Randomiseeritud kontrollitud kliinilised uuringud (RCT), viiakse läbi haiglates, harvem muudes tervishoiuasutustes, et hinnata ravi, diagnoosimise ja haiguste vahendite, meetodite ja režiimide võimalikku efektiivsust.
Mis tahes haiguse raviks pakutava ravimi võimaliku efektiivsuse hindamisel koosneb populatsioon patsientidest, kellel on selle haiguse sama kliiniline kulg, suhteliselt sama sugu ja vanus ning muud tunnused, mis võivad mõjutada haiguse tulemust.
Valim moodustatakse teatud piiranguid arvestades, samas kui patsiendid esindavad elanikkonda ei kuulu valimisse peamiselt järgmistel põhjustel:
katselise ravi eeldatavat mõju mõjutada võivate tegurite valikukriteeriumide mittetäitmine;
katses osalemisest keeldumine;
eeldatav võimalus, et üksikisikud ei järgi katsetingimusi (näiteks ettenähtud ravimi ebaregulaarne tarbimine, ringlusreeglite rikkumine jne);
eksperimentaalse ravi vastunäidustused.
Sellise valiku tulemusena võib moodustatud valim olla väike, mis mõjutab katse- ja kontrollrühmade tulemuste sageduse erinevuste usaldusväärsuse hindamise tulemusi. Lisaks võib genereeritud valim olla terav ümberasustatud ja isegi usaldusväärsetel andmetel on tulemuste üldistamisel kogu patsiendipopulatsioonile märkimisväärsed piirangud.
Randomiseerimine RCT-des peaks tagama rühmade võrreldavuse erinevatel alustel ja mis kõige tähtsam, vastavalt haiguse tulemust mõjutavatele tunnustele . Seda on aga võimalik saavutada vaid piisavalt suurte proovidega, mida ei ole alati võimalik moodustada. Väikese arvu patsientide puhul rikutakse rühmade võrreldavust tavaliselt seetõttu, et osa inimesi langeb erinevatel põhjustel katsest välja, mis võib takistada usaldusväärsete järelduste tegemist.
Riis. 7. Randomiseeritud kontrollitud uuring müokardiinfarktiga patsientide varajase haiglast lahkumise tulemuste hindamiseks. Allikas. Epidemioloogia alused. R Beaglehole et al. WHO, Genf, 1994.
Esitatud andmed (joonis 7) näitavad, kuidas erinevatel põhjustel katses osalenud patsientide arv järsult vähenes. Selle tulemusena osutusid statistilise töötluse tulemused ebausaldusväärseks ning käesoleva uuringu andmetel võib vaid tinglikult oletada, et varajane (3 päeva pärast) lahkumine on müokardiinfarkti põdenud isikutele ohutu.
Vähendades töökindlust RCT-des kasutatavad randomiseerimismeetodid on kõige sagedamini jaotatud järgmises järjekorras:
tsentraliseeritud randomiseerimine telefoni teel sõltumatu statistiku või ravimifirma esindaja poolt.
ravimifirma tarnitud kodeeritud (nummerdatud) identsete konteinerite meetod, kusjuures konteinerite kood ja sisu ei ole patsientidele ega uuringus osalevatele arstidele teada;
tsentraliseeritud arvutimeetod - arvutiprogramm genereerib patsientide rühmadesse jaotamise juhusliku jada, mis sarnaneb juhuslike arvude tabelis olevale järjestusele, sel juhul jagab patsientide võrdlusrühmadesse spetsialist, kes osaleb ainult randomiseerimisprotsessis.
läbipaistmatute, pitseeritud ja nummerdatud ümbrike meetod. Juhised vajaliku sekkumise kohta pannakse ümbrikutesse, mis on nummerdatud vastavalt juhuslike numbrite tabelile. Äärmiselt oluline on, et ümbrikud avatakse alles pärast seda, kui uurija on vastuvõtuosakonnas neile patsiendi nime ja muud vajalikud andmed üles kirjutanud;
Olenemata meetodist võib randomiseerimine olla lihtne ja kihistunud (on ka teisi, harvemini kasutatavaid randomiseerimise tüüpe). Lihtsa randomiseerimise puhul ei võeta arvesse lisategureid ning igal patsiendil on 50/50 võimalus ühte või teise rühma määrata. Stratifitseeritud randomiseerimist (alarühmade - kihtide valimine) kasutatakse juhtudel, kui katsealuste seas ei ole katsetulemuste jaoks võimalik luua sama prognoosiga rühmi. Näiteks kui uuringu tulemust võib mõjutada mõni kindlaksmääratud parameetritest (vanus, vererõhu tase, eelnev müokardiinfarkt jne), jagatakse patsiendid esmalt alarühmadesse. Järgmisena viiakse igas alarühmas läbi randomiseerimine. Mõned eksperdid peavad kihilist randomiseerimist ebapiisavalt õigeks.
Vaatamata sellele, et randomiseerimismeetodit puudutav teave on lugeja jaoks erakordselt oluline uuringutulemuste usaldusväärsuse hindamisel, annavad erinevad autorid selle parameetri kohta tehtud uuringutele peaaegu ühesuguseid hinnanguid. Leiti, et 80ndatel–90ndatel kirjeldas ainult 25–35% erialaajakirjades avaldatud RCT-aruannetest ja 40–50% üldmeditsiini ajakirjades avaldatud aruannetest õige meetodi kasutamist juhusliku järjestuse loomiseks. osalejate kaasamine rühmadesse . Peaaegu kõigil neil juhtudel kasutati kas arvutigeneraatorit või juhuslike arvude tabelit. Ühes dermatoloogiaajakirjas 22 aasta jooksul avaldatud artiklite ülevaates leiti, et õige juhusliku järjestuse genereerimise meetodi kasutamist teatati ainult ühes 68 RCT aruandest.
Ravi RCT-de korraldamise kõige olulisem element on pimestamise (maskimise) kasutamine. Nagu eelmises jaotises öeldud, eelistatakse topelt- ja isegi kolmikpimedaid uuringuid, kuna uuringus osalevad patsiendid või meditsiinitöötajad võivad tahtmatult või tahtlikult andmeid moonutada ja seeläbi mõjutada uuringu tulemust.
Patsientide sekkumiste maskeerimine on oluline, kuna kasutatava sekkumise tulemus sõltub suuresti patsiendi psühholoogilisest seisundist. Teabe avatuse tõttu võivad katserühma patsientidel olla põhjendamatud lootused soodsale ravitulemusele või, vastupidi, muretseda selle pärast, et nad nõustusid olema "katsejänesed". Ka kontrollrühma patsiendid võivad käituda erinevalt, näiteks tunda puudust, eriti kui nad tajuvad, et raviprotsess on katserühmas edukam. Patsientide erinev psühholoogiline seisund võib viia sihipärase otsimiseni paranemismärkide või, vastupidi, tervise halvenemiseni, mis mõjutab paratamatult ka nende endi hinnangut seisundile, mille muutused osutuvad sageli väljamõeldud. Arst-teadlase maskeerimine on vajalik, kuna ta võib olla ilmselgelt veendunud testitava ravimi kasulikkuses ja tõlgendada subjektiivselt muutusi uuritavate tervislikus seisundis.
Topeltmaskimise vajadus kinnitab objektiivselt "platseeboefekti". Platseebo on ravimvorm, mis ei erine uuritavast ravimist välimuse, värvi, maitse ja lõhna poolest, kuid millel ei ole spetsiifilist toimet ega muud ükskõikset sekkumist, mida kasutatakse meditsiinilistes uuringutes ravi simuleerimiseks, et kõrvaldada platseeboga seotud eelarvamus. mõju. Platseeboefekt on muutus patsiendi seisundis (mida märgib patsient ise või raviarst), mis on seotud ainult ravi faktiga, mitte ravimi bioloogilise toimega.
Paljud uuringud on näidanud, et mõned patsiendid (olenevalt haigusest kuni 1/3), kes võtavad ravimi jaoks platseebot, reageerivad sellele samamoodi või peaaegu samamoodi kui katserühma patsiendid. Platseeboefekti uurimine võimaldab meil esile tõsta spetsiifiline uue ravi komponendid. Lisaks, kui patsiendid ei tea, millisesse rühma nad kuuluvad, järgivad nad eksperimendi reegleid täpsemalt.
Nagu eelmises jaotises mainitud, tutvustame järelduste usaldusväärsuse suurendamiseks kolmas pimestamine statistiliste andmete töötlemise etapis, usaldades need toimingud sõltumatutele isikutele.
Pimedaid kliinilisi uuringuid ei kasutata kirurgiliste sekkumiste, füsioteraapia meetodite, dieetide, paljude diagnostiliste protseduuride jms võimaliku efektiivsuse hindamisel, s.o. juhtudel, kui toimet ei ole võimalik varjata või see ei sobi patsiendile ega arstile. Sellistel juhtudel kutsutakse läbi randomiseeritud uuringud avatud.
Pärast kindlaksmääratud vaatlusaega viiakse katse- ja kontrollrühmades läbi haiguse tuvastatud tulemuste (mõjude) statistiline töötlemine. Süstemaatilise vea vältimiseks peaksid katse- ja kontrollrühma patsientide haiguse tulemuse kriteeriumid olema spetsiifilised ja ühesugused. Järelduste usaldusväärsuse suurendamiseks viiakse uuring sageli läbi mitte korraga, vaid teatud perioodi jooksul, sealhulgas äsja saabunud patsiendid.
Saadud andmete statistiliseks töötlemiseks kasutatakse sama kaks korda kahe tabelit.
Tabel 11. Eksperimentaaluuringute tulemuste hindamise kahekaupa tabeli paigutus.
Enamik näitajaid, mis hindavad eksperimentaalse kokkupuute efektiivsust kliinilistes ja väliuuringutes, kuigi neil on (ajalooliselt) ka teisi nimetusi, vastavad nii arvutusmeetodi kui ka tähenduse poolest kohortuuringutes arvutatud väärtustele.
Efektiivsuse kvantifitseerimiseks kasutatakse erinevaid statistilisi näitajaid, kusjuures nende nimetused ei ole rangelt ühendatud.
1.
Suhtelise efektiivsuse näitaja (
jõudlusnäitaja
):
See väärtus vastab kohortuuringutes arvutatud suhtelisele riskile . Toimivusnäitaja määrab kui mitu korda , on positiivsete tulemuste sagedus katserühmas kõrgem kui nende sagedus kontrollrühmas, st. kui mitu korda uus ravi-, diagnoosimis- jne meetod, mis on parem kui tavaliselt kasutatav.
Tulemusnäitaja tõlgendamiseks kasutatakse hindamiskriteeriume suhteline risk (vt kohortuuringute andmete statistiline töötlemine). Sel juhul muutub vastavalt ravimvormide tähendus, kuna ei hinnata mitte haiguse riskitegurit, vaid kasutatud eksperimentaalse sekkumise tõhusust.
2. Atributiivne (lisa)efekt , vastab kohortuuringutes määratud omistatavale (lisa)riskile.
Atributiivse efekti suurus näitab kui kauaks eksperimentaalse sekkumise mõju on suurem kui sekkumise mõju kontrollrühmas;
3 . Mõjuefekti osa (efektiivsuse osa) vastab kohortuuringute andmete analüüsimisel arvutatud etioloogilisele osakaalule.
See väärtus näitab eksperimentaalsele mõjule omistatud positiivsete tulemuste osakaalu positiivsete mõjude summas katserühmas.
4. lisakogus, mida kutsuti - patsientide arv, mida on vaja ravida (NNT), et vältida ühe negatiivse tulemuse.
Mida kõrgem see näitaja, seda väiksem on uuritava efekti potentsiaalne efektiivsus.
Nii nagu kohortuuringute andmete töötlemisel, hinnatakse ka katsetes saadud andmete usaldusväärsust hii-ruut testi või muude meetodite abil.
Kokkuvõtteks märgime, et hoolimata kõigist eelistest on randomiseeritud kliinilised uuringud täis süstemaatiliste vigade, eriti proovivõtuga seotud vigade võimalust. Järelikult ei saa ühe uuringu tulemusi, isegi kui need on disainilt laitmatud, pidada tingimusteta soovituseks uue ravimi kasutamiseks kliinilises praktikas. Seetõttu peetakse praegu usaldusväärseks ainult tulemusi mitmekeskuselised uuringud sama sekkumise (ravi) efektiivsust mitmes kliinikus, samas kui on soovitav, et uuringud viidaks läbi erinevate riikide kliinikutes.
Ravimi kliinilised uuringud on iga uue ravimi väljatöötamise vajalik etapp või arstidele juba tuntud ravimi kasutamise näidustuste laiendamine. Ravimi väljatöötamise algstaadiumis viiakse kudedega (in vitro) või laboriloomadega läbi keemilised, füüsikalised, bioloogilised, mikrobioloogilised, farmakoloogilised, toksikoloogilised ja muud uuringud. Need on nn prekliinilised uuringud, mille eesmärk on saada teaduslikke hinnanguid ja tõendeid ravimite tõhususe ja ohutuse kohta. Siiski ei saa need uuringud anda usaldusväärset teavet selle kohta, kuidas uuritavad ravimid inimestel toimivad, kuna laboriloomade organism erineb inimesest nii farmakokineetiliste omaduste kui ka elundite ja süsteemide reaktsioonide poolest ravimitele. Seetõttu on ravimite kliinilised uuringud inimestel vajalikud.
Mis siis on ravimi kliiniline uuring (test).? See on süsteemne uuring ravimi kohta selle kasutamise kaudu inimestel (patsient või terve vabatahtlik), mille eesmärk on hinnata selle ohutust ja/või efektiivsust, samuti tuvastada ja/või kinnitada selle kliinilisi, farmakoloogilisi, farmakodünaamilisi omadusi, hinnata imendumist. , jaotumine, metabolism, eritumine ja/või koostoimed teiste ravimitega. Otsuse kliinilise uuringu algatamise kohta teeb Sponsor/klient, kes vastutab uuringu korraldamise, juhendamise ja/või rahastamise eest. Vastutus õppetöö praktilise läbiviimise eest lasub endal Uurija(isik või isikute rühm). Reeglina on sponsoriks ravimeid arendav ravimifirma, kuid sponsorina võib tegutseda ka teadlane, kui uuring on algatatud tema initsiatiivil ja ta kannab täielikku vastutust selle läbiviimise eest.
Kliinilised uuringud tuleb läbi viia vastavalt Helsingi deklaratsiooni, GCP määruste eetilistele aluspõhimõtetele. Hea kliiniline tava, Hea kliiniline tava) ja kehtivad regulatiivsed nõuded. Enne kliinilise uuringu algust tuleb anda hinnang eeldatava riski ning katsealusele ja ühiskonnale oodatava kasu seosele. Esiplaanile on seatud subjekti õiguste, ohutuse ja tervise prioriteetsuse põhimõte teaduse ja ühiskonna huvide ees. Aine saab õppetöösse kaasata ainult alusel vabatahtlik teadlik nõusolek(IS), mis on saadud pärast uurimismaterjalide üksikasjalikku läbivaatamist.
Kliiniline uuring peab olema teaduslikult põhjendatud, üksikasjalik ja selgelt kirjeldatud uurimisprotokoll. Riskide ja eeliste tasakaalu hindamine, samuti uuringuprotokolli ja muude kliiniliste uuringute läbiviimisega seotud dokumentide läbivaatamine ja kinnitamine vastutab Organisatsiooni ekspertnõukogu / Sõltumatu eetikakomitee(ESO/NEC). Kui IRB/IEC on heaks kiitnud, võib kliiniline uuring alata.
Kliiniliste uuringute tüübid
Pilootuuring on mõeldud uuringu edasiste etappide planeerimiseks oluliste esialgsete andmete saamiseks (suurema arvu uuritavatega uuringu läbiviimise võimaluse määramine, valimi suurus tulevases uuringus, uuringu nõutav võimsus jne).
randomiseeritud kliiniline uuring, kus patsiendid jaotatakse juhuslikult ravirühmadesse (randomiseerimisprotseduur) ja neil on võrdne võimalus saada uuringuravimit või kontrollravimit (võrdlusravim või platseebo). Mitte-randomiseeritud uuringus ei ole randomiseerimisprotseduuri.
Kontrollitud(mõnikord kasutatakse sünonüümina "võrdlus") kliiniline uuring, mille käigus võrreldakse uuritavat ravimit, mille efektiivsus ja ohutus pole veel täielikult kindlaks tehtud, ravimiga, mille efektiivsus ja ohutus on hästi teada (võrdlusaine). See võib olla platseebo, standardravi või ravi puudumine. IN kontrollimatu(mittevõrdlevas) uuringus ei kasutata kontroll-/võrdlusrühma (võrdlusravimit tarvitavate isikute rühm). Laiemas mõttes tähendab kontrollitud uuring iga uuringut, mille käigus kontrollitakse (võimalusel minimeeritakse või kõrvaldatakse) võimalikke süstemaatiliste vigade allikaid (st viiakse läbi rangelt protokolli järgides, jälgitakse jne).
Läbiviimisel paralleelõpingud eri rühmade katsealused saavad kas ainult uuritavat ravimit või ainult võrdlusravimit/platseebot. IN ristuuringud iga patsient saab mõlemat võrreldavat ravimit, tavaliselt juhuslikus järjekorras.
Uuring võib olla avatud kui kõik uuringus osalejad teavad, millist ravimit patsient saab, ja pime (maskeeritud), kui ühte (üksik-pime uuring) või mitut uuringus osalevat osapoolt (topeltpime, kolmikpime või täiesti pime uuring) hoitakse teadmatuses patsientide jaotamise kohta ravirühmadesse.
perspektiivne uuring viiakse läbi, jagades osalejad rühmadesse, kes saavad või ei saa uuritavat ravimit enne tulemuste ilmnemist. Vastupidiselt temale, in tagasiulatuv(ajalooline) uurimustöö uurib varem läbiviidud kliiniliste uuringute tulemusi, s.o. tulemused ilmnevad enne uuringu algust.
Sõltuvalt uurimiskeskuste arvust, kus uuringud ühe protokolli alusel läbi viiakse, võivad uuringud olla ühekeskuseline Ja multikeskus. Kui uuring viiakse läbi mitmes riigis, nimetatakse seda rahvusvaheliseks.
IN paralleelõpe võrreldakse kahte või enamat katsealuste rühma, millest üks või mitu saavad uuritavat ravimit ja üks rühm on kontroll. Mõned paralleeluuringud võrdlevad erinevaid ravimeetodeid kontrollrühma kaasamata. (Seda kujundust nimetatakse sõltumatute rühmade kujunduseks.)
Kohordiuuring on vaatlusuuring, mille käigus vaadeldakse valitud inimeste rühma (kohordi) teatud aja jooksul. Võrreldakse antud kohordi erinevatesse alarühmadesse kuuluvate isikute tulemusi, kes olid või ei puutunud kokku (või puutusid kokku erineval määral) uuritava ravimiga. IN prospektiivne kohortuuring kohordid moodustatakse olevikus ja neid vaadeldakse tulevikus. IN tagasiulatuv(või ajalooline) kohordiuuring kohort valitakse arhiividokumentide hulgast ja nende tulemusi jälgitakse sellest ajast kuni tänapäevani.
IN juhtumikontrolli uuring(sünonüüm: juhtumiuuring) võrrelda inimesi, kellel on konkreetne haigus või tagajärg ("juhtum") inimestega samast populatsioonist, kellel haigust ei ole või kes ei kogenud tulemust ("kontroll"), eesmärgiga tuvastada seos tulemuse ja eelnev kokkupuude teatud riskidega.tegurid. Uuringus juhtumite seeriad jälgitakse mitut isikut, kes saavad tavaliselt sama ravi, ilma kontrollrühma kasutamata. IN juhtumi kirjeldus(sünonüümid: haiguslugu, haiguslugu, üksikjuhtumi kirjeldus) on uuring ravi ja tulemuse kohta ühes inimeses.
Praegu eelistatakse kliiniliste ravimiuuringute kavandamist, mis annab kõige usaldusväärsemad andmed, näiteks prospektiivsete kontrollitud võrdlevate randomiseeritud ja eelistatavalt topeltpimedate uuringute kaudu.
Viimasel ajal on suurenenud ravimite kliiniliste uuringute roll seoses tõenduspõhise meditsiini põhimõtete juurutamisega praktilises tervishoius. Ja peamine neist teeb patsientide ravi kohta konkreetseid kliinilisi otsuseid, mis põhinevad rangetel teaduslikel tõenditel, mida on võimalik saada hästi kavandatud ja kontrollitud kliiniliste uuringute kaudu.
4
1 Riigieelarveline erialane kõrgharidusasutus "Ivanovo Riiklik Ülikool"
2 Föderaalne riiklik autonoomne kõrgharidusasutus "Moskva füüsika- ja tehnoloogiainstituut (riiklik ülikool)" Dolgoprudnõi, Moskva piirkond
3 GBOU VPO "Ivanovo Riiklik Meditsiiniakadeemia" Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium
4 Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi föderaalne riigieelarveline kõrgharidusasutus “Ivanovo Riiklik Meditsiiniakadeemia”
Tsiteerimiseks: Egorova E.Yu., Yurgel I.S., Nazarenko O.A., Filosofova M.S., Alper I.A., Torshin I.Yu., Yudina N.V., Grishina T.R., Gromova O.A. Randomiseeritud kontrollitud uuring ravimi Progepar efektiivsuse kohta kroonilise alkohoolse hepatiidiga patsientidel // Rinnavähk. 2011. nr 12. Lk 753
Sissejuhatus Hepatoprotektorid erinevad oma farmakoloogilise toime mehhanismide ja spektri poolest. 2008. aastal registreeriti Venemaal ravim "Progepar" hepatoprotektiivsete ainete rühma (kood ATC: A05VA). Saksamaal ja Jaapanis tuntakse seda ravimit kui "Proheparum S". See erineb varem tuntud ravimist "Prohepar" spetsiaalsete sünergistlike komponentide olemasolu poolest (mida tähendabki täht "S" ravimi nimes).
Kirjandus
1. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Yurgel I.S. et al. Kombineeritud hepatoprotektiivse ravimi Progepar toimemehhanismid ja kliiniline efektiivsus. Raske patsient, 2009, nr 12.
2. Bayashi A.O., Akioma H., Tatsaki H. Maksa hüdrolüsaadi mõju vereringele krooniliste maksahaiguste korral // Artznaimittel Forschung, - 1972, 22P.578-580.
3. Fujisawa K., Suzuki H., Yamamoto S., Hirayama C., Shikata T., Sanbe R. Maksa hüdrolüsaadi Prohepar terapeutilised toimed kroonilise hepatiidi korral – topeltpime kontrollitud uuring. Aasia Med. J. 26(8):497-526
4. Demidov V.I., Nazarenko O.A., Egorova E.Yu. et al. Progepari efektiivsuse uuring alkoholi ja paratsetamooli põhjustatud eksperimentaalsete maksakahjustuste korral: biokeemia ja histoloogia. Pharmateka, 2011, nr 2.
5. Egorova E.Yu., Filosofova M.S., Torshin I.Yu. et al. Alkohoolse hepatiidi püsivate ja progresseeruvate vormide võrdlev dünaamika ravi ajal Progepariga. Russian Medical Journal, Russian Medical Journal, 19. kd, nr 2, 2011.
6. 12. aprilli 2010. aasta föderaalseadus N 61-FZ “Ravimite ringluse kohta” www.government.ru.
7. Ivaškin V.T., Mayevskaja M.V. Alkoholi-viiruslikud maksahaigused. - M.: Litterra, 2007. - 160 lk.
8. Gromova O. A., Satarina T. E., Kalacheva A. G., Limanova O. A. Struktureeritud küsimustik vitamiinipuuduse hindamiseks. Ratsionaliseerimisettepanek nr 2461 17.11.2008
9. Zhuravlev Yu. I. Valitud teaduslikud tööd. - M.: Meister, 1998. - 420 lk.
10. Zhuravlev Yu.I. Algebralisest lähenemisest äratundmis- või klassifitseerimisprobleemide lahendamisele//Küberneetika probleemid: 33. väljaanne.. - 1978. - lk. 5-68.
11. Toguzov R.T., Šatšnev E.A., Nazarenko O.A. et al. Folaatide ja lipoehappe sisaldus hepatoprotektori progeparis, Farmateka, 2011, 3
12. Rebrov V.G., Gromova O.A. Vitamiinid, makro- ja mikroelemendid. GeotarMed, M., - 2008, 946 lk.
13. Torshin I.Yu., Gromova O.A. D3-vitamiini ja vähi vahelise seose füsioloogiline mudel ja tõenduspõhised meditsiiniandmed, Raske patsient, 2008, nr 11, lk 21-26
14. Isoda K, Kagaya N, Akamatsu S, Hayashi S, Tamesada M, Watanabe A, Kobayashi M, Tagawa Y, Kondoh M, Kawase M, Yagi K. B12-vitamiini hepatoprotektiivne toime dimetüülnitrosamiini põhjustatud maksakahjustusele. Biol Pharm Bull. 2008 veebruar;31(2):309-11.
RAHVUSLIKU TÕENDPÕHINE FARMAKOTERAPIA LEHED
Randomiseeritud kliinilised uuringud ja vaatlusuuringud: seos ravimi efektiivsuse tõendite hierarhias
Sergei Jurjevitš Martševitš*, Natalja Petrovna Kutishenko
Venemaa Riiklik Ennetava Meditsiini Uurimiskeskus, 101990, Moskva, Petroverigsky lane, 10, hoone 3
Selles artiklis võrreldakse randomiseeritud kontrollitud uuringute (RCT) ja vaatlusuuringute rolli ravimite efektiivsuse ja ohutuse hindamisel kardioloogia valdkonnas. Tehakse ühemõtteline järeldus, et RCT-d on kaasaegse tõenduspõhise meditsiini alus ja neile pole alternatiivi. Kaasaegsete eeskirjade kohaselt läbi viidud vaatlusuuringud võivad anda teavet ravimite efektiivsuse kohta ainult RCT andmete puudumisel.
Märksõnad: randomiseeritud kontrollitud uuringud, vaatlusuuringud, infosisu võrdlus ravimi efektiivsuse hindamisel.
Tsiteerimiseks: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Randomiseeritud kliinilised uuringud ja vaatlusuuringud: seosed ravimite tõhususe tõendite hierarhias. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573
Randomiseeritud kliinilised uuringud ja vaatlusuuringud: suhe ravimite tõhususe tõendite hierarhias
Sergei Yu. Martševitš*, Natalja P. Kutishenko
Riiklik Ennetava Meditsiini Uurimiskeskus. Petroverigsky per. 1 0-3, Moskva, 1 01 990, Venemaa
Artiklis võrreldakse randomiseeritud kontrollitud uuringute (RCT) ja vaatlusuuringute rolli kardioloogiaravimite efektiivsuse ja ohutuse hindamisel. Tehakse selge järeldus, et RCT-d on kaasaegse tõenduspõhise meditsiini alus ja neil pole alternatiivi. Kaasaegsete eeskirjade kohaselt läbi viidud vaatlusuuringud võivad olla teabe allikaks ravimite efektiivsuse kohta ainult RCT-de andmete puudumisel.
Märksõnad: randomiseeritud kontrollitud uuringud, vaatlusuuringud, informatiivsuse võrdlus ravimi efektiivsuse hindamisel.
Tsiteerimiseks: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Randomiseeritud kliinilised uuringud ja vaatlusuuringud: ravimite tõhususe tõendite hierarhia suhe. Ratsionaalne farmakoteraapia kardioloogias 201 6; 12(5):567-573. (Vene keeles). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573
Sissejuhatus
Vajadus näidata ravimi või ravi positiivset mõju konkreetse haiguse tulemusele, samuti selle ravimi või ravi kasutamise ohutust on kaasaegse meditsiini alus. See ei olnud aga alati nii. Pikka aega oli meditsiinis peamiseks tõendusmeetodiks nn kliiniline kogemus. See oli osaliselt tingitud asjaolust, et paljudel kasutatud ravimitel (näiteks nitroglütseriin) oli kiire ja ilmne toime, mida arst võis igapäevases praktikas hõlpsasti jälgida.
Kliinilise kogemuse üldistamine, eriti kui selle tegid meditsiinis autoriteetsed inimesed, on sageli vale.
Vastu võetud / vastu võetud: 21,1 0,201 6 vastu võetud / trükkimiseks vastu võetud: 24,1 0,201 6
elasid kohustuslike ravimeetodite aluseks. Näiteks alles 70 aastat tagasi kirjutasid kodumaise teraapia klassikud müokardiinfarkti ravist: „Täielik puhkus ja voodirežiim tuleb läbi viia rangelt ja pikka aega. Kui haigus on raske, peab patsient voodis olema 2-3 kuud. Kogemus on näidanud, et selline pikaajaline puhkeaja järgimine vähendab suremust müokardiinfarkti....“ Pange tähele, et autorid, kes väidavad puhkuse sellist kasulikku mõju haiguse tulemustele, ei viita ühelegi uuringule, mis on tõestanud sellise ravi tõhusust.
Teadlikkus tõsiasjast, et tänapäevased südame-veresoonkonna (ja mitte ainult südame-veresoonkonna) haigused esinevad pika aja jooksul, läbides aastate jooksul teatud arenguetappe, on viinud arusaamisele, et selliste haiguste ravimiseks on vaja ravimeid, mida kasutatakse pikema aja jooksul. pikka aega.
ei kumbagi. Nende ravimite mõju hindamiseks oli vaja tõestada nende mõju haiguse tulemustele. Ilmselgelt oli kliiniline kogemus sellel eesmärgil täiesti sobimatu. Tekkis vajadus kliiniliste kogemuste üldistamiseks, kogutud andmete töötlemiseks jne.
Vaatlusuuringud
Kliiniline kogemus on asendunud nn vaatlusuuringutega. Nende peamine omadus on arsti aktiivse kontrollitud sekkumise puudumine. Vaatlusuuringute peamised liigid: kohortuuringud, juhtumikontrolluuringud, läbilõikeuuringud. Iga seda tüüpi uurimistöö spetsiifika kirjeldus ei kuulu käesoleva väljaande raamidesse. Vaatlusuuringud on mänginud rolli ravimiuuringutes, kuid see roll on olnud väga piiratud. Kuigi vaatlusuuringud on haiguste tulemuste jälgimiseks väga head, ei vasta need alati küsimusele, millised tegurid seda tulemust mõjutasid. Haiguse tulemuste positiivse mõju omistamine mis tahes ravimile, mida seda tüüpi uuringutes aktiivselt välja kirjutati, viis sageli ekslike järeldusteni, kuna haiguse tulemust mõjutasid paljud tegurid ja konkreetse ravimi toimet ei olnud alati võimalik eraldada. nende hulgas.
Klassikaline näide on antiarütmiliste ravimite kasutamine ägeda müokardiinfarkti raviks. Üsna pikk kogemus nende kasutamisel on veendunud nende võimes arütmiaid kõrvaldada. Kuid järgnev kontrollitud CAST-uuring, mis kinnitas nende ravimite antiarütmilist toimet, lükkas täielikult ümber nende positiivse mõju võimaluse haiguse tulemustele. Veelgi enam, patsiendid, kes said antiarütmikume, surid oluliselt sagedamini kui patsiendid, kes neid ei saanud. Selle uuringu tulemused muutsid täielikult kliinilist praktikat.
Randomiseeritud kontrollitud uuringud – tõenduspõhise meditsiini alus
Teadlikkus ravimi toime hindamise piirangutest vaatlusuuringutes viis arusaamisele, et eksperimentaaluuringute põhimõte on vajalik juurutada meditsiinikliinikumi, loomulikult, ilma patsiendi huve rikkumata. Tulemuseks oli niinimetatud randomiseeritud kontrollitud uuringute (RCT) tekkimine. Praegu käib arutelu selle üle
kes ja millal viis läbi esimese RCT meditsiinis. Veel üks tõsiasi on olulisem: RCT kasutuselevõtt oli esimene samm kliinilise meditsiini muutmisel kunstist teaduseks ja lõi eraldiseisva teaduse, mis sai nüüdseks tuntud nime "Tõenduspõhine meditsiin".
RCT läbiviimise põhiprintsiipide kirjeldus ei ole samuti selle artikli eesmärk; märgime ainult nende peamise tunnuse: randomiseerimine võimaldab meil saada kaks (või enam) patsientide rühma, mis on põhiliste kliiniliste tunnuste poolest identsed ja erinevad ainult fakti poolest. uuritava ravimi võtmisest. Kaasaegne tõenduspõhine meditsiin peab RCT-d kõrgeima tõendusmaterjalina. On juba öeldud, et RCT-d võivad ümber lükata paljud ravipõhimõtted, mida peetakse ilmseks. Hiljutine näide sellisest RCT-st on äsja lõppenud NORSTENTi uuring, mis ei suutnud tõestada, et ravimeid elueerivad stentid on koronaararterite haiguse pikaajalise prognoosi jaoks tavapäraste stentide ees, kuigi varem peeti tänapäevaste stentide eeliseid vaieldamatuks.
Eelpool mainitud RCT-dele iseloomulikud tunnused on viinud selleni, et praegu võetakse uute ravimite kliinilisse praktikasse toomisel, nende kliinilise registreerimise ja väljakirjutamise reeglite üle otsustamisel eelkõige aluseks nende ravimitega tehtud RCT-de tulemused.
Kaasaegsetes kliinilistes juhistes on aastaid kasutatud nn hindamissüsteemi, mis võimaldab igale kliinilisele otsusele omistada teatud kindla tõendustasemega (tõendite) soovituste klass. RCT-d on selles süsteemis kõrgeimal tasemel - A või B, olenevalt läbiviidud RCT-de arvust ja nendes saadud andmete tugevusest. Seevastu vaatlusuuringutele ja ennekõike registritele omistatakse tagasihoidlikum roll. . Tuleb märkida, et selle reitingusüsteemi registrid ei ilmunud kohe ja nendes saadud tulemused klassifitseeritakse tõendite madalaks tasemeks - tase C. Erinevalt Euroopa ja kodumaisest reitingusüsteemist, mitu aastat tagasi, luues ACC/AHA soovitused (American College of Cardiology/ American Heart Association) hakkasid tõendussüsteemis kasutama suuremat detailsust, samas kui kvaliteetselt teostatud ja kaasaegsete statistiliste meetodite ja lähenemisviisidega analüüsitud registrite staatus tõusis tasemele B (B). -NR, NR – mitterandomiseeritud, mitterandomiseeritud uuringud).
Loomulikult ei ole RCT-del teatud puudused või piirangud, millest peamiseks peetakse osalemiseks valitud patsientide suurt selektiivsust.
stiya neis. Lisaks on RCT-del suhteliselt lühike jälgimisperiood, mida paljud peavad ebapiisavaks, et täielikult kindlaks teha nii ravimi positiivsed kui ka negatiivsed omadused. Tuleb kohe märkida, et enamik artiklis hiljem toodud RCT-de piiranguid ei ole iseloomulikud mitte niivõrd RCT-dele kui sellistele, vaid üksikutele RCT-dele ja sõltuvad suuresti RCT-s seatud eesmärgist, selle protokollist, patsientide kaasamise kriteeriumidest ja meetodid uuritavate ravimite peamiste ja kõrvaltoimete hindamiseks. Selliste piirangute tõttu on viimasel ajal ilmnenud tendents vastandada RCT-d teatud tüüpi vaatlusuuringutega, millel, nagu mõned autorid usuvad, ei ole RCT-de puhul mitmeid puudusi.
Nagu juba märgitud, on RCT-de peamine piirang neisse kaasatud patsientide selektiivsus. Mõned autorid väidavad, et nii range patsientide valik RCT-des viib "rafineeritud" patsientide kaasamiseni, keda arst reaalses praktikas harva kohtab. Tuleb märkida, et see puudus on suhteline. Loomulikult muudab RCT-de välistamiskriteeriumide laiendamine tulemused prognoositavamaks ja paremini tõlgendatavaks ning seda tehnikat kasutatakse viimastel aastatel kahjuks üha enam. Paljudel suurtel RCT-del (nt ISIS-4 uuring, mis hõlmas enam kui 58 000 ägeda müokardiinfarkti kahtlusega patsienti) oli aga vähe välistamiskriteeriume ja seetõttu on nende tulemused rakendatavad palju laiemale patsientide populatsioonile kui nende RCT-de tulemused. kus välistamiskriteeriume on palju. Peamine asi, mida meeles pidada, on üks tõenduspõhise meditsiini põhiprintsiipe: konkreetse RCT tulemused on rakendatavad ainult samadele patsientidele, kes selles osalesid. RCT tulemuste ülekandmine laiemale patsientide populatsioonile (st patsientidele, keda see RCT ei hõlmanud) on suur viga.
Teine RCT puudus on piiratud jälgimisperiood. Tõepoolest, mõne RCT kestus on lühike. Näiteks MERIT-HF uuringus, kus uuriti beetablokaatorite mõju raske südamepuudulikkuse tulemustele, oli jälgimisperiood 1 aasta. Seda lähenemisviisi seletatakse sageli sooviga saada konkreetse ravimi jaoks kiiresti tulemusi. Siiski on RCT-sid, kus patsientide vaatlusperiood on palju pikem. Näitena võib tuua ATLAS uuringu, mis hõlmas ligikaudu samu patsiente kui MERIT-HF uuring, kuid mille jälgimisperiood oli juba 39-58 kuud.
Samuti arvatakse, et RCT-d ei tuvasta täielikult ravimi kõrvaltoimeid ja mõned
kõrvaltoimeid saab tuvastada ainult ravimi turustamisjärgsete uuringute käigus. See arvamus on aga ekslik. Sageli tuuakse näitena sellist ravimit nagu tserivastatiin (statiinide rühmast). Cerivastatiini ohutus RCT-s ei erinenud teiste selle rühma ravimite ohutusest, kuid laialdase kliinilise kasutamise korral täheldati, et potentsiaalselt surmaga lõppev rabdomüolüüsi tüsistus tekkis tserivastatiini kasutamisel oluliselt sagedamini kui teiste statiinide puhul. Selle ravimi tõendusbaas oli aga äärmiselt väike; nagu selgus, viidi sellega läbi ainult 2 RCT-d, mis hõlmasid ainult umbes 1000 patsienti, ja jälgimisperiood oli väga lühike.
Tuleb märkida, et mitte kõigi RCT-de eesmärk ei ole tuvastada kõiki ravimi kõrvaltoimeid (kuigi kõik RCT-de kõrvaltoimed registreeritakse rangelt vastavalt GCP reeglitele). On ka vastupidiseid näiteid, kui RCT-d sisaldavad koos esmase efektiivsuse tulemusnäitaja nn ohutusnäitajaid. Näited hõlmavad suuri RCT-sid, mis on tehtud uute suukaudsete antikoagulantidega.
Enamik tõenduspõhise meditsiini eksperte usub, et ravimispetsiifilisi kõrvaltoimeid (AE) saab tuvastada ainult RCT-des, eeldusel, et selliste uuringute protokollid seavad sellise ülesande. Seda seletatakse asjaoluga, et ainult RCT-des saab suure kindlusega hinnata tuvastatud kõrvaltoime ja võetud ravimi vahelist seost. Näiteks samad uuringud uute suukaudsete antikoagulantidega.
Ei saa mainimata jätta veel ühte olulist tegurit, mida tuleb RCT-de tulemuste ja nende praktilise tähtsuse hindamisel arvestada: erinevad RCT-d on väga erineva kvaliteediga. See puudutab kaasatud patsientide arvu õiget valikut, esmaste ja sekundaarsete lõpp-punktide määramist, üldist uuringuprotokolli, võrdlusravimi valikut jne. Seetõttu võib erinevate RCT-de tõendusväärtus olla väga erinev, sageli ilmnevad metoodilised vead. konkreetses RCT-s viivad asjaolule, et teadlaste tehtud järeldused muutuvad ebaveenvaks.
Tabelis Tabelis 1 on toodud peamised erinevused RCT-de ja vaatlusuuringute vahel seoses võimega hinnata ravimi efektiivsust.
Kas randomiseeritud kontrollitud uuringud on alati vajalikud, et tõestada ravimi efektiivsust?
Vaatamata ilmselgele tõsiasjale, et RCT on tõenduspõhise meditsiini "kuldstandard", ei ole alati vaja tõestada ravimi toimet.
Tabel 1. Randomiseeritud kontrollitud uuringute ja vaatlusuuringute võrdlus ravimite toime hindamiseks Tabel 1. RCT-de ja vaatlusuuringute võrdlus ravimite mõju hindamiseks
Parameeter Randomiseeritud kliinilised uuringud Vaatlusuuringud
Protokolli rangus Eksperimentaalse uuringu tüüp. Randomiseerimine võimaldab reeglina minimeerida segavate tegurite mõju ja isoleerida sekkumise (ravimi) mõju.Segavate tegurite suur mõju ei võimalda alati ravimi toimet isoleerida (isegi pärast "pseudo" kasutamist - randomiseerimine)
Valimi esinduslikkus Kaasatud patsiendid ei ole alati tavapärasele kliinilisele praktikale tüüpilised, kuid see oleneb kaasamise/välistamise kriteeriumide rangusest.Valim on tavaliselt palju esinduslikum, kuid see sõltub patsientide kohordi valikust. Registrite kasutamine suurendab valimi esinduslikkust
Ravi järgimise jälgimine Kõrge. Võimalik on kasutada otsemeetodeid Madal, kui lisameetodeid ei kasutata (ankeedid)
Pikaajalise ravi tulemuste hindamine Piiratud RCT-de ajastusega, reeglina on ravi kestus lühem kui vaatlusuuringutes Vaatluse kestus on põhimõtteliselt piiramatu. Patsientide väljalangemise jälgimine on vajalik (mitte alati lihtne rakendada)
Kõrvaltoimete hindamine on palju täpsem tänu patsientide hoolikamale jälgimisele ja võimalusele luua seos uuritava ravimiga. Haruldasi ja pikaajalise ravi käigus tekkivaid kõrvaltoimeid ei ole alati võimalik tuvastada.Mõnikord on võimalik tuvastada kõrvaltoimeid, mida RCT-des ei ilmnenud (seoses pikema vaatlusperioodi ja kaasuvate haigustega patsientide laiema esindatusega patoloogiad)
Ravimite koostoimete hindamine Ei ole alati võimalik samaaegse ravi rangete kriteeriumide tõttu Annab laia võimaluse uuringuteks, kuid põhjuse-tagajärje seoseid pole alati lihtne kindlaks teha
Teostusraskused Teostuskulud kõrged. Nõuab pikka ettevalmistust. Suhteliselt odav. Võimaldab teil kiiresti tulemusi saada.
Ravimi toime hindamine erinevates alarühmades Võimalik, kui see on ette planeeritud Võimalik, kuid tulemused võivad segavate tegurite tõttu olla kehtetud
neid teostatakse. See kehtib peamiselt ravimite kohta, mida kasutatakse laialt levinud haiguste raviks, millel on kiire ja selge toime. Kaasaegne meditsiin teab mitmeid ravimeid, millega RCT-d pole kunagi tehtud, kuid mille tõhususes keegi ei kahtle (kuuluvad I klassi soovituste hulka). Üks näide on antibiootikum penitsilliin, mille kasutamine 40ndate alguses. võimaldas vähendada ülikõrget suremust lobaarpneumooniasse enam kui 2 korda. Kardioloogia valdkonnas sellised näited praktiliselt puuduvad, üks väheseid näiteid selles valdkonnas on defibrillatsioonimeetod, mille tõhususe tõestamiseks pole kordagi tõstatatud küsimust RCT vajalikkusest. Südame-veresoonkonna haiguste ennetamiseks (nii primaarseks kui ka sekundaarseks) kasutatavad ravimid nõuavad pikaajalist kasutamist, nende toime ei ole nii ilmne ega ole alati ühtlane kõigil patsientidel. Nende tõhusust saab tõestada ainult kõrvalnähtude tõenäosuse võrdlemisega põhi- ja kontrollrühmas, mille puhul on vajalik RCT. Näiteks on suukaudsete antikoagulantide uuring kodade virvendusarütmiaga patsientidel ajuinsuldi ennetamisel.
Lubatud on olukorrad, kus RCT läbiviimine on põhimõtteliselt mitmel põhjusel võimatu (tabel 2), sellistel juhtudel ei jää muud üle, kui pöörduda suurte registrite andmete poole ja püüda nende abil hinnata tegelikku tõhusust. ravimi (kaasa arvatud võrdlus). Selle lähenemisviisi näide on katse hinnata beetablokaatorite praegust rolli koronaararterite haiguse ravis, eriti ägeda müokardiinfarkti läbi põdenud patsientidel. Selle lähenemisviisi asjakohasuse määrab asjaolu, et peamised beetablokaatoritega tehtud uuringud viidi läbi üsna kaua aega tagasi, mil puudusid AKE inhibiitorid, statiinid ning trombolüüsi ja invasiivseid revaskulariseerimismeetodeid ei kasutatud. Tekib loomulik küsimus, kas beetablokaatorid mõjutavad tänapäevastes tingimustes haigustulemusi samamoodi nagu 30–40 aastat tagasi läbi viidud RCT-de puhul. Teaduslikust vaatenurgast saaks selle probleemi lahendada vaid uue RCT läbiviimisega, kuid see on võimatu eelkõige eetilistel põhjustel.
Vaatlusuuringute läbiviimise metoodika täiustamine
Kaasaegsed vaatlusuuringud, esiteks, registrid püüavad täielikult ära kasutada nende positiivseid omadusi, esiteks,
võimalus kaasata tohutu, praktiliselt piiramatu arv patsiente, mis vastavad tegelikule kliinilisele praktikale, ja peaaegu sama piiramatu vaatlusperiood. Ei üks ega teine ei välista aga vaatlusuuringuid nende peamisest puudusest – niinimetatud kallutavate tegurite olemasolust. Viimasel ajal on ilmunud mitmeid tehnikaid (logistiline regressioon, kalduvusskoori sobitamine, nn "kalduvusskoori sobitamise" tehnika patsientide tuvastamiseks, kellel on konkreetse ravimi väljakirjutamiseks samad näidustused). See võimaldab moodustada vaatlusuuringutesse kaasatud patsientide kohortide sees rühmi, mis ei erine algnäitajate poolest, kuid erinevad selle poolest, kas teadlastele huvipakkuv ravim määrati või mitte. Selliste meetodite kasutamine võimaldab teostada nn pseudorandomiseerimist ja justkui imiteerida RCT-d. See on isegi viinud mõnede teadlaste järeldusele, et seda tüüpi vaatlusuuringud võivad asendada RCT-d või vähemalt vähendada nende rolli tõenduspõhises meditsiinis.
Kuid lisaks teatud tehnilistele puudustele on kõigil neil meetoditel üks väga oluline piirang: pole kunagi kindlust, et nad suutsid arvesse võtta kõiki haiguse tulemust mõjutavaid tegureid, ja seega ei võimalda see meil. teha järeldusi, et saavutatud tulemus saadi tänu huvipakkuva ravimi toimele.
Kas küsimusi, millele randomiseeritud kontrollitud uuringud ei vastanud, saab vaatlusuuringutega lahendada?
Hea näide küsimuse sellisest sõnastusest tänapäevases kardioloogias on arutelu selle üle, milline kolmest hiljuti ilmunud uuest suukaudsest antikoagulandist - dabigatraan, rivaroksabaan või apiksabaan (nendele on hiljuti lisatud ka neljas ravim, edoksabaan) on rohkem. tõhusam ja ohutum. Kõiki neid ravimeid uuriti suures RCT-s, võrreldes standardse antikoagulandi varfariiniga. Kõik need ravimid avaldasid positiivset mõju esmase tulemusnäitaja esinemissagedusele, mis oli kõigis neis RCT-des peaaegu sama. Siiski ei ole RCT-des uute suukaudsete antikoagulantide vahel otsest võrdlust tehtud (puht eetilistel põhjustel selliseid uuringuid tõenäoliselt kunagi läbi ei viida). Seetõttu on põhimõtteliselt võimatu vastata küsimusele, milline kolmest uuest suukaudsest antikoagulandist on tõenduspõhise meditsiini seisukohast tõhusam ja ohutum.
Seda püütakse teha peamiselt suurte registrite vaatlusuuringutega. Näiteks ühes sellises uuringus väidetakse, et dabigatraan ja apiksabaan vähendavad kõige tõhusamalt surma- ja verejooksuriski võrreldes varfariiniga. Meie vaatenurgast on sellised katsed ilmselgelt määratud läbikukkumisele, kuna kõiki nn sekkuvaid tegureid ei ole võimalik täielikult arvesse võtta (tabel 1). Lihtsamalt öeldes võib öelda, et tegelikus kliinilises praktikas on igal arstil oma eelistused nende ravimite valimisel (kõige keerulisem tegur, mida arvesse võtta), nende väljakirjutamise skeem vastavalt ametlikele juhistele on erinev (ravimite sagedus manustamine, võttes arvesse neerufunktsiooni häire astet). Seetõttu on vaatlusuuringus äärmiselt raske saada täiesti võrreldavaid patsientide rühmi (isegi spetsiaalseid statistilisi lähenemisviise kasutades), mis erinevad ainult selle poolest, milline uus suukaudne antikoagulant oli välja kirjutatud. Järelikult ei ole nende ravimite võrdlus vaatlusuuringus nende mõju osas haiguse pikaajalistele tulemustele kunagi täiesti õige. Muide, selliste uuringute autorid fikseerivad need faktid reeglina selgelt, tunnistades selliste analüüside piiranguid.
Milline on vaatlusuuringute praegune roll?
Kõigepealt tuleb vastata küsimusele, kas kõik vaatlusuuringud vastavad teatud kvaliteedistandarditele (see on ka nende jaoks olemas). Eelkõige peame silmas sellistesse uuringutesse kaasatud valimi esinduslikkust. Esinduslikuma näidise suudavad anda kaasaegsed registrid, millel on samuti teatud nõuded, kuid nende kirjeldamine jääb käesoleva väljaande käsitlusest välja. Märgime vaid, et viimasel ajal on hakatud kutsuma andmebaasiregistreid, mida erinevates meditsiini valdkondades üha enam ilmub. Sellega seoses tuleb rõhutada, et register ja andmebaas ei ole sama asi. Registri all mõistetakse "organiseeritud süsteemi, mis kasutab vaatluslikke uurimismeetodeid ühtsete andmete (kliiniliste jne) kogumiseks ja mis teenib eelnevalt kindlaksmääratud teaduslikku, kliinilist või organisatsioonilist ja metodoloogilist eesmärki". Seetõttu planeerivad nad näiteks registris oleva ravimi üksikasjalikumat uurimist planeerides (reaalse kliinilise praktika raames), et tagada kontroll selle kliinilise toime, ohutuse, võtmisest kinnipidamise üle (selleks on võimalik kasutada
Tabel 2: Olukorrad vaatlusuuringu läbiviimisel ravimi toime hindamiseks on võimalik/vajalik randomiseeritud kontrollitud uuringute puudumisel
Olukorra näide Kommentaar
Kui vastloodud ravim on kliiniliselt nõutud ning sellel on väljendunud, selgelt eristuv ja kiire toime.Penitsilliini kasutamine lobar-kopsupõletiku raviks. Lubatud vähendada suremust 2 või enam korda Järgmise RCT läbiviimine tundus kohatu ja ebaeetiline. Ravimi ohutuse hindamiseks oli vaja vaatlusuuringuid
Kui RCT-d ei ole põhimõtteliselt võimalikud Kardiovaskulaarsete ravimite kasutamine rasedatel Vajadus tõhususe ja ohutuse kohta teabe järele on väga suur. Tõhusust ja ohutust tuleks hinnata vaatlusuuringutes (registrites)
Kui varasemate RCT-de tulemused on vananenud Beeta-blokaatorite kasutamine müokardiinfarkti põdenud patsientidel Müokardiinfarkti baasravi on 30 aasta jooksul oluliselt muutunud (trombolüüs, AKE inhibiitorid, angioplastika). Uute RCT-de läbiviimine beetablokaatoritega on ebaeetiline. Väljund: beetablokaatorite toime hindamine tänapäevastes tingimustes registrite raames
Kui tekib hüpotees uute näidustuste kohta juba registreeritud ravimi ja laialdaselt kasutatava ravimi kasutamiseks Ursodeoksükoolhappe kasutamine statiinide toime tugevdamiseks RAKURS uuringut hinnati kalduvusskoori meetodil. Tulemus nõuab RCT-ga kinnitamist
spetsiaalsed küsimustikud). Andmebaasid sellist võimalust ei anna, teraapiast kinnipidamist hinnatakse neis enamasti kirjalike retseptide alusel, sellise lähenemisega saab luua reaalsest väga kaugel oleva pildi järgimisest.
Kaasaegsete registrite kui vaatlusuuringute kõige arenenuma vormi põhiülesandeid nähakse järgmiselt. Esiteks on see ühe või teise haigusega (või nende kombinatsiooniga) tüüpilisest patsiendist nö “portree” saamine, s.t. patsiendi põhiomadused, sealhulgas demograafilised, sotsiaalmajanduslikud ja kliinilised. Patsientide omadused erinevates riikides ja sama riigi erinevates piirkondades võivad oluliselt erineda. Võrreldes konkreetses registris saadud patsiendi “portree” konkreetses RCT-s osalenud patsiendi “portreega”, saame teha järelduse, mil määral vastavad tegelikud patsiendid konkreetses RCT-s osalenud patsientidele. ja järeldada vastavalt sellele, kui kohaldatavad on RCT tulemused registrisse kantud patsientide suhtes. Näiteks pärast olemasolevate kodade virvendusarütmiaga patsiente hõlmavate Venemaa registrite analüüsimist jõuti järeldusele, et kodade virvendusarütmiaga Venemaa patsientidel on haiguse kulg keskmiselt raskem kui uute suukaudsete antikoagulantide ja varfariini võrdlevates uuringutes osalenud patsientidel. ROCKET-AF-i uuringusse kaasatud patsiendid, kus võrreldi varfariini rivaroksabaaniga, osutusid oma omadustelt Venemaa patsientidele kõige lähedasemateks.
Teiseks annavad registrid hindamatut teavet ravist kinnipidamise kohta. see on ka-
See puudutab nii arstide järgimist tänapäevastest juhistest kui ka patsientide poolt arstide määratud ravist kinnipidamist.
Kolmandaks võimaldavad registrid jälgida haigustulemusi piiramatu aja jooksul. Nagu ülalpool kirjeldatud, on loomulikult võimalik hinnata erinevate tegurite mõju haiguse tulemustele, sealhulgas ravimitele. Sellise analüüsiga kerkivad aga esile mitmed metodoloogilised probleemid (sageli ületamatud), eriti kui püütakse hinnata mitte ühe ravimi rolli, vaid võrrelda mitut ravimit omavahel.
Nagu varem mainitud, ei ole teatud olukordades võimalik RCT-d läbi viia, sel juhul tuleb ravimi efektiivsuse hindamiseks kasutada registreid. Sellise analüüsi heaks näiteks on katse hinnata beetablokaatorite rolli koronaararterite haiguse ravis tänapäevastes tingimustes. Bangalore S. jt viisid REACH-registris läbi pseudorandomiseerimise, simuleerisid randomiseeritud uuringut ja jõudsid järeldusele, et beetablokaatorite roll tänapäevastes tingimustes on tõepoolest muutunud vähem oluliseks. Märgime siiski, et kaasaegsete kliiniliste juhiste autorid ei reageerinud selle (ja mitme sarnase) analüüsi tulemustele kuidagi, pidades neid piisavalt veenvateks, et kaaluda uuesti beetablokaatorite rolli koronaararterite haiguse erinevates vormides. .
Neljandaks annavad registrid võimaluse teha nn farmakoökonoomilisi uuringuid. Koos elektroonilise dokumentatsiooniga on registrid muutumas üheks olulisemaks teabeallikaks kliinilise ja majandustegevuse teostamisel
Venemaa uuringud, mis võimaldavad mitte ainult hinnata teatud sekkumiste tõhusust ja ohutust, vaid ka arvutada nende kasutamise kulusid. Ilmselgelt võimaldab selliste arvutuste tegemine välja töötada ratsionaalse patsientide juhtimise taktika, võttes arvesse läbivaatuse ja ravi majanduslikke aspekte.
Järeldus
Kokkuvõtteks märgime, et kaasaegsed RCT-d on tänapäevase tõenduspõhise meditsiini aluseks, täna ei ole neile ravimi toime hindamisel alternatiivi. RCT-de puudumine mis tahes küsimuses ja nende asendamine vaatlusuuringute andmetega vähendab järsult tõendite taset
konkreetse fakti tähtsus, mis kajastub kliinilistes soovitustes madalamate tõendite ja soovituste klassi kujul.
Vaatlusuuringud, mis viiakse läbi vastavalt kehtestatud reeglitele, mängivad ravimite hindamisel tohutut rolli, kuid see roll erineb põhimõtteliselt RCT-de rollist.
), käsitleme selliseid olulisi kliiniliste uuringute korraldamise ja läbiviimise protseduure nagu randomiseerimine ja koodi avalikustamine.
Mõiste " randomiseerimine" pärineb inglise keelest. sõnad juhuslikud (tehtud või valitud juhuslikult, korratu) ja tähistavad kliiniliste uuringute kontekstis katsealuste põhi- ja kontrollrühmadesse määramise protsessi juhuslikku olemust. Randomiseerimisprotseduuri kasutamine annab usaldusväärsema statistilise aluse uuritava(te) ravimi(te) ja kontrollrühma vaheliste erinevuste kvantifitseerimiseks ning aitab kaasa prognostiliste tegurite (teadaolevate ja teadmata) ühtlasemale jaotusele. Kombinatsioonis pimestamisprotseduuriga võimaldab randomiseerimine minimeerida süstemaatilist viga (uuringutulemuste mittejuhuslik, ühesuunaline kõrvalekalle tegelikest väärtustest), mis on seotud katsealuste jaotusega ravirühmadesse (kuna see tagab kallutatud jaotuse võimatuse). Seetõttu peetakse randomiseeritud uuringuid tõenduspõhisemaks ja informatiivsemaks kui neid, mille puhul randomiseerimisprotseduuri ei ole, ning tõendite kuldstandardiks (I klass) on randomiseeritud topeltpimedad kontrollitud uuringud. Randomiseerimisprotseduur igas konkreetses kliinilises uuringus on protokolliga eelnevalt fikseeritud, seda tuleb rangelt järgida ja kõik kõrvalekalded sellest tuleb lisada uuringuaruandesse (lõplikku järeldust mõjutavate teguritena).
Juhtiva uurija ja volitatud kaas-uurijate peamised randomiseerimisega seotud kohustused on täpsustatud ICH GCP vastavas punktis:
4.7. Uurija peab järgima uuringu randomiseerimisprotseduure, kui neid on, ja tagama, et koodi avalikustamine toimub ainult vastavalt protokollile. Kui uuring viiakse läbi pimendatud viisil, peab uurija viivitamatult teatama ja sponsorile selgitama mis tahes uuritava(te) ravimi(te) enneaegset pimestamist (nt juhuslikku pimestamist või pimedaksjäämist tõsise kõrvalnähu tõttu).
Nende nõuete (nagu ka randomiseerimise enda) kehtestamise peamine eesmärk on võidelda süsteemivigade vastu teadlase tasandil. Ilmselgelt tuleb täpselt järgida protokollis kirjeldatud randomiseerimisprotseduuri, nagu ka kõiki teisi protseduure. Kuna ühes kliinilises kohas rikutakse randomiseerimisprotseduuri, võib kogu uuringu tulemused kahtluse alla seada, on raske ülehinnata iga üksiku uurija jaoks ettenähtud juhiste järgimise tähtsust. Nagu teate, tuleb kõik kliinilise uuringu käigus tehtavad toimingud hoolikalt dokumenteerida. Randomiseerimiskoodi enneaegne avalikustamine pimekatses (st selle avastamine, millist ravi konkreetne uuritav saab) on sündmus, mis mõjutab andmete kogumist ja hindamist ning uurija peab viivitamatult teavitama sponsorit (või tema esindajaid), esitage täielik selgitus ja järgige antud juhiseid. Kui koodi avalikustamine toimub seetõttu, et üks kaasuurijatest ei järgi kokkulepitud protseduure, peaks vastutav uurija korraldama töötajatele täiendava koolituse (ja dokumenteerima selle fakti uuringufailis), et vältida kordumist.
Küsimus Vastus
Mis tüüpi randomiseerimine on olemas? Millised on nende eelised ja puudused?
Tõstke esile fikseeritud randomiseerimine(lihtne, plokk- ja kihiline), dünaamiline jaotus("asümmeetrilise mündi" meetod ja adaptiivne randomiseerimine). Fikseeritud randomiseerimise korral määratakse patsient spetsiaalsetest tabelitest saadud või arvutiprogrammi abil genereeritud juhuslike numbrite alusel ühte või teise rühma. Lihtne Randomiseerimine hõlmab subjektide võrdset jaotamist rühmadesse. Seega, kui on kaks rühma - põhi- ja kontrollrühma, see tähendab, et ravirühma kuulumise tõenäosus on võrdne kontrollrühma kuulumise tõenäosusega ja on võrdne 50%. Sel juhul võib uuringu teatud etapis ilmneda oluline erinevus rühmade arvus, rühmade tasakaalustamatus vanuse, soo, haiguse tõsiduse ja muude tunnuste järgi. meetod blokeerida randomiseerimine aitab saavutada suuremat tasakaalu rühmade vahel katsealuste arvu osas igal uuringu ajal - randomiseerimisjada moodustatakse sel juhul etteantud pikkusega plokkidest, mille sees toimub juhuslik jaotus.
Näide Lõpetatud randomiseerimisjada 16 subjekti plokk-juhustamiseks (ploki suurus on fikseeritud) on näidatud joonisel. “A” tähendab jaotust gruppi A, “B” - rühma B, ploki pikkus on 4, jaotamise tõenäosus ühte või teise gruppi vastavalt protokollile on 50%. Selles näites määratakse esimene randomiseeritud patsient rühma A, teine ja kolmas B rühma ja nii edasi, kuni 16. patsient määratakse rühma A. Uurijal pole juurdepääsu randomiseerimisjärjestusele ja ta ei tea millisesse rühma iga järgnev aine määratakse.
Plokkide randomiseerimisega saab teadlane aga ennustada, millisesse rühma järgmine katsealune jaotatakse (kui on teada ploki suurus, varasemad jaotused ploki sees ja üks kahest ploki rühmast on täis töötajaid) – näiteks on ilmne, et joonisel olevad patsiendid 7 ja 8 jaotatakse rühma A, kui on teada, et ploki pikkus on 4, ning patsiendid 5 ja 6 määrati rühma B. Selle võimaluse vältimiseks võite kasutada juhuslikku määramist ploki suurus (kasutades juhuslike arvude generaatorit) või mitte avaldada teavet ploki suuruse kohta, kui see on fikseeritud.
TÄHTIS!
Kuigi kliinilise uuringu protokoll kirjeldab randomiseerimise põhimõtet, konkreetsesse rühma määramise tõenäosust ja protseduuri läbiviimiseks kasutatud tehnilist meetodit, ei tohiks protokoll sisaldada konkreetseid üksikasju, mis võimaldavad uurijal ennustada randomiseerimise tulemust. konkreetne teema (näiteks plokkide pikkus plokkide randomiseerimisel). See nõue sisaldub ICH dokumendis E9.
Kell stratifitseeritud (kihistatud) randomiseerimine arvesse võetakse mis tahes ühte või mitut (tavaliselt mitte rohkem kui kahte) olulist märki, mis võivad oluliselt mõjutada ravi tulemusi, ja seetõttu tuleks need rühmade vahel ühtlaselt jaotada. Sellisteks tunnusteks võivad olla sugu, vanus, põhidiagnoos, põhiravi (mitteõpperavi) põhiravim, seisundi tõsidus vastuvõtmisel jne. Seda tehakse selleks, et sel viisil moodustatud üksikproovid (ravirühmad) esindaksid üldpopulatsiooni (kõik kliinilisse uuringusse kaasatud isikud) peamiste prognostiliste tegurite osas, teisisõnu, et iga ravirühm oleks võimalikult sarnane selle uuringu subjektide üldpopulatsiooniga.
meetod "asümmeetriline münt" võimaldab saavutada suurema tasakaalu rühmade vahel mis tahes näitaja puhul, muutes dünaamiliselt tõenäosust, et subjektid kaasatakse konkreetsesse rühma, sõltuvalt antud indikaatori rühmade praegusest tasakaalust. Seega, et saavutada rühmade praegune tasakaal katsealuste arvu järgi, kasutatakse järgmist algoritmi: kui uuritav on kaasatud uuringusse, on tõenäosus määrata ta vähem osalejatega rühma rohkem kui 50% (tavaliselt kasutatakse tõenäosust 66,6%) ja kui rühmade arv on teatud etapis võrdne, siis on tõenäosus, et järgmiseks aineks määratakse ühte kahest rühmast, 50%.
meetodid adaptiivne randomiseerimine kasutatakse kliiniliste uuringute adaptiivses ülesehituses, kus katsealuste jaotamine rühmadesse viiakse läbi nii, et uuringu lõpuks saab kõige suurem hulk katsealuseid kõige tõhusama (või ohutuma) ravimi või ravimi annuse. uuritav ravim.
Sellistel juhtudel muutub tõenäosus, et patsiente suunatakse ühte või teise ravirühma, dünaamiliselt, tuginedes vaheandmete analüüside tulemustele. Vastuse-adaptiivse randomiseerimise meetodeid on palju – näiteks meetod Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.
Võitjale mängimise eelis on see, et rohkem patsiente saab tõhusama ravi. Selle meetodi puudused hõlmavad raskusi valimi suuruse arvutamisel; iga eelmise õppeaine tulemuste vajadus määrata kindlaks enne järgmise õppeaine kaasamist uuringusse; pimedate kliiniliste uuringute andmete perioodiline või pidev avaldamine. Nende puuduste vastu võitlemiseks kasutatakse patsientide rühmadesse määramise protsessi automatiseerimist tarkvara arendamise ja etapiviisilise uuringu läbiviimisega.
Kasulikkust lähtuva mudeli kasutamisel adaptiivse randomiseerimismeetodina arvutatakse patsiendi ühte või teise rühma määramise tõenäosus iga ravivõimaluse positiivse vastuse määra ja sellesse rühma juba määratud katsealuste osakaalu alusel.
Maksimaalse kasulikkuse mudelit kasutava adaptiivse randomiseerimise korral jaotatakse järgmine patsient alati rühma, kus täheldatakse kõrgemat raviefektiivsust (või mudeli alusel).
Siiski on adaptiivsete randomiseerimismeetodite kasutamisel teatud raskused ja omadused. Pimedisaini puhul on vaja näiteks tagada perioodiline või pidev andmete avalikustamine (sageli on sellesse kaasatud eraldi grupp “pimestamata” statistikuid); andmete analüüsi kiirus sõltub nende vastuvõtmise kiirusest, seega võib järgmise patsiendi randomiseerimine toimuda enne eelmise katsealuse reaktsiooni arvestamist jne.
Küsimus Vastus
Millised on kliinilistes uuringutes randomiseerimise rakendamise peamised praktilised toimingud?
Randomiseerimise võib läbi viia otse kliinilises kohas või tsentraalselt. Esimesel juhul kasutatakse sageli ümbriku meetodit. Sel juhul annab sponsor (statistikaosakond või randomiseerimisprotseduuri eest vastutav töövõtja) teadlasele rea nummerdatud ja pitseeritud ümbrikke, millest igaühes on märgitud üks võrreldavatest raviviisidest. Patsiendi kaasamisel uuringusse määrab uurimisarst vastavalt protokollis ettenähtud korrale patsiendile ühe neist ümbrikestest ja väljastab seda avamata (topeltpimedas konstruktsioonis) uuringule vastava uuringuravimi. ümbriku number. Kiireloomulise vajaduse korral (näiteks eluohtlik tõsine kõrvaltoime) on uurijal võimalus trükkida vastav ümbrik ja uurida, millise ravimi uuritav sai.
TÄHTIS!
Juhusliku või tahtliku randomiseerimiskoodi avalikustamise korral on teadlane kohustatud sellest viivitamatult sponsorit teavitama ning kirjalikult teatama sellise otsuse/intsidendi olemuse ja põhjuse.
Ümbrikumeetodi eeliseks on uurija suhteline autonoomia patsiendi randomiseerimisel, mis välistab sõltuvuse sideliinide tehnilisest seisukorrast. Samas on seesama autonoomia ka puuduseks – potentsiaalsete randomiseeritud katsealuste arv on piiratud saadaolevate ümbrike arvuga, teadlane peab tagama ümbrike turvalise hoiustamise, et välistada kõrvaliste isikute ligipääs neile, sponsor peab säilitamist regulaarselt jälgima. ümbrike režiim ja seisund.
Viimasel ajal on laialt levinud tsentraliseeritud randomiseerimine mõne meetodiga. Sellisel juhul esitab uuringuarst (telefoni, faksi või Interneti teel) isikut ravirühma määramiseks tema kohta identifitseerivat ja olulist teavet (tavaliselt on identifitseerivaks teabeks initsiaalid ja vanus/sünniaasta; oluline teave sõltub rakendatud stratifikatsiooni – näiteks põhidiagnoos või haigusseisundi tõsidus vastaval skaalal) randomiseerimisprotseduuri eest vastutavasse osakonda. Vastuseks saab teadlane selle patsiendi ravigrupi või ravimipakendi numbri (uuringu topeltpimeduse korral) teate, vigade vältimiseks dubleeritakse suuline teave faksi või e-posti teel. Koodi avalikustamise vajaduse korral teeb uurija enne uuringu algust saadud juhiste kohaselt taotluse randomiseerimist läbiviivale osakonnale. Tihti kasutatakse tsentraliseeritud randomiseerimiseks täielikult automatiseeritud telefonisidesüsteeme – interaktiivseid häälvastussüsteeme (IVRS) või Interneti-sidet – interaktiivseid veebivastuse süsteeme (IWRS). Tsentraliseeritud randomiseerimismeetodite eelisteks on kõrgem kaitse volitamata juurdepääsu eest, uute patsientide info kiire sisestamine uuringu andmebaasi, tinglikult piiramatu arv potentsiaalseid randomiseeritavaid subjekte uurimiskeskuses ja sujuvam koodi avalikustamise protseduur. Puuduseks on sõltuvus side ja seadmete tehnilisest seisukorrast.
TÄHTIS!
Tavaliselt määratakse IVRS- ja IWRS-süsteemide kasutamisel igale uurimisrühma volitatud liikmele süsteemi kordumatu pääsukood. Seda koodi tuleb hoida saladuses ja seda ei tohi kolleegidega jagada. Kui kaasuurimismeeskonna liige unustas oma ümbriku koju ja palub abi, võite randomiseerimisprotseduuri ise läbi viia, kuid ärge mingil juhul andke talle oma juurdepääsukoodi. See on oluline korralikuks dokumenteerimiseks ja vajadusel protseduuride hilisemaks reprodutseerimiseks (kontrolljälg).
Küsimus Vastus
Millised on randomiseeritud uuringute pimestamise tüübid?
Avatud randomiseeritud uuring – nii patsient kui ka arst saavad kohe pärast randomiseerimist teada, millist ravi kasutatakse. Seda tüüpi uuringuid kasutatakse tavaliselt juhtudel, kui uuritava sekkumise täielikku simulatsiooni on väga raske või eetiliselt sobimatu luua (näiteks ajuturse konservatiivse ravi võrdlemine kirurgilise dekompressiooniga).
Lihtne pime randomiseeritud uuring – patsienti ei teavitata kasutatavast ravitüübist ning seda punkti arutatakse patsiendiga eelnevalt läbi tema teadliku nõusoleku saamisel uuringuks. Arst teab, millise ravivõimaluse patsient saab pärast randomiseerimisprotseduuri.
Topeltpime randomiseeritud uuring – ei arst ega patsient tea, millist sekkumist kasutatakse. Juhtudel, kui uuritav ravim tuleb ette valmistada eks tempore manustamiseks kliinilises kohas (näiteks lahjendada soolalahusega), teab vähemalt üks uurimisrühma kuuluv isik (otseselt lahuse valmistamisega seotud) täpselt teada, milline patsient on. saamine. Reeglina delegeeritakse sellistel juhtudel kliinilisele kohale kaks sõltumatut kliinilise uuringu monitori, kellest üks kontrollib ainult "pimestatud" uurijate dokumentatsiooni ja teine - ainult "pimestatud" uurijate dokumentatsiooni. Äärmiselt oluline on mõista, et patsientide ravirühmadesse jaotamise konfidentsiaalsena hoidmine on oluline nii patsiendi enda kui ka teda jälgiva "pimestatud" uurija poolt ravitulemuste erapooletuks hindamiseks, mistõttu "pimestatud" töötajad ei tohiks mingil juhul jagada. teave, mis neil on oma kolleegidega.
Triple-pime randomiseeritud uuring – ei patsient, arst ega uuringutulemusi töötlev statistik ei tea sekkumise tüübist igas võrreldavas rühmas. Kesksete uuringute käigus luuakse sageli sõltumatu andmete läbivaatamise komitee, et viia läbi tõhususe ja ohutuse vaheanalüüse enne andmebaasi täielikku valmimist ja sulgemist. Loomulikult on komisjoni liikmetel oluline saada juba dekrüpteeritud andmed ehk teada, millist ravi iga patsient sai. Kolmikpimeuuringu puhul kasutatakse komisjonile aruandmiseks eraldi sõltumatut "pimedata" statistikut või statistikute rühma. n
Aleksander Aleksandruk, Pavel Babich
|
Bibliograafia |
|
|