатной температуре.
Аналоги Этопозида
Известны следующие аналоги Этопозида:
- Вепезид ;
- Фитозид ;
- Этопозид Эбеве ;
- Этопозид-Мили ;
- Ластет ;
- Этозид ;
- Этопоз ;
- Этопозид-Лэнс ;
- Этопозид-Тева .
Все выше перечисленные лекарственные средства должны приниматься под контролем врача.
Торговое название препарата: Этопозид-Тева
Международное непатентованное название:
Этопозид (etoposide)
Лекарственная форма:
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав:
1 мл раствора содержит:
Активное вещество
; этопозид 20,0 мг.
Вспомогательные вещества:
лимонная кислота, полисорбат- 80, этанол (этанол абсолютный), макрогол- 300.
Описание
Слегка вязкий прозрачный раствор бледно-желтого цвета, не содержащий видимых частиц
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство, алкалоид
Код ATX: L01CB01
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
. Этопозид представляет собой полусинтстическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G2-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.
Фармакокинетика. После внутривенного введения, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляет 30 мкг/мл и достигается через 1-2 часа. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, слюне, ткани печени, селезенке, почках, тканях мозга. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Связь с белками плазмы крови составляет около 97 %. Общий клиренс препарата составляет - 16-36 мл/мин/м 2 .
Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения (Т1/2) в начальной фазе в среднем составляет 0,6-2 часа и в терминальной фазе - 5,3-11 часов. Выводится почками - 40-60% в неизмененном виде и 15% в форме метаболитов в течение 48-72 часов. 2-16% выделяется кишечником в течение 72 часов. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют.
Показания к применению
Основными показаниями к применению являются герминогенные опухоли яичка и яичников, мелкоклеточный рак легкого.
Этопозид в составе комбинированной химиотерапии применяется также при лечении лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого межобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши нейробластомы.
Противопоказания
С осторожностью
Почечная недостаточность, алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных по безопасности и эффективности).
Способ применения и дозы
Этопозид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Этопозид вводится путем 30-60-минутной внутривенной инфузии.
Дозы составляют 50-100 мг/м 2 в день в течение 5 дней, с повторением циклов каждые 3 недели. Также часто применяется режим введения через день по 50-150 мг/м в 1-й, 3-й и 5-й дни, повторяться курсы должны не чаще чем через 21 день.
У больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-50 мл/мин) дозу этопозида следует снизить на 25%. При клиренсе креатинина <15 мл/мин данные по применению этопозида отсутствуют. Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.
При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии.
Перед использованием следует произвести визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.
Перед введением этопозид разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до конечной концентрации 0,2 или 0,4 мг/мл. Полученные растворы сохраняют стабильность в течение 24 и 120 часов соответственно.
Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с pH > 8.
Побочное действие
Со стороны органов кроветворения:
миелосупрессия зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением этопозида. Максимальное снижение количества гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение количества тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения этопозида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается редко.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота возникает примерно у 30-40% пациентов, носят умеренный характер и обычно не приводят к отмене препарата. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечаются диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия. При применении высоких доз этопозида может наблюдаться временная гипербилирубинемия, повышение активности “печеночных” трансаминаз и щелочной фосфатазы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром внутривенном введении у 1-2/. больных отмечается временное снижение артериального давления, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения этопозида скорость введения следует снизить. Редко наблюдались случаи возникновения аритмии и инфаркта
Со стороны иммунной системы: симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение артериального давления. Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения этопозида и прекращаются при прекращении вливания и применении глюкокортикостероидов или антигистаминных лекарственных средств. Отмечались случаи апноэ с возобновлением дыхания после отмены препарата и внезапные смертельные случаи при бронхоспазме. Также отмечались повышение артериального давления и «приливы» крови. Артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после прекращения инфузии.
Со стороны кожи и кожных придатков: обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает примерно у 66% больных. Редко - пигментация, кожный зуд, сыпь, крапивница, рецидив лучевого дерматита.
Местные реакиии: флебит, при попадании препарата под кожу - выраженное местнораздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.
Прочие: редко - периферическая нейропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, лихорадка, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения коркового гснеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, очень редко - синдром распада опухоли (иногда приводящий к смерти).
Передозировка
Основные предполагаемые проявления передозировки - миелосупрессия и токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Лечение - симптоматическое. Специфический антидот не известен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе.
Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH.
Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в комбинации с цисплатином, (следует учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено).
В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.
Особые указания
Препарат Этопозид-Тева следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами.
При работе с препаратом Этопозид-Тева следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.
Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием препарата Этопозид-Тева. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата. Если до начала терапии препаратом Этопозид-Тева проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то выбор режима дозирования следует проводить с учетом выраженности угнетения функции костного мозга.
В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/ мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.
При возникновении анафилактических реакций применение препарата Этопозид-Тева необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/или антигистаминными
При появлении признаков экстравазации инфузию препаратом Этопозид-Тева следует немедленно прекратить. Оставшийся препарат вводят в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет гиперемия кожи - обычно на 24 ч).
Больным с печеночной или почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции почек и печени.
Изредка у пациентов, получающих терапию препаратом Этопозид-Тева в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Этопозид-Тева, должны использовать надежные методы контрацепции.
Раствор препарата Этопозид-Тева для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может быть фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом и эпилепсией, а также для детей.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора, для инфузий по 100 мг/5 мл, 200 мг/10 мл, 400 мг/20 мл, 500 мг/25 мл, 1000 мг/50 мл (20 мг/мл) во флаконах бесцветного стекла с пробкой из резины хлорбутиловой, алюминиевым колпачком, снабженным защитной крышкой - вставкой из цветного полипропилена. Флаконы покрыты прозрачной полиэтиленовой пленкой.
1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
Список Б.
В защищенном от света месте, при температуре от 15 до 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года
Препарат не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Название и адрес изготовителя:
Владелец РУ:
Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль/Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Israel
Произведено: ФАРМАХЕМИ Б.В., Нидерланды/ PHARMACHEMIE B.V., Netherlands
Адрес: Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, The Netherlands
Свенсвег 5, 2031 ГА, Харлем, Нидерланды
Адрес для приема претензий:
119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, стр.2.