BEETA-ADRENOBLOKKORID Nad blokeerivad β-retseptorite poolt kontrollitava sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsust. /3-blokaatorite kasutamisel silma mõjutavaid tüsistusi praktiliselt ei esine. Allergilised reaktsioonid tekivad harva Timolool. β-blokaatoritest on see kõige rohkem

Beeta-blokaatorid (beeta-blokaatorid) Kuidas beeta-blokaatorid toimivad Beeta-blokaatorid vähendavad sümpaatilise närvisüsteemi toonust, mõjutades adrenaliini retseptoreid. Need ravimid toimivad otse südamele, mille tulemuseks on kerge vähenemine

Bronhiaalastma (BA) on krooniline põletikuline hingamisteede haigus (AID), milles osalevad paljud rakud ja rakulised elemendid. Krooniline põletik põhjustab bronhide hüperreaktiivsuse arengut, mis põhjustab korduvaid erineva raskusastmega generaliseerunud bronhiaalobstruktsiooni episoode, mis on spontaanselt või ravi mõjul pöörduvad. Maailma Terviseorganisatsiooni andmetel kannatab AD-i all maailmas umbes 300 miljonit inimest.

Astma ravi hõlmab valdavalt inhaleeritavate ravimite kasutamist, mis jagunevad hoo peatamiseks ja pikaajaliseks kontrolliks. Astmahoo peatamiseks ja haiguse kulgu kontrollivaks toimeks on β-adrenergiliste retseptorite agonistid, mis on farmaatsiaturul saadaval erinevates ravimvormides.

Kõik organismis toimuvad protsessid, alates rakutasandist, on aja, kiiruse ja toimumiskoha poolest omavahel rangelt kooskõlastatud. See järjepidevus saavutatakse keerukate reguleerimismehhanismide olemasolu tõttu, mis toimub teatud ainete sekretsiooni tõttu mõne raku poolt ja nende vastuvõtmise tõttu teiste poolt. Valdav enamus sellistest ainetest (neurotransmitterid, hormoonid, prostaglandiinid) toimivad rakule ilma sellesse tungimata, vaid suhtlevad spetsiaalsete valgu makromolekulidega – raku välispinnale (pinnamembraanile) ehitatud retseptoritega.

rakumembraan on bimolekulaarne fosfolipiidide kiht, mis on suletud kahe adsorbeeritud valkude kihi vahele. Fosfolipiidmolekulide mittepolaarsed hüdrofoobsed otsad on suunatud membraani keskosa poole, polaarsed hüdrofiilsed otsad aga veefaasist eraldavate servade poole. Suured valgumolekulid sisalduvad kahekihilises lipiidimaatriksis. Mõned valgud tungivad läbi kogu membraani paksuse, teised on kinnitunud ainult ühte kihti (neurotransmitteri retseptorid, adenülaattsüklaas). Membraanil on teatav voolavus ning valgud ja lipiidimolekulid võivad liikuda mööda selle tasapinda. Membraani voolavuse määravad selle molekulaarne koostis ja elektrilised omadused: kolesteroolisisalduse suurenemisega voolavus väheneb ja fosfolipiidimolekulide küllastumata või hargnevate hüdrofoobsete sabade sisalduse suurenemisega suureneb.

Ringlevate katehhoolamiinide mõju toimub koostoimel adrenoretseptorid (AR). Määratluse järgi on B.N. Manukhini sõnul on adrenoretseptorid raku funktsionaalsed moodustised, mis tajuvad neurotransmitteri ja adrenergilise süsteemi hormooni toimet ning muudavad selle efektorraku spetsiifiliseks, kvantitatiivselt ja kvalitatiivselt adekvaatseks reaktsiooniks. Selliste retseptorite arv on väike - ühikut pinna ruutmikroni kohta. See põhjustab veel ühe reguleerimise tunnuse – regulaatorite efektiivne arv on tühine. Kogu sadu miljoneid erinevaid molekule sisaldava raku ainevahetuse ja funktsionaalse aktiivsuse muutmiseks piisab ilmselt 2-5 regulaatori molekuli seondumisest rakumembraaniga. Kogu ahelas retseptorist vaadeldava rakulise reaktsioonini võimendub signaal 10-100 miljonit korda.

Adrenoretseptoreid iseloomustati algselt vastavalt nende funktsionaalsele reaktsioonile stimulatsioonile, kui neid inhibeerisid mitmesugused farmakoloogilised ained. Seejärel kvalifitseeriti need vastavalt nende afiinsuse sarnasusele, kui need olid seotud märgistatud ligandidega. a-adrenergilised retseptorid on defineeritud kui oligomeersed valgud, mis paiknevad rakumembraanide pinnal; β-adrenergilised retseptorid on tuvastatud kui proteolipiidid ja nukleoproteiinid. 1948. aastal leidis R. Ahlquist, et adrenoretseptorid jagunevad kahte tüüpi – α ja β. A. Lands tegi 1967. aastal kindlaks, et on olemas β-AR alatüübid. Molekulaarbioloogia meetodite kasutamine kinnitas adrenoretseptori alatüüpide kui erinevate geenide produktide heterogeensust. See võimaldas täiendavalt tuvastada vähemalt üheksa adrenergiliste retseptorite alatüüpi: α 1A, α 1B, α 1C, α 2A, α 2B, α 2C, β 1, β 2, β 3 .

β-adrenergilised retseptorid , mis on identifitseeritud proteolipiidide ja nukleoproteiinidena, paiknevad raku sarkolemmal, mis muudab need kergesti ligipääsetavaks sümpaatilise-neerupealise süsteemi neurotransmitterile ja hormoonile. β-adrenergilised retseptorid ei ole stabiilsed moodustised, vaid pigem dünaamiline struktuur, mille omadused võivad varieeruda sõltuvalt füsioloogilisest stressist, haigustest ja ravimite tarbimisest. α- ja β-adrenergiliste retseptorite transformeerimiseks võimeliste retseptori modulaatorite rolli võivad täita endorfiinid, adenüülnukleotiidid, prostaglandiinid ja muud endogeense ja eksogeense päritoluga ained, sealhulgas katioonid. Kogu retseptorite kompleksi tuleb käsitleda ühtse süsteemina, mis tagab rakkude interaktsiooni keskkonnaga, kuna peaaegu kõik uuritud retseptoripopulatsioonid on funktsionaalselt omavahel seotud teise sõnumitoojate süsteemide ja tsütoskeleti kaudu.

Hormoonitundlik adenülaattsüklaasi signaalisüsteem (ACS) mängib võtmerolli raku kõige olulisemate kasvu- ja ainevahetusprotsesside reguleerimisel. Vaatamata sellele probleemile pühendatud suurele hulgale tööde arvule ei ole ACS-i komponentide hulka kuuluvate valkude funktsionaalse konjugatsiooni molekulaarseid mehhanisme piisavalt uuritud; aga individuaalsed determinandid, mis vastutavad hormonaalse signaali ülekande protsessi eest retseptorist raku efektorsüsteemidesse, on juba tuvastatud. Selles aspektis on adrenoreaktiivset kompleksi kõige põhjalikumalt uuritud. Kaasaegsete vaadete kohaselt on tegemist keeruka süsteemiga, mis paikneb plasmamembraanis ja koosneb vähemalt kolmest molekulaarsest komponendist: retseptor-, regulaator- ja katalüütilisest. Viimane on adenülaattsüklaas, ensüüm, mis katalüüsib tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) sünteesi. Reguleeriv komponent on oma olemuselt valk, mis osaleb mittehormonaalse iseloomuga adenülaattsüklaasi ainete - nukleotiidide, anioonide jne - katalüütilise funktsiooni reguleerivate mõjude rakendamisel.

Koos sellega omistatakse guanüülnukleotiididele retseptori ja katalüütiliste komponentide hormoon-indutseeritud sidumise funktsioon. On tõendeid, et selles protsessis osalevad ka membraani lipiidid. Konjugatsioonis osalejate heterogeensus näitab selle keerukust. Need ja mitmed teised faktid olid aluseks oletamisele sõltumatu (neljanda) komponendi olemasolust hormoontundlikus süsteemis, millel on konjugatsiooni funktsioon. Hormonaalse signaali puudumisel eksisteerivad need komponendid üksteisest sõltumatult, selle juuresolekul interakteeruvad, moodustades ajutise lühiajalise kompleksi.

Adenülaattsüklaasi aktiveerimine nõuab agonisti seondumist retseptoriga ja sellele järgnevat hormoon-retseptor-Ns-valgu kompleksi moodustumist. Aktiveerimise käigus liiguvad membraanis ACS-valgud, mille efektiivsus sõltub vedelkristalliliste lipiidide osakaalust. Muutused rakumembraani makrostruktuuris muudavad oluliselt hormonaalsete ainete toime efektiivsust. Tsüklilise nukleotiidsüsteemi häired põhjustavad muutusi rakkude tundlikkuses närvi- ja humoraalsete mõjude suhtes, mis omakorda võib olla aluseks või süvendada paljude patoloogiliste protsesside kulgu.

β-adrenergilised retseptorid moodustavad heterotrimeetrilise guanosiintrifosfaadi (GTP) akumulatsiooniga komplekse, mis koosnevad α-, β- ja γ-valgu alaühikutest. Selle kompleksi moodustumine muudab nii retseptori kui ka G-valgu omadusi. Seejärel võib Gs α-GTP subühik aktiveerida adenülaattsüklaasi. See stimulatsioon viiakse läbi guanosiintrifosfataasi, GTP hüdrolüüsi ja guanosiindifosfaadi (SKT) moodustumisega. Gs α-GDP seondub βγ subühikutega, mis võimaldab kompleksi korduvat aktiveerimistsüklit. Stressi ja füüsilise koormuse korral suureneb oluliselt β-adrenergiliste retseptorite stimuleerivate katehhoolamiinide tootmine. See põhjustab cAMP moodustumist, mis aktiveerib fosforülaasi, mis põhjustab intramuskulaarse glükogeeni lagunemise ja glükoosi moodustumise ning osaleb kaltsiumiioonide aktiveerimises. Lisaks suurendavad katehhoolamiinid membraani läbilaskvust kaltsiumiioonide jaoks ja mobiliseerivad Ca 2+ rakusisestest depoodest.

β-agonistide lühike ajalugu. β-agonistide kasutamise ajalugu on järjest suureneva β2-adrenergilise selektiivsuse ja pikema toimeajaga ravimite järjekindel väljatöötamine ja kasutuselevõtmine kliinilises praktikas.

Esimest korda kasutati sümpatomimeetilist adrenaliini (epinefriini) bronhiaalastmahaigete ravis 1900. aastal. Lühike toimeaeg ja suur hulk kõrvaltoimeid ajendasid otsima atraktiivsemaid ravimeid.

1940. aastal ilmus isoproterenool. See hävitati maksas sama kiiresti kui adrenaliin (kateholometüültransferaasi osalusel) ja seetõttu iseloomustas seda lühike toimeaeg ja saadud metaboliitidel (metoksüprenaliin) oli β-blokeeriv toime.

1970. aastal sai salbutamoolist esimene selektiivne β2-agonist. Siis tulid terbutaliin ja fenoterool. Uued ravimid säilitasid oma kiire ravivastuse (algus 35 minutiga) ja kestus märkimisväärselt pikenes (46 tundi). See parandas võimet kontrollida astma sümptomeid päevasel ajal, kuid ei hoidnud ära öiseid haigushooge.

Võimalus võtta suukaudselt üksikuid β 2 -agoniste (salbutamool, terbutaliin, formoterool, bambuterool) lahendas mingil määral öiste astmahoogude probleemi. Kuid vajadus võtta suuremaid annuseid (> 20 korda) aitas kaasa α- ja β1-adrenergiliste retseptorite stimuleerimisega seotud kõrvaltoimete tekkele. Lisaks ilmnes ka nende ravimite madalam terapeutiline efektiivsus.

Pikatoimeliste inhaleeritavate β2-agonistide salmeterooli ja formoterooli ilmumine muutis oluliselt AD-ravi võimalusi. Esimesena ilmus turule salmeterool, mis kestis 12 tundi, kuid mille algus oli aeglane. Varsti liitus temaga formoterool, mille toime arenemise kiirus oli sarnane salbutamooliga. Juba pikaajaliste β 2 -agonistide kasutamise esimestel aastatel täheldati, et need aitavad kaasa astma ägenemiste vähenemisele, hospitaliseerimiste arvu vähenemisele ja inhaleeritavate kortikosteroidide vajaduse vähenemisele.

Kõige tõhusamaks AT-ravimite, sealhulgas β2-agonistide manustamisviisiks peetakse sissehingamist. Selle tee olulised eelised on:

- ravimite otse sihtorganisse toimetamise võimalus;

— soovimatute mõjude minimeerimine.

Praegu teadaolevatest manustamisvahenditest on enim kasutatavad doseeritud aerosoolinhalaatorid, harvemini doseeritud inhalaatorid ja nebulisaatorid. Suukaudseid β2-agoniste tablettide või siirupite kujul kasutatakse üliharva, peamiselt lisandina sagedaste öiste astmasümptomite korral või suure vajaduse korral inhaleeritavate lühitoimeliste β2-agonistide järele patsientidel, kes saavad suuri annuseid inhaleeritavaid glükokortikosteroide (IGCS). ) (> 1000 mikrogrammi beklometasooni päevas).

Bronhides on innerveerimata β 2 -adrenergilised retseptorid, mille stimuleerimine põhjustab bronhide laienemist kõigil bronhide hierarhia tasanditel. β2-retseptorid on hingamisteedes laialdaselt esindatud. Nende tihedus suureneb bronhide läbimõõdu vähenedes ja BA-ga patsientidel on β 2 retseptorite tihedus hingamisteedes suurem kui tervetel. Selle põhjuseks on cAMP taseme tõus ja intratsellulaarse Ca 2+ sisalduse vähenemine hingamisteede silelihastes. AR-id on transmembraansed retseptorid, mille struktuur põhineb mitmesajast aminohappest koosneval polüpeptiidahelal. β2-AP moodustab rakumembraanis hüdrofoobse piirkonna, mis koosneb 7 transmembraansest domeenist; N-terminaalne piirkond asub väljaspool rakku, C-terminaalne piirkond on tsütoplasmas. Struktuur, mis vastutab interaktsiooni eest β2-agonistiga, asub raku välispinnal. Raku sees on β2-AP seotud erinevat tüüpi regulatoorsete G-valkudega. G-valgud interakteeruvad adenülaattsüklaasiga, mis vastutab cAMP sünteesi eest. See aine aktiveerib mitmeid ensüüme, mida nimetatakse cAMP-sõltuvateks proteiinkinaasideks, millest üks (proteiini kinaas A) pärsib müosiini kergete ahelate fosforüülimist, fosfoinositiidi hüdrolüüsi, aktiveerib kaltsiumi ümberjaotumist intratsellulaarsest ruumist, ja suurte kaltsiumi poolt aktiveeritud kaaliumikanalite avamine. Lisaks võivad β2-agonistid seonduda kaaliumikanalitega ja põhjustada otseselt silelihasrakkude lõdvestamist, sõltumata rakusisese cAMP kontsentratsiooni suurenemisest.

Nuumrakkude, neutrofiilide, eosinofiilide ja lümfotsüütide pinnal leidub arvukalt β 2 retseptoreid.

Hingamisteede β2-agonistide toime.β2-agoniste peetakse funktsionaalseteks antagonistideks, mis põhjustavad bronhokonstriktsiooni vastupidist arengut, olenemata tekkinud ahendavast efektist. See asjaolu näib olevat äärmiselt oluline, kuna paljudel põletiku vahendajatel ja neurotransmitteritel on bronhokonstriktor.

DP erinevates osades lokaliseeritud β-adrenergiliste retseptorite mõju tulemusena ilmnevad β2-agonistide täiendavad toimed, mis selgitavad nende ennetava kasutamise võimalust.

Epiteelirakkude, näärmerakkude, veresoonte silelihaste, makrofaagide, eosinofiilide, nuumrakkude β 2 -adrenergiliste retseptorite stimuleerimine vähendab põletikuliste vahendajate ja endogeensete spasmogeenide vabanemist, aitab taastada mukotsiliaarset kliirensit ja mikrovaskulaarset läbilaskvust. Leukotrieenide, interleukiinide ja tuumori nekroosifaktor-alfa sünteesi blokeerimine nuumrakkude ja eosinofiilide poolt takistab nuumrakkude ja eosinofiilide degranulatsiooni, pärsib histamiini vabanemist, lima sekretsiooni ning parandab mukotsiliaarset kliirensit, pärsib köharefleksi, vähendab köha läbilaskvust. veresooned. Kolinergiliste kiudude β2-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine vähendab hüperparasümpatikotooniast põhjustatud bronhokonstriktsiooni.

Mikrokineetilise difusiooni teooria G. Andersen. Toime kestus ja bronhodilataatori toime avaldumise aeg on määratud β2-agonistide erineva lipofiilsusega. Formoterool on lipofiilsuse poolest vahepealne (420 ± 40 ühikut) salbutamooli (11 ± 5 ühikut) ja salmeterooli (12 450 ± 200 ühikut) vahel. Salmeterool tungib membraani lipofiilsesse kihti ja difundeerub seejärel aeglaselt läbi membraani retseptorisse, mis viib selle pikaajalise aktiveerumiseni (koos hilisema toime algusega). Salbutamool, sattudes interstitsiaalse ruumi veekeskkonda, suhtleb kiiresti retseptoriga ja aktiveerib selle ilma depoo moodustamata. Formoterool moodustab plasmamembraanis depoo, kust see difundeerub rakuvälisesse keskkonda ja seondub seejärel β2-AP-ga.

Rasekaaslased. Selektiivsete β2-agonistide preparaadid on kahe optilise isomeeri R ja S ratseemilised segud vahekorras 50:50. On kindlaks tehtud, et R-isomeeride farmakoloogiline aktiivsus on 20-100 korda kõrgem kui S-isomeeridel. On näidatud, et salbutamooli R-isomeeril on bronhodilateerivad omadused. Samal ajal on S-isomeeril vastupidised omadused: sellel on põletikuvastane toime, see suurendab hüperreaktiivsust, suurendab bronhospasmi; lisaks metaboliseerub see palju aeglasemalt. Hiljuti töötati välja uus nebulisaatorite preparaat, mis sisaldab ainult R-isomeeri, mis on efektiivne 25% ratseemilise segu doosis.

Täielikud ja osalised agonistid β2-AP.β-agonismi täielikkus määratakse võrreldes isoprenaliiniga, mis on võimeline aktiveerima retseptorit samamoodi nagu looduslikud katehhoolamiinid. Salmeterooli nimetatakse "jalgakujuliseks salbutamooliks": selle molekul koosneb aktiivsest osast (mis interakteerub otseselt retseptoriga ja on tegelikult salbutamool) ja pikast lipofiilsest osast, mis annab pikaajalise toime, seondudes retseptori inaktiivse osaga. Samal ajal suurendavad osalised β2-agonistid cAMP kontsentratsiooni 2-2,5 korda. Salmeterooli poolt β2-AR aktiveerimise "hingedega" mehhanism ja vajadus hõivata üks selle 30 võimalikust ruumilisest positsioonist põhjustavad osalist agonismi. Formoterool on β2-AR täielik agonist: pärast selle kasutamist suureneb cAMP rakusisene kontsentratsioon 4 korda. See asjaolu on kliiniliselt kõige ilmsem patsientidel, kes ei allu salmeteroolravile (EFORA, 2003).

Tolerantsuse arendamine. Intensiivne stimulatsioon β 2 -AR β 2 -agonistidega viib signaali ülekande pärssimiseni (retseptori desensibiliseerimine), retseptorite interneerumiseni (retseptorite arvu vähenemiseni membraani pinnal) ja seejärel uute retseptorite sünteesi lakkamiseni ( allareguleerimine). β2-AR desensibiliseerimine põhineb retseptori tsütoplasmaatiliste piirkondade fosforüülimisel cAMP-sõltuvate proteiinkinaaside poolt. Tuleb märkida, et DP silelihaste β-retseptoritel on üsna märkimisväärne reserv ja seetõttu on nad desensibiliseerimise suhtes vastupidavamad kui mittehingavate tsoonide retseptorid. β 2 -AR desensibiliseerimine põhjustab vastuse vähenemise 40% pärast formoterooli 2-nädalast kasutamist ja 54% pärast sarnast salmeterooli kasutamist. On kindlaks tehtud, et tervetel inimestel tekib kiiresti taluvus salbutamooli suurte annuste, kuid mitte fenoterooli ja terbutaliini suhtes. Samal ajal ilmneb BA-ga patsientidel harva tolerantsus β2-agonistide bronhodilateeriva toime suhtes; palju sagedamini tekib tolerantsus nende bronhoprotektiivse toime suhtes. H.J. van der Woude jt. (2001) leidsid, et astmahaigete formoterooli ja salmeterooli regulaarse kasutamise taustal ei vähene nende bronhodilateeriv toime, formoteroolil on bronhoprotektiivne toime suurem, kuid salbutamooli bronhodilataator on palju vähem väljendunud. β 2 -AR taastumine desensibiliseerimise ajal toimub mõne tunni jooksul, allareguleerimisega - mõne päeva jooksul. Inhaleeritavad kortikosteroidid tagavad kiire (1 tunni jooksul) taastumise ja β 2 -AR suure tiheduse sihtrakkude membraanidel, hoides ära allareguleerimise nähtuse arengu.

Farmakogeneetika. Paljud teadlased seostavad geenide polümorfismiga β2-agonistidele reageerimise individuaalset varieeruvust ja nende bronhodilateeriva toime suhtes tolerantsuse arengut. On tuvastatud 9 β 2 -adrenergilise retseptori geeni polümorfismi varianti, millest 2 on eriti levinud. Neid seostatakse aminohapete asendamisega geeni ekstratsellulaarses N-fragmendis: β2-adrenergilised retseptorid-16 arginiini (Arg-16) asendamisega glütsiiniga (Gly-16) ja β2-adrenergilised retseptorid- 27 glutamiini (Gln-27) asendamisega glutamiinhappega (Glu-27). Gly-16 varianti seostatakse raske astma tekkega koos sagedaste öiste hoogude ja salbutamooli efektiivsuse vähenemisega. Teine variant määrab metakoliini kõrge aktiivsuse seoses bronhokonstriktsiooniga. β 2 -AP polümorfism (treoniini asendamine isoleutsiiniga positsioonis 164 IV transmembraanses domeenis) muudab salmeterooli seondumist eksosiidiga, vähendades salmeterooli (kuid mitte formoterooli) toime kestust 50%.

Ohutus ja võimalik oht. Salmeteroolil ja formoteroolil on pika toimeajaga β2-agonistide omadused ainult inhaleeritavate ravimite kujul, mis seletab kõrvaltoimete vähest esinemissagedust (imendunud fraktsioon inaktiveeritakse kiiresti). Formoterooli suurema bronhodilataatori aktiivsusega ei kaasne kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist. Formoterooli tunnuseks on bronhodilataatori toime tõestatud annusest sõltuv iseloom: annuste suurendamisel tekib täiendav bronhodilatatsioon.

β2-agonistide selektiivsus on suhteline ja annusest sõltuv. α- ja β1-adrenergiliste retseptorite kerge aktiveerumine, mis on tavaliste keskmiste terapeutiliste annuste korral märkamatu, muutub kliiniliselt oluliseks ravimi annuse või selle päeva jooksul manustamise sageduse suurenemisega. β 2 -agonistide annusest sõltuva toimega tuleb arvestada astma ägenemiste, eriti eluohtlike seisundite ravis, kui korduvad lühiajalised inhalatsioonid ületavad lubatud ööpäevast annust 5-10 korda.

β 2 -adrenergilisi retseptoreid leidub erinevates kudedes ja elundites, eriti vasakus vatsakeses, kus need moodustavad 14% kõigist β-adrenergilistest retseptoritest, ja paremas aatriumis (26% kõigist β-adrenergilistest retseptoritest). Nende retseptorite stimuleerimine võib põhjustada kõrvaltoimete teket (> 100 mikrogrammi salbutamooli):

- tahhükardia;

- müokardi isheemia;

- arütmia;

- diastoolse vererõhu langus veresoonte ∆-retseptorite stimuleerimise ajal;

- hüpokaleemia, QT-intervalli pikenemine ja surmavad arütmiad (koos suurte kaaliumikanalite aktiveerimisega);

- hüpokseemia ja hingamispuudulikkuse süvenemine, mis on tingitud kopsusüsteemi veresoonte laienemisest hüperinflatsioonitsoonis krooniliste obstruktiivsete kopsuhaigustega patsientidel;

- skeletilihaste treemor (koos skeletilihaste β-retseptorite stimuleerimisega).

Suurte annuste süsteemsel manustamisel on võimalik vabade rasvhapete, insuliini, glükoosi, püruvaadi ja laktaadi taseme tõus. Seetõttu on suhkurtõvega patsientidel soovitatav täiendav glükeemiline kontroll. Südame soovimatud toimed on eriti väljendunud raske hüpoksia korral BA ägenemise ajal: venoosse tagasivoolu suurenemine (eriti ortopnea asendis) võib põhjustada Bezold-Jarischi sündroomi arengut koos järgneva südameseiskusega.

β2-agonistide põletikuvastast toimet, mis aitab kaasa ägeda bronhiaalse põletiku modifikatsioonile, võib pidada nuumrakkudest põletikuliste vahendajate vabanemise pärssimiseks ja kapillaaride läbilaskvuse vähenemiseks. Samal ajal näitas regulaarselt β 2 -agoniste kasutavate BA patsientide bronhide limaskesta biopsia, et põletikuliste rakkude, sealhulgas aktiveeritud (makrofaagid, eosinofiilid, lümfotsüüdid), arv ei vähene. β2-agonistide regulaarne kasutamine võib varjata BA ägenemiste, sealhulgas surmaga lõppevate ägenemiste teket.

Esimest korda tekkisid tõsised kahtlused inhaleeritavate β-agonistide ohutuses 1960. aastatel, kui mitmes riigis (Inglismaal, Austraalias, Uus-Meremaal) puhkes astmahaigete seas "surmade epideemia". Vanuses 5 kuni 34 aastat perioodil 1961-1967. 3500 inimest suri (sagedusega 2 1 000 000 kohta). Siis hakkasid ajakirjanduses ilmuma väljaanded, kuidas astmahaiged leiti surnuna, käes tühi (või peaaegu tühi) aerosoolinhalaator. Eeldati, et suremus oli seotud surmaga lõppevate arütmiate tekke ja β-retseptorite blokeerimisega isoproterenooli metaboliitide poolt, kuigi põhjuslikku seost β-agonistide kasutamise ja suurenenud suremuse vahel ei ole kindlaks tehtud.

Uus-Meremaal 1980. aastatel leiti seos fenoterooli tarbimise ja astmasse suremuse suurenemise vahel. Kanadas läbi viidud epidemioloogilise uuringu tulemusena (W.O. Spitzer et al., 1992) selgus, et surmajuhtumite sageduse suurenemine on seotud suurtes annustes inhaleeritavate β2-agonistidega. Samal ajal on kontrollimatu ja raske astmaga patsiendid põletikuvastaste ravimite - inhaleeritavate kortikosteroidide - võtmisest vähem kinni. Väärarusaam, et salmeterool võib aidata leevendada ägedaid astmahooge, on põhjustanud USA-s vähemalt 20 astmasurma esimese 8 kuu jooksul pärast ravimi turule toomist. SMART uuringu tulemuste põhjal otsustati kasutada pikatoimelisi β 2 -agoniste (LABA) ainult kombinatsioonis ICS-iga. Sel juhul võrdub LABA lisamine ICS-i annuse kahekordistamisega.

Inhaleeritavate lühitoimeliste β2-agonistide (SABA) annustamisskeem. Need on valitud ravimid astma situatsiooniliseks sümptomaatiliseks kontrolliks, samuti treeningust põhjustatud astma (AFA) sümptomite tekke ennetamiseks. Nende regulaarne kasutamine võib viia piisava kontrolli kaotamiseni haiguse kulgemise üle. HÄRRA. Sears et al. (1990) leiti fenoterooli regulaarselt (4 korda päevas) kasutanud astmahaigete rühmas, astma sümptomite halb kontroll, sagedasemad ja raskemad ägenemised. Patsientidel, kes kasutasid fenoterooli nõudmisel, paranes hingamisfunktsioon, hommikune väljahingamise tippvool, vähenes reaktsioon metakoliiniga tehtud bronhoprovokatsioonitestile. On tõendeid selle kohta, et salbutamooli regulaarse kasutamisega kaasneb AFU episoodide sageduse suurenemine ja põletiku raskuse suurenemine DP-s.

Lühitoimelisi β-agoniste tuleks kasutada ainult nõudmisel. Patsiendid, kes saavad suuri (üle 1,4 aerosoolipurki kuus) annuseid, vajavad tõhusat põletikuvastast ravi. β-agonistide bronhoprotektiivne toime on piiratud 3-4 inhalatsiooniga päevas. Suukaudsed β-agonistid parandavad jõudlust, suurendades lihasmassi, valkude ja lipiidide anabolismi ning psühhostimulatsiooni. Nii said 1984. aasta olümpiamängudel regulaarselt SABA-d kasutanud 67 AFU sportlasest 41 erineva nimiväärtusega medaleid.

Pikaajaliselt inhaleeritavate β2-agonistide annustamisskeem. Salmeterooli ja formoterooli erinevus seisneb selles, et pärast viimase kasutamist toimub bronhodilatatsioon kiiresti, kõrvaltoimeid on oluliselt vähem kui salbutamooli kasutamisel. Neid ravimeid võib määrata monoteraapiana kerge astmaga patsientidele ja bronhoprotektoritena AFU korral. Kui kasutatakse formoterooli rohkem kui 2 korda nädalas, on vaja ravile lisada ICS-i.

Seni ei ole läbi viidud hea kliinilise tava (GCP) põhimõtetele vastavaid uuringuid, milles oleks tõestatud LABA monoteraapia haigust modifitseeriv toime.

Seni läbi viidud uuringud näitavad pikaajalise inhaleeritavate β2-agonistide varasema määramise võimalust. Formoterooli lisamine ICS-ile 400–800 mikrogrammi päevas (budesoniidi puhul) tagab täielikuma ja piisava kontrolli võrreldes ICS-i annuse suurendamisega.

Bibliograafia

1. Lefkowitz R.J., Caron M.G. Adrenergilised retseptorid: mudelid guaniini nukleotiidi reguleerivate valkudega seotud retseptorite uurimiseks // J. Biol. Chem.-1988. - nr 263. - R. 4993-4996.

2. Dhalla N.S., Ziegelhoffer A., ​​Hazzow J.A. Membraansüsteemide regulatiivne roll südamefunktsioonis // Kanada. J Physiol. Pharmacol. - 1977. - nr 55. - R. 1211-1234.

3. Glitsch H.G. Elektrogeense naatriumpumba aktiveerimine merisea kõrvades sisemiste naatriumioonide toimel // J. Physiol. (Lond.). - 1972. - nr 220. - R. 565-582.

4. McDonald T.F., McLeod D.P. Puhkepotentsiaali säilitamine anoksilises merisea ventrikulaarses lihases: elektrogeenne naatriumipumpamine // Teadus. - 1971. - nr 172. - R. 570-572.

5. Noma A., Irisawa H. Elektrogeenne naatriumpump küüliku sinoatriaalse sõlme rakus // Pflugers. Arch. - 1974. - nr 351. - R. 177-182.

6. Vassale M. Automaatsuse elektrogeeniline mahasurumine lammaste ja koerte Purkinje kiududes // Circulat. Res. - 1970. - nr 27. - R. 361-377.

7. Manukhin B.N. Adrenoretseptorite füsioloogia. - Moskva: Nauka, 1968. - 236 lk.

8. Ahlquist R.P. Adrenergiliste retseptorite uuring // Am. J Physiol. - 1948. - nr 153. - R. 586-600.

9. Podymov V.K., Gladkikh S.P., Piruzyan L.A. Kelaatfarmakoloogia ligandipatoloogia molekulaarsed mehhanismid // Khim.-farmats. ajakiri - 1982. - nr 1. - S. 9-14.

10. Lands A.M., Lunduena F.P., Buzzo H.J. Isoproterenoolile reageerivate retseptorite diferentseerimine // Life Sci. - 1967. - nr 6. - R. 2241-2249.

11. Pertseva M.N. Hormooni retseptor-adenülaattsüklaasi membraanikompleks ja selle funktsionaalne moodustumine ontogeneesis // Kaasaegse bioloogia edusammud. - 1982. - nr 3. - S. 382-396.

12. Helmreich E.L.M., Bakardjieva A. Hormonaalselt stimuleeritud adenülaattsüklaas: membraanne mitmekomponentne süsteem // Biosüsteemid. - 1980. - nr 3-4. - R. 295-304.

13. Rodbell M. Hormoonretseptorite ja GTP-d reguleerivate valkude roll membraanitransduktsioonis // Loodus. - 1980. - nr 5751. - Lk 17-22.

14. Shpakov A.O. GTP-d siduvate valkude ja efektorite molekulide struktuurielemendid, mis vahendavad nendevahelist konjugatsiooni // Ukr. biochem. ajakiri - 1997. - nr 1. - S. 3-20.

15. Shpakov A.O., Pertseva M.N. G-valkude β- ja y-subühikute struktuursed ja funktsionaalsed omadused ning nende konjugatsiooni molekulaarsed mehhanismid signaaliülekandesüsteemide teiste komponentidega, Zh. evolutsiooniline biochem. füsiool. - 1997. - nr 6. - S. 669-688.

16. Pertseva M.N., Kuznetzova L.A., Mazina T.I., Plesneva S.A. Guanüülnukleotiidide rollist embrüonaalse skeletilihaste adenülaattsüklaasi süsteemis // Biochem. Sisemine. - 1983. - nr 6. - Lk 789-797.

17. Drummond G. J., Nambi P. Skeletilihase adenülaattsüklaasi proteolüüs. Fluoriidi ja guanüülnukleotiidi tundlikkuse hävitamine ja rekonstrueerimine // Biochim. et Biophys. acta. - 1980. - nr 2. - Lk 393-401.

18. Kazarov A.R., Rosenkrants A.A., Sobolev A.S. β-adrenergilise agonisti isoproterenooli iseloomuliku aktiivsuse sõltuvus raku plasmamembraani perkolatsiooniomadustest. - 1988. - nr 9. - S. 319-321.

19. Packer M. Neurohormonaalsed interaktsioonid ja kohandused südame paispuudulikkuse korral // Tsirkulatsioon. - 1988. - Vol. 77. - Lk 721-730.

20. Rubenstein R.C., Wong S.K., Ross E.M. β-adrenergilise retseptori hüdrofoobne triptiline tuum säilitab Gs-i regulatsiooni vastusena agonistidele ja tioolidele // J. Biol. Chem. - 1987. - nr 262. - R. 16655-16662.

21. Kositsky G.I. Südame, süsteemse ja koronaarse vereringe aktiivsuse reguleerimine // Ennetav kardioloogia: juhend. - Moskva: Meditsiin, 1987. - S. 91-122.

22. Lawrence D.R., Benitt P.N. Kliiniline farmakoloogia. 2 köites - Moskva: meditsiin, 1984.

23. Näidake M. B2-agoniste alates farmakoloogilistest omadustest kuni igapäevase kliinilise praktikani. Rahvusvahelise seminari aruanne (töökoja heidi põhjal Londonis, UK, 28.-29.02.2000).

24 Barnes P.J. b-agonistid, antikolinergikud ja muud mittesteroidsed ravimid // R. Albert, S. Spiro, J. Jett., toim. Terviklik hingamisteede meditsiin. - UK: Harcourt Publishers Limited, 2001. h.34.13410.

25. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Eksperdipaneeli aruanne 2: Astma diagnoosimise ja ravi juhised. Bethesda, Md: riiklikud terviseinstituudid, riiklik südame-, kopsu- ja vereinstituut; aprill 1997. NIH väljaanne 974051.

26. Täiskasvanute astma käsitlevate juhiste ajakohastamine (toimetus) // BMJ. - 2001. - 323. - 1380-1381.

27. Jonson M. b2-adrenoretseptori agonistid: optimaalne farmakoloogiline profiil // B2-agonistide roll astma ravis. - Oxford: The Medicine Group, 1993. - Lk 68.

28. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Ca2+-dest sõltuva K+-kanali aktiivsuse reguleerimine hingetoru müotsüütides fosforüülimise teel // Loodus. - 1989. - 341. - 152-154.

29 Anderson G.P. Pika toimeajaga inhaleeritavad beeta-adrenoretseptori agonistid: formoterooli ja salmeterooli võrdlev farmakoloogia // Agents Actions (Suppl). - 1993. - 43. - 253-269.

30. Stiles G.L., Taylor S, Lefkowitz RJ. Inimese südame beeta-adrenergilised retseptorid: alatüübi heterogeensus, mis on piiritletud otsese radioligandi sidumisega // Life Sci. - 1983. - 33. - 467-473.

31. Eelnev J.G., Cochrane G.M., Raper S.M., Ali C., Volans G.N. Suukaudse salbutamooliga enesemürgitus // BMG. - 1981. - 282. - 19-32.

32. Handley D. Beeta-agonistide (S)isomeeride astmataoline farmakoloogia ja toksikoloogia // J. Allergy. Clin. Immunol. - 1999. - 104. - S69-S76.

33. Tsoi A.N., Arhipov V.V. β-agonistide kliinilise farmakoloogia küsimused // Rus. kallis. ajakiri - 2001. - T. 9, nr 21 (140) . - S. 930-933.

34. Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I. et al. Formoterool 12, mida manustatakse üheannuselise kuivpulbri inhalaatoriga täiskasvanutele, kellel on astma, mis on suboptimaalselt kontrollitud salmeterooli või vajaduse korral salbutamooliga, mitmekeskuseline, randomiseeritud, avatud paralleelrühmauuring // Clin. Seal. - 2003. - V. 25. - Lk 2022-2036.

35. Jonson M., Coleman R. Toimemehhanismid b2 adrenoretseptori agonistid / W. Bisse, S. Holgate, toim. / Astma ja nohu. - Blackwell Science, 1995. - Lk 1278-1308.

36. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Salbutamooli bronhodilateeriva toime vähenemine metakoliini põhjustatud mõõduka kuni raske bronhokonstriktsiooni leevendamisel suurtes annustes pikaajalise toimega b2agonistidega // Thorax. - 2001. - 56. - 529-535.

37. Van Shayck C.P., BijlHoffland I.D., Closterman S.G.M. et. al. Lühi- ja pikatoimeliste b2-agonistide potentsiaalne maskeeriv toime düspnoe tajumisel astma korral // ERJ. - 2002. - 19. - 240-245.

38. Taylor D.R., Sears M.R., Cocroft D.W. Beeta-agonistide kasutamise vaidlus // Med. Clin. North Am. - 1996. - 80. - 719-748.

39 Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P. et al. Beetaagonustide kasutamine ja astmast põhjustatud surma- ja surmaoht // N. Engl. J. Med. - 1992. - 326. - 501-506.

40. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G. Lisatud salmeterool versus suurem annus kortikosteroidi astmahaigetel, kellel esineb olemasoleva inhaleeritava kortikosteroidi sümptomeid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group // Lancet. - 1994. - 334. - 219-224.