Ravimite sünergism ja antagonism. Antagonism

Reeglina määratakse patsiendile ravi ajal mitte üks, vaid mitu ravimit. Oluline on kaaluda, kuidas ravimid üksteisega suhtlevad. On olemas farmatseutilised ja farmakoloogilised koostoimed. Farmakoloogiline koostoime võib olla:

• a) farmakokineetika, mis põhineb mitmete ravimite vastastikusel mõjul üksteise farmakokineetikale (imendumine, seondumine, biotransformatsioon, ensüümide indutseerimine, eritumine);
• b) farmakodünaamiline, mis põhineb:

b1) mitmete ravimite vastastikusest mõjust üksteise farmakodünaamikale;

b2) mitmete ravimite keemilise ja füüsikalise koostoime kohta organismi sisekeskkonnas.

Ravimite koostoimete tüübid on näidatud joonisel fig. 2.4.

Riis. 2.4.

Kõige olulisem farmakodünaamiline koostoime. Sel juhul eristatakse järgmisi interaktsiooni liike.

I. Sünergism.

A) Sensibiliseeriv tegevus. Üks ravim suurendab teise toimet, ilma et see mõjutaks selle toimemehhanismi. Näiteks määratakse rauapreparaate koos askorbiinhappega, mis stimuleerib nende imendumist ja suurendab kontsentratsiooni veres, tugevdades seeläbi nende toimet vereloomesüsteemile. Samal ajal ei mõjuta C-vitamiin ise seda süsteemi.

B) aditiivne toime. Seda iseloomustab asjaolu, et ravimite kombinatsiooni farmakoloogiline toime on tugevam kui ühe komponendi toime, kuid on samal ajal nõrgem kui nende eeldatav kogumõju. Näiteks kaaliumi tasakaalustamatuse vältimiseks kombineeritakse tiasiiddiureetikume kaaliumisäästva diureetikumi triamtereeniga. Selle tulemusena ületab sellise ravimite kombinatsiooni lõplik toime triamtereeni ja hüdroklorotiasiidi toime tugevuse eraldi, kuid on oluliselt madalam nende mõjude summast.

b) Summeerimine. Kahe ravimi toime on võrdne kahe ravimi toimete summaga. AGA ja AT. Näiteks aspiriini ja paratsetamooli kombineerimisel võetakse kokku nende valuvaigistav ja palavikku alandav toime. Sel juhul toimivad mõlemad sama toimega ravimid konkureerivalt samale sihtmärgile. Seda tüüpi sünergia on otsene.

G) Potentsieerimine. Kombineeritud toime on suurem kui ravimite mõjude lihtne summa AGA ja AT. Sellist toime mitmekordset suurenemist täheldatakse siis, kui kahel ühendil on sama toime, kuid neil on erinevad kasutuskohad (kaudne sünergia). Näiteks võib tuua valuvaigistite valuvaigistava toime tugevdamise, kui neid kasutatakse koos neuroleptikumidega.

II. Antagonism- keemiline (antidotism) ja füsioloogiline (beetablokaatorid - atropiin; unerohud - kofeiin jne).

A) Täielik antagonism - ühe ravimi mõju terviklik kõrvaldamine teise ravimiga. Seda kasutatakse peamiselt antidootravis. Näiteks M-kolinomimeetikumidega mürgituse korral manustatakse atropiini, mis kõrvaldab kõik mürgistuse tagajärjed.

B) osaline antagonism - ühe aine võime kõrvaldada mitte kõik, vaid ainult osa teise aine mõjudest. Seda kasutatakse laialdaselt farmakoloogilises praktikas, kuna see võimaldab salvestada ravimi peamist toimet, kuid takistab selle kõrvaltoimete teket.

b) otsene antagonism – mõlemad vastupidise toimega ravimid toimivad konkureerivalt sama sihtmärgi suhtes. Ainete kombinatsiooni lõplik toime sõltub ravimite afiinsusest retseptori suhtes ja loomulikult kasutatavast annusest.

G) kaudne antagonism – kahel ühendil on vastupidine toime, kuid neil on erinevad kasutuskohad.

Farmakodünaamiliste koostoimete näited on esitatud tabelis. 2.2.

Tabel 2.2

Farmakodünaamiliste koostoimete näited

Füüsiline Antagonism viitab kahe aine füüsilisele vastasmõjule. Näiteks alkaloididega mürgituse korral on ette nähtud aktiivsüsi, mis need ained adsorbeerib. Aga keemiline Antagonism tähendab ravimite keemilist reaktsiooni üksteisega. Niisiis, hepariini üleannustamise korral manustatakse protamiinsulfaati, mis blokeerib antikoagulandi aktiivsed sulforühmad ja kõrvaldab seeläbi selle mõju vere hüübimissüsteemile. Füsioloogiline antagonism on seotud toimega erinevatele regulatiivsetele mehhanismidele. Näiteks insuliini üleannustamise korral võite kasutada teist hormonaalset ainet - glükagooni või adrenaliini, kuna kehas on need glükoosi metabolismi antagonistid.

Ravimite farmakodünaamikat, NLR-i avaldumist mõjutavad paljud asjaolud. Need võivad olla ravimi enda omadused, valu omadused

nogo, teiste ravimite võtmine ja muud tegurid. Peamised NLR-i arengut mõjutavad tegurid on toodud joonisel fig. 2.5.

Sünergism (kreeka keelest. sünergod- koos toimimine) - interaktsiooni tüüp, mille puhul kombinatsiooni mõju ületab iga aine mõju summa eraldi. Need. 1+1=3 . Sünergism võib põhineda farmakokineetilistel ja farmakodünaamilistel mehhanismidel, mida arutatakse allpool.

Sünergism võib olla seotud nii ravimite soovitud (terapeutiliste) kui ka soovimatute mõjudega. Näiteks tiasiiddiureetikumi diklotiasiidi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori enalapriili kombineeritud manustamine suurendab mõlema aine hüpotensiivset toimet ja seda kombinatsiooni kasutatakse edukalt hüpertensiooni ravis. Vastupidi, aminoglükosiidantibiootikumide (gentamütsiini) ja lingudiureetikumi furosemiidi samaaegne manustamine põhjustab ototoksilisuse riski järsu suurenemise ja kurtuse tekke.

Narkootikumide toime nõrgenemist nende kooskasutamisel nimetatakse antagonismiks. Antagonismi on mitut tüüpi:

Keemiline antagonism või antidotism - ainete keemiline interaktsioon üksteisega mitteaktiivsete saaduste moodustumisega. Näiteks rauaioonide keemiline antagonist on deferoksamiin, mis seob need mitteaktiivseteks kompleksideks. Protamiinsulfaat (molekul, millel on üleliigne positiivne laeng) on ​​hepariini (molekul, millel on liigne negatiivne laeng) keemiline antagonist. Protamiin moodustab veres hepariiniga inaktiivseid komplekse. Antidootide (antidootide) toime aluseks on keemiline antagonism.

Farmakoloogiline (otsene) antagonism - antagonism, mis on põhjustatud kahe ravimi mitmesuunalisest toimest kudedes samadele retseptoritele. Farmakoloogiline antagonism võib olla konkureeriv (pöörduv) ja mittekonkureeriv (pöördumatu). Vaatleme neid veidi üksikasjalikumalt:

[Konkurentsivastane antagonism. Konkureeriv antagonist seondub pöörduvalt retseptori aktiivse saidiga, st. kaitseb seda agonisti toime eest. Biokeemia käigust on teada, et aine seondumise määr retseptoriga on võrdeline selle aine kontsentratsiooniga. Seetõttu saab konkureeriva antagonisti toime ületada agonisti kontsentratsiooni suurendamisega. See tõrjub antagonisti retseptori aktiivsest keskusest välja ja põhjustab täieliku koe reaktsiooni. See. konkureeriv antagonist ei muuda agonisti maksimaalset toimet, kuid agonisti interaktsiooniks retseptoriga on vaja suuremat kontsentratsiooni. See olukord on näidatud joonisel 9A. On lihtne näha, et konkureeriv antagonist nihutab agonisti annuse-vastuse kõverat algväärtuste suhtes paremale ja suurendab agonisti EC50, ilma et see mõjutaks Emax väärtust.

Meditsiinipraktikas kasutatakse sageli võistlevat antagonismi. Kuna konkureeriva antagonisti mõju on võimalik ületada, kui selle kontsentratsioon langeb alla agonisti taseme, on vaja konkureerivate antagonistidega ravi ajal hoida seda taset kogu aeg piisavalt kõrgel. Teisisõnu, konkureeriva antagonisti kliiniline toime sõltub selle eliminatsiooni poolväärtusajast ja täisagonisti kontsentratsioonist.

[Mittekonkurentsivastane antagonism. Mittekonkureeriv antagonist seondub peaaegu pöördumatult retseptori aktiivse keskusega või interakteerub selle allosteerilise keskusega täielikult. Seetõttu, hoolimata sellest, kuidas agonisti kontsentratsioon suureneb, ei suuda see antagonisti retseptoriga ühendusest välja tõrjuda. Kuna seda osa retseptoritest, mis on seotud mittekonkureeriva antagonistiga, ei saa enam aktiveerida, siis E max väärtus väheneb. Seevastu retseptori afiinsus agonisti suhtes ei muutu, seega jääb EC50 väärtus samaks. Doosi-vastuse kõveral ilmneb mittekonkureeriva antagonisti toime kõvera kokkusurumisena vertikaaltelje ümber ilma seda paremale nihutamata.

Mittekonkureerivaid antagoniste kasutatakse meditsiinipraktikas harva. Ühelt poolt on neil vaieldamatu eelis, sest. nende toimet ei saa ületada pärast seondumist retseptoriga ja seetõttu ei sõltu see ei antagonisti poolväärtusajast ega agonisti tasemest organismis. Mittekonkureeriva antagonisti mõju määrab ainult uute retseptorite sünteesi kiirus. Kuid teisest küljest on selle ravimi üleannustamise korral selle mõju kõrvaldamine äärmiselt raske.

Tabel 2. Konkureerivate ja mittekonkureerivate antagonistide võrdlevad omadused

Losartaan on konkureeriv angiotensiin AT 1 retseptorite antagonist, see häirib angiotensiin II koostoimet retseptoritega ja aitab alandada vererõhku. Losartaani toimest saab üle, kui manustada suures annuses angiotensiin II. Valsartaan on samade AT 1 retseptorite mittekonkureeriv antagonist. Selle toimet ei saa ületada isegi angiotensiin II suurte annuste kasutuselevõtuga.

Huvitav on interaktsioon, mis toimub täielike ja osaliste retseptori agonistide vahel. Kui täieliku agonisti kontsentratsioon ületab osalise agonisti taseme, täheldatakse koes maksimaalset reaktsiooni. Kui osalise agonisti tase hakkab tõusma, tõrjub see täisagonisti retseptoriga seondumiselt välja ja koe reaktsioon hakkab vähenema täisagonisti maksimumilt osalise agonisti maksimumini (st. tase mis hõivab kõik retseptorid). See olukord on näidatud joonisel 9C.

Füsioloogiline (kaudne) antagonism - antagonism, mis on seotud 2 ravimi mõjuga kudede erinevatele retseptoritele (sihtmärkidele), mis põhjustab nende toime vastastikust nõrgenemist. Näiteks täheldatakse füsioloogilist antagonismi insuliini ja adrenaliini vahel. Insuliin aktiveerib insuliini retseptoreid, mis suurendab glükoosi transporti rakku ja alandab glükeemia taset. Adrenaliin aktiveerib maksa, skeletilihaste b 2 -adrenergilised retseptorid ja stimuleerib glükogeeni lagunemist, mis viib lõpuks glükoositaseme tõusuni. Seda tüüpi antagonismi kasutatakse sageli hüpoglükeemilise koomani viinud insuliini üledoosiga patsientide kiirabis.

Antagonism (kreeka keelest antagonizomai - ma võitlen, võistlen) on lepitamatu vastuolu, milles kahe vastandi võitlus saab kõige teravama vormi. Orgaanilises looduses väljendub antagonism olelusvõitluses.

Mikroobide antagonism on üks mikroorganismide suhete ilmingutest looduses, mis seisneb selles, et ühe liigi isendite ühise arenguga pärsivad nad teise liigi isendite elutegevust.

Mikroobide antagonism võib ilmneda, kui vedelal või tahkel söötmel kasvatatakse koos kahte või enamat tüüpi mikroobe. Vedelal söötmel tehtud katsetes määrab antagonistliku aktiivsuse elujõuliste rakkude arvu ja konkureerivate liikide populatsioonide muutus teatud inkubatsiooniaja jooksul. Testitava mikroobi kolooniate arvu, mis teatud aja möödudes antagonisttüve 100 koloonia kohta, nimetatakse antibiootikumiindeksiks. Tiheda toitekeskkonna pinnale külvamise meetod on lihtsam ja ilmsem. Uuritav mikroob külvatakse Petri tassi keskele või selle läbimõõduga soonde ning selle ümber külvatakse erinevat tüüpi testmikroobid (joonis 1 ja 2). Seda meetodit kasutatakse laialdaselt uute antibiootikumide avastamisel. Antibiootikum hajub keskkonda, pärssides tundliku mikroobi kasvu enam-vähem ulatuslikul alal. See meetod võimaldab teil samaaegselt tuvastada nii antagonismi suuna kui ka toodetud ravimi koguse.

Mikroobide antagonism avastati esmalt bakterites ja hiljem hallitusseentes. Hiljem aga selgus, et kõige aktiivsemad antibiootikumide tootjad on aktinomütseedid. Mikroobid, mis tavatingimustes ei ole antagonistid, võivad muutuda antagonistideks, kui neid kasvatatakse nälgimiskeskkonnas. Seda nähtust, mille I. G. Schiller esimest korda avastas, nimetati vägivaldseks ehk suunatud antagonismiks. Ained, mida mikroobid eraldavad samal ajal keskkonda, on oma toimeomaselt lähedased antibiootikumidele (vt.). Need ained ei ole veel laialdast praktilist kasutust leidnud.

Riis. 1. Tundlike ja resistentsete bakteritüvede kasv streptomütsiini moodustava aktinomütseedi A. globisporus streptomycini koloonia ümber: 1 - Bact. coli; 2 - Staph, aureus; 3 - sina. subtilis - streptomütsiini suhtes tundlikud algkultuurid; 4 - Bakt. coli; 5 - Staph, aureus; 6 - sina. subtilis - ülaltoodud kultuuridest eksperimentaalselt saadud resistentsed variandid (vastavalt N. A. Krasilnikovile).
Riis. 2. Mikroobi antagonistlike omaduste määramine tihedal söötmel. Vertikaalne - antagonist mikroob; horisontaalselt - testige mikroobe.

Lk 5/12

Kombineeritud ravimite antagonism (kreeka keelest anti-ainst, agon- fight) väljendub nende farmakoterapeutilise toime nõrgenemises või täielikus kadumises. Meditsiinis võib antagonismi kui farmakoloogilise kokkusobimatuse tüübi tinglikult jagada füüsikalis-keemiliseks ja füsioloogiliseks. Füüsikalis-keemiliste hulka kuuluvad nn konkureerivad, füüsikalised ja keemilised antagonismid (farmatseutiline kokkusobimatus); füsioloogilisele - otsene ja kaudne (farmakoloogiline kokkusobimatus).

Farmakoloogias täheldatakse konkureerivat antagonismi struktuurilt sarnaste ainete, näiteks sulfoonamiidide ja PABA vahel, mis on paljude bakterite normaalne ainevahetusprodukt (metaboliit). Sel juhul peetakse sulfoonamiide ​​antimetaboliidideks. Sarnaseid olukordi võib täheldada hormoonide, vitamiinide ja muude ühendite puhul.

Füüsiline antagonism farmakoloogias on võimalik adsorbentide (aktiivsüsi, valgud, bentoniit) ja toimeainete vahel, mille toime on välistatud nende adsorptsiooni tõttu adsorbentidel.

Keemiline antagonism farmakoloogias avaldub ravimite keemilise koostoime tulemusena kombinatsioonis koos järgneva farmakoloogiliselt inertsete produktide moodustumisega. Näiteks katioonsete pindaktiivsete ainete antiseptikumide toimet saab neutraliseerida anioonsete pindaktiivsete ainetega.

Praktikas kasutatakse füüsikalisi ja keemilisi antagoniste sagedamini antidootidena või antidootidena (kreeka keelest antidotos - antidoot). Nii et baariumkloriidi mürgituse korral võib naatriumsulfaati kasutada vastumürgina; raskmetallid seotakse tugevalt ja muudetakse kahjutuks unitiooliga jne.

Füsioloogiline antagonism farmakoloogias on tingitud ravimite koostoimest rakkude ja (või) nende retseptoritega. Sellistel juhtudel eristatakse otsest antagonismi, kui ravimid kombinatsioonis toimivad vastupidiselt (näiteks M-kolinomimeetikum atseklidiin ja M-antikolinergiline atropiinsulfaat, mis mõlemad toimivad M-kolinergilistel retseptoritel), ja kaudset antagonismi, kui ravimid kombinatsioonis toimivad füsioloogiliselt. süsteemid – antagonistlike funktsioonidega sihtmärgid (näiteks M-kolinomimeetiline atseklidiin, mis ergastab südame inhibeerivaid M-koliinergilisi retseptoreid ja aeglustab selle kontraktsioonide sagedust, on P-adrenergilise mimeetikumi isadriini antagonist, mis ergastab. adrenoretseptorid ja kiirendab seeläbi südamelööke).

Loomadel, taimedel ja mikroorganismidel on midagi ühist – see on tahe ellu jääda. Seetõttu on mitut tüüpi elusorganismide vastastikmõjud oma olemuselt antagonistlikud. Uurige, mida see tähendab ja mis tüüpi antagonism eksisteerib.

Mis on antagonism?

Kas teil on tüütu väikevend, kes on teile vastumeelne? Kui ei, siis kujutage lihtsalt ette sarnast olukorda. Mida teie vend või õde teid häirib? Tõenäoliselt muudab ta teie elu keerulisemaks. See pole antagonismi mõistest liiga kaugel, kuna see on seotud loodusliku valiku ja.

Kuna organismid ise on kontsentreeritud energia- ja toitainete allikad, võivad nad muutuda antagonistlike suhete objektideks. Kui tavaliselt nähakse antagonismi kui seost erinevate liikide vahel, siis see võib esineda ka sama liigi liikmete vahel konkurentsi ja kannibalismi kaudu.

Antagonismi tüübid

Antagonismi on erinevat tüüpi. Vaatame mõnda neist:

Kisklus

Suurepärane näide kiskjast on hirve jälitav hundikari. Hirved on vaid üks suur toiduallikas. Hundid söövad hirvi ja saavad toitaineid, mis hoiavad neid elus. Kui hirv end huntide eest varjab, võib ta sigida ja edasi anda järgmisele põlvkonnale. Juhul, kui hundid hirvest mööda jõuavad, saavad nad hoopis toitu ja võimaluse oma geenid edasi anda.

Võistlus

Konkurents on negatiivne suhe organismide vahel, mis vajavad samu organisme. Näiteks võivad väikesel alal kasvavad taimed (isegi samast liigist) konkureerida päikesevalguse või mullas leiduvate mineraalide pärast. Mõned taimed suudavad ellujäämiseks ja paljunemiseks teised välja juurida, teised aga surevad välja.

Kannibalism

Teine antagonismi tüüp on kannibalism, kus üks loom sööb teise omalaadse looma. Mõne liigi puhul on kannibalism üliharuldane praktika, mida kasutatakse äärmuslikes ellujäämisolukordades, näiteks hiireema sööb nälgimise vältimiseks oma poegi.

Teised näited antagonismist

Antagonistlikud vastasmõjud võivad hõlmata ka kaitsestrateegiaid, mis kasutavad keemilisi ja füüsilisi hoiatusvahendeid. Paljud taimeliigid on võimelised vabastama pinnasesse kemikaale, et takistada teiste taimede kasvu või kaitsta end putukate ja karjatavate loomade eest.

Taimed ja loomad on välja töötanud füüsilised kohandused, nagu kõvad kestad (nahk) ja ogad, et takistada rohusööjate rünnakuid. Lisaks on mõnel liigil kohandused, mis muudavad nad teistega sarnaseks. Selliseid kohandusi saab kasutada nii ründes kui ka kaitses.