Imetava ema võetud ravimid võivad erituda rinnapiima ja sellega tuleb ravi ajal arvestada.

Rinnaga toitmise võimalus ravimite võtmise ajal (WHO/UNICEF juhised, 2001)

Ravimite kasutamine - kokkuleppel arstiga!

Pange tähele: imetavate emade ravimite võtmise kohta pole universaalseid reegleid. Sellest lähtuvalt tuleb imetava ema mistahes ravimite kasutamine kindlasti arstiga kokku leppida!

Kaks väga ilmekat näidet:

• allergiavastased antihistamiinikumid on rinnaga toitmise ajal ohutud, kuid ravim klemastiin (tavegil) on kategooriliselt vastunäidustatud;
• Imetamise ajal ei soovitata makroliidantibiootikume, kuid selle rühma kuulsaima ravimi - erütromütsiini - kasutamine on üsna vastuvõetav.

Olesya Butuzova, lastearst:"On väga oluline mõista, et igasugune eneseravi on vastuvõetamatu. Isegi vitamiinid, mida enamik rinnaga toitvaid emasid peavad ohutute pillidena, võivad olla kahjulikud, kui neid kontrollimatult võtta. Pidage meeles, et kui toidate last rinnaga, peab arst määrama kõik ravimid, sealhulgas vitamiinid, ravimtaimed ja toidulisandid!

Ekspert: Olesya Butuzova, lastearst
Jevgeni Komarovsky, lastearst

Tõhusa ja ohutu farmakoteraapia rakendamisel sünnitusjärgsel perioodil on põhimõttelise tähtsusega nendel perioodidel välja kirjutatud ravimite farmakokineetilised omadused. P. J. Lewise (1982) andmetel kasutatakse 2/3 kõigist rasedate naiste kliinikus kasutatavatest ravimitest sünnitusjärgsel perioodil. Emapiima sisenevate ravimite maksimaalne kogus ei ületa 1-2% imetavale naisele manustatud annusest ja seetõttu ei avalda see tõenäoliselt mingit mõju lapse organismile.

Ravimite ja nende metaboliitide sattumist rinnapiima mõjutavad samad tegurid, mis nende läbimist teiste lipiidmembraanide kaudu. Imetava naise kehas olev ravim siseneb piima piimanäärmete epiteelirakkude kaudu. Epiteeli lipiidmembraan on barjäär kergelt aluselise seerumi ja kergelt happelise rinnapiima vahel.

Ravimite ülekandumine verest rinnapiima sõltub ravimite molekulmassist, nende keemilistest omadustest, dissotsiatsioonikonstandist, lipiidide lahustuvusest, ionisatsiooniastmest (pKa), seondumisastmest naise vereseerumi ja rinnapiima valkudega. ja rinnapiima pH väärtus. Rinnapiima pH tase varieerub vahemikus 6,35 kuni 7,65. Need kõikumised võivad oluliselt mõjutada ravimite rinnapiima eritumise taset.

Madala molekulmassiga ravimid erituvad rinnapiima passiivse difusiooni teel; kõrgem üleminekuaste on tüüpiline ioniseerimata lipiidlahustuvatele ravimitele. Osaliselt ioniseeritud ravimite membraani läbimine sõltub söötme pH-st ja M/P suhtest (M on ravimi kontsentratsioon rinnapiimas; P on kontsentratsioon plasmas). On kindlaks tehtud, et happelise reaktsiooniga ravimite M / P koefitsient on madalam kui aluselise reaktsiooniga ravimitel [Soradi I., 1980].

Ioniseerimata rasvlahustuvad ained, millel on minimaalne võime seonduda plasmavalkudega, difundeeruvad paremini rinnapiima. Selleks, et ravim jõuaks verest piimanäärme alveolaarrakkudesse, peab see läbima kapillaaride endoteeli, interstitsiaalse vedeliku ja rakumembraanid. Kuna ioniseerimata ravimimolekulid on rasvlahustuvad ja rasv on rakumembraanide põhikomponent, saavad väikese molekulmassiga (alla 200 Da) ravimid ja kõrge lipiidide lahustuvusega ioniseerimata ravimid (näiteks antipüriin) kiiresti. verest rinnapiima.

Niisiis, vastavalt Ph. O. Andersen (1979) koos rinnapiimaga satuvad lapse kehasse sellised ravimid nagu indometatsiin, klooramfenikooli rühma antibiootikumid, bensüülpenitsilliin, tetratsükliinid, sulfoonamiidid, nalidiksiinhape, neodikumariin, reserpiin, kloorpromasiin ja teised fenotiasiini derivaadid, psühhotroopsed, krambivastased ravimid .

Olulised on ka sellised tegurid nagu piimanäärme verevoolu tase, rinnapiima igapäevane tootmine, selle rasva- ja valgukoostis, aga ka lapse toitmise ja ravimi võtmise aja kokkulangevus ema poolt.

Juhtiv, kuid mitte alati määrav tegur on ravimite kontsentratsioonide suhe rinnapiimas ja ema vereseerumis. Ravimi toime kahjulikku mõju imikule täheldatakse tavaliselt juhtudel, kui see koefitsient on ≥1. See aga ei tähenda, et selle vahekorra juures peavad tingimata ilmnema kõrvaltoimed. Rinnapiimaga lapsele siseneva ravimi kogus sõltub ravimi imendumisastmest ema seedetraktis. Näiteks digoksiini, mille M/P suhe on suhteliselt kõrge, ei tuvastata lapse veres toksilistes kontsentratsioonides. Samal ajal võivad mõned ravimained, mille puhul see koefitsient on madal, põhjustada lastel kõrvaltoimeid.

PEATÜKK 6. KLIINILISE FARMAKOLOOGIA TUNNUSED RASEDATE, IMETAVATE EMADE, VASTASÜNDINIDE JA EAKATE OMADUSED

RASEDATE KLIINILISE FARMAKOLOOGIA TUNNUSED

Uimastite laialdane kasutamine rasedate ravis on objektiivne reaalsus, mille määravad fertiilses eas naiste tervise halvenemine ja primiparade keskmise vanuse tõus. Rasedate naiste ravis kasutatavate ravimite kasutamise ohutuse probleemi keerukuse määrab suuresti asjaolu, et ravimid võivad mõjutada nii sugurakkude moodustumist ja talitlust kui ka raseduse mitmeastmelist protsessi ennast (viljastumine, implantatsioon, embrüogenees, fetogenees). Hoolimata asjaolust, et ühtegi ravimit ei võeta praktikas kasutusele ilma selle teratogeensuse eksperimentaalse hinnanguta, on vähemalt 3% kõigist kaasasündinud väärarengutest seotud ravimite kasutamisega. Põhjuseks on asjaolu, et loomkatsete andmete põhjal on raske ennustada ravimite teratogeenset toimet inimesele (näiteks ei tuvastatud katsetes tõelise teratogeense talidomiidi* teratogeensust). Praegu tarvitab umbes 60-80% rasedatest ravimeid (antiemeetikumid, valuvaigistid, uinutid, rahustid, diureetikumid, antibiootikumid, antatsiidid, antihistamiinikumid, rögalahtistajad jne). Mõnel juhul ei ole polüfarmaatsia tõttu (keskmiselt tarvitab rase naine neli ravimit, multivitamiine ja rauapreparaate arvestamata) võimalik väärarengute süüdlast välja selgitada. Lisaks takistavad nende tõsiste LS-i tüsistuste tuvastamist loote kõrvalekallete muud võimalikud põhjused (näiteks viirusnakkused, tööohud, alkoholism jne).

Kliiniliste ja eksperimentaalsete uuringute andmete põhjal on ravimid jaotatud vastavalt loote riskiastmele (tabel 6-1) kategooriatesse A (riski tõendid puuduvad) kuni D (risk tõestatud), samuti eristatakse X kategooriat. (absoluutselt vastunäidustatud rasedatele). LS

Tabel 6-2. Raseduse ajal absoluutselt vastunäidustatud ravimid (X kategooria)

D-kategooriasse kuuluvatel ravimitel on vajalik ravitoime, kuid teatud olukordades tuleks eelistada teisi sarnaste farmakoloogiliste omadustega ravimeid (kuid ei kuulu D-kategooriasse) ja ainult tervislikel põhjustel võib neid välja kirjutada rasedatele (tabel 6- 3).

Tabel 6-3. Teratogeensed ravimid (D-kategooria)

Tabeli lõpp. 6-3

Raseduse kriitilised perioodid

Sünnieelses arengus eristatakse kriitilisi perioode, mida iseloomustab suurenenud tundlikkus teratogeensete mõjude, sealhulgas ravimite suhtes.

Emakasisese arengu esialgne periood. Viljastumise hetkest kuni blastotsüsti implantatsioonini (1. rasedusnädala lõpp, 2. rasedusnädala algus). Sel perioodil täheldatakse ravimite embrüotoksilise toime maksimaalset riski, mis kõige sagedamini väljendub embrüo surmas enne raseduse kindlakstegemist.

Embrüogeneesi periood (alates 16. päevast pärast viljastamist kuni 8. emakasisese arengu nädala lõpuni). Ravimite kahjulik toime avaldub teratogeensuses ja embrüotoksilisuses, samas on võimalikud kaasasündinud väärarengute, embrüo surma, spontaanse raseduse katkemise ja enneaegse sünnituse esinemine. Organogeneesi ja platsentatsiooni perioodil on kõige tundlikum arengufaas esimesed 3-6 nädalat pärast viljastumist (embrüo elundite munemise periood). Erinevate elundite kahjustuse kriitilised perioodid erinevad kudede diferentseerumise ajalise erinevuse tõttu.

Fetogeneesi periood (emakasisese arengu 9. nädalast sünnituseni), mille jooksul ravimite toime võib põhjustada loote kasvu aeglustumist. Siiski ei saa täielikult välistada spetsiifilisi mõjusid, kuna silmade, kõrvade, hammaste ja kesknärvisüsteemi areng

hõivab olulise osa looteperioodist. Looteperioodil kokkupuude uimastite või muude ainetega võib avaldada pikaajalist mõju lapse käitumisreaktsioonidele ja vaimsele arengule.

Ravimite farmakokineetika tunnused rasedatel naistel

imemisomadused. Raseduse ajal vähenevad mao kontraktiilsed ja sekretoorsed funktsioonid, mis põhjustab halvasti lahustuvate ravimite imendumise aeglustumist. Samas võib soolemotoorika vähenemisest põhjustatud soolestikus viibimise aja pikenemise tõttu suurendada teiste ravimite imendumist. Individuaalsed erinevused ravimite adsorptsioonis rasedatel sõltuvad raseduse kestusest, südame-veresoonkonna süsteemi, seedetrakti seisundist ja ravimite füüsikalis-keemilistest omadustest.

Jaotusfunktsioonid. Raseduse ajal mõjutavad ravimi jaotumise kiirust ja efektiivsust ringleva vere mahu, vee, rasva, glomerulaarfiltratsiooni, plasmavalkude sisalduse muutused.

Rakuvälise vedeliku, ringleva vere mahu, neerude verevoolu ja glomerulaarfiltratsiooni suurenemine rasedatel, samuti ravimite sattumine lootesse ja lootevedelikku põhjustavad mõnede ravimite kontsentratsiooni vähenemist veres. rasedate naiste vereplasma (võrreldes mitterasedatega).

Raseduse ajal ja varasel sünnitusjärgsel perioodil (15. rasedusnädalast 2 nädalani pärast sünnitust) vähenes ravimite seonduvus plasmavalkudega, eelkõige albumiinidega, mis on tingitud nende arvu vähenemisest (15. -30%), konkurents valkudega seondumise pärast ravimite ja küllastumata rasvhapete vahel, mille kontsentratsioon raseduse ajal oluliselt suureneb. Valkudega seondumise astme vähenemine toob kaasa asjaolu, et ravimite vaba fraktsiooni kontsentratsioon suureneb oluliselt (näiteks diasepaam - rohkem kui 3 korda).

Ainevahetuse tunnused. Raseduse ajal täheldatakse mitmesuunalist muutust paljude maksaensüümide aktiivsuses, mis osalevad ravimi metabolismi I ja II faasis ning mitmete ensüümide puhul varieerub see aktiivsus sõltuvalt raseduse kestusest (näiteks tsütokroom P aktiivsusest). 450 3A4 isoensüümi sisaldus suureneb kogu raseduse ajal). Tsütokroom P-450 1A2 isoensüümi aktiivsuse vähenemine põhjustab kofeiini poolväärtusaja järkjärgulist pikenemist (raseduse esimesel trimestril

veenides 5,3 tundi, II - 12 tundi ja III - 18 tundi). Maksa metabolismi intensiivsust mõjutavad muutused hormonaalses regulatsioonis, südame väljundi ja maksa verevoolu suhe.

Eemaldamise funktsioonid. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse olulise suurenemise tõttu rasedatel (70%) ja valkudega seondumise astme languse tulemusena suureneb ravimite eliminatsioon. Hilise raseduse ajal mõjutab neerude kaudu eliminatsiooni kiirust oluliselt keha asend. Patoloogiliselt tekkiv rasedus toob kaasa täiendavaid muutusi farmakokineetikas.

Ravimite farmakokineetika tunnused platsentas

Peamine ksenobiootikumide vahetus ema ja loote vahel toimub peamiselt platsenta kaudu. Platsenta areng algab raseduse esimesel nädalal trofoblasti diferentseerumise kaudu, mis pärineb viljastatud munaraku pindmisest rakukihist. Raseduse ajal toimuvad platsentas funktsionaalsed muutused, mis võimaldab ainete vahetust loote ja ema vahel. On näidatud, et platsenta täidab morfoloogiliselt ja funktsionaalselt loote jaoks ravimite transpordi, metabolismi ja eritumise eest vastutava organi rolli (nende süsteemide ebaküpsuse tõttu loote emakasisese arengu ajal). Varasem oletus, et platsentaarbarjäär tagab loote loomuliku kaitse eksogeensete ainete mõju eest, peab paika vaid piiratud määral. Füsioloogilistes ja patoloogilistes tingimustes on platsenta metabolism platsentamembraani aktiivne funktsioon, mis teostab selektiivset kontrolli ksenobiootikumide läbimise üle sellest.

Platsenta täidab mitmeid funktsioone, nagu gaasivahetus, toitainete ja jääkainete transport, hormoonide tootmine, toimides edukaks raseduseks eluliselt olulise aktiivse endokriinse organina. Toitained, nagu glükoos, aminohapped ja vitamiinid, läbivad platsentat spetsiaalsete transpordimehhanismide abil, mis esinevad süntsütiotrofoblasti ema apikaalses membraanis ja loote basaalmembraanis. Samal ajal toimub spetsiaalsete transpordimehhanismide kaudu ka ainevahetusproduktide eemaldamine loote vereringest platsenta kaudu ema vereringesse. Mõnede ühendite puhul toimib platsenta areneva loote kaitsebarjäärina, takistades erinevate ksenobiootikumide sattumist emalt lootele.

Teiste jaoks hõlbustab see nende liikumist nii lootele kui ka lootele, toimides tervikuna ksenobiootilise võõrutussüsteemina.

Ravimite transport platsentas

Tuntakse viis transplatsentaarse vahetuse mehhanismi: passiivne ülekanne, aktiivne transport, hõlbustatud difusioon, fagotsütoos ja pinotsütoos. Kaks viimast mehhanismi on suhteliselt olulised ravimite transportimisel platsentas ja enamikule ravimitele on iseloomulik aktiivne transport.

passiivne difusioon- platsenta metabolismi vorm, mis võimaldab ravimimolekulil liikuda mööda kontsentratsioonigradienti. Passiivse difusiooni teel platsenta kaudu kantud ravimite hulk sõltub nende kontsentratsioonist ema vereplasmas, ravimite füüsikalis-keemilistest omadustest ja platsentast. Passiivne difusioon on iseloomulik madala molekulmassiga rasvlahustuvatele, valdavalt mitteioniseerunud ravimite vormidele. Passiivse difusiooni kiirus on aga nii madal, et tasakaalukontsentratsiooni ema ja loote veres ei ole kindlaks tehtud. Ainult see osa ravimitest, mis ei ole valguga seotud, võivad vabalt difundeeruda läbi platsenta. Ravimite seondumine plasmavalkudega muudab kogukontsentratsiooni loote ja ema vereplasmas. Mitmete emahaiguste (näiteks preeklampsia) korral väheneb ravimit siduvate valkude hulk, mis toob kaasa ravimite transportimise suurenemise lootele. Platsenta kaudu levimise kiirus sõltub peamiselt konkreetse ravimi ioniseerimata vormi kontsentratsioonist antud vere pH juures, lipiidide lahustuvusest ja molekuli suurusest. Rasvlahustuvad ained ioniseerimata kujul difundeeruvad kergesti läbi platsenta loote verre (fenasoon, tiopentaal). Ravimid, mille molekulmass on üle 500 daltoni, ei läbi sageli platsentat täielikult (näiteks erinevad hepariinid). Loote ja ema pH erinevus mõjutab vaba ravimifraktsiooni loote/ema kontsentratsiooni suhet. Normaalsetes tingimustes on loote pH praktiliselt sama, mis ema pH. Sünnituse ajal võib loote pH oluliselt langeda, mille tulemusena väheneb oluliste ravimite eritumine lootelt emale (nt lidokaiini kontsentratsioon lootes on kõrgem, mis võib põhjustada lootel või vastsündinul soovimatuid toimeid).

aktiivne transport Platsentamembraani läbivad ravimid on iseloomulikud ravimitele, millel on struktuurne sarnasus endogeensete ainetega ja mis sõltuvad mitte ainult molekuli suurusest, vaid ka kandeaine (transporteri) olemasolust. Aktiivsed ravimitransporterid paiknevad kas apikaalse membraani emaosas või lootel

basaalmembraani osad, kus nad transpordivad ravimeid süntsütiotrofoblasti või sealt välja.

Platsenta sisaldab erinevaid transportereid, mis eemaldavad ravimid platsentast ema või loote vereringesse, samuti transportereid, mis viivad substraate platsentasse ja sealt välja. On olemas transportereid, mis reguleerivad ravimite liikumist ainult platsentasse. Arvatakse, et platsenta transporterite tüüp ning nende aktiivsuse ja ekspressiooni muutused raseduse ajal võivad olla olulised lootele ravimite kokkupuute efektiivsuse ja toksilisuse moduleerimiseks.

Transportijad, mis eemaldavad ravimeid platsentast, on P-glükoproteiin, valkude perekond, mis on seotud mitme ravimiresistentsuse ja rinnavähi resistentsuse valguga. Nende transporterite substraadiks on lai valik ravimeid: mõned tsütostaatikumid, viirusevastased ravimid, kesknärvisüsteemi mõjutavad ravimid, kardiovaskulaarsed ravimid.

Nüüdseks on selgunud, et glükoproteiin P kodeerival geenil on polümorfism, mis võib viia selle aktiivsuse muutumiseni, mis toob kaasa loote ravimite kokkupuute taseme tõusu.

Ravimite metabolism platsentas

Tsütokroom P-450 on rühm ensüüme, mis osalevad steroidhormoonide sünteesis ja katabolismis, paljude ravimite ja toksiliste ainete metabolismis. Tsütokroom P-450 platsenta isoensüümid sisalduvad trofoblastiliste rakkude endoplasmaatilises retikulumis. Raseduse ajal täheldatakse platsentas ravimite metabolismi I faasi isoensüümide (CYP1A1, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 ja 4B1) ja II faasi ensüümide (UDP-glükuronüültransferaas jne) aktiivsuse mitmesuunalisi muutusi. Tsütokroom P-450 isoensüümide tüüp, kogus ja aktiivsus varieeruvad sõltuvalt tiinuse perioodist ja ema tervislikust seisundist. Enamik tsütokroom P-450 isoensüüme ekspresseeritakse raseduse esimesel trimestril, kui teratogeenidega kokkupuutumise tõenäosus on kõige suurem. Platsentas ravimeid metaboliseerivate ensüümide aktiivsust võivad mõjutada mitmesugused ema- ja keskkonnategurid (näiteks narkootikume tarvitavate emade platsentas, alkoholi, suitsu, ravimite metabolism on vähenenud).

Ravimite farmakokineetika tunnused lootel

imemisomadused. Ksenobiootikumide vahetus ema ja loote vahel toimub peamiselt platsenta kaudu. Lisaks LS

imendub läbi loote naha või seedetrakti kaudu allaneelatud looteveest. Imendunud ravimite kogus sõltub imendunud lootevee mahust (raseduse lõpus on see 5-7 ml / h). Glükuronüültransferaasi aktiivsuse varajase ilmnemise tõttu peensoole limaskestas võivad loote neerude kaudu erituvad konjugaadid reabsorbeeruda, mis toob kaasa mõnede ravimite ringlussevõtu ja nende toime pikenemise lootele.

Jaotusfunktsioonid. Tavaliselt kipub raseduse varases staadiumis ravimite jaotus olema ühtlasem kui hilisemates staadiumides.

Hüdrofiilsetel ravimitel on suurem jaotusruumala ja lipofiilsed ravimid kogunevad peamiselt raseduse viimasel trimestril.

Ravimid seonduvad vereplasma valkudega vähemal määral, kuna valkude sisaldus loote vereplasmas on väiksem kui raseda ja vastsündinu veres. Lisaks võib raseda naise vereplasma valkudega seondumisvõime vähenemine (konkurentsisuhted endogeensete substraatidega – hormoonid, vabad rasvhapped) oluliselt mõjutada ravimite jaotumist rase-platsenta-loote süsteemis. . See toob kaasa ravimite vaba fraktsiooni sisalduse suurenemise ja suurendab nende mõju lootele, mida süvendavad selle vereringe iseärasused. Pärast platsenta läbimist sisenevad ravimid nabaveeni, millest 60-80% verest läheb portaalveeni kaudu maksa ja umbes 20-40% läbi šundi (ductus venosus) alumisse õõnesveeni ja jõuab süda ja aju, mööda maksa. Loote BBB ei ole täielikult välja arenenud, seega võib ravimi kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus ja ajus jõuda samadele väärtustele kui selle ravimi kontsentratsioon vereplasmas.

Ainevahetuse tunnused. Ravimite metabolism lootel on aeglasem kui täiskasvanutel. Ravimite mikrosomaalses oksüdatsioonis osalevate ensüümide aktiivsus tuvastatakse juba esimese trimestri lõpus, kuid need on endogeensete ainete suhtes aktiivsemad. Ksenobiootikumide biotransformatsiooni organid lootel (olulisuse kahanevas järjekorras) on neerupealised, maks, kõhunääre ja sugunäärmed. Ainevahetuse protsessis oksüdeeritakse mõned ravimid epoksiidideks, mis enamikul juhtudel põhjustavad ravimite teratogeenset toimet. Tsütokroom P-450 kontsentratsioon neerupealistes on kõrgem kui maksas. Tsütokroom P-450 erinevad isoensüümid omandavad funktsionaalse aktiivsuse loote emakasisese arengu erinevatel aegadel, mis põhjustab ebavõrdset oksüdatsioonivõimet.

shenii erinevad ravimid, mõnikord viidatakse samale ainerühmale. Näiteks teofülliin läbib metaboolseid transformatsioone varem ja kiiremini kui kofeiin. On avastatud loote maksakudede ainulaadne võime teofülliini metüleerida, muutes selle kofeiiniks. Teised ensüümid ja ensümaatilised protsessid lootel jäävad funktsionaalsest aktiivsusest maha. Sulfaadi konjugatsiooni levimus sünnieelsel perioodil võib olla tingitud hormonaalsetest mõjudest raseduse ajal. Ravimite biotransformatsioon glükuroonhappega seondumisel on piiratud, selle defitsiit kompenseerib osaliselt sulfatsiooni.

Eemaldamise funktsioonid. Neerude madal funktsionaalse küpsusaste looteperioodil põhjustab nende erinevusi täiskasvanute neerude funktsioonist enamiku ravimite eritumise osas. Oluliselt vähenenud verevoolu tõttu lootel on filtreerimiskiirus ja aktiivne tubulaarne sekretsioon madal.

Looteveesse sattunud ravimid võivad siseneda loote seedetrakti ja soolestikus uuesti imenduda. Enamiku loote ainevahetusproduktide ja ravimite peamine eritusorgan on platsenta.

Ravimite farmakodünaamika tunnused lootel

Küsimust loote keha retseptorite tundlikkusest ravimitele ei ole piisavalt uuritud. Arvatakse, et juba loote arengu varases staadiumis ilmnevad ravimite toime suhtes tundlikud retseptorid. Ravimite toime tõsidus lootele määrab ravimite transplatsentaarse liikumise kiiruse, raseduse kestuse, ainevahetuse tunnused ema, loote ja platsenta kehas.

Retseptorite küpsemine loote organites toimub emakasisese arengu erinevatel perioodidel. Näiteks 12-24 rasedusnädalal toimivad β-adrenergilised retseptorid ja α-adrenergilised retseptorid on endiselt passiivsed.

Ravimite kasutamise eriprobleemid rasedatel naistel

Antimikroobsed ained. Läbiviidud farmakoepidemioloogilised uuringud näitavad, et antimikroobsete ravimite väljakirjutamise sagedus rasedatele on keskmiselt 12,3%. Antimikroobsete ravimite väljakirjutamise vajadus võib tekkida isegi nakkushaiguste puudumisel emal ning loote nakkushaiguste või nende esinemise kõrge riski korral. Näiteks loote toksoplasmoosi ennetamine ja ravi spiramütsiiniga, HIV-nakkuse ennetamine retroviirusevastaste ravimitega.

Enamik antimikroobseid aineid on madala molekulmassiga ja läbivad kergesti platsentat, tekitades loote veres terapeutilise kontsentratsiooni, mis on võrreldav ema omaga. Antimikroobsete ravimite klassifikatsioon loote ohutuse astme järgi on esitatud tabelis. 6-4.

Tabel 6-4. Antimikroobikumide klassifikatsioon ohutuskategooriate järgi kasutamiseks rasedatel

Penitsilliinid (eriti poolsünteetilised) ja tsefalosporiinid läbivad platsentat, luues loote kudedes terapeutilise kontsentratsiooni (neil ei ole tavaliselt lootele toksilist toimet). Penitsilliinide võime läbida platsentaarbarjääri on pöördvõrdelises seoses plasmavalkudega seondumise astmega.

Makroliidid (erütromütsiin, roksitromütsiin, asitromütsiin) ei läbi platsentat hästi ja tekitavad loote vereringes madala kontsentratsiooni. Mis puudutab uuritud makroliide, siis nende kasutamisel rasedatel ei suurenenud loote anomaaliate esinemissagedus.

Streptomütsiin läbib kiiresti platsentat (selle kontsentratsioon loote veres on umbes 50% raseda naise vere sisaldusest) ja võib avaldada neurotoksilist (sh ototoksilist) toimet, põhjustada mitmesuguseid häireid luustiku struktuuris. .

Raseduse viimasel trimestril ei tohi sulfoonamiide ​​(eriti pika toimeajaga) välja kirjutada, kuna need seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, tõrjuvad välja bilirubiini ja võivad põhjustada vastsündinutel kollatõbe. Lisaks võivad sulfoonamiidid (nagu ka nitrofuraanid) põhjustada glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega lastel hemolüütilist aneemiat. Ko-trimoksasool võib häirida foolhappe metabolismi nii emal kui lapsel.

Metronidasooli ja trimetoprimi ei kasutata raseduse esimesel trimestril kõrge embrüotoksilise toime riski tõttu.

Põletikuvastaseid ravimeid soovitatakse vajadusel kasutada väikestes annustes ja lühiajaliselt. Suhteliselt ohutu kaaluge atsetüülsalitsüülhappe väikeseid annuseid (40-150 mg / päevas). MSPVA-de kasutamisel raseduse hilises staadiumis prostaglandiinide sünteesi pärssimise ja sellest tulenevalt sünnituse nõrgenemise tõttu on võimalikud tüsistused raseduse hilinemise, loote ja raseda naise verejooksu, botuliinjuha enneaegse sulgumise ja kopsupõletiku moodustumisega. hüpertensioon. Viimast põhjustavad sagedamini tugevad MSPVA-d, nagu indometatsiin ja diklofenak (tabel 6-5).

Tabel 6-5. Kõrvaltoimed ja põletikuvastaste ravimite kasutamine raseduse ajal

Antiemeetilised ravimid. Varajase gestoosi sümptomid esinevad 80% rasedatel hommikuse iivelduse ja oksendamise näol. Need sümptomid ilmnevad 4. rasedusnädalal ja kaovad (enamasti spontaanselt) 12.-14. nädalal. Umbes 20% rasedatest jätkab

kogeda iiveldust ja oksendamist kogu raseduse ajal. Tavaliselt ei ole selle seisundi korral vaja ravimteraapiat. Kui oksendamine põhjustab tugevat dehüdratsiooni, kehakaalu langust, metaboolse atsidoosi teket, on farmakoteraapia rasedale ja lootele ohutum. Pärast kesknärvisüsteemi ja seedetrakti orgaaniliste haiguste välistamist määratakse püridoksiin (50-100 mg / päevas), sageli kombinatsioonis prometasiiniga (10-25 mg / päevas), metoklopramiidiga (10 mg / m või 5 mg). / iga 6 tunni järel). Metoklopramiid on ette nähtud peamiselt raskendatud oksendamise korral ja reeglina ainult raseduse lõpus.

Antipsühhootikumid ja rahustid. Mõnel juhul gestoosi raviks kasutatav kloorpromasiin tungib läbi platsentaarbarjääri (selle kontsentratsioon loote veres on umbes 50% ema vere sisaldusest), sellel ei ole teratogeenset toimet, kuid sellel võib olla hepatotoksiline toime, põhjustada retinopaatiat. Unehäirete korral võib rasedatele määrata diasepaami mõõdukates annustes, kuid viimastel rasedusnädalatel seda ei kasutata (vastsündinul võib põhjustada hingamisdepressiooni).

Antihüpertensiivsed ravimid määratud diastoolse vererõhu tõusuga üle 90 mm Hg. Võite kasutada väikestes annustes metüüldopat, mõningaid selektiivseid β-blokaatoreid (metoprolool). Propranolool võib rasedatel tõsta emaka toonust, vähendada südame väljundit, põhjustada platsenta hüpotroofiat ja lootel, läbides platsentat muutumatul kujul, põhjustada bradükardiat, hüpoksiat, hüpoglükeemiat, hüperbilirubineemiat, vähendada hüpoksia korral kompenseerivat tahhükardiat. Magneesiumsulfaadi parenteraalne manustamine rasedale enne sünnitust võib vastsündinul põhjustada skeletilihaste toonuse langust ja tõsist letargiat. Tiasiiddiureetikumid võivad põhjustada trombotsütopeeniat ja elektrolüütide tasakaaluhäireid.

Hormonaalsed preparaadid.Östrogeene ja progestiine ei tohi kasutada raseduse esimesel 4 kuul, kuna on oht südame ja jäsemete arengu häireteks ning meessoost loodete pseudohermafroditismi tekkeks. Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite teratogeenset toimet on kirjeldatud kui VACTERL-i sündroomi (selgroo-, päraku-, südame-, hingetoru-, söögitoru-, neeru- ja jäsemeanomaaliad). Glükokortikoidide teratogeenne toime avaldub katarakti, neerupealiste hüpoplaasia tekkes, kuid nende kõrvaltoimete oht lootele on võrreldamatult väiksem kui kasu raskete süsteemsete sidekoehaiguste või bronhiaalastmaga rasedale.

Anesteesiaravimid, narkootilised analgeetikumid, uinutid.

Dietüüleeter, kloroform, dilämmastikoksiid *, tungides läbi platsenta, võivad põhjustada lootel hingamiskeskuse depressiooni ning seetõttu ei soovitata neid valuvaigistuseks sünnitusel ja keisrilõikel. Morfiin, barbituraadid, bensodiasepiinid läbivad ka kiiresti platsentaarbarjääri, suruvad alla loote hingamiskeskust (nende kontsentratsioon loote kesknärvisüsteemis on suurem kui rasedatel). Kui rase naine neid ravimeid kuritarvitab, võivad need vastsündinul põhjustada võõrutussündroomi.

Antikoagulandid. Naatriumhepariin ei läbi platsentat ja seda soovitatakse vajadusel kasutada rasedatel. Kaudsed antikoagulandid läbivad platsentat muutumatul kujul ja võivad põhjustada lootel hemorraagiat isegi hemorraagilise sündroomi ilmingute puudumisel rasedal naisel. Raseduse esimesel trimestril võivad kaudsed antikoagulandid põhjustada embrüotoksilist ja teratogeenset toimet (nina hüpoplaasia, käte lühenemine, lühikesed sõrmed, silmade atroofia, katarakt, ebanormaalne luude areng).

Vitamiinid ja taimsed preparaadid. Hüpo- ja hüpervitaminoos võib põhjustada loote arengu häireid. B 2 -vitamiini puudus põhjustab jäsemete arengu kõrvalekaldeid, kõvasuulae lõhenemist; A-vitamiin - kõvasuulae lõhenemine ja anentsefaalia; foolhape - südame-veresoonkonna süsteemi, nägemisorganite väärarengud (mikro- ja anoftalmia, katarakt); C-vitamiin (nagu ka selle liig) - abort (C-vitamiini puudus põhjustab ka kapillaaride läbilaskvuse suurenemist, kudede hingamise halvenemist); E-vitamiini puudus - embrüo arengu ja selle surma rikkumine (vastsündinutel leitakse luustiku aju, silmade ja luude kõrvalekaldeid).

Ravimtaimed. Ravimtaimed, mille preparaate ei soovitata rasedatele nende teratogeense toimega pürrolizidiini alkaloidide sisalduse tõttu, on näiteks lodjapuu, harilik tsimitifuga, apteegi aurud, harilik kadakas, merevetikas, harilik koirohi, soomünt.

Epilepsiavastased ravimid. Epilepsiavastaste ravimite kasutamine raseduse ajal suurendab loote kaasasündinud anomaaliate esinemissagedust 2-3 korda võrreldes üldpopulatsiooniga (kesknärvisüsteemi, südame- ja suguelundite anomaaliad, emakasisene kasvupeetus, mitmesugused emaka struktuuri häired näokolju – lühike sadulakujuline nina). Epilepsiavastane ravi raseduse ajal tuleb läbi viia ühe ravimiga minimaalselt efektiivsetes annustes, kontrollides ravimi kontsentratsiooni seerumis.

verevoolu ja sünnieelsed diagnostilised testid (ultraheli, amniotsentees, α-fetoproteiin jne). Soovita enne sünnitust foolhapet (loote neuraaltoru defektide ennetamine) ja K-vitamiini * enne sünnitust (hemorraagilise sündroomi ennetamine vastsündinul).

Hüpoglükeemilised ravimid. Raseduse ajal eelistatakse insuliinipreparaate. Sulfonüüluuread on ohutumad kui biguaniidid. Nende tarbimine tuleks aga lõpetada 4 päeva enne eeldatavat sünnitust, et vältida vastsündinul hüpoglükeemia teket. Rasedate naiste suukaudseks manustamiseks mõeldud hüpoglükeemilisi ravimeid kasutatakse juhul, kui need olid tõhusad enne rasedust, kui hüperglükeemia tekkis suhkurtõve korral, mida varem kontrolliti dieediga, kui hüperglükeemiat avastati esmakordselt raseduse ajal ja seda ei kontrollita dieediga.

Farmakoteraapia põhimõtted rasedatel naistel

Rasedatele ravimite määramisel tuleb arvestada järgmiste teguritega.

Mitte ühtegi ravimit (isegi paikseks kasutamiseks) ei tohiks pidada lootele absoluutselt ohutuks, kuna enamik kuni 1 kDa molekulmassiga ja mõnel juhul suure molekulmassiga ravimeid läbib pinotsütoosi tõttu platsentat. ja muud transpordimehhanismid. Platsenta läbilaskvus suureneb 32-35 rasedusnädala võrra. Pingelised olukorrad, gestoos võivad suurendada platsenta läbilaskvust. Diabeedi, preeklampsia, arteriaalse hüpertensiooni korral raseduse hilises staadiumis on platsenta verevoolu suhteline langus, mis ühelt poolt piirab ravimite voolu lootele ja teisest küljest vähendab nende sisaldust. väljavoolavas veres.

Ravimite kasutamisest saadav potentsiaalne kasu peab kaaluma üles nende kõrvaltoimetest tuleneva võimaliku ohu rasedale ja lootele.

Ravimite farmakodünaamiline toime rasedatele naistele ja lootele võib oluliselt erineda.

Raseduse staadiumi ja ravimite toime vahel on seos.

Mõned ravimid võivad avaldada lootele viivitusega kahjulikku mõju.

Ravimite farmakokineetika muutused naistel raseduse ajal määravad vajaduse kohandada ühekordset annust, manustamissagedust ja manustamisviisi.

Ravimi toime kestus lootel (kaasa arvatud kõrvaltoimed) on oluliselt pikem kui naisel, mis on seotud nende inaktiveerimise ja eritumise madala kiirusega.

Ravimite kontsentratsiooni loote kehas mõjutavad:

Ravimite annustamisskeem - ühekordne annus, manustamissagedus, manustamisviis, kohtumised, ravi kestus;

Seedetrakti, kardiovaskulaarsüsteemi, maksa, raseda naise ja loote neerude, platsenta funktsionaalne seisund;

Ravimite füüsikalis-keemilised omadused - molekulmass, lipofiilsus, ionisatsioon, seondumine plasmavalkudega, jaotus;

Ravimite farmakokineetika tunnused loote kehas.

Kliinilise farmakoloogia tunnused imetavatel naistel

Enamik imetava ema võetud ravimeid eritub rinnapiima. Tihti võib kitsa ravivahemikuga imetamisravimi kasutamisel, eriti pikaajalisel, lastel tekkida kõrvaltoimeid (tabel 6-6). Mitmed ravimid (näiteks need, mis mõjutavad prolaktiini sekretsiooni, piimanäärme verevarustuse intensiivsust) võivad laktatsiooni vähendada või isegi peatada, mis loomulikult on enamikul juhtudel samuti ebasoodne. Ravimite üleminek piimale kaasneb selle seondumisega valkude ja rasvapiiskadega. Peamised mehhanismid ravimite ülekandmiseks ema plasmast piima on difusioon, pinotsütoos ja apikaalne sekretsioon. Ioniseerimata molekulid, eriti väikese molekulmassiga (kuni 200 Da), imenduvad kergesti piima ja kergesti ioniseeruvad, seotakse kindlalt plasmavalkudega - halvasti. Nõrgad leelised, suuremal määral kui nõrgad happed, kogunevad piima, mille pH on madalam kui vereplasmas. Et vähendada ravimite imendumist emapiimaga lapse kehasse, on soovitatav teha pikk paus ravimite võtmise ja rinnaga toitmise vahel. Koos piimaga vastsündinu kehasse sisenevate ravimite kogus on tavaliselt 1-2% ema võetud annusest. Seetõttu on enamik neist lapsele suhteliselt ohutud (ei saa välistada ravimite sensibiliseeriva toime võimalust). Siiski on ravimeid, mis on imetavate emade määramiseks vastunäidustatud ja vajadusel tuleks nende määramine, rinnaga toitmine katkestada (tabel 6-7). Samuti tuleks arvesse võtta vastsündinute individuaalset tundlikkust konkreetse ravimi suhtes. Näiteks erituvad mõned sulfaravimid väikestes kogustes piima, kuid võivad glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega vastsündinutel põhjustada hemolüütilist aneemiat. Piima sisenevad ravimid koguses

tingimused, kus need on vastsündinule suhteliselt ohutud, maksa- või neerufunktsiooni kahjustuse korral kogunevad need ema organismi ning nende kontsentratsioon rinnapiimas suureneb. Näiteks ema kroonilise neerupuudulikkuse (CRF) korral suureneb streptomütsiini peamise metaboliidi dihüdrostreptomütsiini kontsentratsioon rinnapiimas 25 korda.

Tabel 6-6. Ravimite kõrvaltoimed lapsel, kui neid võtab imetav ema

Tabeli lõpp. 6-6

Tabel 6-7. Narkootikumide ravi imetamise ajal

Tabeli lõpp. 6-7

VASTSÜNDINUD KLIINILISE FARMAKOLOOGIA OMADUSED

Looteperioodil ei ole ravimite metabolismi ja eritumise süsteemid piisavalt täiuslikud, saavutades täiskasvanud funktsioneerimise taseme alles teatud kuudel pärast sündi (tabelid 6-8).

Tabel 6-8. Vastsündinu erinevate kehasüsteemide küpsusaste sõltuvalt vanusest

Imemine. Vastsündinutel, eriti enneaegsetel, väheneb vesinikkloriidhappe sekretsioon oluliselt, mao tühjenemise kiirus on tavaliselt aeglane ja jõuab täiskasvanuks alles 6-8 kuuga.

Peristaltika intensiivsus ja sellest tulenevalt ka toidu soolestikku läbimise kiirus on enamikul juhtudel ettearvamatu ja ainult väikesel osal vastsündinutest sõltub toitmise iseloomust. Kõik ülaltoodu põhjustab olulisi erinevusi ravimi imendumise astmes ja kiiruses erineva vanusega lastel. Nii näiteks täheldatakse kuni 15-päevastel vastsündinutel fenütoiini, rifampitsiini, ampitsilliini, tsefaleksiini imendumise viivitust. Digoksiini ja diasepaami imendumine ei sõltu oluliselt vanusest. Kõrge maksakliirensiga ravimite (nt propranolool) biosaadavus vastsündinutel võib olla väiksem kui vanematel lastel, kusjuures täheldatakse olulisi individuaalseid erinevusi.

Lisaks füsioloogilistele teguritele võivad ravimite imendumist mõjutada ka mitmesugused patoloogilised seisundid. Kõhulahtisuse korral on ampitsilliini imendumine halvenenud, steatorröaga - rasvlahustuvate vitamiinide imendumine. Ravimite imendumine pärast intramuskulaarset süstimist sõltub peamiselt lihaste verevarustusest ja teatud patoloogiliste seisundite (nt turse) olemasolust, seetõttu on see väga erinev.

Ravimite transdermaalsel manustamisel vastsündinutele tuleb arvestada nende intensiivsema imendumisega kui täiskasvanutel. Seega, kui näiteks glükokortikoidide lokaalne manustamine on vajalik, valitakse kõige vähem toksiline ravim. Boorhape, mis on osa paljudest pulbritest, võib imenduda läbi naha ja põhjustada kõhulahtisust, süvendada kipitust ja mõningaid muid nahahaigusi. Isegi vastsündinute terve naha kaudu võivad aniliini derivaadid (mis on osa linasest värvist) imenduda, põhjustades methemoglobineemiat.

Ravimite turustamine. Erinevate vanuserühmade laste ravimite jaotumise erinevused sõltuvad suhtelisest veesisaldusest (enneaegsetel imikutel - 86% kehakaalust, täisealistel imikutel - 75%, 1. eluaasta lõpuks - umbes 65 %), ravimite võime seostuda valkude ja koeretseptoritega, vereringe seisukord, histagemaatiliste barjääride läbilaskvusaste (näiteks enamiku lipofiilsete ravimite vere-aju barjääri läbilaskvus on oluliselt suurenenud). Seega on vastsündinute ajus morfiini kontsentratsioon suurem kui vanematel lastel. Atsidoos, hüpoksia ja hüpotermia aitavad kaasa ka nende ravimite kiiremale tungimisele kesknärvisüsteemi ja seetõttu ei kasutata neid peaaegu kunagi vastsündinutel anesteesiapraktikas ning 6 kuu kuni aasta vanustel lastel kasutatakse neid väiksemates annustes.

Atsidoosi korral (haigetele lastele üsna tüüpiline) muutub ravimite jaotus üldiselt oluliselt: happeliste preparaatide imendumine kudedesse suureneb ja leeliseliste preparaatide imendumine väheneb (pH mõju nõrkade elektrolüütide ionisatsiooniastmele). Atsetüülsalitsüülhappe toksilist toimet lastel täheldatakse sagedamini kui täiskasvanutel, kuna vere pH langusega väheneb salitsülaatide ionisatsiooniaste, mis suurendab nende tungimist läbi koebarjääride. Uriini pH tõusuga suureneb salitsülaatide renaalne kliirens.

Vastsündinutel on rakuvälise vedeliku maht ligikaudu 45% (enneaegsetel imikutel - kuni 50%) kehakaalust, samas kui 4-6 kuu vanustel lastel - 30%, 1-aastastel - 25%; Märgitakse ka selle intensiivset igapäevast ainevahetust (imikutel vahetatakse 56% rakuvälisest vedelikust, täiskasvanul ainult 14%). See aitab kaasa hüdrofiilsete ravimite kiirele tungimisele rakuvälisesse vedelikku ja nende sama kiirele eemaldamisele. Samal ajal väheneb vastsündinute rasvasisaldus: enneaegsetel imikutel on see ligikaudu 3% kogu kehakaalust, 12% tähtaegsetel imikutel (võrreldes 30% 1-aastastel lastel ja 18% noortel tervetel inimestel). ). Kuna ravimite jaotumine rakuvälise vedeliku ja rasvadepoo vahel toimub vastavalt nende lipo- ja hüdrofiilsusele, mängivad need ravimite omadused ravimite jaotuses juhtivat rolli. Vees hästi lahustuvad ja vähesel määral valkudega seotud ravimid tungivad intensiivselt rakuvälisesse vedelikku ja nende kontsentratsioon veres väheneb. Seetõttu on mõnikord soovitatav ravimeid (nt sulfoonamiidid, bensüülpenitsilliin, amoksitsilliin) doseerida rakuvälise vedeliku, mitte kogu kehamassi alusel. Dehüdratsiooni või šoki korral väheneb rakuvälise vedeliku maht ja suureneb vees lahustuvate ravimite kontsentratsioon vereplasmas ning seetõttu suureneb kõrvaltoimete tõenäosus.

Paljude ravimite (digoksiin, krambivastased ained, rahustid, rahustid) jaotusruumala lastel on suurem kui täiskasvanutel. Jaotusruumala (erinevalt poolestusajast) ei sõltu sama selgelt vanusest ja see näitaja jõuab täiskasvanu väärtusteni kiiremini kui poolväärtusaeg.

Seondumine plasmavalkudega. Vastsündinutel on võrreldes täiskasvanutega ravimite seonduvus vereplasma valkudega väiksem (seetõttu on ravimite vaba fraktsiooni kontsentratsioon suurem), kuna neil on vähem vereplasma valke (eriti albumiine), on kvalitatiivsed erinevused valkude sidumisvõime, samuti vabade rasvhapete, bilirubiini ja hormoonide kõrge kontsentratsioon (organismi siseneb isegi emakasse)

riode), konkureerivad ravimitega plasmavalkudega seondumises. Albumiinide sisaldus, nende sidumisvõime, aga ka valkude üldkogus saavutavad täiskasvanud inimese taseme 1. eluaasta lõpuks. Ravimite valkudega seondumise rikkumist täheldatakse sageli vastsündinutel ja lastel, kellel on atsidoos, ureemia, nefrootiline sündroom, ebapiisava valgusisaldusega toidust ja ka mõne ravimi mürgistusega. Ravimid ise võivad samuti häirida endogeensete ainete seondumist valkudega. Niisiis, salitsülaadid ja enamik sulfoonamiide, mis seonduvad aktiivselt plasma albumiiniga, tõrjuvad välja bilirubiini. Konjugeerimata bilirubiini kontsentratsiooni suurenemisega vereplasmas tekib kollatõbi, bilirubiin tungib kergesti BBB-sse (eriti atsidoosi, hüpotermia, hüpoglükeemia taustal). See koostoime võib suurendada bilirubiini entsefalopaatia tekke riski vastsündinul. K-vitamiini vees lahustuvad derivaadid mõjutavad sarnaselt bilirubiini seondumist plasmavalkudega.

Ravimite metabolism

Nagu täiskasvanutel, on ka vastsündinutel peamine ravimite metabolismi eest vastutav organ maks. Kuna tsütokroom P-450 süsteem areneb täielikult välja alles sünnihetkel, toimib see aeglasemalt kui täiskasvanutel. I faasi reaktsioonid, nagu ka metüülimine, vähenevad sündides. See põhjustab vastsündinutel erinevate metaboliitide moodustumist. Näiteks vastsündinutel metaboliseeritakse umbes 30% teofülliinist kofeiiniks võrreldes täiskasvanutega. Enamik I faasi reaktsiooni ensüüme saavutab täiskasvanu taseme 6 kuuga ja alkoholdehüdrogenaasi aktiivsus avaldub 2 kuu pärast, saavutades täiskasvanu taseme 5 aastaga (tabelid 6-8).

Sünteetilised II faasi reaktsioonid vastutavad endogeensete ja paljude eksogeensete ainete eritumise eest. Glükuronidatsiooniteede ebaküpsus võib klooramfenikooli saavatel vastsündinutel põhjustada Gray sündroomi väljakujunemist. Enneaegsed ja täisealised vastsündinud surevad selle sündroomi tõttu aneemia ja veresoonte kollapsi tekke tõttu konjugeerimata klooramfenikooli kõrge kontsentratsiooni tõttu, mille poolestusaeg on neil patsientidel 26 tundi, võrreldes 4 tunniga vanematel lastel.

Vastsündinutel on konjugatsioonireaktsioonid intensiivsemad kui täiskasvanutel. Näiteks lastel eritub paratsetamool peamiselt sulfaaditud konjugaadina ja täiskasvanutel glükuroniidina. II faasi reaktsiooniensüümid saavutavad täiskasvanute taseme 3–6 kuu vanuselt.

Oksüdatiivne hüdroksüülimine vastsündinutel (eriti enneaegsetel imikutel) kulgeb aeglaselt ja seetõttu väheneb järsult fenobarbitaali, lidokaiini, fenütoiini ja diasepaami eritumine. Seega väheneb diasepaami poolväärtusaeg vanusega (38-120 tundi enneaegsetel imikutel, 22-46 tundi täisaegsetel vastsündinutel ja 15-21 tundi 1-2-aastastel lastel). Seoses nende vastsündinute farmakokineetika tunnustega täheldatakse diasepaami väljakirjutamisel rasedatele vahetult enne sünnitust ravimi ja selle metaboliitide märkimisväärset kuhjumist. Estri hüdrolüüsi intensiivsus väheneb ka vastsündinutel, kuna esteraaside aktiivsus sõltub vanusest. See seletab vastsündinute hingamisdepressiooni ja bradükardiat, kui sünnituse anesteseerimiseks kasutatakse lokaalanesteetikume.

Lisaks ainevahetuse vanusega seotud füsioloogilistele tunnustele on ka teisi tegureid, mis mõjutavad ravimite biotransformatsiooni kiirust vastsündinutel.

Ravimite metabolismi kiirus sõltub ka nende seondumisest plasmavalkudega: näiteks fenütoiini nõrk seondumine põhjustab selle metabolismi kiiruse kiirenemist.

Mitmed haigused ja patoloogilised seisundid avaldavad täiendavat mõju ravimite biotransformatsioonile ja seega mõjutavad nende farmakodünaamilist toimet tugevust või isegi muudavad need, mis raskendab vastsündinute ratsionaalset farmakoteraapiat. Enamiku ravimite poolestusaeg pikeneb varases lapsepõlves, mis määrab vajaduse vähendada ravimite annust või suurendada süstidevahelist intervalli. Enneaegsetel vastsündinutel täheldatakse ravimite poolväärtusaja maksimaalset pikenemist, seejärel väheneb see järk-järgult, moodustades 1–2 kuu pärast 50% täiskasvanute näitajast.

Väljavõtmine. Neerude verevoolu, glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni kiirus on aegunud ja enneaegsetel imikutel vähenenud. Seetõttu tuleks annustamisskeemi mitmekordistamist vähendada, eriti alla 3-4 nädala vanustel vastsündinutel. Seega määratakse aminoglükosiide vanematele lastele iga 8 tunni järel, tähtaegsetele imikutele iga 12 tunni järel ja enneaegsetele vastsündinutele iga 24 tunni järel. Täisaegsete laste glomerulaarfiltratsiooni kiirus on umbes 50% täiskasvanu tasemest, saavutades selle 1-aastaselt. Neerude verevoolu kiirus jõuab täiskasvanu tasemeni ajavahemikus 5–12 kuud. Tubulaarsekretsiooni toimimise küpsus saabub hiljem kui glomerulaarfiltratsioon. Vastsündinutel väheneb orgaaniliste anioonide, nagu bensüülpenitsilliin, furosemiid, indometatsiin, eritumine. Tubulaarne sekretsioon ja reabsorptsioon saavutavad täiskasvanu taseme 7-aastaselt.

ei kumbagi. Elektrolüütide eritumise ja selle protsessi hormonaalse regulatsiooni postnataalse arengu vahel on seos. Vastsündinute uriini madala kontsentratsiooni põhjuseks ei peeta antidiureetilise hormooni puudumist, vaid retseptorite madalat tundlikkust selle suhtes. Aldosterooni ja reniini kõrge sisaldus vastsündinute veres on kompenseeriv reaktsioon retseptorite tundlikkuse vähenemisele nende hormoonide suhtes. Infusioonravi läbiviimisel ja diureetikumide manustamisel tuleb arvestada vee ja elektrolüütide eritumise tunnustega vastsündinu perioodil. Elektrolüütide, eriti naatriumvesinikkarbonaadi kasutamist tuleks piirata, kuna vastsündinutel väheneb naatriumi eritumine. Soovitatav on vältida naatriumi sissetoomist esimesel 3 elupäeval ja kaaliumi sissetoomine on lubatud ainult neerude normaalse toimimise korral. Arvestades kalduvust säilitada vett ja elektrolüüte, on vastsündinutel näidustatud diureetikumide kasutuselevõtt, eriti vedelikravi ajal. Arvestades aga neerude transpordisüsteemide ebaküpsust ja ravimite ebapiisavat voolu neerutuubulitesse, tuleb diureetilise toime saavutamiseks tiasiiddiureetikumide annust suurendada võrreldes täiskasvanute annustega. Furosemiidi või teiste lingudiureetikumide toime ei ole seotud ravimi akumuleerumisega tuubulite rakkudesse. Siiski tuleb meeles pidada, et vastsündinul on vähenenud filtratsiooni ja tubulaarsekretsiooni tõttu furosemiidi poolväärtusaeg 8 korda pikem kui täiskasvanutel ja on 4-9 tundi (täiskasvanutel 30-70 minutit).

KLIINILISE FARMAKOLOOGIA OMADUSED

NARKOTOID EAKATE INIMESTEGA

Geriaatriline farmakoloogia on kliinilise farmakoloogia osa, mis uurib eakatel ja seniilsetel patsientidel annustamispõhimõtteid ja ravimite koostoime iseärasusi, samuti viise, kuidas suurendada nende organismi vastupanuvõimet ravimite soovimatute mõjude suhtes. Selle vanuserühma patsientide farmakoteraapiat raskendab mitmete haiguste esinemine ja vastavalt erinevate ravimite kasutamine, suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks (üle 60-aastastel patsientidel täheldatakse neid 1,5 korda sagedamini kui noortel). inimesed), muutused ravimite farmakokineetikas ja farmakodünaamikas eakatel. Ravimite soovimatud ravimireaktsioonid võivad olla tingitud ka sellest, et patsient segas ravimit, võttis lisaannuse jne.

Ravimite farmakokineetika tunnused eakatel

Imemine. Eakatele on iseloomulik mao ja soolte progresseeruv hüpokineesia. Mao evakueerimisfunktsiooni vähenemine põhjustab ravimite aeglasemat voolu peensoolde. See on eriti oluline lühikese poolväärtusajaga ja happeresistentsete ravimite kasutamisel. Imendumiskiiruse languse põhjuseks võivad olla ka atroofilised muutused mao ja soolte limaskestas, verevoolu vähenemine seedetraktis. Eakatel patsientidel esineb sageli aklorhüdriat, mis võib viia teatud ravimite, näiteks tetratsükliinide lahustuvuse vähenemiseni ja kaudselt vähendada nende biosaadavust. Enamiku difusiooni teel imenduvate ravimite imendumine jääb praktiliselt muutumatuks, samas kui ravimite imendumise taset, mille imendumine toimub aktiivse transpordiga (näiteks kaltsium, raud, vitamiinid jne), saab vähendada.

Ravimite imendumise vähenemist täheldatakse ka intramuskulaarsel manustamisel, mis võib põhjustada terapeutilise toime ilmnemise kiiruse vähenemist. Selle põhjuseks võib olla verevoolu vähenemine skeletilihastes ja eakate patsientide kehalise aktiivsuse vähenemine.

Levitamine. Hüpoalbumineemia, ravimeid siduvate valkude hulga vähenemine, lihasmassi vähenemine, rasvamassi suurenemine, vee vähenemine kudedes muudavad ravimite jaotumist eakatel ja vastavalt ka ravimite farmakokineetikat (tabel 6). -9). Albumiinide kontsentratsiooni vanusega seotud vähenemine (umbes 20%) on teada nende maksasünteesi kiiruse vähenemise tõttu. Need muutused mõjutavad paljude suure seondumisvõimega ravimite (fenütoiin, varfariin, promedool *) vaba fraktsiooni kontsentratsiooni, mis võib standardannuste määramisel põhjustada kõrvaltoimete teket.

Enamiku ravimite jaotuskiiruse langus tuleneb verevoolu kiiruse halvenemisest, veresoonte skleroosist tingitud verevarustuse vähenemisest erinevates organites ja kudedes ning südame väljundi vähenemisest.

Ainevahetus. Maksa verevarustuse, selle valkude sünteesi ja detoksifitseerimise funktsioonide vähenemine põhjustab eakatel ravimite metabolismi madalamat intensiivsust. Reaktsiooni intensiivsus

I faasi ainevahetus väheneb koos vanusega, konjugatsioonireaktsioonid

II faasid ei muutu. Hoolikalt kontrollitud uuringus leiti poolväärtusaja oluline sõltuvus

vanusest alates diasepaam. 20-aastaselt oli poolväärtusaeg 20 tundi.See väärtus suurenes lineaarselt ja ulatus 80-aastastel patsientidel 90 tunnini (tabelid 6-10).ravimid või mõlemad koos (vt tabelid 6-10).

Tabel 6-9. Mõned vanusega seotud muutused, mis mõjutavad ravimite farmakokineetikat

Tabel 6-10. Mõnede ravimite poolestusaeg noortel ja vanadel inimestel

Väljavõtmine. Neerude eritusfunktsioon halveneb vanusega. See on tingitud neerude verevoolu vähenemisest, glomerulaarfiltratsioonist, tubulaarsekretsioonist, samuti koguse vähenemisest.

nefronid. On leitud, et 20. eluaastast alates väheneb neerufunktsioon 10% iga järgneva 10 eluaasta kohta. Seda tuleb arvestada peamiselt neerude kaudu erituvate ravimite (nt penitsilliin, digoksiin) annustamisskeemi valimisel. Eakatel ei viita isegi normaalne kreatiniini kontsentratsioon alati neerude normaalsele eritusfunktsioonile. Arvestades maksa metabolismi halvenemist ja neerude eritusfunktsiooni vähenemist, tuleks eakatel ravimite algannust vähendada 30–50%.

Eakate ravimite farmakodünaamika tunnused

Eakatel patsientidel võivad tekkida raskesti prognoositavad, ebatüüpilised, ebapiisavad manustatud ravimite kogused ja isegi paradoksaalsed reaktsioonid näiteks südameglükosiidide, glükokortikoidide, nitraatide, adrenomimeetikumide ja adrenoblokaatorite, mõningate antihüpertensiivsete ravimite, valuvaigistite, trabensokinsondialisepiinide,. ja epilepsiavastased ravimid. Seda soodustavad retseptorite tiheduse või tundlikkuse muutus, kehalise aktiivsuse vähenemine, seedetrakti häired, hüpovitaminoos, kudede verevarustuse halvenemine jne. Seetõttu põhjustavad näiteks barbituraadid sageli teadvuse häireid või paradoksaalset erutust, nitraadid ja prokaiinamiid – tugevamat vererõhu langust kui keskealistel patsientidel ja võimalikku ajuvereringe halvenemist, narkootilised analgeetikumid – kiiremat hingamisdepressiooni ja erutust. oksendamiskeskustest.

Psühhotroopsete ravimite väljakirjutamisel on eakatel sageli deliirium ja kognitiivsed häired. Ravimi kõrvaltoimete risk suureneb, kui patsient saab mitut ravimit, ja kui välja kirjutatakse rohkem kui 6 ravimit, suureneb see 14 korda.

Farmakoteraapia põhimõtted eakatel

Selle või selle ravimi väljakirjutamise küsimus tuleks otsustada alles pärast põhjalikku analüüsi selle mõju kohta eaka patsiendi kehale, juhindudes järgmistest põhimõtetest.

Arvesse tuleb võtta eakate suurenenud tundlikkust ravimite (eriti südameglükosiidide, antihüpertensiivsete ravimite, trankvilisaatorite, antidepressantide) suhtes, samuti patsiendi mentaliteedi seisundit ja sotsiaalseid tegureid.

Ravimite annustamisskeem peaks olema rangelt individuaalne. Ravi alguses määratakse ravimid ligikaudu 2 korda väiksemates annustes

kui keskealistel patsientidel. Seejärel, suurendades annust järk-järgult, määrake ravimite individuaalne taluvus. Terapeutilise toime saavutamisel vähendatakse annust säilitusravini (reeglina on see väiksem kui keskealistele patsientidele määratud annus).

Võimalusel tuleks vältida suukaudseid vedelaid ravimvorme, kuna nägemisteravuse languse ja käte värisemise tõttu on eakatel patsientidel raskusi nende annustamisel.

Statsionaarsetes tingimustes peaksid meditsiinitöötajad pöörama erilist tähelepanu ettenähtud ravimite õigeaegse manustamise jälgimisele, kuna patsiendid võivad unustada järgmise ravimiannuse võtmise või uuesti võtta.

Mitme ravimi määramisel tuleb meeles pidada, et kõrge vanus on ohtlike ravimite koostoimete riskitegur. Annustamisskeem peaks põhinema kogemustel, teadmistel farmakokineetika muutustest, haiguse olemusest ning ravimite adsorptsiooni, jaotumise, metabolismi ja eritumisega seotud elundite ja kudede füsioloogilisest seisundist.