Bronhiaalastma ravis kasutatakse inhaleeritavat glükokortikosteroidi. Glükokortikosteroidid

04.03.2020

Artiklis käsitletakse tänapäevaste inhaleeritavate glükokortikosteroidide, sealhulgas Venemaa turule mõeldud uue inhaleeritava glükokortikosteroidi tsiklesoniidi efektiivsust ja ohutust mõjutavaid tegureid, farmakodünaamika ja farmakokineetika tunnuseid.

Bronhiaalastma (BA) on krooniline põletikuline hingamisteede haigus, mida iseloomustab pöörduv bronhiaalne obstruktsioon ja bronhide hüperreaktiivsus. Koos põletikuga ja võib-olla regeneratiivsete protsesside tulemusena tekivad hingamisteedes struktuursed muutused, mida peetakse bronhide ümberkujunemise protsessiks (pöördumatu transformatsioon), mis hõlmab pokaalrakkude ja submukoosse kihi pokaali näärmete hüperplaasiat, hüperplaasiat. ja silelihaste hüpertroofia, submukoosse kihi suurenenud vaskularisatsioon, kollageeni akumuleerumine basaalmembraani all asuvates piirkondades ja subepiteliaalne fibroos.

Rahvusvaheliste (Global Initiative for Asthma – „Global Strategia for the Treatment and prevention of bronchial astma”, läbivaatamine 2011) ja riiklike konsensusdokumentide kohaselt on inhaleeritavad glükokortikosteroidid (IGCS), millel on põletikuvastane toime, esmavaliku ravimid. mõõduka ja raske bronhiaalastma ravi.

Inhaleeritavate glükokortikosteroidide pikaajaline kasutamine parandab või normaliseerib kopsufunktsiooni, vähendab igapäevaseid kõikumisi väljahingamise tippvoolus ning vähendab ka vajadust süsteemsete glükokortikosteroidide (GCS) järele kuni nende täieliku kaotamiseni. Ravimite pikaajalisel kasutamisel hoitakse ära antigeenist põhjustatud bronhospasm ja pöördumatu hingamisteede obstruktsiooni teke, väheneb haiguse ägenemiste sagedus, haiglaravi ja patsientide suremus.
Inhaleeritavate glükokortikosteroidide toimemehhanism on suunatud allergia- ja põletikuvastasele toimele, see toime põhineb kaheastmelise GCS-i toimemudeli (genoomsed ja ekstragenoomsed toimed) molekulaarsetel mehhanismidel. Glükokortikosteroidide (GCS) terapeutiline toime on seotud nende võimega inhibeerida põletikueelsete valkude (tsütokiinid, lämmastikoksiid, fosfolipaas A2, leukotsüütide adhesioonimolekulid jne) moodustumist rakkudes ja aktiveerida valkude moodustumist anti- põletikuline toime (lipokortiin-1, neutraalne endopeptidaas jne).

Inhaleeritavate glükokortikosteroidide (IGCS) lokaalne toime avaldub beeta-2-adrenergiliste retseptorite arvu suurenemises bronhide silelihasrakkudes; veresoonte läbilaskvuse vähenemine, turse ja lima eritumise vähenemine bronhides, nuumrakkude arvu vähenemine bronhide limaskestas ja eosinofiilide apoptoosi suurenemine; põletikuliste tsütokiinide vabanemise vähenemine T-lümfotsüütide, makrofaagide ja epiteelirakkude poolt; subepiteliaalse membraani hüpertroofia vähenemine ja koespetsiifilise ja mittespetsiifilise hüperreaktiivsuse pärssimine. Inhaleeritavad kortikosteroidid pärsivad fibroblastide vohamist ja vähendavad kollageeni sünteesi, mis aeglustab sklerootilise protsessi arengut bronhide seintes.

Inhaleeritavatel glükokortikosteroididel (IGCS), erinevalt süsteemsetest, on kõrge selektiivsus, väljendunud põletikuvastane ja minimaalne mineralokortikoidne aktiivsus. Ravimi sissehingamise teel ladestub kopsudesse ligikaudu 10-50% nominaalsest annusest. Sadestumise protsent sõltub IGCS-i molekuli omadustest, ravimi hingamisteedesse manustamise süsteemist (inhalaatori tüüp) ja inhalatsioonitehnikast. Suurem osa ICS-i annusest neelatakse alla, imendub seedetraktist (GIT) ja metaboliseerub kiiresti maksas, mis tagab ICS-i kõrge terapeutilise indeksi.

Inhaleeritavad glükokortikosteroidid (IGCS) erinevad aktiivsuse ja biosaadavuse poolest, mis annab teatud varieeruvuse selle rühma erinevate ravimite kliinilises efektiivsuses ja kõrvaltoimete raskusastmes. Kaasaegsetel inhaleeritavatel glükokortikosteroididel (IGCS) on kõrge lipofiilsus (et paremini ületada rakumembraani), kõrge afiinsus glükokortikoidi retseptori (GCR) suhtes, mis tagab optimaalse lokaalse põletikuvastase toime, ja madal süsteemne biosaadavus ning seetõttu süsteemsete mõjude tekkimise väike tõenäosus.

Erinevat tüüpi inhalaatorite kasutamisel on mõne ravimi efektiivsus erinev. ICS-i annuse suurendamisel suureneb põletikuvastane toime, kuid alates teatud annusest võtab annuse-toime kõver platoo kuju, s.o. ravi mõju ei suurene ja süsteemsetele glükokortikosteroididele (GCS) iseloomulike kõrvaltoimete tekkimise tõenäosus suureneb. Kortikosteroidide peamised ebasoovitavad metaboolsed toimed on:

stimuleeriv toime glükoneogeneesile (mille tulemuseks on hüperglükeemia ja glükosuuria);
valgusünteesi vähenemine ja selle lagunemise suurenemine, mis väljendub negatiivses lämmastiku tasakaalus (kaalulangus, lihasnõrkus, naha ja lihaste atroofia, venitusarmid, hemorraagia, laste kasvupeetus);
rasva ümberjaotumine, rasvhapete ja triglütseriidide sünteesi suurenemine (hüperkolesteroleemia);
mineralokortikoidide aktiivsus (viib tsirkuleeriva vere mahu suurenemiseni ja vererõhu tõusuni);
negatiivne kaltsiumi tasakaal (osteoporoos);
hüpotalamuse-hüpofüüsi süsteemi pärssimine, mille tulemusena väheneb adrenokortikotroopse hormooni ja kortisooli tootmine (neerupealiste puudulikkus).

Kuna ravi inhaleeritavate glükokortikosteroididega (IGCS) on reeglina pikaajaline (ja mõnel juhul püsiv), suureneb loomulikult arstide ja patsientide mure inhaleeritavate glükokortikosteroidide võime pärast põhjustada süsteemseid kõrvaltoimeid. .

Inhaleeritavaid glükokortikosteroide sisaldavad preparaadid

Vene Föderatsiooni territooriumil on registreeritud ja kasutamiseks lubatud järgmised inhaleeritavad glükokortikosteroidid: budesoniid (nebulisaatori suspensiooni kasutatakse alates 6 kuust, pulberinhalaatori kujul - alates 6 aastast), flutikasoonpropionaat (kasutatakse alates 1 aasta), beklometasoondipropionaat (kasutatakse alates 6. eluaastast), mometasoonfuroaat (Vene Föderatsiooni territooriumil lubatud lastele alates 12. eluaastast) ja tsiklesoniid (lubatud lastele alates 6. eluaastast). Kõik ravimid on tõestatud efektiivsust, kuid erinevused keemilises struktuuris kajastuvad ICS-i farmakodünaamilistes ja farmakokineetilistes omadustes ning sellest tulenevalt ka ravimi efektiivsuse ja ohutuse astmes.

Inhaleeritavate glükokortikosteroidide (IGCS) efektiivsus sõltub eelkõige lokaalsest aktiivsusest, mille määrab kõrge afiinsus (afiinsus glükokortikoidi retseptori (GCR) suhtes), kõrge selektiivsus ja kudedes püsivuse kestus. Kõigil tuntud kaasaegsetel IGCS-idel on kõrge lokaalne glükokortikoidne aktiivsus, mis määrab IGCS-i afiinsus GKR-i suhtes (tavaliselt võrreldes deksametasooniga, mille aktiivsus on 100) ja modifitseeritud farmakokineetilised omadused.

Tsüklesoniidil (afiinsus 12) ja beklometasoondipropionaadil (afiinsus 53) ei ole esialgset farmakoloogilist aktiivsust ning need muutuvad alles pärast sissehingamist, sihtorganitesse sattumist ja esteraasidega kokkupuudet aktiivseteks metaboliitideks - destsüklosoniidiks ja beklometasoon-17-monopropionaadiks. farmakoloogiliselt aktiivne. Afiinsus glükokortikoidi retseptori (GCR) suhtes on aktiivsete metaboliitide puhul suurem (vastavalt 1200 ja 1345).

Ravimi toime kestuse määravad kõrge lipofiilsus ja aktiivne seondumine hingamisteede epiteeliga, samuti GCR-iga seotuse kestus. Lipofiilsus suurendab inhaleeritavate glükokortikosteroidide (IGCS) kontsentratsiooni hingamisteedes, aeglustab nende vabanemist kudedest, suurendab afiinsust ja pikendab seost GCR-iga, kuigi IGCS-i optimaalse lipofiilsuse joont pole veel kindlaks tehtud.

Kõige enam avaldub lipofiilsus tsiklesoniidil, mometasoonfuroaadil ja flutikasoonpropionaadil. Tsüklesoniidi ja budesoniidi iseloomustab rakusisene esterdamine kopsukudedes ning destsüklosoniidi ja budesoniidi pöörduvate rasvhapete konjugaatide moodustumine. Konjugaatide lipofiilsus on mitukümmend korda suurem kui puutumata detsiklesoniidi ja budesoniidi lipofiilsus, mis määrab viimase viibimise kestuse hingamisteede kudedes.

Inhaleeritavate glükokortikosteroidide mõju hingamisteedele ja nende süsteemne toime sõltub suuremal määral kasutatavast inhalatsiooniseadmest. Arvestades, et põletiku- ja ümberkujunemisprotsessid toimuvad kõigis hingamisteede osades, sealhulgas distaalsetes osades ja perifeersetes bronhioolides, tekib küsimus, milline on optimaalne meetod ravimi kopsudesse viimiseks, sõltumata bronhide läbilaskvuse seisundist ja vastavusest. sissehingamise tehnikat. Inhalatsioonipreparaadi eelistatud osakeste suurus, mis tagab selle ühtlase jaotumise suurtes ja distaalsetes bronhides, on täiskasvanutel 1,0-5,0 µm ja lastel 1,1-3,0 µm.

Inhalatsioonitehnikaga seotud vigade arvu vähendamiseks, mille tulemuseks on ravi efektiivsuse vähenemine ning kõrvaltoimete sageduse ja raskuse suurenemine, täiustatakse pidevalt ravimite manustamise meetodeid. Vahetükiga saab kasutada doseeritud inhalaatorit (MAI). Nebulisaatori kasutamine võib tõhusalt peatada bronhiaalastma (BA) ägenemise ambulatoorselt, vähendades või kaotades vajaduse infusioonravi järele.

Vastavalt maakera osoonikihi kaitse rahvusvahelisele kokkuleppele (Montreal, 1987) on kõik inhaleeritavate ravimite tootjad läinud üle CFC-vabadele doseeritud aerosoolinhalaatoritele (MAI). Uus propellent norfluraan (hüdrofluoroalkaan, HFA 134a) mõjutas märkimisväärselt mõne inhaleeritava glükokortikosteroidi (IGCS), eriti tsiklesoniidi, osakeste suurust: olulise osa ravimiosakeste suurus on 1,1–2,1 mikronit (eriti peened osakesed). Sellega seoses on HFA 134a-ga PDI-de vormis IGCS-l suurim kopsude sadestumise protsent, näiteks tsiklesoniidi puhul 52%, ja selle sadestumine kopsude perifeersetes osades on 55%.
Inhaleeritavate glükokortikosteroidide ohutuse ja süsteemse toime tekkimise tõenäosuse määravad nende süsteemne biosaadavus (imendumine seedetrakti limaskestast ja imendumine kopsu), ravimi vaba fraktsiooni tase vereplasmas (seondumine plasmavalkudega) ja tase. GCS-i inaktiveerimine esmase maksa läbimise ajal (aktiivsete metaboliitide olemasolu / puudumine).

Inhaleeritavad glükokortikosteroidid imenduvad seedetraktist ja hingamisteedest kiiresti. Glükokortikosteroidide (GCS) imendumist kopsudest võib mõjutada sissehingatavate osakeste suurus, kuna alla 0,3 mikroni suurused osakesed ladestuvad alveoolidesse ja imenduvad kopsuvereringesse.

Doseeritud aerosoolinhalaatori (MAI) kasutamisel jõuab ainult 10–20% sissehingatavast annusest hingamisteedesse, samas kui kuni 90% annusest ladestub orofarüngeaalsesse piirkonda ja neelatakse alla. Lisaks siseneb see osa inhaleeritavatest glükokortikosteroididest (IGCS), mis imendub seedetraktist, maksa vereringesse, kus suurem osa ravimist (kuni 80% või rohkem) inaktiveeritakse. Inhaleeritavad kortikosteroidid sisenevad süsteemsesse vereringesse peamiselt inaktiivsete metaboliitide kujul. Seetõttu on enamiku inhaleeritavate glükokortikosteroidide (tsiklesoniid, mometasoonfuroaat, flutikasoonpropionaat) süsteemne suukaudne biosaadavus väga madal, peaaegu null.

Tuleb meeles pidada, et osa ICS-i annusest (ligikaudu 20% nominaalselt aktsepteeritud annusest ja beklometasoondipropionaadi (beklometasoon 17-monopropionaadi) puhul - kuni 36%) siseneb hingamisteedesse ja imendub kiiresti. , siseneb süsteemsesse vereringesse. Lisaks võib see osa annusest põhjustada ekstrapulmonaalseid süsteemseid kõrvaltoimeid, eriti ICS-i suurte annuste määramisel. Selles aspektis ei oma väikest tähtsust ICS-iga kasutatava inhalaatori tüüp, kuna kui budesoniidi kuiva pulbrit inhaleeritakse Turbuhaleri kaudu, suureneb ravimi pulmonaalne ladestumine 2 korda või rohkem võrreldes indikaatoriga PDI-st sissehingamisel.

Inhaleeritavate glükokortikosteroidide (IGCS) puhul, millel on kõrge inhaleeritava biosaadavus (budesoniid, flutikasoonpropionaat, beklometasoon-17-monopropionaat), võib süsteemne biosaadavus suureneda põletikuliste protsesside esinemisel bronhide limaskestas. See tehti kindlaks süsteemsete mõjude võrdlevas uuringus plasma kortisooli taseme languse osas pärast budesoniidi ja beklometasoonpropionaadi ühekordset kasutamist annuses 2 mg 22 tunni jooksul tervete suitsetajate ja mittesuitsetajate poolt. Tuleb märkida, et pärast budesoniidi sissehingamist oli kortisooli tase suitsetajatel 28% madalam kui mittesuitsetajatel.

Inhaleeritavatel glükokortikosteroididel (IGCS) on üsna suur seos plasmavalkudega; tsiklesoniidi ja mometasoonfuroaadi puhul on see seos veidi suurem (98–99%) kui flutikasoonpropionaadi, budesoniidi ja beklometasoondipropionaadi puhul (vastavalt 90, 88 ja 87%). Inhaleeritavatel glükokortikosteroididel (IGCS) on kiire kliirens, nende väärtus on ligikaudu sama kui maksa verevoolu väärtus ja see on üks süsteemsete kõrvaltoimete minimaalsete ilmingute põhjusi. Teisest küljest tagab kiire kliirens ICS-i kõrge terapeutilise indeksi. Kiireim kliirens, mis ületab maksa verevoolu kiirust, leiti detsiklesoniidil, mis toob kaasa ravimi kõrge ohutusprofiili.

Seega on võimalik välja tuua inhaleeritavate glükokortikosteroidide (IGCS) peamised omadused, millest nende efektiivsus ja ohutus peamiselt sõltuvad, eriti pikaajalise ravi korral:

suur osa peenosakesi, mis tagavad ravimi suure sadestumise kopsude distaalsetes osades;
kõrge kohalik aktiivsus;
kõrge lipofiilsus või võime moodustada rasvkonjugaate;
madal imendumisaste süsteemsesse vereringesse, kõrge seonduvus plasmavalkudega ja kõrge maksakliirens, et vältida GCS ja GCR koostoimet;
madal mineralokortikoidne aktiivsus;
kõrge vastavus ja doseerimise lihtsus.

Tsüklesoniid (Alvesco)

Tsüklesoniid (Alvesco) – halogeenimata inhaleeritav glükokortikosteroid (IGCS), on eelravim ja muundatakse kopsukoes leiduvate esteraaside toimel farmakoloogiliselt aktiivseks vormiks – destsiklesoniidiks. Detsiklesoniidil on 100 korda suurem afiinsus glükokortikoidiretseptori (GCR) suhtes kui tsiklesoniidil.

Destsüklosoniidi pöörduv konjugatsioon kõrge lipofiilsete rasvhapetega tagab ravimi depoo moodustumise kopsukoes ja efektiivse kontsentratsiooni säilimise 24 tunni jooksul, mis võimaldab Alvescot kasutada üks kord ööpäevas. Aktiivset metaboliidimolekuli iseloomustab kõrge afiinsus, kiire assotsiatsioon ja aeglane dissotsiatsioon glükokortikoidiretseptoriga (GCR).

Norfluraani (HFA 134a) olemasolu propellendina tagab märkimisväärse osa ravimi eriti peentest osakestest (suurus 1,1 kuni 2,1 mikronit) ja toimeaine suure sadestumise väikestesse hingamisteedesse. Arvestades, et põletiku- ja ümberkujunemisprotsessid toimuvad kõigis hingamisteede osades, sealhulgas distaalsetes osades ja perifeersetes bronhioolides, tekib küsimus, milline on optimaalne meetod ravimi kopsudesse viimiseks, sõltumata bronhide läbilaskvuse seisundist.

Uuringus T.W. de Vries et al. laserdifraktsioonianalüüsi ja erinevate inspiratoorsete voolude meetodit kasutades võrreldi erinevate inhaleeritavate glükokortikosteroidide glükokortikosteroidide manustatud doosi ja osakeste suurust: flutikasoonpropionaat 125 µg, budesoniid 200 µg, beklometasoon (HFA) 100 µg.ciclesonide µg.

Budesoniidi keskmine aerodünaamiline osakeste suurus oli 3,5 µm, flutikasoonpropionaadil 2,8 µm, beklometasoonil ja tsiklesoniidil 1,9 µm. Ümbritseva õhu niiskus ja sissehingamise voolukiirus ei avaldanud osakeste suurusele olulist mõju. Tsüklesoniidil ja beklometasoonil (HFA) oli suurim peenosakeste fraktsioon, mille suurus oli vahemikus 1,1 kuni 3,1 µm.

Kuna tsiklesoniid on inaktiivne metaboliit, kipub selle suukaudne biosaadavus olema null, mis väldib ka selliseid lokaalseid kõrvaltoimeid nagu orofarüngeaalne kandidoos ja düsfoonia, mida on tõestatud mitmetes uuringutes.

Tsüklesoniid ja selle aktiivne metaboliit destsüklosoniid seonduvad süsteemsesse vereringesse vabanemisel peaaegu täielikult plasmavalkudega (98...99%). Maksas inaktiveeritakse detsiklesoniid tsütokroom P450 süsteemi CYP3A4 poolt hüdroksüülitud inaktiivseteks metaboliitideks. Inhaleeritavatest glükokortikosteroididest (IGCS) on kiireim kliirens tsiklesoniidil ja detsiklesoniidil (vastavalt 152 ja 228 l/h), nende väärtus ületab oluliselt maksa verevoolu kiirust ja tagab kõrge ohutusprofiili.

Inhaleeritavate glükokortikosteroidide (IGCS) ohutusküsimused on pediaatrilises praktikas kõige olulisemad. Mitmed rahvusvahelised uuringud on näidanud tsiklesoniidi kõrget kliinilist efektiivsust ja head ohutusprofiili. Kahes identses mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus Alvesco (tsiklesoniidi) ohutuse ja efektiivsuse kohta osales 1031 last vanuses 4–11 aastat. 40, 80 või 160 mikrogrammi tsiklesoniidi kasutamine üks kord päevas 12 nädala jooksul ei põhjustanud hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste süsteemi funktsiooni pärssimist ega kortisooli taseme muutusi igapäevases uriinis (võrreldes platseeboga). Teises uuringus ei põhjustanud tsiklesoniidiravi 6 kuud aktiivse ravi rühma ja platseeborühma laste lineaarses kasvukiiruses statistiliselt olulist erinevust.

Eriti peen osakeste suurus, tsiklesoniidi kõrge pulmonaalne ladestumine ja efektiivse kontsentratsiooni säilitamine 24 tunni jooksul, teiselt poolt madal suukaudne biosaadavus, ravimi vaba fraktsiooni madal tase vereplasmas ja kiire kliirens, teiselt poolt tagavad Alvesco kõrge terapeutiline indeks ja hea ohutusprofiil. Tsiklesoniidi püsivuse kestus kudedes määrab selle pika toimeaja ja ühekordse kasutamise võimaluse päevas, mis suurendab oluliselt patsiendi vastavust sellele ravimile.

Tsiteerimiseks: Princely N.P. Glükokortikosteroidid bronhiaalastma ravis // RMJ. 2002. nr 5. S. 245

FUV RSMU pulmonoloogia osakond

AT Viimastel aastatel on ravis tehtud märkimisväärseid edusamme bronhiaalastma (BA). Ilmselt on see tingitud astma määratlusest kui kroonilisest hingamisteede põletikulisest haigusest ja sellest tulenevalt inhaleeritavate ravimite laialdasest kasutamisest. glükokortikosteroidid (GCS) kui põhilised põletikuvastased ravimid. Vaatamata tehtud edusammudele ei saa haiguse kulgu kontrolli alla saada siiski rahuldavaks. Nii näiteks ärkab peaaegu iga kolmas astmahaige öösel vähemalt kord kuus haiguse sümptomite tõttu. Enam kui pooltel patsientidest on kehalise aktiivsuse piirangud, üle kolmandiku on sunnitud koolist puuduma või töölt puuduma. Rohkem kui 40% patsientidest on sunnitud pöörduma kiirabi poole haiguse ägenemise tõttu. Selle olukorra põhjused on mitmekesised ning selles mängib olulist rolli arsti vähene teadlikkus BA patogeneesist ja vastavalt sellele ka vale ravitaktika valik.

Astma määratlus ja klassifikatsioon

Bronhiaalastma on krooniline hingamisteede haigus, mis hõlmab paljusid rakke: nuumrakke, eosinofiile ja T-lümfotsüüte. Tundlikel inimestel põhjustab see põletik korduvaid vilistava hingamise, õhupuuduse, pingetunne rinnus ja köha episoode, eriti öösel ja/või varahommikul. Nende sümptomitega kaasneb laialt levinud, kuid varieeruv bronhipuu obstruktsioon, mis on vähemalt osaliselt pöörduv, spontaanselt või ravi mõjul. Põletik põhjustab ka hingamisteede reaktsiooni suurenemist erinevatele stiimulitele (hüperreaktiivsus).

Määratluse põhisätteid tuleks käsitleda järgmiselt:

1. BA on krooniline püsiv hingamisteede põletikuline haigus, olenemata kulgemise raskusastmest.

2. Põletikuline protsess põhjustab bronhide hüperreaktiivsust, obstruktsiooni ja hingamisteede sümptomeid.

3. Hingamisteede obstruktsioon on pöörduv, vähemalt osaliselt.

4. Atoopia – geneetiline eelsoodumus klassi E immunoglobuliinide tekkeks (ei pruugi alati esineda).

Bronhiaalastma võib klassifitseerida etioloogia, kulgemise raskuse ja bronhiaalastma tunnuste alusel.

Kuid praegu tuleks bronhiaalastma ennekõike klassifitseerida raskusastme järgi, kuna see peegeldab põletikulise protsessi raskust hingamisteedes ja määrab põletikuvastase ravi taktika.

Raskusaste määratakse järgmiste näitajatega:

Öiste sümptomite arv nädalas.
Päevaste sümptomite arv päevas ja nädalas.
Lühitoimeliste b 2 -agonistide mitmekülgsus.
Füüsilise aktiivsuse ja unehäirete raskusaste.
Väljahingamise tippvoolu (PEF) väärtused ja selle protsent õige või parima väärtusega.
PSV päevane kõikumine.
Ravi kogus.

BA kulgemisel on 5 raskusastet: kerge vahelduv; kerge püsiv; mõõdukas püsiv; raske püsiv; raske ja püsiv steroididest sõltuv (tabel 1).

Katkendliku voolu BA: astma sümptomid harvem kui kord nädalas; lühikesed ägenemised (mitu tundi kuni mitu päeva). Öised sümptomid 2 korda kuus või harvem; asümptomaatiline ja normaalne kopsufunktsioon ägenemiste vahel: väljahingamise tippvool (PEF) > 80% prognoositud ja PEF kõikumine alla 20%.

kerge püsiv astma. Sümptomid 1 kord nädalas või sagedamini, kuid vähem kui 1 kord päevas. Haiguse ägenemine võib häirida aktiivsust ja und. Öised sümptomid ilmnevad sagedamini kui 2 korda kuus. PSV üle 80% maksetähtajast; PSV kõikumised 20-30%.

mõõdukas astma. igapäevased sümptomid. Ägenemised häirivad aktiivsust ja und. Öised sümptomid ilmnevad rohkem kui kord nädalas. B 2 lühitoimeliste agonistide päevane tarbimine. PSV 60-80% tasumata summast. PSV kõikumised üle 30%.

Raske BA: püsivad sümptomid, sagedased ägenemised, sagedased öised sümptomid, füüsiline aktiivsus, mis piirdub astma sümptomitega. PSV alla 60% maksetähtajast; kõikumised üle 30%.

Tuleb märkida, et astma raskusastme määramine nende näitajate järgi on võimalik ainult enne ravi alustamist. Kui patsient saab juba vajalikku ravi, tuleb arvestada ka selle mahtu. Seega, kui patsiendil on kliinilise pildi järgi kerge püsiv astma, kuid ta saab samal ajal raskele püsivale astmale vastavat ravi, siis diagnoositakse sellel patsiendil raskekujuline BA.

Raske BA, steroididest sõltuv: Olenemata kliinilisest pildist, tuleb pikaajalist süsteemsete kortikosteroididega ravi saavatel patsientidel pidada raskekujulist AD-d.

Inhaleeritavad kortikosteroidid

Soovitatav järkjärguline lähenemine astmaravile sõltuvalt selle kulgemise raskusastmest (tabel 1). Kõik astma raviks kasutatavad ravimid jagunevad kahte põhirühma: põletikulise protsessi pikaajaliseks kontrollimiseks ja ägedate astma sümptomite leevendamiseks. Põletikulise protsessi pikaajalise kontrolli all hoidmise ravi aluseks on inhaleeritavad glükokortikosteroidid (IGCS), mida tuleks kasutada teisest etapist (kerge püsiv kulg) kuni viiendani (raske steroidsõltuv ravikuur). Seetõttu peetakse praegu ICS-i esmavaliku vahenditeks AD raviks. Mida raskem on astma, seda suuremaid ICS-i annuseid tuleks kasutada. Mitmed uuringud on näidanud, et patsiendid, kes alustasid ICS-ravi 2 aasta jooksul pärast haiguse algust, saavutasid märkimisväärset kasu astma sümptomite kontrolli parandamisel võrreldes nendega, kes alustasid ICS-ravi rohkem kui 5 aastat pärast haiguse algust.

Toimemehhanismid ja farmakokineetika

IGCS on võimeline seonduma spetsiifiliste tsütoplasma retseptoritega, neid aktiveerima ja moodustama nendega kompleksi, mis seejärel dimeriseerub ja liigub raku tuuma, kus seondub DNA-ga ning interakteerub võtmeensüümide, retseptorite ja muude transkriptsioonimehhanismidega. komplekssed valgud. See toob kaasa farmakoloogilise ja terapeutilise toime avaldumise.

ICS-i põletikuvastast toimet seostatakse nende inhibeeriva toimega põletikulistele rakkudele ja nende vahendajatele, sealhulgas tsütokiinide tootmisele, arahhidoonhappe metabolismi ning leukotrieenide ja prostaglandiinide sünteesi häiretega ning põletikurakkude migratsiooni ja aktivatsiooni vältimisega. . ICS suurendab põletikuvastaste valkude (lipokortiin-1) sünteesi, suurendab apoptoosi ja vähendab eosinofiilide arvu, inhibeerides interleukiin-5. Seega viivad inhaleeritavad kortikosteroidid rakumembraanide stabiliseerumiseni, vähendavad veresoonte läbilaskvust, parandavad b-retseptorite funktsiooni nii uute sünteesimise kui ka nende tundlikkuse suurendamise kaudu ning stimuleerivad epiteelirakke.

IGCS erinevad süsteemsetest glükokortikosteroididest oma farmakoloogiliste omaduste poolest: lipofiilsus, kiire inaktiveerumine, lühike plasma poolväärtusaeg. Oluline on arvestada, et ICS-i ravi on lokaalne (paikne), mis annab väljendunud põletikuvastase toime otse bronhipuus minimaalsete süsteemsete ilmingutega. Hingamisteedesse manustatud ICS-i kogus sõltub ravimi nimiannusest, inhalaatori tüübist, propellendi olemasolust või puudumisest ja inhalatsioonitehnikast. Kuni 80% patsientidest kogeb raskusi doseeritud aerosoolide kasutamisega.

Ravimi selektiivsuse ja kudedes peetumisaja avaldumise kõige olulisem omadus on lipofiilsus. Lipofiilsuse tõttu kogunevad ICS-id hingamisteedesse, nende vabanemine kudedest aeglustub ja nende afiinsus glükokortikoidi retseptori suhtes suureneb. Väga lipofiilsed inhaleeritavad kortikosteroidid haaratakse kiiremini ja paremini bronhide luumenist ning säilivad pikka aega hingamisteede kudedes. IGCS erineb süsteemsetest ravimitest oma paikse (kohaliku) toime poolest. Seetõttu on kasutu välja kirjutada süsteemsete kortikosteroidide (hüdrokortisoon, prednisoloon ja deksametasoon) inhalatsioonid: neil ravimitel on olenemata kasutusviisist ainult süsteemne toime.

Arvukad randomiseeritud platseebokontrolliga uuringud astmahaigetega on näidanud kõigi ICS-i annuste efektiivsust võrreldes platseeboga.

Süsteemne biosaadavus koosneb suukaudsest ja sissehingamisest. 20–40% ravimi sissehingatud annusest siseneb hingamisteedesse (see väärtus varieerub oluliselt sõltuvalt manustamisviisist ja patsiendi sissehingamise tehnikast). Kopsu biosaadavus sõltub ravimi protsendist kopsudes, kandja olemasolust või puudumisest (parimad näitajad on inhalaatorid, mis ei sisalda freooni) ja ravimi imendumisest hingamisteedes. 60–80% inhaleeritavast annusest settib orofarünksis ja neelatakse alla, seejärel metaboliseerub see täielikult või osaliselt seedetraktis ja maksas. Suukaudne kättesaadavus sõltub imendumisest seedetraktis ja "esimese läbimise" efekti raskusastmest läbi maksa, mille tõttu juba inaktiivsed metaboliidid sisenevad süsteemsesse vereringesse (välja arvatud beklometasoon-17-monopropionaat, beklometasoondipropionaadi aktiivne metaboliit ). ICS-i annustel kuni 1000 mcg/päevas (flutikasooni puhul kuni 500 mcg/päevas) on väike süsteemne toime.

Kõigil IGCS-idel on paast süsteemne kliirens võrreldav maksa verevooluga. See on üks teguritest, mis vähendab ICS-i süsteemset toimet.

Kõige sagedamini kasutatavate ravimite omadused

ICS-i hulka kuuluvad beklometasoondipropionaat, budesoniid, flutikasoonpropionaat, flunisoliid, triamtsinoloonatsetoniid, mometasoonfuroaat. Need on saadaval doseeritud aerosoolide, pulberinhalaatorite ja nebulisaatori kaudu inhaleerimiseks mõeldud lahustena (budesoniid).

beklometasoondipropionaat . Seda on kliinilises praktikas kasutatud enam kui 20 aastat ja see on endiselt üks tõhusamaid ja sagedamini kasutatavaid ravimeid. Ravimi kasutamine rasedatel on lubatud. Saadaval mõõdetud annusega aerosoolinhalaatorina (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beclocort 50 ja 250 mcg, Beclomet 50 ja 250 mcg/annus), hingeõhuga aktiveeritava (andBreclathing m20cg inhalaatorina) /annus) , pulberinhalaator (Bekodisk 100 ja 250 mcg/annus inhalaator Diskhaler; mitmeannuseline inhalaator Easyhaler, Beclomet 200 mcg/annus). Becotid ja Becloforte inhalaatorite jaoks toodetakse spetsiaalseid vahetükke - Volumatic (suuremahuline klapivaheklapp täiskasvanutele) ja Babyhaler (väikese mahuga 2-klapiline vahetükk silikoonist näomaskiga väikelastele).

Budesoniid . Kaasaegne väga aktiivne ravim. Kasutatakse mõõdetud annusega aerosoolinhalaatorina (Budesonide-mite 50 mcg/annus; Budesonide-forte 200 mcg/annus), pulberinhalaatorina (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/annus; Benacort Cyclohaler 200 mcg/annus ja nebuliullermiit (5.0 ml) 0,25 mg/annus). Pulmicort Turbuhaler on ainus IGCS-i ravimvorm, mis ei sisalda kandjat. Doseeritud inhalaatorite Budesonide Mite ja Budesonide Forte jaoks valmistatakse vahetükk. Budesoniid on kombineeritud ravimi Symbicort lahutamatu osa.

Budesoniidil on kõige soodsam terapeutiline indeks tänu kõrgele afiinsusele glükokortikoidi retseptorite suhtes ja kiirenenud metabolismile pärast süsteemset imendumist kopsudes ja sooltes. Budesoniid on ainus ICS, mille ühekordne kasutamine on tõestatud. Budesoniidi kord päevas kasutamise efektiivsust tagav tegur on budesoniidi peetus hingamisteedes rakusisese depoo kujul, mis on tingitud pöörduvast esterdamisest (rasvhappeestrite moodustumine). Vaba budesoniidi kontsentratsiooni vähenemisega rakus aktiveeruvad rakusisesed lipaasid ja estritest vabanev budesoniid seondub uuesti retseptoriga. See mehhanism ei ole iseloomulik teistele GCS-idele ja võimaldab pikendada põletikuvastast toimet. Mitmed uuringud on näidanud, et rakusisene säilitamine võib olla ravimi aktiivsuse seisukohalt olulisem kui retseptori afiinsus.

Hiljutised uuringud ravimi Pulmicort Turbuhaler kohta on näidanud, et see ei mõjuta lastel pikaajalisel kasutamisel lõplikku kasvu, luu mineraliseerumist, ei põhjusta angiopaatiat ega katarakti. Pulmicorti soovitatakse kasutada ka rasedatel: on leitud, et selle kasutamine ei põhjusta loote anomaaliate arvu suurenemist. Pulmicort Turbuhaler on esimene ja ainus inhaleeritav kortikosteroid, mis on FDA (USA ravimikontrolli organisatsioon) poolt rasedusravimite hinnangutes hinnatud B-le. Sellesse kategooriasse kuuluvad ravimid, mida on raseduse ajal ohutu võtta. Ülejäänud ICS on klassifitseeritud C-kategooria alla (raseduse ajal ei soovitata).

flutikasoonpropionaat . Seni kõige aktiivsem ravim. Sellel on minimaalne suukaudne biosaadavus (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

See on saadaval mõõdetud annusega aerosoolinhalaatorina (Flixotide 50, 125 ja 250 mcg / annus) ja pulberinhalaatorina (Flixotide Diskhaler - rotadiskid 50, 100, 250 ja 500 mcg / annus; Flixotide annus 50 mcg /2 mcg / annus) ). Aerosoolinhalaatorite jaoks toodetakse spetsiaalseid vahetükke - Volumatic (suuremahuline klapivaheklapp täiskasvanutele) ja Babyhaler (väikese mahuga 2-klapiline vahetükk silikoonist näomaskiga väikelastele). Flutikasoon on kombineeritud ravimi Seretide Multidisk lahutamatu osa.

Flunisoliid . Madala glükokortikoidi aktiivsusega ravim. Siseturul esindab seda Ingacorti kaubamärk (mõõdetud annusega inhalaator 250 mcg / annus, vahetükiga). Vaatamata suurtele terapeutilistele annustele ei ole sellel praktiliselt mingit süsteemset toimet, kuna juba esimesel maksa läbimisel muudetakse 95% inaktiivseks aineks. Praegu kasutatakse seda kliinilises praktikas harva.

Triamtsinoloonatsetoniid . Madala hormonaalse aktiivsusega ravim. Doseeritud inhalaator 100 mcg/annus. Kaubamärk Azmakort, pole Venemaa turul esindatud.

mometasoonfuroaat . Kõrge glükokortikoidse aktiivsusega ravim. Venemaa turul on see saadaval ainult Nasonexi ninasprei kujul.

Kliinilised uuringud, milles võrreldi ICS-i tõhusust sümptomite paranemise ja hingamisfunktsiooni näitajate osas, näitavad, et:

Budesoniid ja beklometasoondipropionaat aerosoolinhalaatorites samades annustes praktiliselt ei erine efektiivsuse poolest.
Flutikasoonpropionaat annab sama efekti kui kahekordne beklometasooni või budesoniidi annus doseeritud aerosoolis.
Turbuhaleri kaudu manustatud budesoniidil on sama toime kui budesoniidi annuse kahekordistamisel mõõdetud annusega aerosoolis.

Soovimatud mõjud

Kaasaegsed inhaleeritavad kortikosteroidid on kõrge terapeutilise indeksiga ravimid, millel on kõrge ohutusprofiil isegi pikaajalisel kasutamisel. Määrake süsteemsed ja lokaalsed kõrvaltoimed. Süsteemsed kõrvaltoimed võivad muutuda kliiniliselt oluliseks ainult suurte annuste kasutamisel. Need sõltuvad ravimite afiinsusest retseptori suhtes, lipofiilsusest, jaotusmahust, poolväärtusajast, biosaadavusest ja muudest teguritest. Süsteemsete kõrvaltoimete risk kõigi praegu saadaolevate inhaleeritavate kortikosteroidide puhul on korrelatsioonis soovitud toimega hingamisteedes. ICS-i kasutamine keskmistes terapeutilistes annustes vähendab süsteemsete toimete riski.

ICS-i peamised kõrvaltoimed on seotud nende manustamisviisiga ja piirduvad suuõõne kandidoosi, häälekäheduse, limaskesta ärrituse ja köhaga. Nende nähtuste vältimiseks on vajalik õige sissehingamise tehnika ja IGCS individuaalne valik.

Kombineeritud ravimid

Hoolimata asjaolust, et inhaleeritavad kortikosteroidid on astmaravi põhialuseks, ei võimalda need alati täielikult kontrollida bronhipuu põletikulist protsessi ja vastavalt ka astma ilminguid. Sellega seoses tekkis vajadus nõudmisel või regulaarselt välja kirjutada lühitoimelisi b2-agoniste. Seega on tungiv vajadus uue ravimiklassi järele, mis oleks vaba lühitoimelistele b 2 -agonistidele omastest puudustest ning millel oleks tõestatud pikaajaline kaitsev ja põletikuvastane toime hingamisteedele.

Loodud ja praegu laialdaselt kasutatavad pikatoimelised b 2 -agonistid, mida farmaatsiaturul esindavad kaks ravimit: formoteroolfumaraat ja salmeteroolksinafoaat. Kaasaegsetes astmaravi juhendites soovitatakse lisada ebapiisava astma kontrolli all hoidvaid pikatoimelisi b 2 -agoniste monoteraapiana inhaleeritavate kortikosteroididega (alates teisest etapist). Mitmed uuringud on näidanud, et inhaleeritava kortikosteroidi kombinatsioon pikatoimelise b2-agonistiga on efektiivsem kui inhaleeritavate kortikosteroidide annuse kahekordistamine ning see parandab oluliselt kopsufunktsiooni ja aitab paremini kontrollida astma sümptomeid. Samuti on näidatud, et see vähendab kombineeritud ravi saavate patsientide ägenemiste arvu ja parandab oluliselt elukvaliteeti. Seega peegeldab inhaleeritavaid kortikosteroide ja pikatoimelist b2-agonisti sisaldavate kombineeritud preparaatide ilmumine AD-ravi vaadete arengut.

Kombineeritud ravi peamine eelis on ravi efektiivsuse suurenemine inhaleeritavate kortikosteroidide väiksemate annuste kasutamisel. Lisaks hõlbustab kahe ravimi kombinatsioon ühes inhalaatoris patsiendil arsti ettekirjutuste järgimist ja parandab potentsiaalselt ravisoostumust.

Seretide Multidisk . Koostisosad on salmeteroolksinafoaat ja flutikasoonpropionaat. Tagab kõrgetasemelise kontrolli astma sümptomite üle. Seda kasutatakse ainult põhiteraapiana, seda saab määrata alates teisest etapist. Ravim on saadaval erinevates annustes: 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterooli / flutikasooni ühes annuses. Multidisc on madala takistusega inhalatsiooniseade, mis võimaldab seda kasutada vähenenud sissehingamissagedusega patsientidel.

Symbicort Turbuhaler . Koostisosad on budesoniid ja formoteroolfumaraat. Seda pakutakse Venemaa turul annuses 160 / 4,5 mikrogrammi 1 annuse kohta (ravimite annused on näidatud väljundannusena). Symbicorti oluline omadus on võimalus seda kasutada nii baasteraapias (põletikulise protsessi kontrolli all hoidmiseks) kui ka astma sümptomite koheseks leevendamiseks. See on peamiselt tingitud formoterooli omadustest (kiire toime algus) ja budesoniidi võimest 24 tunni jooksul aktiivselt toimida bronhipuu limaskestal.

Symbicort võimaldab individuaalset paindlikku doseerimist (1-4 inhalatsiooniannust päevas). Symbicorti võib kasutada alates 2. etapist, kuid see on eriti näidustatud patsientidele, kellel on ebastabiilne astma, mida iseloomustavad äkilised rasked hingamisraskused.

Süsteemne GCS

Süsteemseid kortikosteroide kasutatakse peamiselt astma ägenemiste leevendamiseks. Suukaudsed kortikosteroidid on kõige tõhusamad. Intravenoosseid kortikosteroide manustatakse astma ägenemise korral, kui soovitav on intravenoosne juurdepääs, või malabsorptsiooni korral seedetraktist, kasutades suuri annuseid (kuni 1 g prednisolooni, metüülprednisolooni ja hüdrokortisooni). Kortikosteroidid viivad kliiniliselt olulise paranemiseni 4 tundi pärast nende manustamist.

Astma ägenemise korral on näidustatud lühike suukaudsete kortikosteroidide kuur (7-14 päeva) ja need algavad suurte annustega (30-60 mg prednisolooni). Hiljutised publikatsioonid soovitavad mitteeluohtlike ägenemiste korral kasutada järgmist lühiajalist süsteemsete kortikosteroidide kuuri: 6 tabletti prednisolooni hommikul (30 mg) 10 päeva jooksul, millele järgneb ravi katkestamine. Kuigi süsteemsete kortikosteroidide raviskeemid võivad olla erinevad, on põhiprintsiibid nende määramine suurtes annustes kiire toime saavutamiseks ja sellele järgnev kiire ärajätmine. Tuleb meeles pidada, et niipea, kui patsient on valmis inhaleeritavaid kortikosteroide saama, tuleb need talle järk-järgult välja kirjutada.

Süsteemseid glükokortikoide tuleb määrata, kui:

Mõõduka või raske ägenemine.
Lühitoimeliste inhaleeritavate b 2 -agonistide määramine ravi alguses ei toonud kaasa paranemist.
Ägenemine arenes hoolimata asjaolust, et patsient oli pikaajalisel ravil suukaudsete kortikosteroididega.
Varasemate ägenemiste kontrolli all hoidmiseks oli vaja suukaudseid kortikosteroide.
Glükokortikoidide kursusi viidi läbi 3 või enam korda aastas.
Patsient on ventilaatoril.
Varem esines eluohtlikke ägenemisi.

Astma ägenemiste leevendamiseks ja astma säilitusravi läbiviimiseks ei ole soovitav kasutada süsteemsete steroidide pikaajalisi vorme.

Raske astma pikaajaliseks raviks tuleb süsteemseid kortikosteroide (metüülprednisoloon, prednisoloon, triamtsinoloon, beetametasoon) manustada väikseimas efektiivses annuses. Pikaajalise ravi korral põhjustab vahelduv manustamisrežiim ja hommikune manustamine (et vähendada kortisooli sekretsiooni ööpäevasele rütmile mõju) kõige vähem kõrvaltoimeid. Tuleb rõhutada, et kõigil süsteemsete steroidide määramise juhtudel tuleb patsiendile määrata inhaleeritavate kortikosteroidide suured annused. Suukaudsetest kortikosteroididest eelistatakse neid, millel on minimaalne mineralokortikoidne aktiivsus, suhteliselt lühike poolväärtusaeg ja piiratud toime vöötlihastele (prednisoloon, metüülprednisoloon).

Steroidisõltuvus

Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kes on sunnitud pidevalt võtma süsteemseid kortikosteroide. Steroidsõltuvuse tekkeks astma ja muude bronhide obstruktsiooniga kaasnevate haigustega patsientidel on mitu võimalust:

Nõusoleku puudumine (koostoime) arsti ja patsiendi vahel.
Inhaleeritavate kortikosteroidide määramata jätmine patsientidele. Paljud arstid usuvad, et süsteemseid steroide saavatele patsientidele ei ole vaja inhaleeritavaid kortikosteroide välja kirjutada. Kui astmahaige saab süsteemseid steroide, tuleb teda käsitleda kui raske astmaga patsienti, kellel on otsesed näidustused inhaleeritavate kortikosteroidide suurte annuste määramiseks.
Süsteemsete haigustega (sealhulgas kopsuvaskuliit, nt Churg-Straussi sündroom) patsientidel võib bronhiaalobstruktsiooni pidada astmaks. Süsteemsete steroidide ärajätmisega neil patsientidel võivad kaasneda süsteemse haiguse rasked ilmingud.
5% juhtudest tekib steroidresistentsus, mida iseloomustab steroidiretseptorite resistentsus steroidravimitele. Praegu eristatakse kahte alarühma: tõelise steroidiresistentsusega patsiendid (II tüüp), kellel ei esine süsteemsete kortikosteroidide suurte annuste pikaajalisel kasutamisel kõrvaltoimeid, ja omandatud resistentsusega patsiendid (I tüüp) - kellel on kõrvaltoimed. süsteemsed kortikosteroidid. Viimases alarühmas saab suure tõenäosusega resistentsust ületada kortikosteroidide annuse suurendamise ja aditiivse toimega ravimite määramisega.

Vajalik on välja töötada diagnostilised programmid patsientidele, kes saavad adekvaatset ravi, on tundlikud kortikosteroidide suhtes, kellel on kõrge ravisoostumus, kuid kõigest sellest hoolimata kogevad astma sümptomeid. Need patsiendid on teraapia ja patofüsioloogia seisukohalt kõige "arusaamatud". Neid tuleks hoolikalt eristada, et välistada muud haigused, mis jäljendavad AD kliinilist pilti. Kirjandus:

1. Bronhiaalastma. Globaalne strateegia: riikliku südame-, kopsu-, vereinstituudi ja Maailma Terviseorganisatsiooni ühisaruanne. Pulmonoloogia, 1996.

2. Bronhiaalastma. Juhised arstidele Venemaal (vormelsüsteem). "Pulmonoloogia", Lisa-99.

3. Juhtivad suundumused bronhiaalastma diagnoosimisel ja ravil. EPR-2 ekspertrühma aruande kokkuvõte. Riiklik Terviseinstituut. Riiklik südame-, kopsu- ja vereinstituut. NIH väljaanne-97. Tõlge toim. Prof. Tsoi A.N., M, Grant, 1998.

4. Ilyina N.I. inhaleeritavad glükokortikoidid. Asthma.ru. Allergilised ja hingamisteede haigused. 0*2001 (pilootväljaanne).

5. Ogorodova L.M. Süsteemid ravimite sissehingamiseks hingamisteedesse. Pulmonology, 1999; №1, 84-87

6. Valemsüsteem: bronhiaalastma ravi. Astma. ru,0. 2001, 6-9

7. Chuchalin A.G. Bronhiaalastma. Moskva, 1997.

8. Tsoi A.N. Inhaleeritavad glükokortikoidid: efektiivsus ja ohutus. RMJ 2001; 9:182-185

9. Tsoi A.N. Inhaleeritavate glükokortikoidide võrdlev farmakokineetika. Allergoloogia 1999; 3:25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Inhaleeritava budesoniidi pikaajalise ravi mõju astmahaigete laste pikkusele täiskasvanueas. N Ingl J Med 2000; 343:1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Budesoniidi/formoterooli suurt annust ühes inhalaatoris talusid astmahaiged hästi. Eur Respir J 2000; 16 (lisa 31): 33s+plakat

12 Barnes P.J. Inhaleeritavad glükokortikoidid astma raviks. N. Ingl. Med. 1995; 332:868-75

13 Beklometasoondipropionaat ja budesoniid. Läbi vaadatud kliinilised tõendid. Respir Med 1998; 92 (lisa B)

14. Briti juhised astmaravi kohta. Thorax, 1997; 52 (lisa 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Aktuaalsed küsimused astma epidemioloogias, Holgate ST et al, Asthma: Physiology. Immunoloogia ja ravi. London, Academic Press, 1993, lk 3-25.

16 Crisholm S et al. Budesoniid üks kord päevas kerge astma korral. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Pikaajaline uuring väikeses annuses budesoniidi ja formoterooli põletikuvastase toime kohta astma korral suures annuses budesoniidiga võrreldes. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB jt. Budesoniidi manustamine üks kord päevas Turbuhaleri abil stabiilse astmaga isikutele. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Budesoniidi pöörduv rasvhapete konjugatsioon: uudne mehhanism, mis suurendab paikselt manustatud steroidi retentsiooni hingamisteede kudedes. Drug Metab Dispos 1998; 26:623-30

20. Miller-Larsson A. et al. Pikaajaline hingamisteede aktiivsus ja budesoniidi paranenud selektiivsus, mis võib olla tingitud esterdamisest. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1455-1461

21. Pauwels RA et al. Inhaleeritava formoterooli ja budesoniidi mõju astma ägenemisele. N Engl J Med 1997; 337:1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. Inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsuse ja ohutuse võrdlus astma korral. Allergia 1997; 52 (lisa 39): 1-34.

23. Woolcock A. et al. Salmeterooli lisamise võrdlus inhaleeritavatele steroididele inhaleeritavate steroidide annuse kahekordistamisega. Am J. Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481-8.

Viimastel aastatel on ravis tehtud märkimisväärseid edusamme bronhiaalastma (BA). Ilmselt on see tingitud astma määratlusest kui kroonilisest hingamisteede põletikulisest haigusest ja sellest tulenevalt inhaleeritavate ravimite laialdasest kasutamisest. glükokortikosteroidid (GCS) kui põhilised põletikuvastased ravimid. Vaatamata tehtud edusammudele ei saa haiguse kulgu kontrolli alla saada siiski rahuldavaks. Nii näiteks ärkab peaaegu iga kolmas astmahaige öösel vähemalt kord kuus haiguse sümptomite tõttu. Enam kui pooltel patsientidest on kehalise aktiivsuse piirangud, üle kolmandiku on sunnitud koolist puuduma või töölt puuduma. Rohkem kui 40% patsientidest on sunnitud pöörduma kiirabi poole haiguse ägenemise tõttu. Selle olukorra põhjused on mitmekesised ning selles mängib olulist rolli arsti vähene teadlikkus BA patogeneesist ja vastavalt sellele ka vale ravitaktika valik.

Astma määratlus ja klassifikatsioon

Bronhiaalastma on krooniline hingamisteede haigus, milles osalevad paljud rakud: nuumrakud, eosinofiilid ja T-lümfotsüüdid. Tundlikel inimestel põhjustab see põletik korduvaid vilistava hingamise, õhupuuduse, pingetunne rinnus ja köha episoode, eriti öösel ja/või varahommikul. Nende sümptomitega kaasneb laialt levinud, kuid varieeruv bronhipuu obstruktsioon, mis on vähemalt osaliselt pöörduv, spontaanselt või ravi mõjul. Põletik põhjustab ka hingamisteede reaktsiooni suurenemist erinevatele stiimulitele (hüperreaktiivsus).

Määratluse põhisätteid tuleks käsitleda järgmiselt:

1. BA on krooniline püsiv hingamisteede põletikuline haigus, olenemata kulgemise raskusastmest.

2. Põletikuline protsess põhjustab bronhide hüperreaktiivsust, obstruktsiooni ja hingamisteede sümptomeid.

3. Hingamisteede obstruktsioon on pöörduv, vähemalt osaliselt.

4. Atoopia on geneetiline eelsoodumus klassi E immunoglobuliinide tootmiseks (ei pruugi alati esineda).

Bronhiaalastma võib klassifitseerida etioloogia, kulgemise raskuse ja bronhiaalastma tunnuste alusel.

Praegu tuleks aga bronhiaalastma ennekõike klassifitseerida raskusastme järgi, s.t.

see peegeldab põletikulise protsessi tõsidust hingamisteedes ja määrab põletikuvastase ravi taktika.

Raskusaste määratakse järgmiste näitajate abil:

Öiste sümptomite arv nädalas. Päevaste sümptomite arv päevas ja nädalas. Lühitoimeliste b2-agonistide kasutusvõimaluste mitmekesisus. Füüsilise aktiivsuse ja unehäirete raskusaste. Väljahingamise tippvoolu (PEF) väärtused ja selle protsent õige või parima väärtusega. PSV päevane kõikumine. Ravi kogus.

BA kulgemisel on 5 raskusastet: kerge vahelduv; kerge püsiv; mõõdukas püsiv; raske püsiv; raske ja püsiv steroididest sõltuv (tabel 1).

Katkendliku voolu BA: astma sümptomid harvem kui kord nädalas; lühikesed ägenemised (mitu tundi kuni mitu päeva). Öised sümptomid 2 korda kuus või harvem; asümptomaatiline ja normaalne kopsufunktsioon ägenemiste vahel: väljahingamise tippvool (PEF) > 80% prognoositud ja PEF kõikumine alla 20%.

BA kerge püsiv vool. Sümptomid 1 kord nädalas või sagedamini, kuid vähem kui 1 kord päevas. Haiguse ägenemine võib häirida aktiivsust ja und. Öised sümptomid ilmnevad sagedamini kui 2 korda kuus. PSV üle 80% maksetähtajast; PSV kõikumised 2030%.

Mõõduka raskusega BA. igapäevased sümptomid. Ägenemised häirivad aktiivsust ja und. Öised sümptomid ilmnevad rohkem kui kord nädalas. Lühitoimeliste b2 agonistide igapäevane tarbimine. PSV 6080% tasumata summast. PSV kõikumised üle 30%.

Raskekujuline astma: püsivad sümptomid, sagedased ägenemised, sagedased öised sümptomid, füüsiline aktiivsus, mis piirdub astma ilmingutega. PSV alla 60% maksetähtajast; kõikumised üle 30%.

Raske steroididest sõltuv astma: olenemata kliinilisest pildist, tuleb pikaajalist süsteemsete kortikosteroididega ravi saavatel patsientidel arvata, et tal on raske astma.

Inhaleeritavad kortikosteroidid

Toimemehhanismid ja farmakokineetika

ICS-i põletikuvastast toimet seostatakse nende inhibeeriva toimega põletikulistele rakkudele ja nende vahendajatele, sealhulgas tsütokiinide tootmisele, arahhidoonhappe metabolismi ning leukotrieenide ja prostaglandiinide sünteesi häiretega ning põletikurakkude migratsiooni ja aktivatsiooni vältimisega. . ICS suurendab põletikuvastaste valkude (lipokortiin1) sünteesi, suurendab apoptoosi ja vähendab eosinofiilide arvu, pärssides interleukiini5. Seega viib ICS rakumembraanide stabiliseerumiseni, vähendab veresoonte läbilaskvust, parandab b-retseptorite talitlust nii uute sünteesimise kui ka nende tundlikkuse tõstmise kaudu ning stimuleerib epiteelirakke.

Hingamisteedesse manustatud ICS-i kogus sõltub ravimi nimiannusest, inhalaatori tüübist, propellendi olemasolust või puudumisest ja inhalatsioonitehnikast. Kuni 80% patsientidest kogeb raskusi doseeritud aerosoolide kasutamisega.

Arvukad randomiseeritud platseebokontrolliga uuringud astmahaigetega on näidanud kõigi ICS-i annuste efektiivsust võrreldes platseeboga.

Süsteemne biosaadavus koosneb suukaudsest ja sissehingamisest. 20–40% ravimi sissehingatud annusest siseneb hingamisteedesse (see väärtus varieerub oluliselt sõltuvalt manustamisviisist ja patsiendi sissehingamise tehnikast). Kopsu biosaadavus sõltub ravimi protsendist kopsudes, kandja olemasolust või puudumisest (parimad näitajad on inhalaatorid, mis ei sisalda freooni) ja ravimi imendumisest hingamisteedes. 60–80% sissehingatud annusest settib orofarünksis ja neelatakse alla, seejärel metaboliseerub see täielikult või osaliselt seedetraktis ja maksas. Suukaudne kättesaadavus sõltub imendumisest seedetraktis ja ｫesimese passaažiｻ-efekti raskusastmest läbi maksa, mille tõttu juba inaktiivsed metaboliidid satuvad süsteemsesse vereringesse (välja arvatud beklometasoon-17 monopropionaat, beklometasoondipropionaadi aktiivne metaboliit) . ICS-i annustel kuni 1000 mcg/päevas (flutikasooni puhul kuni 500 mcg/päevas) on väike süsteemne toime.

Kõigil IGCS-idel on paast süsteemne kliirens võrreldav maksa verevooluga. See on üks teguritest, mis vähendab ICS-i süsteemset toimet.

Kõige sagedamini kasutatavate ravimite omadused

ICS-i hulka kuuluvad beklometasoondipropionaat, budesoniid, flutikasoonpropionaat, flunisoliid, triamtsinoloonatsetoniid, mometasoonfuroaat.

Need on saadaval doseeritud aerosoolide, pulberinhalaatorite ja nebulisaatori kaudu inhaleerimiseks mõeldud lahustena (budesoniid).

Beklometasoondipropionaat. Seda on kliinilises praktikas kasutatud enam kui 20 aastat ja see on endiselt üks tõhusamaid ja sagedamini kasutatavaid ravimeid. Ravimi kasutamine rasedatel on lubatud. Saadaval mõõdetud annusega aerosoolinhalaatorina (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beclocort 50 ja 250 mcg, Beclomet 50 ja 250 mcg/annus), hingeõhuga aktiveeritava (andBreclathing m20cg inhalaatorina) /annus) , pulberinhalaator (Bekodisk 100 ja 250 mcg/annus inhalaator Diskhaler; mitmeannuseline inhalaator Easyhaler, Beclomet 200 mcg/annus). Becotide ja Becloforte inhalaatorite jaoks toodetakse spetsiaalseid vahetükke ｫVolumaticｻ (suuremahuline klapivaheklapp täiskasvanutele) ja ｫBabyhalerｻ (väikese mahuga 2 klapi vahetükk koos silikoonist näomaskiga väikelastele).

Budesoniid. Kaasaegne väga aktiivne ravim. Kasutatakse mõõdetud annusega aerosoolinhalaatorina (Budesonide-mite 50 mcg/annus; Budesonide-mite 200 mcg/annus), pulberinhalaatorina (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/annus; Benacort Cyclohaler 200 mcg/annus ja nebuliullermiit (5.0 ml) 0,25 mg/annus). Pulmicort Turbuhaler on ainus IGCS-i ravimvorm, mis ei sisalda kandjat. Doseeritud inhalaatorite Budesonide Mite ja Budesonide Forte jaoks valmistatakse vahetükk. Budesoniid on kombineeritud ravimi Symbicort lahutamatu osa.

Hiljutised uuringud ravimi Pulmicort Turbuhaler kohta on näidanud, et see ei mõjuta lastel pikaajalisel kasutamisel lõplikku kasvu, luu mineraliseerumist, ei põhjusta angiopaatiat ega katarakti. Pulmicorti soovitatakse kasutada ka rasedatel: on leitud, et selle kasutamine ei põhjusta loote anomaaliate arvu suurenemist. Pulmicort Turbuhaler on esimene ja ainus ICS, millele FDA (USA ravimikontrolli organisatsioon) on raseduse ravimite hinnangus andnud hinnangu ｫBｻ. Sellesse kategooriasse kuuluvad ravimid, mida on raseduse ajal ohutu võtta. Ülejäänud ICS on klassifitseeritud ｫCｻ (neid ei soovitata raseduse ajal kasutada).

Flutikasoonpropionaat. Seni kõige aktiivsem ravim. Sellel on minimaalne suukaudne biosaadavus (

Glükokortikosteroide (GC) kasutatakse laialdaselt peaaegu kõigis meditsiiniharudes, sealhulgas pulmonoloogias. Need on põhilised, st. peamised püsiva bronhiaalastma kõigi patogeneetiliste variantide ravis, alustades kergest raskusastmest. Sellegipoolest, nagu kogemus näitab, tekitab GC määramine muret mitte ainult patsientide, vaid isegi arstide seas. Enneaegne ja ebapiisav steroidravi võib põhjustada mitte ainult kontrollimatut bronhiaalastma kulgu, vaid ka eluohtlike seisundite teket, mis nõuavad palju tõsisema süsteemse steroidravi määramist. Pikaajaline süsteemne steroidravi, isegi väikestes annustes, võib omakorda moodustada iatrogeenseid haigusi ja sündroome (vaskuliit, osteoporoos, Itsenko-Cushingi sündroom, rasvumine, arteriaalne hüpertensioon, suhkurtõbi, müodüstroofia jne). Püüame vastata küsimusele, kuidas on astma kontrolli all hoidmine ohutute ja tõhusate steroididega ning kuidas vältida võimalikke tüsistusi.
Seega on bronhiaalastmaga patsientide ravi eesmärgid:
Sümptomite kontrolli saavutamine ja säilitamine.
Ägenemiste ennetamine.
Välise hingamise funktsiooni näitajate säilitamine normaalsele tasemele võimalikult lähedal.
Kehalise aktiivsuse, sealhulgas kehalise kasvatuse ja spordiga seotud piirangud puuduvad.
Ravimite kõrvaltoimete ja kõrvaltoimete puudumine.
Pöördumatu bronhiaalobstruktsiooni tekke vältimine.
Astmast põhjustatud surma ennetamine.
Need eesmärgid peegeldavad arusaama bronhiaalastmast kui kroonilisest haigusest, millega kaasneb põletikulise protsessi progresseeruv areng hingamisteedes, mis põhjustab haiguse erinevate sümptomite avaldumist (väiksematest kuni väljendunud), olenevalt selle põletiku astmest. Sellega seoses on soovitav lugejatele meelde tuletada bronhiaalastma kaasaegset määratlust, mis on antud "Bronhiaalastma ravi ja ennetamise globaalses strateegias"; (GINA-2002):
Bronhiaalastma on krooniline põletikuline hingamisteede haigus, milles osalevad paljud rakud ja rakulised elemendid. Krooniline põletik põhjustab samaaegselt hingamisteede hüperreaktiivsuse suurenemist, mis põhjustab korduvaid vilistava hingamise, õhupuuduse, pigistustunde rinnus ja köha episoode, eriti öösel või varahommikul. Need episoodid on tavaliselt seotud laialt levinud, kuid muutuva õhuvoolu takistusega, mis on sageli pöörduv, kas spontaanselt või raviga.
Praegu tuleks bronhiaalastma klassifitseerida peamiselt raskusastme järgi, kuna see peegeldab hingamisteede põletikulise protsessi raskust ja määrab põletikuvastase ravi taktika.
Raskusaste määratakse järgmiste näitajatega:
1. Öiste sümptomite arv nädalas.
2. Päevaste sümptomite arv päevas ja nädalas.
3. Lühitoimeliste beeta2-agonistide kasutamise sagedus.
4. Füüsilise aktiivsuse ja unehäirete raskusaste.
5. Väljahingamise tippvoolu (PEV) väärtused ja selle protsent õige või parima väärtusega.
6. PSV päevane kõikumine.
7. Teraapia maht.
Meile tundub, et raskusastme määramisel ei ole kõige olulisemad mitte ainult ja mitte niivõrd välise hingamise (RF) funktsiooni sümptomid ja näitajad, vaid inimese normaalseks eluks vajaliku baasteraapia hulk.
Sammuline lähenemine Bronhiaalastma ravile viitab ravi kogus, sõltuvalt selle kulgemise raskusest. Nagu esitatud tabelitest näha, on kõik bronhiaalastma raviks mõeldud ravimid jagatud kahte põhirühma: põletikulise protsessi pikaajaliseks kontrolliks (põhi- ja alternatiivne) ning ägedate astma sümptomite leevendamiseks. Põletikulise protsessi pikaajalise kontrolli all hoidmise ravi aluseks on inhaleeritavad glükokortikoidid (IGCS), mida tuleks kasutada mis tahes raskusastmega püsiva bronhiaalastma korral. Praegu peetakse ICS-i esmavaliku vahenditeks bronhiaalastma ravis.
Mida raskem on bronhiaalastma kulg, seda suuremaid inhaleeritavate steroidide annuseid tuleks kasutada. Mitmed uuringud on näidanud, et patsiendid, kes alustasid ICS-ravi 2 aasta jooksul pärast haiguse algust, näitasid astma sümptomite kontrolli paranemisel märkimisväärset kasu võrreldes patsientidega, kes alustasid sellist ravi 5 aasta pärast või kauem.
ICS-i põletikuvastast toimet seostatakse nende inhibeeriva toimega põletikulistele rakkudele ja nende vahendajatele, sealhulgas tsütokiinide tootmisele, arahhidoonhappe metabolismi ning leukotrieenide ja prostaglandiinide sünteesi häiretega, mikrovaskulaarse läbilaskvuse vähenemisega, otseste kahjustuste vältimisega. põletikuliste rakkude migratsioon ja aktiveerumine ning silelihaste beetaretseptorite tundlikkuse suurenemine. ICS suurendab põletikuvastaste valkude (lipokortiin-1) sünteesi, suurendab apoptoosi ja vähendab eosinofiilide arvu, inhibeerides interleukiin-5. Seega viivad inhaleeritavad kortikosteroidid rakumembraanide stabiliseerumiseni, vähendavad veresoonte läbilaskvust, parandavad beeta-retseptorite funktsiooni nii uute sünteesimise kui ka nende tundlikkuse suurendamise kaudu ning stimuleerivad epiteelirakke.
IGCS erinevad süsteemsetest glükokortikosteroididest oma farmakoloogiliste omaduste poolest: lipofiilsus, kiire inaktiveerumine, lühike plasma poolväärtusaeg. Oluline on arvestada, et ICS-i ravi on lokaalne (paikne), mis annab väljendunud põletikuvastase toime otse bronhipuus minimaalsete süsteemsete ilmingutega. Hingamisteedesse manustatud ICS-i kogus sõltub ravimi nimiannusest, inhalaatori tüübist, propellendi olemasolust või puudumisest ja inhalatsioonitehnikast. Tuleb meeles pidada, et ligikaudu 80% patsientidest kogeb raskusi doseeritud aerosoolide kasutamisel.
Ravimi selektiivsuse ja kudedes peetumisaja kõige olulisem tunnus on lipofiilsus. Lipofiilsuse tõttu kogunevad ICS-id hingamisteedesse, nende vabanemine kudedest aeglustub ja nende afiinsus glükokortikoidi retseptori suhtes suureneb. Väga lipofiilsed inhaleeritavad kortikosteroidid haaratakse kiiremini ja paremini bronhide luumenist ning säilivad pikka aega hingamisteede kudedes. Flutikasoonpropionaadil (fliksotiid) on kõrgeim lipofiilsus ja põletikuvastane toime, mis võimaldab seda kasutada väiksemates annustes. Budesoniid (pulmicort), nagu uuringud on näidanud, moodustab intratsellulaarseid konjugaate, millel on ka väljendunud lipofiilsus. ICS-i lipofiilsus eristab neid süsteemsetest ravimitest, mistõttu on mõttetu määrata süsteemsete kortikosteroidide (hüdrokortisoon, prednisoloon ja deksametasoon) inhalatsioone – neil ravimitel on olenemata kasutusviisist vaid süsteemne toime.
ICS-i hulka kuuluvad beklometasoondipropionaat (BDP), budesoniid (BUD), flutikasoonpropionaat (FP), flunisoliid (FLU) ja triamtsinoloonatsetoniid (TA), mometasoonfuroaat. Need on saadaval mõõdetud aerosoolide, kuivpulbrite ja nebulisaatorites kasutatavate lahuste kujul.
Arvukad randomiseeritud platseebokontrolliga uuringud bronhiaalastmaga patsientidel näitasid kõigi ICS-i annuste efektiivsust võrreldes platseeboga (Tõendus A). Kõigil ekvipotentsetes annustes kasutatavatel ICS-idel on põletikuvastane toime (Tõendus A). Seega võeti GINA-2002-s kasutusele ekvipotentsete või samaväärsete annuste kontseptsioon, mis näitab, et erinevad ICS-id erinevad üksteisest põletikuvastase toime astme poolest. Näidatud on ligikaudsed ekvipotentsed annused.
Teave ICS-i süsteemse toime kohta on väga vastuoluline. Süsteemne biosaadavus koosneb suukaudsest ja pulmonaalsest. Suukaudne kättesaadavus sõltub imendumisest seedetraktis ja "esimese läbimise" efekti raskusastmest läbi maksa, mille tõttu juba inaktiivsed metaboliidid sisenevad süsteemsesse vereringesse (välja arvatud beklometasoon-17-monopropionaat, beklometasoondipropionaadi aktiivne metaboliit ). Kopsu biosaadavus sõltub ravimi protsendist kopsudes (mis sõltub kasutatava inhalaatori tüübist), kandja olemasolust või puudumisest (parimad tulemused on inhalaatoritel, mis ei sisalda freooni) ja ravimi imendumisest. hingamisteedes. Näiteks beklometasoondipropionaati koos freooni kandjaga (CFC, CFC või CFC – klorofluorosüsinik) kasutatakse kaks korda suuremates annustes kui CFC-vaba kandja (HFA või HFA – hüdrofluoroalkaan) kasutamisel. Tuleb märkida, et ICS-i annustel kuni 1000 mikrogrammi päevas on minimaalne süsteemne toime, mis on võrreldamatu ühegi süsteemse steroidi kasutamisega.
Inhaleeritavad kortikosteroidid erinevad üksteisest mitte ainult süsteemse biosaadavuse, vaid ka mitmete muude näitajate poolest, mis määravad nende tõhususe ja ohutuse, sealhulgas süsteemse toime.
Seega on ülaltoodud andmete põhjal näha, et flutikasoonpropionaadil, millel on kõrge afiinsus HCC suhtes, on kõige tugevam põletikuvastane toime ja seda tuleks kasutada annustes, mis on poole väiksemad kui beklometasoondipropionaadi ja budesoniidi annustes võrreldavates manustamisvahendites. Võrreldava põletikuvastase toime saavutamiseks tuleb flunisoliidi kasutada suuremates annustes kui beklometasooni ja budesoniidi.
ICS-i kõrvaltoimed. Tuleb rõhutada, et IGCS-il on õige valiku ja sissehingamise tehnika korral minimaalsed kõrvalmõjud. Kõige sagedamini täheldatud lokaalsed soovimatud ilmingud: suuõõne ja orofarünksi kandidoos, düsfoonia, mõnikord köha, mis tuleneb ülemiste hingamisteede ärritusest. Tihti saab neid aga vältida vahetükiga seadme abil. Suu loputamine veega (millele järgneb sülitamine) pärast sissehingamist ja vahetüki kasutamine võib takistada suu ja orofarüngeaalse kandidoosi teket. Kõik praegu olemasolevad inhaleeritavad kortikosteroidid imenduvad kopsudes ja seega paratamatult satuvad osa neist süsteemsesse vereringesse. Inhaleeritavate kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete risk sõltub kortikosteroidide annusest ja aktiivsusest, samuti biosaadavusest, imendumisest soolestikus, metabolismist esimesel maksa läbimisel ning selle osa poolväärtusajast, mis imendub organismis. kopsudes ja tõenäoliselt ka soolestikus. Seetõttu on erinevate inhaleeritavate kortikosteroidide süsteemsed toimed erinevad. Mitmed võrdlevad uuringud on näidanud, et budesoniidil ja flutikasoonpropionaadil on vähem süsteemset toimet kui BDP-l ja triamtsinoloonil. Süsteemsete mõjude oht sõltub ka inhalaatori tüübist: vahetükkide kasutamine vähendab enamiku kortikosteroidide süsteemset biosaadavust ja süsteemsete kõrvaltoimete riski. Turbuhaleri kasutamisel budesoniidi efektiivsus kahekordistub.
Kombineeritud teraapia
Kuigi ICS on astmaravi alustala, ei suuda need alati astma sümptomeid täielikult kontrollida. Sellega seoses tekkis vajadus määrata inhaleeritavaid beeta2-agoniste mitte ainult nõudmisel, vaid ka regulaarselt. Seega on vajadus uue ravimiklassi järele, mis ei sisaldaks lühitoimeliste beeta2-agonistidele omaseid puudusi ning millel oleks tõestatud pikaajaline kaitsev ja põletikuvastane toime hingamisteedele. Loodud ja praegu laialdaselt kasutatavad pikatoimelised beeta2-agonistid, mida farmaatsiaturul esindavad kaks ravimit: salmeteroolksinafoaat ja formoteroolfumaraat. Kaasaegsed astma ravi juhised soovitavad bronhiaalastma ebapiisava kontrolli korral lisada pikaajalise toimega beeta2-agoniste inhaleeritavate glükokortikoidide monoteraapiaga (alates 2. etapist). Mitmed uuringud on näidanud, et kombinatsioon (IGCS + pikatoimeline beeta2-agonist) on efektiivsem kui inhaleeritavate glükokortikoidide annuse kahekordistamine ning see toob kaasa suurema kopsufunktsiooni paranemise ja parema kontrolli astma sümptomite üle. Samuti vähenes kombineeritud ravi saavatel patsientidel ägenemiste arv ja nende elukvaliteet paranes oluliselt. Seega peegeldab kombineeritud ravimite, mille koostisosadeks on inhaleeritav kortikosteroid ja pikatoimeline beeta2-agonist, ilmumine bronhiaalastma ravi arvamuste arengut.
Kombineeritud ravi peamine eelis on ravi efektiivsuse suurenemine inhaleeritavate kortikosteroidide väiksemate annuste kasutamisel. Lisaks hõlbustab kahe ravimi kombinatsioon ühes inhalaatoris patsiendil arsti ettekirjutuste järgimist ja parandab potentsiaalselt ravisoostumust.
Neid ravimite klasse (IGCS ja pikatoimelised beeta2-agonistid) tuleks pidada sünergistideks, kuna neil on üksteist täiendav toime molekulaarsel ja retseptori tasemel.
ICS suurendab beeta-retseptorite arvu ja suurendab nende aktiivsust. beeta-retseptorid omakorda käivitavad rakusiseste biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi, mis viib glükokortikoidi retseptori aktiveerimiseni ja aktiivse GCS + GCR kompleksi moodustumiseni väiksemate ICS-i annuste toimel, suurendades aktiivse steroidi translokatsiooni. retseptori kompleks tuuma, kus see interakteerub sihtgeeni spetsiifilise piirkonnaga (glükokortikoiditundlik element, HSE). See toob kaasa põletikuvastase aktiivsuse suurenemise ja taas beeta-retseptorite sünteesi suurenemise (vt joonist).
Kontrollitud uuringud on samuti näidanud, et ICS-i ja pikatoimeliste beeta2-agonistide manustamine kombineeritud tootena on sama tõhus kui nende manustamine eraldi (tõendus B). Fikseeritud ravimite kombinatsiooniga inhalaatorid on patsientidele mugavamad, suurendavad ravisoostumust ja võimaldavad samaaegset manustada beeta2-agonisti ja ICS-i. Praegu on kaks fikseeritud kombinatsioonravimit: flutikasoonpropionaat pluss salmeterool (Seretide) ja budesoniid pluss formoterool (Symbicort).
Seretid multidisk. Koostisosad on salmeteroolksinafoaat ja flutikasoonpropionaat. Tagab kõrge kontrolli bronhiaalastma sümptomite üle. Seda kasutatakse ainult põhiteraapiana. Saab määrata alates teisest etapist. Ravim on saadaval annustes 50/100 mcg, 50/250 mcg, 50/500 mcg annuse kohta.
Seretide koostisaineid on kasutatud pikka aega: flutikasoonpropionaat - alates 1993. aastast, salmeteroolksinafoaat - alates 1990. aastast.
flutikasoonpropionaat- üks seni kõige aktiivsemaid põletikuvastaseid ravimeid. Flutikasooni ekvivalentsed terapeutilised (ekvipotentsed) annused on peaaegu 2 korda väiksemad kui beklometasoondipropionaadi annused. Ravimil on madal süsteemne biosaadavus (~1%) ja absoluutne biosaadavus on olenevalt inhalaatori tüübist 10-30%. Flutikasoonil on kõrge afiinsus glükokortikoidi retseptorite suhtes ja sellel on pikaajaline seos retseptoriga. Käheduse ja kandidoosi tekke vältimiseks tuleb flutikasooni võtmisel järgida samu reegleid, mis teiste ICS-i võtmisel, s.t. pärast sissehingamist loputada suud ja kurku veega. Kõrge põletikuvastase toime tõttu on flutikasoon näidustatud ka raskekujulise bronhiaalastma ja süsteemsetest kortikosteroididest sõltuvatele patsientidele. Flutikasooni annused tuleb valida rangelt individuaalselt, sõltuvalt ravikuuri tõsidusest, vastusest põletikuvastasele ravile ja patsiendi individuaalsest tundlikkusest.

Salmeteroolksinafoaat"Aeglase toimega" viitab pika toimeajaga inhaleeritavatele beeta2-agonistidele. 1990. aastate lõpus tehtud uuringud näitasid, et pikatoimeliste beeta2-agonistide, sealhulgas salmeterooli ja formoterooli kasutamine ei saa mitte ainult ennetada öiseid sümptomeid ja füüsilisest koormusest tingitud astmat, vaid ka vähendada glükokortikosteroidide annust, mis on vajalikud bronhiaalastma piisava kontrolli saavutamiseks. peaaegu poole võrra.. Läbiviidud kliinilised uuringud on näidanud, et pika toimeajaga beeta2-agonistidel on nuumrakke stabiliseeriv toime, nad pärsivad IgE-vahendatud histamiini vabanemist nende poolt, mis viib histamiini süsteemse ja lokaalse kontsentratsiooni vähenemiseni. Samuti vähendavad need kopsukapillaaride läbilaskvust suuremal määral kui ICS. Oluline on märkida, et pikatoimeliste beeta2-agonistide põletikuvastane toime ei saa mängida otsustavat rolli bronhiaalastma põdevatel patsientidel, kuna beeta2-adrenergiliste retseptorite tundlikkuse vähenemine (desensibiliseerimine) ja "alla" reguleerimine (vähenemine) retseptorite arvus) esineb põletikulistes rakkudes kiiremini kui bronhide müotsüütides. Seetõttu areneb beeta2-adrenergiliste stimulantide süstemaatilisel kasutamisel taluvus nende põletikuvastase toime suhtes üsna kiiresti. Kuid tänu ICS-i võimele suurendada beeta2-adrenergiliste retseptorite arvu ja funktsiooni, vähendades nende desensibiliseerimist ja "alla" reguleerimist, võib pikatoimeliste beeta2-agonistide põletikuvastane toime avalduda kliiniliselt, kui ICS ja beeta2- agoniste manustatakse koos. Salmeterool on ette nähtud ainult põhiravi ravimina ja seda ei kasutata vastavalt vajadusele. Kasutada tohib ainult soovitatud annuseid ja sümptomite leevendamiseks tuleb kasutada lühitoimelisi beeta2-agoniste. Tuleb märkida, et salmeteroolil on ka mitmeid ootamatuid omadusi, eelkõige põhjustab see patogeensuse vähenemist. P.aeruginosa ja kaitsev toime H.influenzae hingamisteede epiteeli kultuurides.
Ravimi "Seretide" kliinilised uuringud on tõestanud selle kõrget efektiivsust. Pealegi oli selle efektiivsus bronhiaalastma korral suurem kui selle eraldi manustatud komponentidel.
Seretide on saadaval mitmekettalise pulberinhalaatorina. See inhalatsiooniseade võimaldab mitte ainult ravimit täpselt doseerida, vaid ka annust arvutada. Venemaal on seretiid saadaval järgmistes annustes: salmeterool 50 mcg ja flutikasoonpropionaat 100 mcg; 50 mikrogrammi salmeterooli ja 250 mikrogrammi flutikasoonpropionaati.
Tuleb meeles pidada, et seretiidi ei määrata bronhiaalastma sümptomite leevendamiseks, selleks on eelistatav välja kirjutada lühitoimelisi beeta2-agoniste.
Meie riigis viidi läbi seretiidi (ICAR) võtvate bronhiaalastmahaigete elukvaliteedi uuring, mis kinnitas, et seretiidi võtmine parandab patsientide elukvaliteeti, soodustab patsiendi ja arsti koostööd ning on mugavam kasutada. Patsientide eelistuste uuring näitas ka kombineeritud ravimi eeliseid.
Symbicort turbuhaler. Koostisosad on budesoniid ja formoteroolfumaraat. Seda pakutakse Venemaa turul annuses 160 / 4,5 mcg / annus (ravimite annused on näidatud väljundannusena).
Ravimil on kiire toime algus (1-3 minuti jooksul) tänu formoterooli kiirele toimele. Seda saab kasutada üks kord, kuna budesoniidi 24-tunnine toime on tõestatud. Kõik see kokku loob võimaluse ravimi paindlikuks doseerimiseks.

Süsteemsed glükokortikosteroidid
Bronhiaalastma süsteemseid steroide kasutatakse tavaliselt suu kaudu ja palju harvemini - suurtes annustes intravenoosselt (impulssravi) haiguse ägenemise ajal.
Kavandatud toimemehhanismid on samad, mis ICS-il. Süsteemsed kortikosteroidid võivad aga jõuda ka teistesse sihtrakkudesse peale inhaleeritavate kortikosteroidide ja tekitada pikaajalisel kasutamisel süsteemseid tüsistusi.
On vaja eristada süsteemsete kortikosteroidide määramist bronhiaalastma ägenemise tunnustega ja püsiva bronhiaalastma pikaajalise kontrolliga ravimitena. Süsteemsete steroidide kasutamine pikaajalise astma kontrolli all hoidmiseks määratleb patsiendi kohe raskekujulisena ja nõuab suurtes annustes ICS-i ja pikaajalise toimega inhaleeritavaid beeta2-agoniste (tabelid 3–5, samm 4). Bronhiaalastma kontrolli all hoidmine ainult süsteemsete steroididega on vastuvõetamatu. Inhaleeritavate kortikosteroidide väljakirjutamata jätmine on sel juhul jäme meditsiiniline viga, mis põhjustab raskete süsteemsete tüsistuste teket kopsude põletikulise protsessi ebapiisava kontrolli all. Tuntud on süsteemsete kortikosteroidide pikaajalise kasutamise tüsistused: osteoporoos, arteriaalne hüpertensioon, suhkurtõbi, hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi funktsionaalse aktiivsuse pärssimine, katarakt, glaukoom, rasvumine, naha hõrenemine koos striae tekkega ja suurenenud kapillaaride läbilaskvus, lihasnõrkus. Kui vajadus süsteemsete kortikosteroidide pikaajaliseks kasutamiseks siiski tekib, hoolimata inhalatsiooniravi maksimaalsest mahust, siis alates süsteemse steroidravi mis tahes vormis määramise hetkest peab patsient saama osteoporoosi ennetavat ravi.
Tuleb märkida, et bronhiaalastma pikaajalisel ravil inhaleeritavate kortikosteroididega on terapeutiline indeks (toime / soovimatu toime suhe) alati kõrgem kui mis tahes pikaajalise suukaudse või parenteraalse kortikosteroidravi korral. Inhaleeritavad kortikosteroidid on tõhusamad kui suukaudsed, neid võetakse ülepäeviti. Pikaajalise ravi korral suukaudsete kortikosteroididega tuleb pöörata tähelepanu meetmetele, mis vähendavad süsteemseid kõrvaltoimeid. Pikaajaliseks raviks eelistatakse suukaudseid preparaate parenteraalsetele. Suukaudseid kortikosteroide, nagu prednisoon, prednisoloon või metüülprednisoloon, on kõige parem manustada, kuna neil on minimaalne mineralokortikoidne toime, suhteliselt lühike poolväärtusaeg ja kerge vöötlihaste aktiivsus. Võimaluse korral tuleks neid manustada ülepäeviti. Triamtsinolooni pikaajaline kasutamine on ebasoovitav lihasdüstroofia, kehakaalu languse, nõrkuse, seedetrakti kahjustuste sagedase arengu tõttu; triamtsinolooni preparaadid on kategooriliselt vastunäidustatud rasedatele ja lastele. Deksametasoon bronhiaalastma korral ei ole näidustatud pikaajaliseks kasutamiseks neerupealiste koore funktsiooni väljendunud pärssimise, vedeliku säilitamise võime ja madala efektiivsuse tõttu HCC vastu kopsudes.
Kui võimalik, tuleb pikaajalise ravi korral suukaudseid kortikosteroide manustada üks kord päevas, hommikul, iga päev või ülepäeviti. Tuleb veel kord rõhutada, et süsteemsete kortikosteroidide valik säilitusravis on praegu lühitoimeliste ravimite puhul. Pikatoimeliste ladestunud vormide kasutamine bronhiaalastma ravis ei ole tungivalt soovitatav.
Kõik patsiendid, kellele määratakse bronhiaalastma kontrolli all hoidmiseks süsteemsed kortikosteroidid, peavad läbima põhjaliku läbivaatuse, et selgitada välja põhjused, mis põhjustasid seda tüüpi ravi vajaduse. Olulisemad tegurid on: meditsiinilised vead bronhiaalastma ravis (ICS-i mittemanustamine, bronhiaalastma raskusastme alahindamine eelmistes staadiumides, katse ägenemise ajal põletikku kontrolli all hoida väikeste kortikosteroidide annustega, mis põhjustab süsteemsete kortikosteroidide pikaajaline määramine, beetablokaatorite kasutamine, ICS-i manustamissüsteemi vale valik), vähene vastavus, pidev kokkupuude allergeeniga. Mõnel juhul on bronhiaalastma vale diagnoos, kus hingamisteede sümptomid on mõne muu patoloogia (süsteemne vaskuliit, süsteemne sklerodermia, dermatomüosiit, bronhopulmonaalne aspergilloos, gastroösofageaalne reflukshaigus, hüsteeria jne) tagajärg. 5% juhtudest tekib steroidresistentsus, mida iseloomustab steroidiretseptorite resistentsus steroidravimitele. Praegu eristatakse kahte alarühma: tõelise steroidiresistentsusega patsiendid (II tüüp), kellel ei esine süsteemsete glükokortikoidide suurte annuste pikaajalisel kasutamisel kõrvaltoimeid, ja omandatud resistentsusega patsiendid (I tüüp), kellel on kõrvaltoimed. süsteemsete steroidide võtmine. Viimases alarühmas saab suure tõenäosusega resistentsust ületada glükokortikoidide annuse suurendamise ja aditiivse toimega ravimite määramisega.
Süsteemset steroidravi saavate patsientide jaoks on vaja välja töötada diagnostika- ja raviprogrammid. Hoolikas diferentsiaaldiagnostika tuleks läbi viia, et välistada muud haigused, mis jäljendavad bronhiaalastma kliinilist pilti.
Arsti ees seisab ülesanne kontrollida bronhiaalastma põletikulist protsessi nii süsteemse kui ka inhaleeritava ICS-i madalaimate säilitusannustega. Väga lipofiilsete inhaleeritavate kortikosteroidide, eriti flutikasoonpropionaadi kasutuselevõtt kliinilisse praktikasse võib süsteemseid kortikosteroide märkimisväärselt vähendada või isegi täielikult elimineerida. Kahjuks ei ole praegu süsteemse GCS-i vähendamiseks kindlaid skeeme. Seetõttu peab arst õigesti hindama haiguse kliinilist pilti, pakkuma välja võimalikud steroidsõltuvuse põhjused ja määrama ülitõhusa ICS-i, näiteks flutikasoonpropionaadi, maksimaalse annuse. Hingamisfunktsiooni kontrollimiseks on kohustuslik soovitada kasutada igapäevast tippvoolu ja võtta arvesse beeta2-agonistide tarbimist. ICS-i suurte annuste pideva võtmise taustal on vaja süsteemset GCS-i järk-järgult vähendada. Meile tundub kohane vähendada süsteemsete kortikosteroidide annust aeglaselt, vähendades annust mitte varem kui iga 3-4 nädala järel, et vältida tüsistuste teket. Soovitatav on iga annuse vähendamise korral teha vereanalüüs. ESR-i ja eosinofiilia võimalik suurenemine võib viidata süsteemse haiguse, sealhulgas vaskuliidi ilmingule. Samuti on soovitav uurida kortisooli baastaset, kuna pärast pikaajalise süsteemsete kortikosteroidide supresseerivate annustega ravi lõpetamist on võimalik neerupealiste puudulikkuse teke. Süsteemsete kortikosteroidide sisalduse vähenemise taustal ei tohiks inhaleeritavate kortikosteroidide säilitusannuseid vähendada. Pärast süsteemsete steroidide ärajätmist tuleb ICS-i annust tiitrida, võttes arvesse astmelise lähenemisviisi soovitusi. Tundub asjakohane määrata kombineeritud ravi raske steroidsõltuva bronhiaalastmaga patsientidele.

Glükokortikoide bronhiaalastma korral kasutatakse võimsa allergia- ja põletikuvastase toime saavutamiseks. Nende mõjude toimemehhanism on keeruline ja üsna keeruline. Glükokortikoididel on järgmised bronhiaalastma jaoks vajalikud toimed:

vähendada bronhide limaskesta turset,
vähendada leukotrieenide ja prostaglandiinide sünteesi bronhides,
tugevdab endogeense adrenaliini bronhe laiendavat toimet,
taastada beeta-adrenergiliste retseptorite tundlikkus nende stimulantide suhtes,
vähendada põletikuliste rakkude aktivatsiooni,
vähendada T-rakkude lümfokiinide tootmist,
vähendada eosinofiilide ja mastotsüütide kontsentratsiooni bronhide limaskestas.

Glükokortikoide kasutatakse nii bronhiaalastma esinemise ennetamiseks kui ka raskete hoogude leevendamiseks.

Glükokortikoidid, mida kasutatakse bronhiaalastma korral, jagunevad süsteemseteks (metüülprednisoloon) ja inhaleeritavateks (beklometasoon, flunisoliid, triamtsinoloon, budesoniid, mometasoon).

Süsteemsed glükokortikoidid bronhiaalastma korral

Süsteemseid glükokortikoide kasutatakse ainult raskete astmavormide raviks, mida ei saa ravida inhaleeritavate vormidega. Neid määratakse väga hoolikalt paljude ohtlike ja isegi pöördumatute (näiteks osteoporoosi) kõrvaltoimete tõttu. Määrake suuliselt või parenteraalselt kahel peamisel eesmärgil:

raskete bronhiaalastmahoogude ennetamine (koos pikaajalise toimega),
raskete bronhiaalastmahoogude leevendamine.

Glükokortikoide ei pea bronhiaalastma rünnaku ajal intravenoosselt manustada, neid võib kasutada suu kaudu, kuna põletikuvastane toime avaldub täielikult alles 4 tunni pärast.

Inhaleeritavad glükokortikoidid bronhiaalastma korral

Inhaleeritavad glükokortikoidid on bronhiaalastma korral väga tõhusad. Lisaks ei ole neil tõsiseid süsteemseid kõrvaltoimeid. Näiteks inhaleeritava beklometasooni keskmine annus (400 mikrogrammi päevas) on võrdne 15 mg prednisolooni tablettidega.

Kui kerge astma korral kasutatakse nuumrakkude membraani stabilisaatoreid ja KOK-i puhul ipratroopiumi, siis mõõduka bronhiaalastma ennetamiseks on eelistatud inhaleeritavad glükokortikoidid. Glükokortikoidide spetsiifilised kõrvaltoimed on düsfoonia, mis on tingitud nende kuhjumisest häälepaeltele ja suuõõne kandidoos.