Teisesed vahendajad (teisesed sõnumitoojad) - signaali ülekandesüsteemi komponendid rakus. Need on madala molekulmassiga keemilised ühendid, millel on spetsiifiline sünteesi- ja lagunemissüsteem. Puhkeseisundis on neid vähe. VP kontsentratsioon muutub kiiresti ekstratsellulaarsete signaalide (hormoonid, neurotransmitterid) toimel. VP-del on selged spetsiifilised sihtmärgid (efektorvalgud), mille kaudu nad vahendavad raku vastust.

VP-sid iseloomustavad järgmised omadused: neil on väike molekulmass ja nad difundeeruvad tsütoplasmas suure kiirusega; lõhustatakse kiiresti ja eemaldatakse kiiresti tsütoplasmast. Teised sõnumitoojad peavad omama kõrget sünteesi ja lagunemise kiirust: madala ainevahetuse kiiruse korral ei suuda nad retseptori stimuleerimise kiirete muutustega sammu pidada.

Eraldada 3 rühma teisesed vahendajad.

- hüdrofiilsed molekulid(cAMP, cGMP, IP 3, Ca 2+, H 2 O 2) toimivad tsütosoolis.

- hüdrofoobsed molekulid(diatsüülglütseroolid DAG ja fosfatidüülinositoolid PIP n) toimivad membraanides lokaalselt.

- gaasid(NO, CO, H2S) on lühiajalised, kuid suhteliselt stabiilsed reaktiivsete hapnikuliikide produktid; need lahustuvad tsütosoolis ja võivad rakku siseneda väljastpoolt plasmamembraani kaudu.

Signaalisüsteemid, mis kasutavad teist vahendajat, on olemas kolm signaali võimendusastet. Esimene amplifikatsioon toimub membraani tasemel. Kuigi retseptor on ligandiga seotud, aktiveerib see mitmeid sihtmärke (G-valke). Kuigi GTP on G-valgu aktiivses kohas, aktiveerib see omakorda mitmeid efektoreid. Need efektorid moodustavad signaali võimenduse teise ja võimsaima taseme. Reeglina on need suure katalüütilise võimsuse ja käibenumbriga ensüümid. Nende ülesanne on sünteesida arvukalt teisi sõnumitoojaid. See on võimenduse kolmas etapp.

Teisesed vahendajad on seotud signaalimisega membraaniretseptoritelt, mis on seotud G-valkudega.

Signaali ülekandeteed G-valkude osalusel - proteiinkinaasid hõlmavad järgmised sammud.

1) Ligand seondub rakumembraanil oleva retseptoriga.

2) Ligandiga seotud retseptor, interakteerudes G-valguga, aktiveerib selle ja aktiveeritud G-valk seob GTP-d.

3) Aktiveeritud G-valk interakteerub ühe või mitme järgmise ühendiga: adenülaattsüklaas, fosfodiesteraas, fosfolipaasid C, A 2, D, aktiveerides või inhibeerides neid.

4) Ühe või mitme teise sõnumitooja, nagu cAMP, cGMP, Ca 2+, IP 3 või DAG, intratsellulaarne tase suureneb või väheneb.

5) Teise messengeri kontsentratsiooni suurenemine või vähenemine mõjutab ühe või mitme sellest sõltuva proteiinkinaasi aktiivsust, nagu cAMP-sõltuv proteiinkinaas (valgukinaas A), cGMP-sõltuv proteiinkinaas (PCG), kalmoduliinist sõltuv proteiinkinaas(CMPC), proteiinkinaas C. Teise messengeri kontsentratsiooni muutus võib aktiveerida ühe või teise ioonkanali.

6) Muutub ensüümi või ioonikanali fosforüülimise tase, mis mõjutab ioonkanali aktiivsust, põhjustades raku lõpliku vastuse.

(Täpsem skeem):

5. Membraaniretseptorite klassifikatsioon.

Struktuuri ja toimemehhanismi järgi on 4 põhirühma, mis on integraalsed membraanivalgud. Ioonkanalitega otse ühendatud retseptorid(N-kolinergilised retseptorid, näiteks) (ligandiga seotud ioonikanalid, LGIC) ja Trimeersed G-valguga seotud retseptorid(näiteks M-kolinergilised retseptorid) (G-valguga seotud retseptorid, GPCR) moodustavad kaks kõige tuntumat ja iseloomustatud rühma. Rühmas ensüümidega otseselt seotud retseptorid(Insuliini retseptorid, mis on otseselt seotud näiteks türosiinkinaasiga) - mitu alarühma: retseptor türosiinkinaasid(retseptorvalgu türosiinkinaasid, RPTK) ja väike rühm retseptoreid seriini/treoniini kinaasid, sama hästi kui Mittekinaasi aktiivsusega retseptor-ensüümid nagu guanüültsüklaas (GCase). neli- tsütokiini retseptorid(tsütokiini retseptorid, CR) (näiteks interferooni retseptorid α, β, γ). Oma toimeviisi poolest on nad väga sarnased RRTK-ga, kuid neil puudub oma ensümaatiline aktiivsus ja nad tõmbavad partneritena tsütosoolist ensüüme. Viimased on peamiselt proteiinkinaasid, mis seovad aktiveeritud tsütokiini retseptoreid ja alles seejärel fosforüleerivad spetsiifilisi substraate, edastades seeläbi signaali tsütoplasmasse. Tuleb märkida, et kõigi nende retseptorite membraani lokaliseerimine ei tähenda, et need paikneksid ainult raku pinnal. Need võivad paikneda ka organellide sisemembraanidel, näiteks endosoomidel, mitokondritel või endoplasmaatilisel retikulumil.

Funktsionaalse koormuse järgi: ionotroopne ja metabotroopne. Põhimõtteliselt peegeldab see jaotus rakulise vastuse tüüpi nende retseptorite aktiveerimisel. Nime järgi reguleerivad ionotroopsed retseptorid ioonvoolu, s.t. kontrollivad ligandiga seotud ioonikanaleid. Nad muudavad kiiresti membraanipotentsiaali ja seega vahendavad rakkude kiireimaid reaktsioone keskkonnamõjudele (nägemis-, maitse- ja haistmisrakud). Vastupidi, metabotroopsed retseptorid reguleerivad metaboolseid transformatsioone (energiavooge) rakus. Nad kasutavad signaalide edastamiseks ja sihtensüümide aktiivsuse muutmiseks adaptervalke ja ensüüme.

6. Ensüümide aktiivsuse reguleerimise viisid: valgumolekulide arvu muutus või selle translatsioonijärgsed modifikatsioonid. Translatsioonijärgsete modifikatsioonide tüübid, mida retseptorid kasutavad signaali edastamiseks. Näited.
Hormoonid aktiveerivad retseptorite efektorsüsteeme – rakusiseste ensüümide aktiivsuse muutus. Hormoonide kontrolli all on 6 8-st ensüümide reguleerimise mehhanismist. 4 (kovalentne modifikatsioon, valgu-valgu interaktsioonid, allosteeriline regulatsioon ja piiratud proteolüüs) - kiired muutused ensüümide spetsiifilises aktiivsuses, 2 (valkude ekspressioonitaseme ja isovormi koostise muutused) on seotud ensüümide hulga muutumisega rakus ja muudavad kaudselt nende üldist aktiivsust rakus.

Ülejäänud, mis ei ole seotud hormoonidega: muutused r-sioonis osalejate kontsentratsioonides, d-e metaboliitide sisaldus.
1) 1. Substraadi või koensüümi saadavus

Konstantsel temperatuuril on keemilise reaktsiooni kiirus võrdeline reagentide kontsentratsiooni korrutisega. ilma otsese hormonaalse kontrollita. kiirendada või aeglustada

Trikarboksüülhapete tsükli (TCA) jaoks on substraat oksaloatsetaat(oksaloäädikhape). Oksaloatsetaadi olemasolu "tõukab" tsükli reaktsioone, mis võimaldab atsetüül-SCoA-l osaleda oksüdatsioonis.

∆G" = ∆G0" + RT ln[(C+D)/(A+B)],

kus ΔG" on Gibbsi vaba energia tegelik muutus pH 7 juures, ΔG 0 " on Gibbsi vaba energia standardmuutus pH 7 juures antud reaktsiooni jaoks (reagendi tasakaalukontsentratsioonidel 1 Mol/l ja 25 o C), R on universaalne gaasikonstant, T - Kelvini temperatuur, A, B, C, D - reaktiivide tasakaalukontsentratsioonid.

Hormoonid mõjutavad kaudselt reagentide tasakaalukontsentratsioone, toimides pöördumatutele reaktsioonidele. Nende kiirus suureneb, samuti toote kogus. Tasakaalureaktsioone vahendavate ensüümide aktiivsust pole mõtet muuta, kuna ensüüm ei nihuta reaktsiooni tasakaalu.

2) Paljudes metaboolsetes radades metaboliidid ensüümide aktiivsust eemalt mõjutada. otsesed või tagasiside lülid metaboolses ahelas. Lõplik metaboliit - negatiivse tagasiside mehhanism. Esialgne metaboliit - otsene reguleerimine.

Efektorid on konkureerivad või allosteerilised regulaatorid.

3)kovalentsed modifikatsioonid madala molekulmassiga radikaalide lisamisega valgu molekulidele - translatsioonijärgsel tasemel. kõige levinum mehhanism.

aminohappejääke (seriini, treoniini, türosiini, lüsiini, arginiini, proliini ja dikarboksüülaminohapete jääke) saab modifitseerida. lisatakse metüül-, atsetüül- ja hüdroksüülrühmad, biotiin, lämmastikoksiid, fosfaadid, sulfaadid ja suuremad süsivesikute, lipiidide, valgu või nukleotiidse olemusega asendajad (ADP-ribosüül). Glükosüülimine on glükokalüksi välisvalkude peamine modifikatsioon ja lipiidijääkidega prenüülimine on valkude sundlokaliseerimiseks membraanil.

Fosforüülimine kasutatakse signaali edastamiseks rakku. fosfaatrühm toimib märgisena, mis fikseerib signaali edastamise fakti ühest kaskaadi komponendist (valgukinaas) teisele (substraat). Mõnikord on selleks signaaliks defosforüülimine (fosfataas)

Fosforüülimine - signaalikaskaadide lõpposaliste aktiivsuse muutused. Paljud sihtmärgid on transferaasid (nende substraatide kovalentsed modifikatsioonid). Näiteks on mitmete hormoonide toime suunatud raku transkriptsioonilise aktiivsuse ja valgu koostise muutmisele. See hõlmab ensüüme, mis modifitseerivad kromatiini valke, transkriptsioonifaktoreid ja kinaase, mis neid fosforüülivad. Aktiveerimise tulemusena liiguvad transkriptsioonifaktori kinaasid ja kromatiini valgud tsütoplasmast tuuma, suurendavad teatud genoomi piirkondade kättesaadavust ja aktiveerivad transkriptsiooni arvukate sihtvalgu jääkide translatsioonijärgse modifikatsiooni teel. Transkriptsioonifaktorid (p53): fosforüülimine. atsetüülitud või ubikvitineeritud ja sumoüülitud edukamaks lahterdamiseks. Histoonid ja muud kromatiini valgud: erinevad modifikatsioonid - kromatiini tiheduse muutus ja DNA lõikude kättesaadavuse suurenemine transkriptsiooniks. (fosforüülimine, metüülimine ja atsetüülimine lühikeses järjestuses, mis vastutab selle valgu funktsionaalse aktiivsuse eest).

4) Allosteerilised ensüümid - 2 või enamast allüksusest: mõned allüksused sisaldavad katalüütilist tsentrit, teised allosteerilist tsentrit ja on reguleerivad. Efektori kinnitumine allosteerilisele subühikule on muutus valgu konformatsioonis ja katalüütilise subühiku aktiivsuses.

allosteerilised ensüümid ( võtmeensüümid) tavaliselt seisavad metaboolsete radade alguses ja paljude järgnevate reaktsioonide käik sõltub nende aktiivsusest.

fruktoos-2,6-bisfosfaat, 2,3-bisfosfoglütseraal - glükolüüsi saadused - allosteerilised regulaatorid

5) Proensüümide piiratud (osaline) proteolüüs - suurem eelkäija ja kui see õigesse kohta siseneb, aktiveerub see ensüüm läbi peptiidi fragmentide lõhustamise sellest. kaitseb rakusiseseid struktuure kahjustuste eest. Seedeensüüme (pepsiin, trüpsiin, kümotrüpsiin) toodavad näärmerakud inaktiivse proensüümi kujul. aktiveeritakse piiratud proteolüüsiga juba mao (pepsiin) või soolte (ülejäänud) luumenis.

6) valk-valk interaktsioon - mitte biokeemiliste protsesside metaboliidid, vaid spetsiifilised valgud toimivad regulaatorina. Üldiselt on olukord sarnane allosteerilise mehhanismiga: pärast mis tahes tegurite mõju konkreetsetele valkudele muutub nende valkude aktiivsus ja need omakorda mõjutavad soovitud ensüümi.

Membraani ensüüm adenülaattsüklaas löögile vastuvõtlik G-orav, mis aktiveerub teatud hormoonide (epinefriin ja glükagoon) mõjul rakule.

7.8) Muuda väljenduse tase või isovormi koostis ensüümid – pikaajalised regulatsioonistrateegiad (transkriptsioonifaktorid, geenitranskriptsiooni muutumise kiirus ja efektiivsus). - steroid- ja kilpnäärmehormoonid. Koos rakusiseste retseptoritega liiguvad nad tuuma, kus aktiveerivad või pärsivad transkriptsiooni teatud genoomi piirkondades.

Valkude lagunemise kiiruse muutust reguleerib ubikvitinatsioon. 5-etapiline protsess, mis hõlmab kolme ensüümi: ubikvitiini aktiveeriv, ubikvitiini konjugeeriv ja ubikvitiini ristsidumine (ligaas). Selle protsessi reguleerimine on ubikvitiini ligaaside retseptorist sõltuv aktiveerimine. Sellise ligaasi näiteks on Cbl valk, kasvufaktori ja tsütokiini retseptorite partner. Cbl retseptorist sõltuv aktiveerimine toimub siis, kui selle N-terminaalne fosfotürosiini siduv domeen seondub aktiveeritud retseptoriga. Seejärel interakteerub Cbl lisavalkudega ja käivitab sihtvalkude ubikvitineerimise.

Indutseeritav NO-süntaas (iNOS) - valgu isovormi koostise kiire muutus raku kaitsereaktsioonide aktiveerimisel. Kaks NO süntaasi isovormi, neuronaalne (nNOS) ja endoteel (eNOS), ekspresseeritakse konstitutiivselt. iNOS-i ekspressiooni käivitab põletikueelsete tsütokiinide (interferoon, interleukiin-1, TNFα) retseptorite aktiveerimine. oksüdatiivse stressi ja bakteriaalse infektsiooni tingimustes muutub NO süntaaside summaarne aktiivsus ja sekundaarse messenger NO tootmise tase.

7. Kasvufaktorid kui peamised raku jagunemise regulaatorid. Lühidalt nende toimemehhanismist.

Rakkude kasv ja areng normaalsetes ja kasvajaliinides algab raku kokkupuutest FR-ga, polüpeptiididega, mida rakk sekreteerib või raku surma korral vabaneb. võib veres ringelda, kuid sagedamini lokaalne toime. Retseptoriga seondumisel - suurenenud afiinsus - retseptorite oligomerisatsioon. 1 retseptor fosforüülib türosiinijääkide juures teise retseptori molekuli. Retseptori signaaliülekandes osalevatel valkudel on fosfotürosiini ära tundvad domeenid (SH2 domeenid, "Src kinaasi teist järku domeen"). SH2-domeeni sisaldavad valgud tunnevad ära veel 10-15 aminohapet fosfotürosiinist vasakul ja paremal, seega on nende seondumine väga spetsiifiline. Retseptoriga kokku puutudes muudavad valgud oma aktiivsust, võivad üksteist aktiveerida, siduda uusi valke - moodustuvad valkude komplekssed oligomeersed kompleksid. FR-id edastavad signaali tuuma, kasutades MAP kinaase (mitogeeniga aktiveeritud proteiinkinaase), mis stimuleerivad transkriptsioonifaktoreid – rakkude jagunemist. Reguleerimine toimub türosiini fosforüülimise tõttu ilma teise sõnumitoojateta. Signaal lõpeb tuumavalkude seriini/treoniini fosforüülimisega.

SH3 domeenid tunnevad valguses 1 ära kolm kõrvuti paiknevat proliinijääki. valk 2 seondub ühe domeeniga FR-retseptoriga ja teise domeeniga 3 proliinijäägiga valguga. Kompleksse oligomeerse kompleksi moodustumine, mis hõlmab valkude fosforüülimist-defosforüülimist, guanüülnukleotiidide vahetust, fosfolipiidide lõhustumist, tsütoskeleti valkude kinnitumist jne.

FR toime rakule. FR-id seonduvad retseptoritega kas membraani pinnal või rakus. A - FR-id põhjustavad valkude fosforüülimist kas otse, interakteerudes tür-PK-aasi retseptoriga (IGF-1, IGF-2, insuliin) või lülitades sisse adenülaattsüklaasi või fosfatidüülinositooli kaskaadid ja aktiveerides proteiinkinaase. Fosforüülitud valgud aktiveerivad transkriptsioonifaktoreid, mis põhjustavad uute mRNA-de ja valkude sünteesi. B - RF siseneb rakku, kombinatsioonis intratsellulaarse retseptoriga siseneb tuuma, aktiveerides rakkude kasvu stimuleerivate geenide transkriptsiooni. 1 - G-valk; 2 - ensüümid, mis sünteesivad teisi sõnumitoojaid: adenülaattsüklaas, fosfolipaas C, guanülaattsüklaas.

8. Kuidas on retseptori afiinsus hormooni suhtes seotud selle signaali tekke ja väljasuremise ajaga? Rakkude tundlikkuse reguleerimine hormooni suhtes, muutes retseptorite arvu ja nende sidumist efektorsüsteemidega.
Maksimaalne bioloogiline toime võib areneda isegi siis, kui hormoon on hõivanud vaid väikese osa retseptoritest. (pärast silelihaste, südame eelinkubatsiooni kurare või atropiiniga moodustub tugev kompleks antagonistiga, kuid atsetüülkoliini toime avaldub juba mõni sekund peale retseptori blokeerijast eemaldumist). Rakus on retseptorite "liigsus", mille tõttu võib hormoon põhjustada maksimaalse reaktsiooni isegi siis, kui see hõivab vaid väikese osa retseptoritest.

Katehhoolamiinide kontsentratsioon veres on 10-9 - 10-8 M. Retseptorite afiinsus nende hormoonide suhtes on väiksem (Kd = 10-7 - 10-6 M). Adenülaattsüklaasi poolmaksimaalne aktiveerimine - kõrged kontsentratsioonid (10-7 - 10-6 M) ja mõju glükogenolüüsile või lipolüüsile (cAMP sünteesi poolt vahendatud toimed) - madalad kontsentratsioonid (10-9 - 10-8 M).

Katehhoolamiinide toime avaldumiseks piisab seondumisest vähem kui 1% β-adrenergiliste retseptoritega. Histamiini retseptoreid on 100-kordne, glükagooni, angiotensiini, ACTH retseptoreid 10-kordselt "liigselt". Selle põhjuseks on signaali kõrge võimendusaste (105–108 korda). 1 hormooni molekuli sidumisel rakus võib tekkida (või kaduda) 105 - 108 teatud ainete või ioonide molekuli. Retseptorite "liigse" olemasolu tagab kõrge tundlikkuse rakuväliste regulaatorite suhtes.

"okupatsiooni" teooria: hormooni bioloogiline toime on võrdeline hormoon-retseptori kompleksi kontsentratsiooniga: H + R ↔ HR → bioloogiline toime.

Kui tasakaal on saavutatud: Kc = / ([H][R]) või HR = Kc ([H][R]), efekt = f (Kc ([H][R]))

Toime sõltub: hormooni afiinsusest retseptori suhtes, retseptorite kontsentratsioonist.

Retseptori afiinsuse vähenemine hormooni suhtes, retseptori kontsentratsiooni langus - hormooni kõrgem kontsentratsioon.

Reaktsioonikiiruse määrab hormooni retseptoriga seondumise aeg. Neurotransmitteritel on madal afiinsus: umbes 10-3, nad dissotsieeruvad kiiresti retseptorist, seetõttu on signaali edastamiseks vaja luua kõrgeid lokaalseid kontsentratsioone, mis juhtub sünapsides. Intratsellulaarsete retseptorite puhul on afiinsus ligandi suhtes suurem - umbes 10-9, seotud olek kestab tunde ja päevi. Hormooni afiinsus retseptori suhtes määrab signaali kestuse.

Muutused retseptorite afiinsuses hormoonide suhtes: desensibiliseerimine, allareguleerimine. liigse hormonaalse stimulatsiooni korral retseptorid endotsüteerivad ja lagunevad. Retseptorklastrite moodustumine membraanis: Kontsentratsioon, retseptori tiheduse vähenemine mõjutab ligandi sidumise kineetilisi parameetreid. (lipiidide heterogeenne jaotus membraanis, mikrotuubulid ja mikrokiud hoiavad membraanivalke membraani teatud piirkondades). Sünaps!!

Spetsiaalse morfoloogilise struktuuriga fikseerimata retseptorite kontsentratsioon on lümfotsüütides ja asümmeetrilistes limaskestarakkudes. Mõne minutiga kogunevad retseptorid membraani erinevatesse osadesse klastritesse, lagunevad – kiire ja pöörduv kontroll raku tundlikkuse üle regulaatori suhtes.

Retseptormolekulide pöördumatu inaktiveerimine: regulaatori kõrge kontsentratsiooni pikaajalise toimega - retseptori "korkide" moodustumine, milles retseptorid on omavahel ühendatud peptiidsidemete moodustumise tõttu (transglutaminaasi osalusel) vabade karboksüülrühmade vahel üks valk ja teise vabad aminorühmad. Pärast ristsidemete lõppemist membraan invagineeritakse, pitseeritakse, ilmub tsütoplasmasse, sulandub lüsosoomidega ja lõhustatakse proteaaside poolt. retseptorite arv võib väheneda 3-5 korda. tundlikkuse taastamine nõuab palju aega - süntees ja kinnistamine.

Mõnes patoloogilises seisundis tekivad autoantikehad, mis retseptoritega seondudes muudavad nende afiinsust hormoonide suhtes.

Afiinsus sõltub nende interaktsioonist rakusiseste sihtvalkudega (G-valgud). G-valgu roll adenülaattsüklaasi hormoonist sõltuvas aktiveerimises on hästi teada. G-valk mitte ainult ei juhi signaali, vaid mõjutab ka hormooni seondumist retseptoriga.

Hormonaalsete retseptorite tundlikkuse reguleerimine: retseptorite ja nende sihtmärkide kohtumine membraanil saab olla efektiivne ainult siis, kui vastavad kofaktorid on seotud valkudega: retseptori puhul on see hormoon, G-sidumise korral valk, GTP või SKT. Ainult sel juhul moodustub funktsionaalselt aktiivne retseptori kompleks valguga ja seejärel valk sihtmärgiga (adenülaattsüklaas). 2-kofaktori sidumine mõjutab komponentide afiinsust üksteise suhtes: ligandi seondumine suurendab retseptori afiinsust aktiivse G-valgu suhtes. retseptor-G-valgu kompleksi moodustumine toob kaasa retseptori afiinsuse olulise suurenemise hormooni suhtes. Pärast GTP seondumist G-valguga muutub retseptori afiinsus hormooni suhtes madalaks.

9. Kirjeldage retseptorite desensibiliseerimise ja allareguleerimise protsesside põhietappe.

1. G+R ühendus

2. Fosforüülimine (retseptori ubikvitinüülimine/palmitineerimine

3. Desensibiliseerimine (beeta-arrestiin)

4. Endotsütoos (klatriinisõltuv)

5. Taastsüklistamine (retseptori vabastamine rakupinnale) või liitmine lüsosoomiga ja retseptori lõhustamine.

Desensibiliseerimine ja allareguleerimine on vajalikud liigse signaali lõpetamiseks ja liigse rakulise reaktsiooni vältimiseks.

1) kiireim viis retseptori "väljalülitamiseks" on tsütoplasmaatilise domeeni keemilise modifitseerimise (fosforüülimine või harvemini alküülimine, prenüülimine, ubikvitineerimine, metüülimine, ribosüülimine) tõttu desensibiliseerimine, mis viib R-i afiinsuse vähenemiseni L suhtes.

G-valguga seotud retseptoreid hõlmavat hormonaalset regulatsiooni iseloomustab tolerantsuse kiire areng. Retseptor seondub hormooniga minutitega. Signaal kestab minuteid. Mida kauem on hormoon retseptoril, seda tõenäolisem on, et retseptor fosforüülitakse (rohkem kui 10 minutit) endogeense proteiinkinaasi ("ligandist sõltuva kinaas") toimel. G dissotsieerumine retseptorist - defosforüülimine ja retseptor taastab normaalse afiinsuse. Kui hormonaalne signaal siseneb rakku kümnete minutite jooksul, siis aktiveerub desensibiliseerimine, millesse on kaasatud GRK (g-prot. Receptor kinase), mis lisaks fosforüülib retseptorit, stimuleerides teise sõnumitooja. Kui hormooni on palju, jääb signaal alles ka siis, kui retseptor on fosforüülitud.

Beeta-arrestiin on karkassvalk, see nõrgendab/peatab peamise signaalikaskaadi, kuid samal ajal aktiveerub MAPK kinaas või mõni muu. Beeta-arrestiinis on ka seondumiskoht ubikvitiini ligaasile, mis seob ubikvitiini retseptoriga. Ubikvitiin võib soodustada valgu lagunemist proteasoomides või, vastupidi, takistada selle sisenemist proteasoomidesse (erinevad ubikvitiini kinnituse variandid). Desensibiliseerimise ajal tõmbab beeta-arrestiin klatriini, mis värvatakse retseptorite kogunemispiirkonda ja katab membraanipiirkonna sisepinna, seejärel toimub endotsütoos (allareguleerimine). Need alad on sisse tõmmatud, moodustades klatriiniga ääristatud süvendeid. Motoorse valgu dünamiini toimel raku sees suurenedes ja eraldudes moodustavad nad klatriiniga kaetud vesiikulid. Nende vesiikulite eluiga on väga lühike: niipea, kui nad membraanist lahti löövad, klatriini membraan dissotsieerub ja laguneb. (On ka kaveoliinist sõltuv endotsütoos, see toimub sarnaselt klatriinisõltuvale. Kui membraaniparved on suured ja jäigad, liitub nendega aktiini tsütoskelett, mis tõmbab sunniviisiliselt rakku klatriinist / kaveoliinist sõltumatust membraanist suuri fragmente. müosiinmootorite töö.)

Koos retseptoritega saab endotsütoosida ka nende ligande. Tulevikus on võimalik retseptorite taaskasutus (tagasistamine), mis eeldab ligandide dissotsiatsiooni retseptoritest ja keemiliste modifikatsioonide elimineerimist. Retseptorite pöördumatu lagunemine endosoomide liitmisel lüsosoomidega.

On olemas signalisatsiooni endosoomid (signalosoomid), mis on võimelised käivitama oma signaaliülekandekaskaade, mis põhinevad endosomaalsetel valkudel ja (fosfo)lipiididel; need sisaldavad kõiki peamisi membraaniretseptorite tüüpe, välja arvatud kanaliretseptorid.

Sõnumitoojad- madala molekulmassiga ained, mis kannavad raku sees hormoonsignaale. Neil on suur liikumis-, lõhustamis- või eemaldamiskiirus (Ca 2+, cAMP, cGMP, DAG, ITF).

Sõnumitoojate vahetuse rikkumised põhjustavad tõsiseid tagajärgi. Näiteks forboolestrid, mis on DAG-i analoogid, kuid erinevalt neist ei lagune organismis, aitavad kaasa pahaloomuliste kasvajate tekkele.

laager avastas Sutherland 1950. aastatel. Selle avastuse eest sai ta Nobeli preemia. cAMP osaleb energiavarude mobiliseerimises (süsivesikute lagundamine maksas või triglütseriidide lagunemine rasvarakkudes), veepeetuses neerudes, kaltsiumi metabolismi normaliseerimises, südame kontraktsioonide tugevuse ja sageduse suurendamises, steroidhormoonide moodustumisel, silelihaste lõdvestamisel jne.

cGMP aktiveerib PC G, PDE, Ca 2+ -ATPaasi, sulgeb Ca 2+ kanalid ja vähendab Ca 2+ taset tsütoplasmas.

Ensüümid

Kaskaadsüsteemide ensüümid katalüüsivad:

• hormonaalse signaali sekundaarsete vahendajate moodustumine;
• teiste ensüümide aktiveerimine ja inhibeerimine;
• substraatide muutmine toodeteks;

Adenülaattsüklaas (AC)

Glükoproteiinil massiga 120 kuni 150 kDa on 8 isovormi, mis on adenülaattsüklaasisüsteemi võtmeensüüm, koos Mg2+ katalüüsib sekundaarse messenger cAMP moodustumist ATP-st.

AC sisaldab 2-SH rühmi, millest üks on interaktsiooniks G-valguga, teine ​​​​katalüüsiks. AC sisaldab mitmeid allosteerilisi tsentreid: Mg 2+, Mn 2+, Ca 2+, adenosiini ja forskoliini jaoks.

Leidub kõigis rakkudes, paiknedes rakumembraani siseküljel. Vahelduvvoolu aktiivsust kontrollivad: 1) rakuvälised regulaatorid - hormoonid, eikosanoidid, biogeensed amiinid G-valkude kaudu; 2) intratsellulaarne Ca 2+ regulaator (Ca 2+ aktiveerib 4 Ca 2+ -sõltuvat AC isovormi).

Proteiini kinaas A (PC A)

PK A esineb kõigis rakkudes, katalüüsib regulatoorsete valkude ja ensüümide seriini ja treoniini OH-rühmade fosforüülimise reaktsiooni, osaleb adenülaattsüklaasi süsteemis ja seda stimuleerib cAMP. PC A koosneb 4 allüksusest: 2 reguleerivat R(mass 38000 Da) ja 2 katalüütilist FROM(kaal 49000 Da). Igal regulatoorsel allüksusel on 2 cAMP sidumissaiti. Tetrameeril puudub katalüütiline aktiivsus. 4 cAMP kinnitumine 2 R-subühikule põhjustab nende konformatsiooni muutumise ja tetrameeri dissotsiatsiooni. Samal ajal vabaneb 2 aktiivset katalüütilist subühikut C, mis katalüüsivad reguleerivate valkude ja ensüümide fosforüülimisreaktsiooni, mis muudab nende aktiivsust.

Proteiini kinaas C (PC C)

PC C osaleb inositooltrifosfaadi süsteemis ja seda stimuleerivad Ca 2+, DAG ja fosfatidüülseriin. Sellel on regulatiivne ja katalüütiline domeen. PC C katalüüsib ensüümvalkude fosforüülimisreaktsiooni.

Proteiini kinaas G (PC G) eksisteerib ainult kopsudes, väikeajus, silelihastes ja trombotsüütides, osaleb guanülaattsüklaasi süsteemis. PC G sisaldab 2 subühikut, mida stimuleerib cGMP, katalüüsib ensüümvalkude fosforüülimisreaktsiooni.

Fosfolipaas C (PL C)

Hüdrolüüsib fosfatidüülinositoolides oleva fosfoestersideme DAG ja IP 3 moodustumisega, omab 10 isovormi. FL C reguleeritakse G-valkude kaudu ja aktiveeritakse Ca 2+ poolt.

Fosfodiesteraas (PDE)

PDE muudab cAMP ja cGMP AMP-ks ja GMP-ks, inaktiveerides adenülaattsüklaasi ja guanülaattsüklaasi süsteeme. PDE aktiveerib Ca 2+, 4Ca 2+ -kalmoduliin, cGMP.

EI OLE süntaasi on kompleksensüüm, mis on dimeer, mille iga alaühikuga on seotud mitu kofaktorit. NO süntaasil ei ole isovorme.

Enamik inim- ja loomakeha rakke on võimelised NO sünteesima ja vabastama, kuid enim uuritud on kolme rakupopulatsiooni: veresoonte endoteeli, neuronid ja makrofaagid. Vastavalt sünteesiva koe tüübile on NO süntaasil 3 peamist isovormi: neuronaalne, makrofaag ja endoteel (tähistatakse vastavalt kui NO süntaas I, II ja III).

NO süntaasi neuronaalsed ja endoteeli isovormid esinevad rakkudes pidevalt väikestes kogustes ja sünteesivad NO füsioloogilistes kontsentratsioonides. Neid aktiveerib kalmoduliin-4Ca 2+ kompleks.

NO süntaas II makrofaagides tavaliselt puudub. Kui makrofaagid puutuvad kokku mikroobse päritoluga lipopolüsahhariidide või tsütokiinidega, sünteesivad nad tohutul hulgal NO-süntaas II (100-1000 korda rohkem kui NO-süntaas I ja III), mis toodab NO-d toksilistes kontsentratsioonides. Glükokortikoidid (hüdrokortisoon, kortisool), mis on tuntud oma põletikuvastase toime poolest, pärsivad NO-süntaasi ekspressiooni rakkudes.

Tegevus NR

NO on madala molekulmassiga gaas, tungib kergesti läbi rakumembraanide ja rakkudevahelise aine komponentide, on kõrge reaktsioonivõimega, selle poolestusaeg on keskmiselt mitte üle 5 s, võimaliku difusiooni kaugus on väike, keskmiselt 30 μm .

Füsioloogilistel kontsentratsioonidel on NO-l võimas vasodilateeriv toime.:

Endoteel toodab pidevalt väikeses koguses NO.

Erinevate mõjude – mehaaniliste (näiteks suurenenud voolu või vere pulsatsiooniga), keemiliste (bakterite lipopolüsahhariidid, lümfotsüütide ja trombotsüütide tsütokiinid jne) – mõjul suureneb NO süntees endoteelirakkudes märkimisväärselt.

· Endoteeli NO difundeerub veresoone seina naabruses asuvatesse silelihasrakkudesse, aktiveerib neis guanülaattsüklaasi, mis sünteesib cGMP 5 sekundi pärast.

cGMP viib kaltsiumiioonide taseme languseni rakkude tsütosoolis ning müosiini ja aktiini vahelise seose nõrgenemiseni, mis võimaldab rakkudel 10 sekundi pärast lõõgastuda.

Sellel põhimõttel toimib ravim nitroglütseriin. Nitroglütseriini lagundamisel moodustub NO, mis viib südame veresoonte laienemiseni ja selle tulemusena leevendab valutunnet.

NO reguleerib ajuveresoonte luumenit. Neuronite aktiveerimine mis tahes ajupiirkonnas põhjustab NO süntaasi ja/või astrotsüüte sisaldavate neuronite ergastumist, milles võib samuti indutseerida NO sünteesi ning rakkudest eralduv gaas põhjustab lokaalset vasodilatatsiooni piirkonnas. erutus.

NO osaleb septilise šoki tekkes, kui suur hulk veres ringlevaid mikroorganisme aktiveerib järsult NO sünteesi endoteelis, mis põhjustab väikeste veresoonte pikaajalist ja tugevat laienemist ning selle tulemusena märkimisväärset. vererõhu langus, mida on raske terapeutiliselt ravida.

Füsioloogilistel kontsentratsioonidel parandab NO vere reoloogilisi omadusi.:

Endoteelis moodustunud NO takistab leukotsüütide ja trombotsüütide adhesiooni endoteeli külge ning vähendab ka viimaste agregatsiooni.

NO võib toimida kasvuvastase tegurina, mis takistab silelihasrakkude vohamist veresoonte seinas, mis on oluline lüli ateroskleroosi patogeneesis.

Kõrgetes kontsentratsioonides on NO-l tsütostaatiline ja tsütolüütiline toime rakkudele (bakteriaalsetele, vähirakkudele jne):

· NO interaktsioonil radikaalse superoksiidi aniooniga tekib peroksünitrit (ONOO-), mis on tugev toksiline oksüdeerija;

NO seondub tugevalt rauda sisaldavate ensüümide hemiinrühmaga ja inhibeerib neid (mitokondriaalse oksüdatiivse fosforüülimise ensüümide pärssimine blokeerib ATP sünteesi, DNA replikatsiooniensüümide pärssimine aitab kaasa kahjustuste kuhjumisele DNA-s).

· NO ja peroksünitrit võivad otseselt kahjustada DNA-d, mis viib kaitsemehhanismide aktiveerumiseni, eelkõige ensüümi polü(ADP-riboos) süntetaasi stimuleerimiseni, mis vähendab veelgi ATP taset ja võib põhjustada rakusurma (apoptoosi kaudu) .

Sarnane teave.

Mõned hormoonid, sealhulgas neerupealiste koore ja sugunäärmete steroidid, kilpnäärmehormoonid, retinoidhormoonid ja D-vitamiin, seonduvad valguretseptoritega peamiselt rakus, mitte selle pinnal. Need hormoonid on rasvlahustuvad, nii et nad tungivad kergesti läbi membraani ja interakteeruvad tsütoplasmas või tuumas olevate retseptoritega. Aktiveeritud hormoon-retseptori kompleks interakteerub spetsiifilise DNA järjestuse regulaatoriga (promootoriga), mida nimetatakse hormoonvastuse elemendiks.

Nii et see aktiveerib või represseerib spetsiifiliste geenide transkriptsiooni ja sõnumitooja RNA moodustumist, seetõttu ilmuvad mõned minutid, tunnid ja isegi päevad pärast hormooni rakku sisenemist sinna äsja moodustunud valgud, mis muutuvad raku uute või muutunud funktsioonide regulaatoriteks.

Paljud kangad on identsed intratsellulaarsed hormooni retseptorid aga nende retseptorite poolt reguleeritavad geenid on erinevad. Intratsellulaarsed retseptorid võivad geenireaktsiooni aktiveerida ainult sobivate geenireguleerivate valkude kombinatsioonide juuresolekul rakus. Paljudel neist valku reguleerivatest kompleksidest on erinevates kudedes oma omadused, mistõttu erinevate kudede reaktsiooni ei määra mitte ainult retseptorite spetsiifilisus, vaid ka geenid, mida nende retseptorite kaudu reguleeritakse.

Teised vahemehhanismid

Oleme varem maininud ühte neist viise, mille abil hormoonid kutsuvad esile raku vastuseid ja stimuleerivad teise sõnumitooja cAMP moodustumist rakus. Seejärel põhjustab cAMP järjestikuste intratsellulaarsete reaktsioonide käivitamist hormooni toimele. Seega on hormooni otsene toime rakule aktiveerida membraanil indutseeriv retseptor ja teised sõnumitoojad tagavad ülejäänud reaktsioonid.

laager ei ole ainus hormoonide poolt kasutatav teine ​​sõnumitooja. On veel kaks kõige olulisemat vahendajat: (1) kaltsiumiioonid, mis on seotud kalmoduliiniga; (2) fosfolipiidmembraani fragmendid.

Ühinemine hormoon retseptorile võimaldab viimasel interakteeruda G-valguga. Kui G-valk aktiveerib adenülaattsüklaas-cAMP süsteemi, nimetatakse seda Gs-valguks, mis näitab G-valgu stimuleerivat rolli. Gs-valgu abil ensüümi membraaniga seotud adenülaattsüklaasi stimuleerimine katalüüsib tsütoplasmas oleva väikese koguse adenosiintrifosfaadi konversiooni rakus olevaks cAMP-ks.

Järgmine etapp vahendatud aktiveerimine cAMP-sõltuva proteiinkinaasi poolt, mis fosforüülib rakus spetsiifilisi valke, käivitades biokeemilised reaktsioonid, mis tagab raku reageerimise hormooni toimele.

Üks kord laager rakus moodustub, see tagab mitmete ensüümide järjestikuse aktiveerimise, s.t. kaskaadreaktsioon. Seega aktiveerib esimene aktiveeritud ensüüm teise, mis aktiveerib kolmanda. Selle mehhanismi eesmärk on, et väike arv adenülaattsüklaasi poolt aktiveeritud molekule saaks kaskaadreaktsiooni järgmises etapis aktiveerida palju suurema arvu molekule, mis on viis reaktsiooni tõhustamiseks.

Lõpuks tänu sellele mehhanism tühine hulk rakumembraani pinnale mõjuvat hormooni käivitab võimsa aktiveerivate reaktsioonide kaskaadi.

Kui hormoon suhtleb retseptor seotud inhibeeriva G-valguga (Gi-valguga), vähendab see cAMP moodustumist ja selle tulemusena raku aktiivsust. Seetõttu võib hormoon sõltuvalt hormooni interaktsioonist retseptoriga, mis on seotud aktiveeriva või inhibeeriva G-valguga, kas suurendada või vähendada cAMP kontsentratsiooni ja võtmerakkude valkude fosforüülimist.

Spetsiifilisus mõju, mida täheldatakse vastusena cAMP suurenemisele või vähenemisele erinevates rakkudes, sõltub rakusiseste mehhanismide olemusest: mõnel rakul on üks ensüümide komplekt, teistel erinev. Sellega seoses on sihtrakkudes esile kutsutud reaktsioonid mitmekesised. Näiteks spetsiifiliste keemiliste ühendite sünteesi käivitamine põhjustab lihaste kokkutõmbumist või lõdvestumist või sekretsiooniprotsesse rakkudes või membraani läbilaskvuse muutumist.

Kilpnäärme rakud cAMP poolt aktiveeritud, moodustavad metaboolseid hormoone - türoksiini või trijodotüroniini, samas kui sama cAMP neerupealiste rakkudes viib neerupealiste koore steroidhormoonide sünteesi. Neerude torukujulise aparaadi rakkudes suurendab cAMP vee läbilaskvust.

Hormoonid. Mis see on?

Hormoonide nomenklatuur ja klassifikatsioon

Hormonaalse signaali edastamise põhimõtted sihtrakkudesse

hüdrofiilsed hormoonid

Peptiidhormoonide metabolism

Inaktiveerimine ja lagunemine

Hüdrofiilsete hormoonide toimemehhanism

Teised sõnumitoojad

Tsükliline AMP

Kaltsiumiioonide roll

Hüdrofiilsete hormoonide peamised esindajad

Histamiin

Serotoniin

Melatoniin

katehhoolamiini hormoonid

Peptiid- ja valguhormoonid

Türeotropiin

Insuliin

glükagoon

Gastriin

Järeldus

Bibliograafia

Hormoonid. Mis see on?

Hormoonid on endokriinsete näärmete rakkudes toodetud signaalained. Pärast sünteesi sisenevad hormoonid vereringesse ja kanduvad sihtorganitesse, kus nad täidavad teatud biokeemilisi ja füsioloogilisi regulatsioonifunktsioone.

Iga hormoon on keskne lüli keerulises hormonaalse reguleerimise süsteemis. Hormoonid sünteesitakse prekursorite, prohormoonide kujul ja ladestuvad sageli endokriinsete näärmete spetsiaalsetesse rakkudesse. Siit jõuavad nad vereringesse metaboolselt vajalikuna. Enamik hormoone transporditakse plasmavalkudega komplekside, nn hormooni transporterite kujul ja seondumine transporteritega on pöörduv. Hormoonid lagundatakse sobivate ensüümide toimel, tavaliselt maksas. Lõpuks väljutatakse hormoonid ja nende lagunemissaadused organismist eritussüsteemi kaudu, tavaliselt neerude kaudu. Kõik need protsessid mõjutavad hormoonide kontsentratsiooni ja kontrolli signalisatsiooni.

Sihtorganites on rakke, mis kannavad retseptoreid, mis suudavad siduda hormoone ja seeläbi tajuda hormonaalset signaali. Pärast hormoonidega seondumist edastavad retseptorid infot rakule ja käivitavad biokeemiliste reaktsioonide ahela, mis määrab raku vastuse hormooni toimele.

Hormoone kasutatakse organismis oma homöostaasi säilitamiseks, samuti paljude funktsioonide (kasv, areng, ainevahetus, reageerimine keskkonnatingimuste muutumisele) reguleerimiseks.

Hormoonide nomenklatuur ja klassifikatsioon

Peaaegu kõigi teadaolevate hormoonide keemiline olemus on üksikasjalikult välja selgitatud (sh valgu- ja peptiidhormoonide esmane struktuur), kuid seni pole nende nomenklatuuri üldpõhimõtteid välja töötatud. Paljude hormoonide keemilised nimetused peegeldavad täpselt nende keemilist struktuuri ja on väga tülikad. Seetõttu kasutatakse sagedamini hormoonide triviaalseid nimetusi. Aktsepteeritud nomenklatuur näitab hormooni allikat (näiteks insuliin - ladina keelest insula - saareke) või peegeldab selle funktsiooni (näiteks prolaktiin, vasopressiin). Mõnede hüpofüüsi hormoonide jaoks (näiteks luteiniseerivad ja folliikuleid stimuleerivad), aga ka kõigi hüpotalamuse hormoonide jaoks on välja töötatud uued töönimed.

Sarnane olukord on ka hormoonide klassifikatsiooni osas. Hormoone klassifitseeritakse sõltuvalt nende loodusliku sünteesi kohast, mille järgi eristatakse hüpotalamuse, hüpofüüsi, kilpnäärme, neerupealiste, kõhunäärme, sugunäärmete, struuma jt hormoone. Selline anatoomiline klassifikatsioon ei ole aga piisavalt täiuslik, kuna mõned hormoonid või ei sünteesita nendes endokriinsetes näärmetes, millest need verre erituvad (näiteks hüpofüüsi tagumise osa hormoonid, vasorõhk ja oksütotsiin sünteesitakse hüpotalamuses, kust need kanduvad hüpofüüsi tagumisse ossa) , või sünteesitakse teistes näärmetes (näiteks suguhormoonide osaline süntees toimub neerupealiste koores, prostaglandiinide süntees ei toimu mitte ainult eesnäärmes, vaid ka teistes organites) jne. Arvestades neid asjaolusid, püüti luua tänapäevane hormoonide klassifikatsioon nende keemilise olemuse alusel. Selle klassifikatsiooni kohaselt eristatakse kolme tõeliste hormoonide rühma:

) peptiid- ja valguhormoonid,

) hormoonid - aminohapete derivaadid ja 3) steroidse iseloomuga hormoonid. Neljanda rühma moodustavad eikosanoidid – hormoonitaolised ained, millel on lokaalne toime.

Peptiid- ja valguhormoonid sisaldavad 3 kuni 250 või enam aminohappejääki. Need on hüpotalamuse ja hüpofüüsi hormoonid (türoliberiin, somatoliberiin, somatostatiin, kasvuhormoon, kortikotropiin, türeotropiin jne – vt allpool), samuti kõhunäärmehormoonid (insuliin, glükagoon). Hormoonid - aminohapete derivaadid on peamiselt esindatud aminohappe türosiini derivaatidega. Need on madalmolekulaarsed ühendid adrenaliin ja norepinefriin, mida sünteesitakse neerupealise medullas, ning kilpnäärmehormoonid (türoksiin ja selle derivaadid). 1. ja 2. rühma hormoonid lahustuvad vees hästi.

Steroidhormoone esindavad neerupealiste koore rasvlahustuvad hormoonid (kortikosteroidid), suguhormoonid (östrogeenid ja androgeenid), samuti D-vitamiini hormonaalne vorm.

Eikosanoide, mis on polüküllastumata rasvhappe (arahhidoonhappe) derivaadid, esindavad kolm ühendite alamklassi: prostaglandiinid, tromboksaanid ja leukotrieenid. Need vees lahustumatud ja ebastabiilsed ühendid avaldavad oma mõju rakkudele nende sünteesikoha lähedal.

Hormonaalse signaali edastamise põhimõtted sihtrakkudesse

Hormonaalse signaali edastamisel sihtrakkudele on kaks peamist tüüpi. Lipofiilsed hormoonid sisenevad rakku ja seejärel tuuma. Hüdrofiilsed hormoonid toimivad rakumembraani tasemel.

hüdrofiilse hormooni hormonaalne signaal

Lipofiilsed hormoonid, mille hulka kuuluvad steroidhormoonid, türoksiin ja retinoehape, tungivad vabalt läbi plasmamembraani rakku, kus nad interakteeruvad väga spetsiifiliste retseptoritega. Dimeeri kujul olev hormoon-retseptori kompleks seondub tuumas kromatiiniga ja käivitab teatud geenide transkriptsiooni. MRNA sünteesi (mRNA) suurendamine või pärssimine toob kaasa muutuse spetsiifiliste valkude (ensüümide) kontsentratsioonis, mis määravad raku vastuse hormonaalsele signaalile.

Hormoonid, mis on aminohapete derivaadid, samuti peptiid- ja valguhormoonid, moodustavad hüdrofiilsete signaalainete rühma. Need ained seonduvad spetsiifiliste retseptoritega plasmamembraani välispinnal. Hormooni sidumine edastab signaali membraani sisepinnale ja käivitab seeläbi teise sõnumitoojate (vahendajate) sünteesi. Vahemolekulid võimendavad rakulist vastust hormooni toimele.

hüdrofiilsed hormoonid

Definitsioon.

Hüdrofiilsed hormoonid ja hormoonitaolised ained koosnevad aminohapetest, nagu valgud ja peptiidid, või on aminohapete derivaadid. Need ladestuvad suurtes kogustes endokriinsete näärmete rakkudesse ja sisenevad vajadusel verre. Enamik neist ainetest transporditakse vereringes ilma kandjate osaluseta. Hüdrofiilsed hormoonid toimivad sihtrakkudele, seondudes plasmamembraani retseptoriga.

Peptiidhormoonide metabolism

Biosüntees.

Erinevalt steroididest on peptiid- ja valguhormoonid biosünteesi peamised tooted. Transkriptsiooni staadiumis loetakse DNA-st (DNA) vastav informatsioon ja splaissimise tõttu vabaneb sünteesitud hnRNA (hnRNA) intronitest (1). mRNA (mRNA) kodeerib peptiidjärjestust, mis kõige sagedamini ületab molekulmassilt oluliselt küpset hormooni. Algne aminohapete ahel sisaldab signaalpeptiidi ja hormooni prekursorpropeptiidi. MRNA translatsioon toimub ribosoomidel tavapärasel viisil (2). Kõigepealt sünteesitakse signaalpeptiid. Selle ülesanne on siduda ribosoome jämedal endoplasmaatilisel retikulumil [RER (rER)] ja suunata kasvavat peptiidahelat RER luumenisse (3). Sünteesitud saadus on hormooni prekursor, prohormoon. Hormoonide küpsemine toimub piiratud proteolüüsi ja sellele järgnevate (translatsioonijärgsete) modifikatsioonide, näiteks disulfiidsilla moodustumise, glükosüülimise ja fosforüülimise kaudu (4). Küps hormoon ladestub raku vesiikulitesse, kust see eksotsütoosi tõttu vajadusel eritub.

Peptiid- ja valguhormoonide biosüntees ja nende sekretsioon on hormonaalse regulatsiooni hierarhilise süsteemi kontrolli all. Selles süsteemis osalevad kaltsiumiioonid sekundaarse sõnumikandjana; kaltsiumi kontsentratsiooni tõus stimuleerib hormoonide sünteesi ja sekretsiooni.

Hormonaalsete geenide analüüs näitab, et mõnikord kodeerib sama geen paljusid täiesti erinevaid peptiide ja valke. Üks enim uuritud on pro-opiomelanokortiini geen [POMC (POMC)]. Koos kortikotropiinile [adrenokortikotroopne hormoon, ACTH (ACTH)] vastava nukleotiidjärjestusega sisaldab see geen kattuvaid järjestusi, mis kodeerivad mitmeid väikeseid peptiidhormoone, nimelt α-, β- ja y-melanotropiine [MSH (MSH)], β- ja γ - lipotropiinid (LPG (LPH)], β-endorfiin ja met-enkefaliin.Viimane hormoon võib moodustuda ka β-endorfiinist.Selle perekonna prohormooniks on nn polüproteiin.Signaal selle kohta milline peptiid peaks olema saadud ja sekreteeritud pärineb regulatsioonisüsteemist pärast prepropeptiidi sünteesi lõppu.Kõige olulisem sekreteeritav toode, mis on saadud POMC geeni poolt kodeeritud hüpofüüsi polüproteiinist, on hormoon kortikotropiin (ACTH), mis stimuleerib kortisooli sekretsiooni neerupealiste koore poolt. teiste peptiidide funktsioone ei mõisteta täielikult.

Inaktiveerimine ja lagunemine

Peptiidhormoonide lagunemine algab sageli juba veres või veresoonte seintel, eriti intensiivne on see protsess neerudes. Mõned disulfiidsildu sisaldavad peptiidid, näiteks insuliin, võivad tsüstiinijääkide vähenemise tõttu inaktiveerida (1).Teisi proteiin-peptiidhormoone hüdrolüüsivad proteinaasid, nimelt ekso- (2) (ahela otstes) ja endopeptidaasid (3). Proteolüüsi tulemusena moodustub palju fragmente, millest mõned võivad olla bioloogiliselt aktiivsed. Paljud valk-peptiidhormoonid eemaldatakse vereringesüsteemist membraaniretseptoriga seondumise ja sellele järgneva hormoon-retseptori kompleksi endotsütoosi teel. Selliste komplekside lagunemine toimub lüsosoomides, lagunemise lõpp-produktiks on aminohapped, mida taas kasutatakse substraatidena anaboolsetes ja kataboolsetes protsessides.

Lipofiilsetel ja hüdrofiilsetel hormoonidel on vereringesüsteemis erinev poolestusaeg (täpsemalt biokeemiline poolestusaeg, t1/2). Võrreldes hüdrofiilsete hormoonidega (t1/2 mitu minutit või tunde), elavad lipofiilsed hormoonid palju kauem (t1/2 mitu tundi või päeva). Hormoonide biokeemiline poolestusaeg sõltub lagunemissüsteemi aktiivsusest. Süsteemi kokkupuude ravimite või koekahjustusega degradatsiooniga võib põhjustada muutusi lagunemise kiiruses ja seega ka hormoonide kontsentratsioonis.

Hüdrofiilsete hormoonide toimemehhanism

Enamik hüdrofiilseid signaalaineid ei suuda lipofiilset rakumembraani läbida. Seetõttu toimub signaali edastamine rakku membraaniretseptorite (signaalijuhtide) kaudu. Retseptorid on integraalsed membraanivalgud, mis seovad signaalaineid membraani välisküljel ja tekitavad ruumistruktuuri muutes uue signaali membraani siseküljel. See signaal määrab teatud geenide transkriptsiooni ja ensüümide aktiivsuse, mis kontrollivad ainevahetust ja interakteeruvad tsütoskeletiga.

Retseptoreid on kolme tüüpi.

Esimest tüüpi retseptorid on valgud, millel on üks transmembraanne polüpeptiidahel. Need on allosteerilised ensüümid, mille aktiivne kese asub membraani siseküljel. Paljud neist on türosiini proteiinkinaasid. Sellesse tüüpi kuuluvad insuliini, kasvufaktorite ja tsütokiinide retseptorid.

Signaalaine seondumine viib retseptori dimeriseerumiseni. Sel juhul toimub ensüümi aktiveerimine ja türosiinijääkide fosforüülimine paljudes valkudes. Retseptormolekul fosforüülitakse kõigepealt (autofosforüülimine). Fosfotürosiin seob signaali kandjavalgu SH2 domeeni, mille ülesanne on edastada signaal rakusiseste proteiinkinaaside jaoks.

ioonkanalid. Need II tüüpi retseptorid on oligomeersed membraanivalgud, mis moodustavad ligandiga aktiveeritud ioonkanali. Ligandi seondumine viib Na+, K+ või Cl- ioonide kanali avanemiseni. Selle mehhanismi kohaselt toimivad neurotransmitterid, nagu atsetüülkoliin (nikotiini retseptorid: Na + - ja K + kanalid) ja y-aminovõihape (A retseptor: Cl - kanal).

Kolmandat tüüpi retseptorid, mis on seotud GTP-d siduvate valkudega. Nende valkude polüpeptiidahel sisaldab seitset transmembraanset ahelat. Sellised retseptorid annavad GTP-d siduvate valkude kaudu signaali efektorvalkudele, mis on seotud ensüümid või ioonkanalid. Nende valkude ülesanne on muuta ioonide või teiseste sõnumitoojate kontsentratsiooni.

Seega hõlmab signaalaine seondumine membraaniretseptoriga ühte kolmest rakusisese vastuse variandist: retseptori türosiinkinaasid aktiveerivad rakusiseseid proteiinkinaase, ligandiga aktiveeritud ioonkanalite aktiveerimine viib ioonide kontsentratsiooni muutumiseni ja rakkude aktiveerumiseni. retseptorid, mis on seotud GTP-d siduvate valkudega, indutseerivad vahendajate, teiseste sõnumitoojate ainete sünteesi. Kõik kolm signaaliedastussüsteemi on omavahel ühendatud. Näiteks teise sõnumitooja cAMP (cAMP) moodustumine viib proteiinkinaaside A [PK-A (PK-A)] aktiveerumiseni, sekundaarne sõnumitooja diatsüülglütserool [DAG (DAG)] aktiveerib [PK-C (PK-). C)] ja sekundaarne sõnumitooja inositool-1,4,5-trifosfaat [IP3 (InsP3)] põhjustab Ca2+ ioonide kontsentratsiooni tõusu raku tsütoplasmas.

G-valkude signaaliülekanne G-valgud on valkude perekond, mis kuulub GTPaaside hulka ja toimib rakusiseste signaalikaskaadide teise sõnumitoojana. G-valgud on saanud sellise nimetuse, kuna oma signalisatsioonimehhanismis kasutavad nad GDP asendamist GTP-ga molekulaarse funktsionaalse "lülitina", et reguleerida rakulisi protsesse.Valgud edastavad signaali kolmandat tüüpi retseptorilt efektorvalkudele. Need on üles ehitatud kolmest allüksusest: α, β ja γ. α-subühikul on võime siduda guaniini nukleotiide [GTP (GTP) või GDP (GDP)]. Valgul on nõrk GTPaasi aktiivsus ja see sarnaneb teiste GTP-d siduvate valkudega, nagu ras ja elongatsioonifaktor Tu (EF-Tu). Mitteaktiivses olekus on G-valk seotud SKT-ga.

Kui signaalaine seondub 3. tüüpi retseptoriga, muutub viimase konformatsioon selliselt, et kompleks omandab võime siduda G-valku. G-valgu seostamine retseptoriga viib GDP vahetamiseni GTP vastu (1). Sel juhul aktiveeritakse G-valk, see eraldatakse retseptorist ja dissotsieerub α-subühikuks ja β,γ-kompleksiks. ΓΤΦ-α subühik seondub efektorvalkudega ja muudab nende aktiivsust, mille tulemuseks on ioonikanalite avanemine või sulgumine, ensüümide aktiveerimine või inhibeerimine (2). Seondunud GTP aeglane hüdrolüüs GDP-ks muudab α-subühiku mitteaktiivseks ja seostub uuesti β,γ-kompleksiga, st. G-valk naaseb algsesse olekusse.

Teised sõnumitoojad

Teised sõnumitoojad ehk sõnumitoojad on intratsellulaarsed ained, mille kontsentratsiooni kontrollivad rangelt hormoonid, neurotransmitterid ja muud rakuvälised signaalid. Sellised ained moodustuvad saadaolevatest substraatidest ja neil on lühike biokeemiline poolestusaeg. Kõige olulisemad teisesed sõnumitoojad on cAMP (cAMP), cGTP (cGTP), Ca2+, inositool-1,4,5-trifosfaat [IP3 (lnsP3)], diatsüülglütserool [DAG (DAG)] ja lämmastikoksiid (NO).

Tsükliline AMP

Biosüntees. cAMP nukleotiidi (3,5"-tsükloadenosiinmonofosfaat, cAMP) sünteesivad membraani adenülaattsüklaasid, ensüümide perekond, mis katalüüsib ATP (ATP) tsükliseerimisreaktsiooni cAMP ja anorgaanilise pürofosfaadi moodustumisega. cAMP lagunemist AMP-ks (AMP) katalüüsivad fosfodiesteraasid, mida inhibeerivad metüülitud ksantiini derivaatide, näiteks kofeiini, kõrge kontsentratsioon.

Adenülaattsüklaasi aktiivsust kontrollivad G-valgud, mis omakorda on seotud 3. tüüpi retseptoritega, mida juhivad välised signaalid. Enamik G-valke (Gs-valgud) aktiveerivad adenülaattsüklaasi, mõned G-valgud inhibeerivad seda (Gi-valgud). Mõned adenülaattsüklaasid aktiveeritakse Ca2+/kalmoduliini kompleksi poolt.

Toimemehhanism. cAMP on proteiinkinaaside A (PK-A) ja ioonikanalite allosteeriline efektor (vt lk 372). Inaktiivses olekus on PK-A tetrameer, mille kahte katalüütilist alaühikut (K-subühikut) inhibeerivad regulatoorsed subühikud (P-subühikud) (autoinhibeerimine). Kui cAMP on seotud, dissotsieeruvad P-subühikud kompleksist ja K-ühikud aktiveeruvad. Ensüüm suudab fosforüülida teatud seriini- ja treoniinijääke üle 100 erineva valgu, sealhulgas paljudes ensüümides (vt lk 158) ja transkriptsioonifaktorites. Fosforüülimise tulemusena muutub nende valkude funktsionaalne aktiivsus.

Koos cAMP-ga võib cGMP (cGMP) täita ka teise sõnumitooja funktsioone. Mõlemad ühendid erinevad ainevahetuse ja toimemehhanismi poolest.

Kaltsiumiioonide roll

Kaltsiumiioonide tase. Stimuleerimata raku tsütoplasmas on Ca2+ ioonide kontsentratsioon väga madal (10-100 nM). Madalat taset hoiavad kaltsiumi ATPaasid (kaltsiumipumbad) ja naatrium-kaltsiumvahetid. Ca2+ ioonide kontsentratsiooni järsk tõus tsütoplasmas (kuni 500-1000 nM) toimub kaltsiumikanalite avanemise tagajärjel plasmamembraanis või rakusiseste kaltsiumihoidlates (sile ja kare endoplasmaatiline retikulum). Kanalite avanemise põhjuseks võib olla membraani depolarisatsioon või signaalainete, neurotransmitterite (glutamaat ja ATP, vt lk 342), sekundaarsete sõnumitoojate (IP3 ja cAMP), aga ka taimse päritoluga aine rüanodiini toime. Tsütoplasmas ja rakuorganellides on palju Ca2+ sidumiseks võimelisi valke, millest osa toimib puhvrina.

Suure kontsentratsiooni korral tsütoplasmas on Ca2+ ioonidel rakule tsütotoksiline toime. Seetõttu kogeb üksiku raku kaltsiumitase lühiajalisi purskeid, mis tõuseb 5-10 korda, ja raku stimuleerimine suurendab ainult nende kõikumiste sagedust.

Kaltsiumi toimet vahendavad spetsiaalsed Ca2+-siduvad valgud ("kaltsiumiandurid"), mille hulka kuuluvad anneksiin, kalmoduliin ja troponiin (vt lk 326). Kalmoduliin on suhteliselt väike valk (17 kDa), mida leidub kõigis loomarakkudes. Kui on seotud neli Ca2+ iooni (sinised ringid diagrammil), läheb kalmoduliin aktiivseks vormiks, mis on võimeline interakteeruma paljude valkudega. Kalmoduliini aktiveerumise tõttu mõjutavad Ca2+ ioonid ensüümide, ioonpumpade ja tsütoskeleti komponentide aktiivsust.

Inositool-1,4,5-trifosfaat ja diatsüülglütserool

Fosfatidüülinositool-4,5-difosfaadi [FIF2 (PlnsP2)] hüdrolüüs fosfolipaas C poolt viib kahe teise sõnumitooja moodustumiseni: inositool-1,4,5-trifosfaat ja diatsüülglütserool. Hüdrofiilne IP3 siseneb endoplasmaatilisesse retikulumi [ER (ER)] ja indutseerib Ca2+ ioonide vabanemist säilitusvesiikulitest. Lipofiilne DAG jääb membraani ja aktiveerib proteiinkinaasi C, mis Ca2+ juuresolekul fosforüleerib erinevaid valgu substraate, moduleerides nende funktsionaalset aktiivsust.

Hüdrofiilsete hormoonide peamised esindajad

Aminohapete derivaadid.

Loomulikult on suurimad hormoonide rühmad steroidhormoonid ja peptiidhormoonid. Kuid on ka teisi rühmitusi.

Biogeensed amiinid (histamiin, serotoniin, melatoniin) ja katehhoolamiinid (dopa, dopamiin, norepinefriin ja epinefriin) tekivad aminohapete dekarboksüülimisel.

Histamiin

Histamiin inimkehas - koehormoon, vahendaja, mis reguleerib organismi elutähtsaid funktsioone ja mängib olulist rolli mitmete haigusseisundite patogeneesis.

See hormoon ladestub nuumrakkudes ja basofiilides kompleksina hepariiniga, vaba histamiin deaktiveeritakse kiiresti diamiini oksüdaasi poolt katalüüsitud oksüdatsiooniga või metüleeritakse histamiin-N-metüültransferaasi poolt. Histamiini lõplikud metaboliidid - imidasolüüläädikhape ja N-metüülhistamiin - erituvad uriiniga.

Histamiin inimkehas on passiivses olekus. Vigastuste, stressi, allergiliste reaktsioonide korral suureneb vaba histamiini kogus märkimisväärselt. Histamiini hulk suureneb ka siis, kui kehasse satuvad erinevad mürgid, teatud toiduained ja ravimid.

Vaba histamiin põhjustab silelihaste (sh bronhide ja veresoonte lihaste) spasme, kapillaaride laienemist ja vererõhu langust, vere stagnatsiooni kapillaarides ja nende seinte läbilaskvuse suurenemist, põhjustab ümbritseva turse. kudesid ja vere paksenemist, stimuleerib adrenaliini vabanemist ja südame löögisageduse suurenemist.

Histamiin avaldab oma toimet spetsiifiliste rakuliste histamiini retseptorite kaudu. Praegu on kolm histamiini retseptorite rühma, mida tähistatakse H1, H2 ja H3.

Histamiin mängib seedimise füsioloogias olulist rolli. Maos eritavad histamiini enterokromafiinilaadsed (ECL-) limaskestarakud. Histamiin stimuleerib vesinikkloriidhappe tootmist, toimides mao limaskesta parietaalrakkude H2 retseptoritele. Arendati välja ja kasutatakse aktiivselt happesõltuvate haiguste (mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavand, GERD jne) ravis mitmeid ravimeid, mida nimetatakse histamiini retseptori H2-blokaatoriteks ja mis blokeerivad histamiini toimet parietaalrakkudele, vähendades seeläbi vesinikkloriidhappe sekretsiooni. hape mao luumenisse.

Serotoniin

Serotoniin(5-hüdroksütrüptamiin, 5-HT) avastati verest leitud vasokonstriktori otsimisel. Üsna kiiresti tuvastati see Erspameri poolt soolestikust varem avastatud enteramiiniga ja dešifreeriti selle keemiline struktuur, mis osutus väga lihtsaks.

Umbes 90% serotoniinist leidub soolestikus ja peaaegu eranditult enterokromafiinirakkudes. Seda leidub ka põrnas, maksas, neerudes, kopsudes ja erinevates endokriinsetes näärmetes.

Peaajus on serotoniini (hüpotalamuses ja keskajus suhteliselt palju, taalamuses, hippoliidis vähem, kõhrekehas ja väikeajus ei leitud üldse), seljaajus.

Serotoniin moodustub aminohappest trüptofaanist selle järjestikuse 5-hüdroksüülimise teel ensüümi 5-trüptofaanhüdroksülaasi toimel (saadaval 5-hüdroksütrüptofaan, 5-HT) ja seejärel saadud hüdroksütrüptofaani dekarboksüülimisel ensüümi trüptofaandekarboksülaasi toimel. sünteesitakse ainult serotonergiliste neuronite somas, hüdroksüülimine toimub rauaioonide ja pteridiini kofaktori juuresolekul.

Serotoniin mängib olulist rolli vere hüübimisprotsessides. Vereliistakud sisaldavad märkimisväärses koguses serotoniini ja neil on võime vereplasmast serotoniini koguda ja säilitada. Serotoniin suurendab trombotsüütide funktsionaalset aktiivsust ja nende kalduvust agregeerida ja moodustada verehüübeid. Stimuleerides spetsiifilisi serotoniini retseptoreid maksas, põhjustab serotoniin hüübimisfaktorite sünteesi suurenemist maksas. Serotoniini vabanemine kahjustatud kudedest on üks mehhanisme, mis tagavad vere hüübimise vigastuskohas.

Serotoniin osaleb allergia- ja põletikulistes protsessides. See suurendab veresoonte läbilaskvust, suurendab kemotaksist ja leukotsüütide migratsiooni põletikukohta, suurendab eosinofiilide sisaldust veres, suurendab nuumrakkude degranulatsiooni ning teiste allergia ja põletiku vahendajate vabanemist. Eksogeense serotoniini lokaalne (nt intramuskulaarne) manustamine põhjustab süstekohas tugevat valu. Arvatavasti mängib serotoniin koos histamiini ja prostaglandiinidega, ärritades kudede retseptoreid, rolli valuimpulsside tekkes vigastuse või põletiku kohast.

Samuti toodetakse soolestikus suures koguses serotoniini. Serotoniinil on oluline roll seedetrakti motoorika ja sekretsiooni reguleerimisel, suurendades selle peristaltikat ja sekretoorset aktiivsust. Lisaks mängib serotoniin teatud tüüpi sümbiootiliste mikroorganismide kasvufaktori rolli, suurendab käärsoole bakterite metabolismi. Käärsoolebakterid ise aitavad mõnevõrra kaasa ka soole serotoniini sekretsioonile, kuna paljudel sümbiootilistel bakteritel on võime trüptofaani dekarboksüleerida. Düsbakterioosi ja mitmete muude käärsoolehaiguste korral väheneb serotoniini tootmine soolestikus märkimisväärselt.

Massiline serotoniini vabanemine mao ja soole limaskesta surevatest rakkudest tsütotoksiliste keemiaravi ravimite mõjul on üks iivelduse ja oksendamise ning kõhulahtisuse põhjuseid pahaloomuliste kasvajate keemiaravi ajal. Sarnane seisund esineb mõne pahaloomulise kasvaja puhul, mis toodavad ektoopiliselt serotoniini.

Emakas on täheldatud ka suurt serotoniini sisaldust. Serotoniin mängib rolli emaka ja munajuhade kontraktiilsuse parakriinses regulatsioonis ning sünnituse koordineerimises. Serotoniini tootmine müomeetriumis suureneb paar tundi või päeva enne sünnitust ja suureneb veelgi otsesemalt sünnituse ajal. Samuti osaleb serotoniin ovulatsiooni protsessis - serotoniini (ja mitmete teiste bioloogiliselt aktiivsete ainete) sisaldus folliikulite vedelikus suureneb vahetult enne folliikuli rebenemist, mis ilmselt põhjustab follikulaarse rõhu tõusu.

Serotoniinil on märkimisväärne mõju genitaalsüsteemi erutus- ja inhibeerimisprotsessidele. Näiteks serotoniini kontsentratsiooni tõus meestel lükkab edasi ejakulatsiooni algust.

Serotonergilise ülekande defitsiit või pärssimine, mis on põhjustatud näiteks serotoniini taseme langusest ajus, on üks depressiivsete seisundite ja raskete migreenivormide kujunemise tegureid.

Serotoniini retseptorite hüperaktiveerimine (näiteks teatud ravimite võtmisel) võib põhjustada hallutsinatsioone. Skisofreenia teket võib seostada nende aktiivsuse krooniliselt kõrgenenud tasemega.

Melatoniin

1958. aastal eraldasid Lerner jt Yale'i ülikoolis 250 000 veise käbinäärmest esimest korda puhtal kujul käbinääre hormooni, mis identifitseeriti kui 5-metoksü-N-atsetüültrüptaliini. melatoniin).

Melatoniini kontsentratsiooni muutustel on käbinäärmes ja veres märgatav ööpäevane rütm, tavaliselt kõrge hormooni tase öösel ja madal päeval.

Melatoniini süntees seisneb selles, et veres ringlev aminohape trüptofaan imendub epifüüsirakkudesse, oksüdeeritakse 5-hüdroksütrüptofaaniks ja seejärel dekarboksüleeritakse biogeenseks amiiniks - serotoniiniks (serotoniini süntees). Suurem osa serotoniinist metaboliseerub käbinäärmes monoamiini oksüdaasi abil, mis hävitab serotoniini teistes elundites. Väike osa serotoniinist atsetüülitakse käbinäärmes N-atsetüülserotoniiniks ja see aine muundatakse seejärel 5-metoksü-N-atsetüültrüptamiiniks (melatoniiniks). Melatoniini moodustumise viimane etapp viiakse läbi spetsiaalse ensüümi oksindool-O-metüültransferaasi mõjul. Selgus, et käbinääre on peaaegu ainus moodustis, kust see ainulaadne ensüüm leiti.

Erinevalt serotoniinist, mis moodustub nii kesknärvisüsteemis kui ka erinevates perifeersetes elundites ja kudedes, on melatoniini allikaks sisuliselt üks organ – käbinääre.

Melatoniin reguleerib paljudel loomadel endokriinsüsteemi aktiivsust, vererõhku, unesagedust, hooajalist rütmi, aeglustab vananemisprotsesse, tõstab immuunsüsteemi efektiivsust, omab antioksüdantseid omadusi ning mõjutab kohanemisprotsesse ajavööndite vahetamisel.

Lisaks osaleb melatoniin vererõhu reguleerimises, seedekulgla funktsioonides ja ajurakkude talitluses.

Nüüdseks on hästi teada, et serotoniini ja melatoniini sisaldus imetajate käbinäärmes varieerub 24-tunnise perioodi jooksul teatud viisil.

Tavalistes valgustingimustes on serotoniini tase kõrgeim päeva jooksul. Pimeduse saabudes väheneb käbinäärme serotoniini sisaldus kiiresti (maksimaalne on 8 tundi pärast päevavalguse algust, miinimum on 4 tundi pärast pimedat).

katehhoolamiini hormoonid

Adrenaliin Neerupealise medulla sünteesitud hormoon. Selle olemasolu on teada juba üle sajandi. 1901. aastal eraldasid Takamine, Aldrich ja I. Fürth adrenaliini kristallilises olekus neerupealiste ekstraktist. Kaks aastat hiljem andis F. Stolz selle struktuuri lõpliku tõestuse sünteesi teel. Adrenaliin osutus 1-(3,4-dioksüfenüül)-2-metüülaminoetanooliks.

See on värvitu kristalne pulber. Asümmeetrilise süsinikuaatomiga adrenaliin eksisteerib kahe optilise isomeeri kujul. Neist vasakule pöörav hormonaalne toime on 15 korda aktiivsem kui paremale pöörav. See on see, kes sünteesitakse neerupealistes.

10 g kaaluva inimese neerupealise medulla sisaldab umbes 5 mg adrenaliini. Lisaks leiti neis ka adrenaliini homolooge: noradrenaliini (0,5 mg) ja isopropüradrenaliini (jälgi).

Adrenaliini ja norepinefriini leidub ka inimese veres. Nende sisaldus veeniveres on vastavalt 0,04 ja 0,2 µg%. Eeldatakse, et epinefriin ja norepinefriin ATP-ga soola kujul ladestuvad väikestes kogustes närvikiudude otstesse, vabanedes vastusena nende ärritusele. Selle tulemusena tekib närvikiu otsa ja raku või kahe neuroni vahel keemiline kontakt.

Kõigil kolmel ainel – adrenaliin, norepinefriin ja isopropüradrenaliin – on võimas mõju organismi veresoonkonnale. Lisaks tõstavad need süsivesikute ainevahetuse taset organismis, suurendades glükogeeni lagunemist lihastes. See on tingitud asjaolust, et lihaste fosforülaas läheb adenülaattsüklaasi vahendatud adrenaliini toimel inaktiivsest vormist (fosforülaas b) aktiivseks vormiks (fosforülaas a).

Seega täidab lihastes leiduv adrenaliin sama funktsiooni kui glükagoon maksas, käivitades adenülaattsüklaasi reaktsiooni pärast interaktsiooni sihtraku pinnahormooni retseptoriga.

Sümpaatilise-neerupealise süsteemi hormoonid, ehkki mitte elutähtsad, on nende roll organismis ülimalt suur: nad tagavad kohanemise ägeda ja kroonilise stressiga. Adrenaliin, noradrenaliin ja domafiin on "võitle või põgene" reaktsiooni põhielemendid (esineb näiteks ootamatult mustikapõõsas karuga kohtudes). Vastus samal ajal kogetud hirmule hõlmab paljude keerukate protsesside kiiret integreeritud ümberstruktureerimist selle reaktsiooniga otseselt seotud organites (aju, lihased, kardiopulmonaalsüsteem ja maks). Adrenaliin selles "vastuses":

) varustab kiiresti rasvhappeid, mis toimivad lihastegevuse peamise esmase kütusena;

) mobiliseerib glükoosi aju energiaallikana – suurendades glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi maksas ning vähendades glükoosi omastamist lihastes ja teistes organites;

) vähendab insuliini vabanemist, mis takistab ka glükoosi imendumist perifeersetes kudedes, säästes seda, selle tulemusena kesknärvisüsteemi jaoks.

Neerupealise medulla närvistimulatsioon viib kromafiini graanulite liitumiseni plasmamembraaniga ja põhjustab seega eksotsütoosi teel norepinefriini ja epinefriini vabanemise. See protsess on kaltsiumist sõltuv ja sarnaselt teiste eksotsütootiliste protsessidega stimuleeritakse kolinergiliste ja β-adrenergiliste ainete poolt ning inhibeeritakse α-adrenergiliste ainete poolt. Katehhoolamiinid ja ATP vabanevad samas vahekorras, nagu need on graanulites. See kehtib ka muude komponentide, sealhulgas DBH, kaltsiumi ja kromograniin A kohta.

Katehhoolamiinide tagasihaaramine neuronite poolt on oluline mehhanism, mis tagab ühelt poolt hormoonide säilimise, teiselt poolt hormonaalse ehk neurotransmitterite tegevuse kiire lakkamise. Erinevalt sümpaatilistest närvidest puudub neerupealise medullas vabanenud katehhoolamiinide tagasihaarde ja säilitamise mehhanism. Neerupealiste poolt eritatav adrenaliin siseneb maksa ja skeletilihastesse, kuid metaboliseerub seejärel kiiresti. Ainult väga väike osa norepinefriinist jõuab kaugematesse kudedesse. Katehhoolamiinid ringlevad plasmas albumiiniga nõrgalt seotud kujul. Need on väga lühiajalised: nende bioloogiline poolestusaeg on 10–30 sekundit.

Katehhoolamiinide toimemehhanism on teadlaste tähelepanu pälvinud juba ligi sajandi. Tõepoolest, paljud retseptorbioloogia ja hormoonide toime üldmõisted pärinevad paljudest erinevatest uuringutest.

Katehhoolamiinid toimivad kahe peamise retseptorite klassi kaudu: α-adrenergilised ja β-adrenergilised. Igaüks neist on jagatud kahte alamklassi: vastavalt α 1 ja α 2 , β 1 ja β 2 . See klassifikatsioon põhineb erinevate agonistide ja antagonistidega seondumise suhtelisel järjestusel. Adrenaliin seob (ja aktiveerib) nii α- kui β-retseptoreid ning seetõttu sõltub selle toime kudedele, mis sisaldab mõlema klassi retseptoreid, nende retseptorite suhtelisest afiinsusest hormooni suhtes. Füsioloogilises kontsentratsioonis norepinefriin seondub peamiselt α-retseptoritega.

Feokromotsütoomid on neerupealise medulla kasvajad, mida tavaliselt ei diagnoosita enne, kui nad hakkavad tootma ja eritama adrenaliini ja norepinefriini koguses, mis on piisav raske hüpertensiooni tekitamiseks. Feokromotsütoomi korral on norepinefriini/adrenaliini suhe sageli kõrgem. Võib-olla seletab see kliiniliste ilmingute erinevusi, kuna noradrenaliinile omistatakse peamine roll hüpertensiooni patogeneesis ja adrenaliini peetakse hüpermetabolismi põhjustajaks.

Peptiid- ja valguhormoonid

Nüüd on teada mitukümmend looduslikku peptiidhormoone ja nende nimekiri täieneb järk-järgult.

Tänu kiirelt areneva valgukeemia meetodite laialdasele kasutusele viimastel aastatel on saadud hulk peptiidhormoone homogeenses olekus, uuritud nende aminohappelist koostist, primaarset (ja valguhormoonide puhul sekundaarset). , tertsiaarsed ja kvaternaarsed) struktuurid on tuvastatud ja mõned neist on valmistatud sünteetiliselt. Veelgi enam, suured edusammud peptiidide keemilise sünteesi vallas on võimaldanud kunstlikult saada palju peptiide, mis on looduslike peptiidide isomeerid või analoogid. Viimaste hormonaalse aktiivsuse uurimine on toonud üliolulist infot peptiidhormoonide struktuuri ja nende talitluse vahelise seose kohta.

Tähtsamad peptiidhormoonid on türeotropiin, insuliin, glükagoon, gastriin, oksütotsiin, vasopressiin.

Türeotropiin

Türeotropiin - valk, mida eritab hüpofüüsi eesmine osa. See on glükoproteiin, mille M = 28300, mis koosneb kahest ebavõrdsest subühikust (M = 13600 ja 14700), mis on erakordselt rikas disulfiidsildade poolest (vastavalt 5 ja 6). Selgitan välja türeotropiini esmase ehituse pullidel ja sigadel.Türeotropiini puudusel (hüpofüüsi alatalitlus) nõrgeneb kilpnäärme aktiivsus, selle suurus väheneb, tema poolt eritatava hormooni sisaldus veres. - türoksiini - on pooleks.

Seega stimuleerib türeotropiin kilpnäärme aktiivsust. Türeotropiini sekretsiooni reguleerib omakorda kilpnäärmehormoonide tagasiside põhimõte. Järelikult on kahe mainitud endokriinse näärme tegevus täpselt kooskõlastatud.

Türeotropiini kasutuselevõtt põhjustab ainevahetuses mitmekordseid nihkeid: 15-20 minuti pärast suureneb kilpnäärme hormoonide sekretsioon ja suureneb nende hormoonide sünteesiks vajaliku joodi imendumine; suureneb kilpnäärme hapniku omastamine, suureneb glükoosi oksüdatsioon, aktiveerub fosfolipiidide metabolism ja RNA neoplasm. Nüüd on selgunud, et türeotropiini, nagu ka paljude teiste peptiidhormoonide, toimemehhanism taandub adenülaattsüklaasi aktiveerimisele, mis paikneb selle retseptorvalgu vahetus läheduses, millega türeotropiin seondub. Selle tulemusena kiirendatakse kilpnäärmes mitmeid protsesse, sealhulgas kilpnäärmehormoonide biosüntees.

Insuliin

Insuliin - valk, mida toodetakse kõhunäärme β-rakkudes. Selle struktuuri on üksikasjalikult uuritud. Insuliin oli esimene valk, mille primaarse struktuuri selgitas F. Sanger. Ta oli esimene keemilise sünteesi teel saadud valk.

Esimest korda märkisid Mehring ja O. Minkovsky (1889) hormooni olemasolu näärmes, mis mõjutab süsivesikute ainevahetust. Hiljem L.V. Sobolev (1901) tegi kindlaks, et kõhunäärme insuliini allikas on selle saareosa, millega seoses sai 1909. aastal see veel individualiseerimata hormoon nimetuse insuliin (lat. insula- saar). 1992. aastal valmistasid F. Banting ja G. Best esimest korda insuliini aktiivse preparaadi ning 1926. aastaks töötati välja meetodid selle eraldamiseks kõrgelt puhastatud olekus, sealhulgas 0,36% Zn sisaldavate kristalsete preparaatidena.

Insuliini sünteesitakse Langerhansi saarekeste beetarakkudes normaalse valgusünteesi mehhanismi abil. Insuliini translatsioon algab ribosoomidel, mis on seotud endoplasmaatilise retikulumiga, insuliini preprohormooni moodustumisega. See esialgne preprohormoon molekulmassiga 11500 lõhustatakse endoplasmaatilises retikulumis proinsuliiniks, mille molekulmass on umbes 9000. Lisaks laguneb Golgi aparaadis suurem osa sellest insuliiniks, mis on pakendatud sekretoorsetesse graanulitesse ja peptiidi fragment. Peaaegu 1/6 sekreteeritavast lõppproduktist jääb siiski proinsuliini kujule. Proinsuliin on hormooni inaktiivne vorm.

Kristallilise insuliini molekulmass on 36 000. Selle molekul on multimeer, mis koosneb kuuest protomeerist ja kahest Zn-aatomist. Protomeerid moodustavad dimeere, mis interakteeruvad imidasooli radikaalidega gis 10 B-ahelaid ja soodustada nende agregeerumist heksameeriks. Lagunedes annab multimeer kolm alamosakest molekulmassiga 12 000. Iga alamosake jaguneb omakorda kaheks võrdseks osaks, mille M = 6000. Kõik loetletud insuliini modifikatsioonid – protomeer, damer ja heksameer – omavad täielikku hormonaalset aktiivsust. Seetõttu identifitseeritakse insuliini molekul sageli täieliku bioloogilise aktiivsusega protomeeriga (M = 6000), eriti kuna füsioloogilistes tingimustes eksisteerib insuliin monomeerses vormis. Insuliini molekuli edasine killustumine (M = 6000) ahelaks A (21 aminohappejäägist) ja ahelaks B (30 aminohappejäägist) viib hormonaalsete omaduste kadumiseni.

Erinevate loomade kõhunäärmest eraldatud insuliinid on oma põhistruktuurilt peaaegu identsed. Inimese kõhunäärme insuliini biosünteesi ebapiisava tasemega (tavaliselt sünteesitakse päevas 2 mg insuliini) tekib iseloomulik haigus - diabeet või suhkurtõbi. See suurendab vere glükoosisisaldust (hüperglükeemia) ja suurendab glükoosi eritumist uriiniga (glükosuuria). Samal ajal arenevad mitmesugused sekundaarsed nähtused - glükogeenisisaldus lihastes väheneb, peptiidide, valkude ja rasvade biosüntees aeglustub, mineraalide ainevahetus on häiritud jne.

Insuliini manustamine süstimise teel või suu kaudu (suu kaudu) liposoomidesse kapseldatud ravimi kujul põhjustab vastupidise efekti: vere glükoosisisalduse langus, lihaste glükogeenivarude suurenemine, anaboolsete protsesside suurenemine, mineraalide normaliseerimine. ainevahetus jne. Kõik ülaltoodud nähtused on tingitud rakumembraanide glükoosi insuliini läbilaskvuse muutusest, mille pinnal tuvastatakse kõrge ja madala afiinsusega Ca 2+ -sõltuvad insuliiniretseptorid. Suurendades glükoosi tungimist rakku ja subtsellulaarsetesse osakestesse, suurendab insuliin selle kasutamise võimalusi teatud kudedes, olgu selleks siis glükogeeni biosüntees sellest või selle dihhotoomne või apotoomiline lagunemine.

Kui insuliin interakteerub rakumembraani retseptoriga, ergastub insuliiniretseptori proteiinkinaasi domeeni aktiivsus, mis mõjutab süsivesikute, lipiidide ja valkude rakusisest metabolismi. Insuliinil puudub tüüpiline adenülaattsüklaasi toimemehhanism.

glükagoon

Pankreases toodetakse lisaks insuliinile veel üht hormooni, mis mõjutab süsivesikute ainevahetust - glükagoon.

See on 29-liikmeline peptiid, mida sünteesitakse kõhunäärme saarelise osa α-rakkudes. Selle hormooni esmamainimine pärineb 1923. aastast, mil I. Murlin ja tema kaastöötajad avastasid selle esinemise insuliinipreparaatides. Aastal 1953, F. Straub sai glükagooni homogeense kristalse preparaadi kujul ja veidi hiljem selgitati välja selle esmane struktuur. Glükagooni täielik süntees viidi läbi 1968. aastal (E. Wunsch ja kaastöötajad). Röntgendifraktsioonianalüüsi (T. Blandel) järgi on glükagooni molekul valdavalt α-spiraalses konformatsioonis ja on altid oligomeeride tekkele.

Leiti, et inimeste ja loomade glükagoonide esmane struktuur on identne; ainsaks erandiks on kalkuni glükagoon, mille positsioonis 28 on asparagiini asemel seriin. Glükagooni struktuuri tunnuseks on disulfiidsidemete ja tsüsteiini puudumine. Glükagoon moodustub selle prekursorist proglukagoonist, mis sisaldab polüpeptiidi C-otsas täiendavat oktapeptiidi (8 jääki), mis postsünteetilise proteolüüsi käigus eemaldatakse. On tõendeid selle kohta, et proglukagoonil, nagu proinsuliinil, on eelkäija - preproglükagoon (molekulmass 9000), mille struktuuri pole veel dešifreeritud.

Bioloogilise toime järgi kuulub glükagoon sarnaselt adrenaliini hüperglükeemiliste tegurite hulka, põhjustab veres glükoosi kontsentratsiooni tõusu, peamiselt glükogeeni lagunemise tõttu maksas. Glükagooni sihtorganid on maks, müokard, rasvkude, kuid mitte skeletilihased. Glükagooni biosünteesi ja sekretsiooni kontrollib peamiselt glükoosi kontsentratsioon tagasiside põhimõttel. Aminohapetel ja vabadel rasvhapetel on sama omadus. Glükagooni sekretsiooni mõjutavad ka insuliin ja insuliinitaolised kasvufaktorid.

Glükagooni toimemehhanismis on esmane seondumine rakumembraani spetsiifiliste retseptoritega, tekkiv glükagooni retseptori kompleks aktiveerib adenülaattsüklaasi ja vastavalt cAMP moodustumist. Viimane, olles intratsellulaarsete ensüümide universaalne efektor, aktiveerib proteiinkinaasi, mis omakorda fosforüleerib fosforülaasi kinaasi ja glükogeeni süntaasi. Esimese ensüümi fosforüülimine soodustab aktiivse glükogeeni fosforülaasi moodustumist ja vastavalt glükogeeni lagunemist glükoos-1-fosfaadi moodustumisega, samas kui glükogeeni süntaasi fosforüülimisega kaasneb selle üleminek inaktiivsele vormile ja vastavalt sellele blokeerimine. glükogeeni süntees. Glükagooni üldine toime seisneb glükogeeni lagunemise kiirendamises ja selle sünteesi pärssimises maksas, mis viib glükoosi kontsentratsiooni suurenemiseni veres.

Glükagooni hüperglükeemiline toime ei tulene aga mitte ainult glükogeeni lagunemisest. Glükagoonist põhjustatud hüperglükeemia glükoneogeneetilise mehhanismi olemasolu kohta on vaieldamatuid tõendeid. On kindlaks tehtud, et glükagoon soodustab glükoosi moodustumist valkude ja rasvade ainevahetuse vaheproduktidest. Glükagoon stimuleerib glükoosi moodustumist aminohapetest, indutseerides glükoneogeneesi ensüümide sünteesi cAMP, eriti fosfoenoolpüruvaadi karboksinaasi, selle protsessi võtmeensüümi osalusel. Glükagoon, erinevalt adrenaliinist, pärsib glükoosi glükolüütilist lagunemist piimhappeks, aidates sellega kaasa hüperglükeemia tekkele. See aktiveerib otseselt koe lipaasi cAMP kaudu, pakkudes võimsat lipolüütilist toimet. Erinevused on ka füsioloogilises toimes: erinevalt adrenaliinist ei tõsta glükagoon vererõhku ega tõsta pulssi. Tuleb märkida, et lisaks pankrease glükagoonile on hiljuti tõestatud ka soolestiku glükagooni olemasolu, mis sünteesitakse kogu seedetraktis ja siseneb verre. Soole glükagooni primaarset struktuuri pole veel täpselt dešifreeritud, kuid selle molekulis on avastatud aminohappejärjestused, mis on identsed pankrease glükagooni N-otsa ja keskmise lõiguga, kuid erinev C-otsa aminohappejärjestus.

Seega mängivad pankrease saarekesed, mis sünteesivad kahte vastandlikku hormooni - insuliini ja glükagooni, võtmerolli ainete reguleerimisel molekulaarsel tasemel.

Gastriin

Gastriin Seda toodavad G-rakud, mis paiknevad mao antraalses limaskestas ja vähemal määral ka kaksteistsõrmiksoole limaskestas.

Gastriinil on kolm peamist looduslikku vormi: "suur gastriin" või gastriin-34 - 34 aminohappest koosnev polüpeptiid, "väike gastriin" või gastriin-17, mis koosneb 17 aminohappest, ja "minigastriin" või gastriin. 14, mis koosneb 14 aminohappest.

See on molekuli suuruselt heterogeensem kui mis tahes muu seedetrakti hormoon. Lisaks on iga gastriini vorm sulfoneeritud ja mittesulfoonitud kujul (vastavalt ühele türosiinijäägile). Gastriini 34, gastriini 17 ja gastriini 14 C-otsa 14 aminohapet on identsed. Gastriini 34 on veres suuremates kogustes kui gastriini 17. See on ilmselt tingitud asjaolust, et selle poolestusaeg plasmas (15 min) on 5–7 korda pikem kui gastriinil 17. Viimane ilmselt toimib. kui maopoolse happe sekretsiooni peamise stimulaatorina, mida reguleerib negatiivne tagasiside mehhanism, kuna mao antraalse piirkonna sisu hapestumine vähendab gastriini sekretsiooni. Gastriin stimuleerib ka mao sekretsiooni. Hormooni C-ots vastutab bioloogilise aktiivsuse eest, C-otsa pentapeptiid põhjustab gastriini 17 füsioloogilisi toimeid täies ulatuses, kuid massiühiku kohta on mul vaid 1/10 selle bioloogilisest aktiivsusest.

Vasopressiin ja oktsütotsiin.

Mõlemad hormoonid toodetakse hüpotalamuses, seejärel kanduvad need koos aksoplasmaatilise vooluga hüpofüüsi tagumise osa närvilõpmetesse, kust need sobiva stimulatsiooniga vereringesse erituvad. Selle mehhanismi tähendus on tõenäoliselt selles, et see võimaldab teil hematoentsefaalbarjäärist mööda minna. ADH sünteesitakse peamiselt supraoptilises tuumas, oksütotsiin - paraventrikulaarses tuumas. Igaüks neist liigub mööda aksonit vormis, mis on seotud spetsiifilise kandjavalguga (neurofüsiiniga). Neurofüsiinid I ja II sünteesitakse koos oksütotsiini ja ADH-ga vastavalt ühe valgu osadena (mida mõnikord nimetatakse ka propressofüsiiniks), mida kodeerib üks geen. Neurofüsiinid I ja II on omapärased valgud molekulmassiga vastavalt 19 000 ja 21 000. ADH ja oksütotsiin erituvad vereringesse eraldi, kumbki oma neurofüsiiniga. Veres ei seondu nad valkudega ja neil on lühike plasma poolväärtusaeg (2–4 minutit).

Iga nonapeptiid sisaldab positsioonides 1 ja 6 tsüsteiini molekule, mis on ühendatud disulfiidsillaga. Arginiin-vasopressiini leidub enamikus loomades, kuid lüsiini leidub sigadel ja sellega seotud liikidel 8. positsioonil. Kuna ADH ja oksütotsiin on struktuurilt väga sarnased, pole üllatav, et neil on ühised bioloogilised mõjud. Mõlemad peptiidid metaboliseeruvad peamiselt maksas, kuid ADH auväärne eritumine aitab oluliselt kaasa selle kadumisele verest.

Oksütotsiini vabanemise peamised stiimulid on närviimpulsid, mis tekivad nibude ärrituse korral. Tupe ja emaka venitamine mängib teisejärgulist rolli. Paljud kokkupuuted, mis põhjustavad oksütotsiini sekretsiooni, põhjustavad prolaktiini vabanemist; viitavad sellele, et oksütotsiini fragment võib mängida prolaktiini vabastava faktori rolli. Östrogeen stimuleerib, progesteroon aga pärsib oksütotsiini ja neurofüsiini I tootmist.

Oksütotsiini toimemehhanism ei ole teada. See põhjustab emaka silelihaste kokkutõmbumist ja seetõttu kasutatakse seda farmakoloogilistes annustes naiste sünnituse stimuleerimiseks. Huvitaval kombel ei ole kahjustatud hüpotalamuse-hüpofüüsi süsteemiga tiinetel loomadel sünnitustegevusel takistusi. Oksütotsiini kõige tõenäolisem füsioloogiline funktsioon on stimuleerida rinnanäärme alveoole ümbritsevate müoepiteelirakkude kontraktsioone. See põhjustab piima liikumist alveolaarsetesse kanalitesse ja selle väljutamist. Oksütotsiini membraaniretseptoreid leidub emaka ja rinna kudedes. Nende arv suureneb östrogeenide mõjul ja väheneb progesterooni mõjul. Imetamise algus enne sünnitust on ilmselgelt seletatav samaaegse östrogeeni hulga suurenemise ja progesterooni taseme langusega vahetult enne sünnitust. Progesterooni derivaate kasutatakse sageli naiste sünnitusjärgse laktatsiooni pärssimiseks. Oksütotsiini ja neurofüsiini I toodetakse ka munasarjades, kus oksütotsiin võib pärssida steroidogeneesi.

Oksütotsiini toime jaoks olulised keemilised rühmad hõlmavad N-terminaalse tsüsteiini primaarset aminorühma, türosiini fenoolrühma, asparagiini, glutamiini ja glütsiinamiidi 3 karboksamiidrühma, disulfiidsideme (S-S) sidet. Nende rühmade eemaldamise või asendamise teel on saadud arvukalt oksütotsiini analooge. Näiteks pooltsüsteiini terminaalse jäägi (positsioon 1) vaba primaarse aminorühma eemaldamine viib deaminooksütotsiini moodustumiseni, mille antidiureetiline toime on 4-5 korda suurem kui loodusliku oksütotsiini aktiivsus.

Närviimpulsid, mis põhjustavad ADH sekretsiooni, on mitmete erinevate stimuleerivate tegurite tagajärg. Peamine füsioloogiline stiimul on plasma osmolaalsuse suurenemine. Selle toimet vahendavad hüpotalamuses paiknevad osmoretseptorid ning südames ja teistes vaskulaarsüsteemi osades paiknevad baroretseptorid. Hemodilutsioonil (osmolaalsuse vähenemisel) on vastupidine mõju. Muud stiimulid hõlmavad emotsionaalset ja füüsilist stressi ning kokkupuudet farmakoloogiliste ainetega, sealhulgas atsetüülkoliini, nikotiini ja morfiiniga. Enamikul juhtudel kombineeritakse sekretsiooni suurenemist ADH ja neurofüsiini II sünteesi suurenemisega, kuna hormoonivarud ei ammendu. Epinefriin ja ained, mis põhjustavad plasma laienemist, pärsivad ADH sekretsiooni; etanoolil on sarnane toime.

Imetajatel on ADH jaoks füsioloogiliselt kõige olulisemad sihtrakud distaalsete keerdunud tuubulite ja neeru kogumiskanalite rakud. Need kanalid läbivad neeru medulla, kus rakuväliste lahustunud ainete osmolaalsusgradient on 4 korda kõrgem kui plasmas. Nende kanalite rakud on suhteliselt vett mitteläbilaskvad, nii et ADH puudumisel uriin ei kontsentreerita ja seda võib erituda üle 20 liitri päevas. ADH suurendab rakkude vee läbilaskvust ja aitab säilitada osmootset tasakaalu kogumiskanalite uriini ja interstitsiaalse ruumi hüpertoonilise sisu vahel, nii et uriini maht jääb 0,5-1 liitri piiresse päevas. Nende struktuuride epiteelirakkude limaskestadel (kuseteede) on ADH-retseptorid, mis on seotud adenülaattsüklaasiga; Arvatakse, et ADH toimet neerutuubulitele vahendab cAMP. Kirjeldatud füsioloogiline toime oli aluseks hormooni "antidiureetikumiks" nimetamisel. cAMP ja fosfodiesteraasi inhibiitorid jäljendavad ADH toimet. kuna cAMP enda toime ei vähene.) See mehhanism võib osaliselt olla vastutav suurenenud diureesi eest, mis on iseloomulik hüperkaltseemiaga patsiendid.

ADH sekretsiooni või toime häired põhjustavad diabeedi insipidus, mida iseloomustab suures koguses lahjendatud uriini eritumine. ADH puudulikkusega kaasnev esmane suhkurtõbi areneb tavaliselt siis, kui hüpotalamuse-hüpofüüsi trakt on kahjustatud koljupõhja murru, kasvaja või infektsiooni tõttu; kuid see võib olla ka pärilik. Päriliku nefrogeense suhkurtõve insipiduse korral jääb ADH sekretsioon normaalseks, kuid sihtrakud kaotavad oma võime reageerida hormoonile, tõenäoliselt hormooni halvenenud vastuvõtu tõttu. See pärilik defekt erineb omandatud nefrogeense diabeedi insipidusest, mis esineb kõige sagedamini liitiumi terapeutilisel manustamisel maniakaal-depressiivse psühhoosiga patsientidele. ADH sobimatu sekretsiooni sündroom on tavaliselt seotud erinevate kasvajate (tavaliselt kopsukasvajate) hormooni emakavälise tootmisega, kuid seda võib täheldada ka ajuhaiguste, kopsuinfektsioonide või hüpotüreoidismi korral. Sellist sekretsiooni peetakse ebapiisavaks, kuna ADH tootmine toimub hüpoosmolaalsuse tingimustes normaalsel või suurenenud kiirusel ning see põhjustab püsivat ja progresseeruvat hüponatreemiat koos hüpertoonilise uriini vabanemisega.

Järeldus

Hüdrofiilsed hormoonid ja hormoonitaolised ained on ehitatud aminohapetest. nagu valgud ja peptiidid või on aminohapete derivaadid. Need ladestuvad suurtes kogustes endokriinsete näärmete rakkudesse ja sisenevad vajadusel verre. Enamik neist ainetest transporditakse vereringes ilma kandjate osaluseta. Hüdrofiilsed hormoonid toimivad sihtrakkudele, seondudes plasmamembraani retseptoriga.

Hüdrofiilsed hormoonid mängivad inimkehas olulist rolli. Nende, nagu kõigi hormoonide, põhiülesanne on säilitada kehas tasakaal (homöostaas). Nad mängivad võtmerolli kasvu, arengu, ainevahetuse, reaktsioonide muutuvatele keskkonnatingimustele ja palju muu reguleerimisel.

Kõik, millele me reageerime – allergiad, põletikud, hirm jne – on hormoonide töö tagajärg.

Samuti põhjustavad kõik inimese siseorganite poolt tehtavad toimingud hormoonid, mis on omamoodi signaalained kehas.

Bibliograafia

1) Kolman Ya., Rem K. - G., Visuaalne biokeemia // Hormoonid. Hormonaalne süsteem. - 2000. - lk 358-359, 368-375.

) Berezov T.T., Korovkin B.F., Bioloogiline keemia // Hormoonide nomenklatuur ja klassifikatsioon. - 1998. - lk 250-251, 271-272.

) Filippovich Yu.B., Biokeemia alused // Hormoonid ja nende roll ainevahetuses. - 1999. - lk 451-453, 455-456, 461-462.

) Ovchinnikov Yu.A., Bioorgaaniline keemia // Peptiidhormoonid. - 1987. - lk 274.

) Murray R., Grenner D., Human biochemistry // Biochemistry of human intra- and intercellular communications. - 1993. - lk 181-183, 219-224, 270.

) Naumenko E.V., Popova.P.K., Serotoniin ja melatoniin endokriinsüsteemi regulatsioonis. - 1975. - lk 4-5, 8-9, 32, 34, 36-37, 44, 46.

) Grebenštšikov Yu.B., Moshkovsky Yu.Sh., Bioorgaaniline keemia // Insuliini füüsikalised ja keemilised omadused, struktuur ja funktsionaalne aktiivsus. - 1986. - lk 296.

Hüdrofiilsed hormoonid koosnevad aminohapetest või on aminohapete derivaadid. Need ladestuvad suurtes kogustes endokriinsete näärmete rakkudesse ja sisenevad vajadusel verre. Enamik neist ainetest transporditakse vereringes ilma kandjate osaluseta. Seetõttu ei suuda hüdrofiilsed hormoonid lipofiilset rakumembraani läbida tegutseda sihtrakkudel seondudes plasmamembraani retseptoriga.

Retseptorid on integraalsed membraanivalgud, mis seovad signaalaineid membraani välisküljel ja tekitavad ruumistruktuuri muutes uue signaali membraani siseküljel.

Retseptoreid on kolme tüüpi:

1. Esimest tüüpi retseptorid on valgud, millel on üks transmembraanne ahel. Selle allosteerilise ensüümi (paljud on türosiini proteiinkinaasid) aktiivne sait asub membraani siseküljel. Kui hormoon seondub retseptoriga, siis viimane dimeriseerub koos türosiini samaaegse aktiveerimise ja fosforüülimisega retseptoris. Signaali kandjavalk seondub fosfotürosiiniga, mis edastab signaali rakusisestele proteiinkinaasidele.
2. ioonkanalid. Need on membraanivalgud, mis ligandidega seondudes on avatud Na +, K + või Cl + ioonidele. Nii toimivad neurotransmitterid.
3. Kolmandat tüüpi retseptorid, mis on seotud GTP-d siduvate valkudega. Nende retseptorite peptiidahel sisaldab seitset transmembraanset ahelat. Sellised retseptorid annavad GTP-d siduvate valkude (G-valgu) kaudu signaali efektorvalkudele. Nende valkude ülesanne on kontsentratsiooni muuta sekundaarsed sõnumitoojad(vt allpool).

Hüdrofiilse hormooni seondumine membraaniretseptoriga hõlmab ühte kolmest rakusisese vastuse variandist: 1) retseptori türosiinkinaasid aktiveerivad rakusiseseid proteiinkinaase, 2) ioonikanalite aktiveerimine viib ioonide kontsentratsiooni muutumiseni, 3) GTP-d siduvate valkudega seotud retseptorid käivitavad ainete - vahendajate - sünteesi, sekundaarsed sõnumitoojad. Kõik kolm hormonaalset signaaliülekandesüsteemi on omavahel ühendatud.

Mõelge signaaliülekandele G-valkude poolt, kuna see protsess mängib paljude hormoonide toimemehhanismis võtmerolli. G-valgud edastavad signaali kolmandat tüüpi retseptorilt efektorvalkudele. Need koosnevad kolmest alaühikust: α, β ja g. α-subühik võib siduda guaniini nukleotiide (GTP, GDP). Mitteaktiivses olekus on G-valk seotud SKT. Kui hormoon seondub retseptoriga, muudab viimane oma konformatsiooni nii, et suudab siduda G-valguga. G-valgu ühendus retseptoriga viib SKT vahetuseni GTP. Sel juhul G-valk aktiveeritakse, see eraldatakse retseptorist ja dissotsieerub α-subühikuks ja β, g-kompleksiks. GTP-α-subühik seondub efektorvalkudega ja muudab nende aktiivsust, mille tulemuseks on sekundaarsete sõnumitoojate (messengers) süntees: cAMP, cGMP, diatsüülglütserool (DAG), inositool-1,4,5-trifosfaat (I-3-P). ) jne. Seondunud GTP aeglane hüdrolüüs GDP-ks muudab α-subühiku mitteaktiivseks ja see seostub taas β, g-kompleksiga, st. G-valk naaseb algsesse olekusse.

Teised sõnumitoojad ehk vahendajad on rakusisesed ained, mille kontsentratsiooni kontrollivad rangelt hormoonid, neurotransmitterid ja muud rakuvälised signaalid. Olulisemad teisesed sõnumitoojad on cAMP, cGMP, diatsüülglütserool (DAG), inositool-1,4,5-trifosfaat (I-3-P), lämmastikmonooksiid.

cAMP toimemehhanism. cAMP on proteiinkinaaside A (PK-A) ja ioonikanalite allosteeriline efektor. Inaktiivses olekus on PC-A tetrameer, mille kahte katalüütilist alaühikut (K-subühikut) inhibeerivad reguleerivad alaühikud (R-subühikud). CAMP seondumisel dissotsieeruvad R-subühikud kompleksist ja K-subühikud aktiveeruvad.

Aktiivne ensüüm võib fosforüülida spetsiifilisi seriini ja treoniini jääke enam kui 100 erinevas valgus ja transkriptsioonifaktoris. Fosforüülimise tulemusena muutub nende valkude funktsionaalne aktiivsus.

Kui seote kõik kokku, saate järgmise adenülaattsüklaasi süsteemi skeemi:

Adenülaattsüklaasi süsteemi aktiveerimine kestab väga lühikest aega, kuna G-valk hakkab pärast adenülaattsüklaasiga seondumist avaldama GTPaasi aktiivsust. Pärast GTP hüdrolüüsi taastab G-valk oma konformatsiooni ja lakkab adenülaattsüklaasi aktiveerimast. Selle tulemusena cAMP moodustumise reaktsioon peatub.

Lisaks adenülaattsüklaasi süsteemis osalejatele on mõnedel sihtrakkudel G-valkudega seotud retseptorvalgud, mis põhjustavad adenülaattsüklaasi inhibeerimist. Samal ajal inhibeerib "GTP-G-valgu" kompleks adenülaattsüklaasi.

Kui cAMP moodustumine peatub, ei peatu fosforüülimisreaktsioonid rakus kohe: seni, kuni cAMP molekulid eksisteerivad, jätkub proteiinkinaasi aktiveerimise protsess. cAMP-i toime peatamiseks on rakkudes spetsiaalne ensüüm - fosfodiesteraas, mis katalüüsib 3,5"-tsüklo-AMP hüdrolüüsireaktsiooni AMP-ks.

Mõned ained, millel on fosfodiesteraasi pärssiv toime (nt alkaloidid kofeiin, teofülliin), aitavad säilitada ja tõsta tsüklo-AMP kontsentratsiooni rakus. Nende ainete mõjul organismis pikeneb adenülaattsüklaasi süsteemi aktiveerimise kestus, see tähendab, et hormooni toime suureneb.

Lisaks adenülaattsüklaasi või guanülaattsüklaasi süsteemidele on olemas ka mehhanism teabe edastamiseks sihtraku sees kaltsiumioonide ja inositooltrifosfaadi osalusel.

Inositooltrifosfaat on aine, mis on kompleksse lipiidi - inositoolfosfatiidi derivaat. See moodustub spetsiaalse ensüümi - fosfolipaasi "C" - toimel, mis aktiveeritakse membraani retseptori valgu intratsellulaarse domeeni konformatsiooniliste muutuste tulemusena.

See ensüüm hüdrolüüsib fosfoestersideme fosfatidüülinositool-4,5-bisfosfaadi molekulis, mille tulemusena moodustuvad diatsüülglütserool ja inositooltrifosfaat.

On teada, et diatsüülglütserooli ja inositooltrifosfaadi moodustumine põhjustab ioniseeritud kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemist rakus. See viib paljude kaltsiumist sõltuvate valkude aktiveerimiseni rakus, sealhulgas erinevate proteiinkinaaside aktiveerimiseni. Ja siin, nagu ka adenülaattsüklaasi süsteemi aktiveerimise korral, on rakusiseste signaalide edastamise üheks etapiks valgu fosforüülimine, mis viib raku füsioloogilise reaktsioonini hormooni toimele.

Spetsiaalne kaltsiumi siduv valk kalmoduliin osaleb sihtraku fosfoinositiidi signaaliülekande mehhanismi töös. See on madala molekulmassiga valk (17 kDa), mis koosneb 30% ulatuses negatiivselt laetud aminohapetest (Glu, Asp) ja on seetõttu võimeline aktiivselt siduma Ca +2. Ühel kalmoduliini molekulil on 4 kaltsiumi siduvat kohta. Pärast interaktsiooni Ca +2-ga tekivad kalmoduliini molekulis konformatsioonilised muutused ja kompleks "Ca +2 -kalmoduliin" muutub võimeliseks reguleerima (allosteeriliselt inhibeerima või aktiveerima) paljude ensüümide aktiivsust - adenülaattsüklaas, fosfodiesteraas, Ca +2, Mg + 2-ATPaas ja mitmesugused proteiinkinaasid.

Erinevates rakkudes, kui kompleks "Ca +2-kalmoduliin" puutub kokku sama ensüümi isoensüümidega (näiteks erinevat tüüpi adenülaattsüklaasiga), täheldatakse mõnel juhul aktiveerumist ja cAMP moodustumise reaktsiooni pärssimist. teised. Sellised erinevad mõjud ilmnevad seetõttu, et isoensüümide allosteerilised keskused võivad sisaldada erinevaid aminohapperadikaale ja nende reaktsioon Ca + 2 -kalmoduliini kompleksi toimele on erinev.

Seega võib "teise sõnumitoojate" roll hormoonide signaalide edastamisel sihtrakkudes olla:

tsüklilised nukleotiidid (c-AMP ja c-GMP);

Ca ioonid;

Kompleks "Sa-kalmoduliin";

diatsüülglütseriin;

Inositooltrifosfaat

Sihtrakkudes sisalduvate hormoonide teabe edastamise mehhanismidel ülaltoodud vahendajate abil on ühised tunnused:

1. üks signaali edastamise etappe on valgu fosforüülimine;

2. aktiveerimise lõpetamine toimub protsessides osalejate endi poolt algatatud spetsiaalsete mehhanismide tulemusena - on negatiivse tagasiside mehhanismid.

Hormoonid on organismi füsioloogiliste funktsioonide peamised humoraalsed regulaatorid ning nende omadused, biosünteesiprotsessid ja toimemehhanismid on nüüdseks hästi teada.