), käsitleme selliseid olulisi kliiniliste uuringute korraldamise ja läbiviimise protseduure nagu randomiseerimine ja koodi avalikustamine.
Mõiste " randomiseerimine" pärineb inglise keelest. sõnad juhuslikud (tehtud või valitud juhuslikult, korratu) ja tähistavad kliiniliste uuringute kontekstis katsealuste põhi- ja kontrollrühmadesse määramise protsessi juhuslikku olemust. Randomiseerimisprotseduuri kasutamine annab usaldusväärsema statistilise aluse uuritava(te) ravimi(te) ja kontrollrühma vaheliste erinevuste kvantifitseerimiseks ning aitab kaasa prognostiliste tegurite (teadaolevate ja teadmata) ühtlasemale jaotusele. Kombinatsioonis pimestamisprotseduuriga võimaldab randomiseerimine minimeerida süstemaatilist viga (uuringutulemuste mittejuhuslik, ühesuunaline kõrvalekalle tegelikest väärtustest), mis on seotud katsealuste jaotusega ravirühmadesse (kuna see tagab kallutatud jaotuse võimatuse). Seetõttu peetakse randomiseeritud uuringuid tõenduspõhisemaks ja informatiivsemaks kui neid, mille puhul randomiseerimisprotseduuri ei ole, ning tõendite kuldstandardiks (I klass) on randomiseeritud topeltpimedad kontrollitud uuringud. Randomiseerimisprotseduur igas konkreetses kliinilises uuringus on protokolliga eelnevalt fikseeritud, seda tuleb rangelt järgida ja kõik kõrvalekalded sellest tuleb lisada uuringuaruandesse (lõplikku järeldust mõjutavate teguritena).
Juhtiva uurija ja volitatud kaas-uurijate peamised randomiseerimisega seotud kohustused on täpsustatud ICH GCP vastavas punktis:
4.7. Uurija peab järgima uuringu randomiseerimisprotseduure, kui neid on, ja tagama, et koodi avalikustamine toimub ainult vastavalt protokollile. Kui uuring viiakse läbi pimendatud viisil, peab uurija viivitamatult teatama ja sponsorile selgitama mis tahes uuritava(te) ravimi(te) enneaegset pimestamist (nt juhuslikku pimestamist või pimedaksjäämist tõsise kõrvalnähu tõttu).
Nende nõuete (nagu ka randomiseerimise enda) kehtestamise peamine eesmärk on võidelda süsteemivigade vastu teadlase tasandil. Ilmselgelt tuleb täpselt järgida protokollis kirjeldatud randomiseerimisprotseduuri, nagu ka kõiki teisi protseduure. Kuna ühes kliinilises kohas rikutakse randomiseerimisprotseduuri, võib kogu uuringu tulemused kahtluse alla seada, on raske ülehinnata iga üksiku uurija jaoks ettenähtud juhiste järgimise tähtsust. Nagu teate, tuleb kõik kliinilise uuringu käigus tehtavad toimingud hoolikalt dokumenteerida. Randomiseerimiskoodi enneaegne avalikustamine pimekatses (st selle avastamine, millist ravi konkreetne uuritav saab) on sündmus, mis mõjutab andmete kogumist ja hindamist ning uurija peab viivitamatult teavitama sponsorit (või tema esindajaid), esitage täielik selgitus ja järgige antud juhiseid. Kui koodi avalikustamine toimub seetõttu, et üks kaasuurijatest ei järgi kokkulepitud protseduure, peaks vastutav uurija korraldama töötajatele täiendava koolituse (ja dokumenteerima selle fakti uuringufailis), et vältida kordumist.
Küsimus Vastus
Mis tüüpi randomiseerimine on olemas? Millised on nende eelised ja puudused?
Tõstke esile fikseeritud randomiseerimine(lihtne, plokk- ja kihiline), dünaamiline jaotus("asümmeetrilise mündi" meetod ja adaptiivne randomiseerimine). Fikseeritud randomiseerimise korral määratakse patsient spetsiaalsetest tabelitest saadud või arvutiprogrammi abil genereeritud juhuslike numbrite alusel ühte või teise rühma. Lihtne Randomiseerimine hõlmab subjektide võrdset jaotamist rühmadesse. Seega, kui on kaks rühma - põhi- ja kontrollrühma, see tähendab, et ravirühma kuulumise tõenäosus on võrdne kontrollrühma kuulumise tõenäosusega ja on võrdne 50%. Sel juhul võib uuringu teatud etapis ilmneda oluline erinevus rühmade arvus, rühmade tasakaalustamatus vanuse, soo, haiguse tõsiduse ja muude tunnuste järgi. meetod blokeerida randomiseerimine aitab saavutada suuremat tasakaalu rühmade vahel katsealuste arvu osas igal uuringu ajal - randomiseerimisjada moodustatakse sel juhul etteantud pikkusega plokkidest, mille sees toimub juhuslik jaotus.
Näide Lõpetatud randomiseerimisjada 16 subjekti plokk-juhustamiseks (ploki suurus on fikseeritud) on näidatud joonisel. “A” tähendab jaotust gruppi A, “B” - rühma B, ploki pikkus on 4, jaotamise tõenäosus ühte või teise gruppi vastavalt protokollile on 50%. Selles näites määratakse esimene randomiseeritud patsient rühma A, teine ja kolmas B rühma ja nii edasi, kuni 16. patsient määratakse rühma A. Uurijal pole juurdepääsu randomiseerimisjärjestusele ja ta ei tea millisesse rühma iga järgnev aine määratakse.
Plokkide randomiseerimisega saab teadlane aga ennustada, millisesse rühma järgmine katsealune jaotatakse (kui on teada ploki suurus, varasemad jaotused ploki sees ja üks kahest ploki rühmast on täis töötajaid) – näiteks on ilmne, et joonisel olevad patsiendid 7 ja 8 jaotatakse rühma A, kui on teada, et ploki pikkus on 4, ning patsiendid 5 ja 6 määrati rühma B. Selle võimaluse vältimiseks võite kasutada juhuslikku määramist ploki suurus (kasutades juhuslike arvude generaatorit) või mitte avaldada teavet ploki suuruse kohta, kui see on fikseeritud.
TÄHTIS!
Kuigi kliinilise uuringu protokoll kirjeldab randomiseerimise põhimõtet, konkreetsesse rühma määramise tõenäosust ja protseduuri läbiviimiseks kasutatud tehnilist meetodit, ei tohiks protokoll sisaldada konkreetseid üksikasju, mis võimaldavad uurijal ennustada randomiseerimise tulemust. konkreetne teema (näiteks plokkide pikkus plokkide randomiseerimisel). See nõue sisaldub ICH dokumendis E9.
Kell stratifitseeritud (kihistatud) randomiseerimine arvesse võetakse mis tahes ühte või mitut (tavaliselt mitte rohkem kui kahte) olulist märki, mis võivad oluliselt mõjutada ravi tulemusi, ja seetõttu tuleks need rühmade vahel ühtlaselt jaotada. Sellisteks tunnusteks võivad olla sugu, vanus, põhidiagnoos, põhiravi (mitteõpperavi) põhiravim, seisundi tõsidus vastuvõtmisel jne. Seda tehakse selleks, et sel viisil moodustatud üksikproovid (ravirühmad) esindaksid üldpopulatsiooni (kõik kliinilisse uuringusse kaasatud isikud) peamiste prognostiliste tegurite osas, teisisõnu, et iga ravirühm oleks võimalikult sarnane selle uuringu subjektide üldpopulatsiooniga.
meetod "asümmeetriline münt" võimaldab saavutada suurema tasakaalu rühmade vahel mis tahes näitaja puhul, muutes dünaamiliselt tõenäosust, et subjektid kaasatakse konkreetsesse rühma, sõltuvalt antud indikaatori rühmade praegusest tasakaalust. Seega, et saavutada rühmade praegune tasakaal katsealuste arvu järgi, kasutatakse järgmist algoritmi: kui uuritav on kaasatud uuringusse, on tõenäosus määrata ta vähem osalejatega rühma rohkem kui 50% (tavaliselt kasutatakse tõenäosust 66,6%) ja kui rühmade arv on teatud etapis võrdne, siis on tõenäosus, et järgmiseks aineks määratakse ühte kahest rühmast, 50%.
meetodid adaptiivne randomiseerimine kasutatakse kliiniliste uuringute adaptiivses ülesehituses, kus katsealuste jaotamine rühmadesse viiakse läbi nii, et uuringu lõpuks saab kõige suurem hulk katsealuseid kõige tõhusama (või ohutuma) ravimi või ravimi annuse. uuritav ravim.
Sellistel juhtudel muutub tõenäosus, et patsiente suunatakse ühte või teise ravirühma, dünaamiliselt, tuginedes vaheandmete analüüside tulemustele. Vastuse-adaptiivse randomiseerimise meetodeid on palju – näiteks meetod Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.
Võitjale mängimise eelis on see, et rohkem patsiente saab tõhusama ravi. Selle meetodi puudused hõlmavad raskusi valimi suuruse arvutamisel; iga eelmise õppeaine tulemuste vajadus määrata kindlaks enne järgmise õppeaine kaasamist uuringusse; pimedate kliiniliste uuringute andmete perioodiline või pidev avaldamine. Nende puuduste vastu võitlemiseks kasutatakse patsientide rühmadesse määramise protsessi automatiseerimist tarkvara arendamise ja etapiviisilise uuringu läbiviimisega.
Kasulikkust lähtuva mudeli kasutamisel adaptiivse randomiseerimismeetodina arvutatakse patsiendi ühte või teise rühma määramise tõenäosus iga ravivõimaluse positiivse vastuse määra ja sellesse rühma juba määratud katsealuste osakaalu alusel.
Maksimaalse kasulikkuse mudelit kasutava adaptiivse randomiseerimise korral jaotatakse järgmine patsient alati rühma, kus täheldatakse kõrgemat raviefektiivsust (või mudeli alusel).
Siiski on adaptiivsete randomiseerimismeetodite kasutamisel teatud raskused ja omadused. Pimedisaini puhul on vaja näiteks tagada perioodiline või pidev andmete avalikustamine (sageli on sellesse kaasatud eraldi grupp “pimestamata” statistikuid); andmete analüüsi kiirus sõltub nende vastuvõtmise kiirusest, seega võib järgmise patsiendi randomiseerimine toimuda enne eelmise katsealuse reaktsiooni arvestamist jne.
Küsimus Vastus
Millised on kliinilistes uuringutes randomiseerimise rakendamise peamised praktilised toimingud?
Randomiseerimise võib läbi viia otse kliinilises kohas või tsentraalselt. Esimesel juhul kasutatakse sageli ümbriku meetodit. Sel juhul annab sponsor (statistikaosakond või randomiseerimisprotseduuri eest vastutav töövõtja) teadlasele rea nummerdatud ja pitseeritud ümbrikke, millest igaühes on märgitud üks võrreldavatest raviviisidest. Patsiendi kaasamisel uuringusse määrab uurimisarst vastavalt protokollis ettenähtud korrale patsiendile ühe neist ümbrikestest ja väljastab seda avamata (topeltpimedas konstruktsioonis) uuringule vastava uuringuravimi. ümbriku number. Kiireloomulise vajaduse korral (näiteks eluohtlik tõsine kõrvaltoime) on uurijal võimalus trükkida vastav ümbrik ja uurida, millise ravimi uuritav sai.
TÄHTIS!
Juhusliku või tahtliku randomiseerimiskoodi avalikustamise korral on teadlane kohustatud sellest viivitamatult sponsorit teavitama ning kirjalikult teatama sellise otsuse/intsidendi olemuse ja põhjuse.
Ümbrikumeetodi eeliseks on uurija suhteline autonoomia patsiendi randomiseerimisel, mis välistab sõltuvuse sideliinide tehnilisest seisukorrast. Samas on seesama autonoomia ka puuduseks – potentsiaalsete randomiseeritud katsealuste arv on piiratud saadaolevate ümbrike arvuga, teadlane peab tagama ümbrike turvalise hoiustamise, et välistada kõrvaliste isikute ligipääs neile, sponsor peab säilitamist regulaarselt jälgima. ümbrike režiim ja seisund.
Viimasel ajal on laialt levinud tsentraliseeritud randomiseerimine mõne meetodiga. Sellisel juhul esitab uuringuarst (telefoni, faksi või Interneti teel) isikut ravirühma määramiseks tema kohta identifitseerivat ja olulist teavet (tavaliselt on identifitseerivaks teabeks initsiaalid ja vanus/sünniaasta; oluline teave sõltub rakendatud stratifikatsiooni – näiteks põhidiagnoos või haigusseisundi tõsidus vastaval skaalal) randomiseerimisprotseduuri eest vastutavasse osakonda. Vastuseks saab teadlane selle patsiendi ravigrupi või ravimipakendi numbri (uuringu topeltpimeduse korral) teate, vigade vältimiseks dubleeritakse suuline teave faksi või e-posti teel. Koodi avalikustamise vajaduse korral teeb uurija enne uuringu algust saadud juhiste kohaselt taotluse randomiseerimist läbiviivale osakonnale. Tihti kasutatakse tsentraliseeritud randomiseerimiseks täielikult automatiseeritud telefonisidesüsteeme – interaktiivseid häälvastussüsteeme (IVRS) või Interneti-sidet – interaktiivseid veebivastuse süsteeme (IWRS). Tsentraliseeritud randomiseerimismeetodite eelisteks on kõrgem kaitse volitamata juurdepääsu eest, uute patsientide info kiire sisestamine uuringu andmebaasi, tinglikult piiramatu arv potentsiaalseid randomiseeritavaid subjekte uurimiskeskuses ja sujuvam koodi avalikustamise protseduur. Puuduseks on sõltuvus side ja seadmete tehnilisest seisukorrast.
TÄHTIS!
Tavaliselt määratakse IVRS- ja IWRS-süsteemide kasutamisel igale uurimisrühma volitatud liikmele süsteemi kordumatu pääsukood. Seda koodi tuleb hoida saladuses ja seda ei tohi kolleegidega jagada. Kui kaasuurimismeeskonna liige unustas oma ümbriku koju ja palub abi, võite randomiseerimisprotseduuri ise läbi viia, kuid ärge mingil juhul andke talle oma juurdepääsukoodi. See on oluline korralikuks dokumenteerimiseks ja vajadusel protseduuride hilisemaks reprodutseerimiseks (kontrolljälg).
Küsimus Vastus
Millised on randomiseeritud uuringute pimestamise tüübid?
Avatud randomiseeritud uuring – nii patsient kui ka arst saavad kohe pärast randomiseerimist teada, millist ravi kasutatakse. Seda tüüpi uuringuid kasutatakse tavaliselt juhtudel, kui uuritava sekkumise täielikku simulatsiooni on väga raske või eetiliselt sobimatu luua (näiteks ajuturse konservatiivse ravi võrdlemine kirurgilise dekompressiooniga).
Lihtne pime randomiseeritud uuring – patsienti ei teavitata kasutatavast ravitüübist ning seda punkti arutatakse patsiendiga eelnevalt läbi tema teadliku nõusoleku saamisel uuringuks. Arst teab, millise ravivõimaluse patsient saab pärast randomiseerimisprotseduuri.
Topeltpime randomiseeritud uuring – ei arst ega patsient tea, millist sekkumist kasutatakse. Juhtudel, kui uuritav ravim tuleb ette valmistada eks tempore manustamiseks kliinilises kohas (näiteks lahjendada soolalahusega), teab vähemalt üks uurimisrühma kuuluv isik (otseselt lahuse valmistamisega seotud) täpselt teada, milline patsient on. saamine. Reeglina delegeeritakse sellistel juhtudel kliinilisele kohale kaks sõltumatut kliinilise uuringu monitori, kellest üks kontrollib ainult "pimestatud" uurijate dokumentatsiooni ja teine - ainult "pimestatud" uurijate dokumentatsiooni. Äärmiselt oluline on mõista, et patsientide ravirühmadesse jaotamise konfidentsiaalsena hoidmine on oluline nii patsiendi enda kui ka teda jälgiva "pimestatud" uurija poolt ravitulemuste erapooletuks hindamiseks, mistõttu "pimestatud" töötajad ei tohiks mingil juhul jagada. teave, mis neil on oma kolleegidega.
Triple-pime randomiseeritud uuring – ei patsient, arst ega uuringutulemusi töötlev statistik ei tea sekkumise tüübist igas võrreldavas rühmas. Kesksete uuringute käigus luuakse sageli sõltumatu andmete läbivaatamise komitee, et viia läbi tõhususe ja ohutuse vaheanalüüse enne andmebaasi täielikku valmimist ja sulgemist. Loomulikult on komisjoni liikmetel oluline saada juba dekrüpteeritud andmed ehk teada, millist ravi iga patsient sai. Kolmikpimeuuringu puhul kasutatakse komisjonile aruandmiseks eraldi sõltumatut "pimedata" statistikut või statistikute rühma. n
Aleksander Aleksandruk, Pavel Babich
|
Bibliograafia |
|
|
UDC 614 (072).
OLEN. Raushanova
nime saanud Kasahstani riiklik meditsiiniülikool. S.D.Asfendiyarova
Hästi planeeritud eksperimentaalse uuringu eelduseks on randomiseerimine. Sõnasõnaline tõlge inglise keelest "juhuslik" tähendab "juhuslikult tehtud või valitud, juhuslikult, korratult". Kliiniliste uuringute võrdluskava on randomiseeritud kontrollitud uuring.
Märksõnad: randomiseeritudkontrollitud uuring, randomiseerimine, "kuldstandard".
Juhuslik kontrollitud Uuring– kõige täpsem viis põhjus-tagajärg seoste tuvastamiseks ravi ja haiguse tulemuse vahel, samuti ravi kulutasuvuse määramiseks. Mõnedel andmetel sisaldab tänapäeval umbes 20% maailma juhtivates meditsiiniajakirjades avaldatud artiklitest randomiseeritud uuringute tulemusi. Randomiseerimine on protseduur, mis tagab patsientide juhusliku jaotamise katse- ja kontrollrühmadesse. Eriti tuleb rõhutada, et randomiseerimine viiakse läbi pärast seda, kui patsient on kliinilise uuringu protokolli kohaselt uuringusse kaasatud. Selle probleemiga tegelevad eksperdid rõhutavad, et juhuslik ehk randomiseeritud eraldamine ei ole juhuslikkuse sünonüüm, mille puhul eraldusprotsessi ei saa matemaatiliselt kirjeldada. Patsientide jagamisel rühmadesse haigusloo numbri, kindlustuspoliisi või sünnikuupäeva järgi peetakse randomiseerimist halvasti korraldatuks. Parim on kasutada juhuslike arvude tabelit, ümbrikumeetodit või tsentraliseeritud arvutipõhist ravivõimaluste jaotamist. Kahjuks ei tähenda randomiseerimisprotsessi mainimine seda õigesti. Väga sageli ei ole artiklites märgitud randomiseerimise meetodit, mis seab küsimärgi alla uuringu hea ülesehituse.
Mõned teadlased eelistavad enne uuringu alustamist määrata patsiendid sama prognoosiga alarühmadesse ja alles seejärel randomiseerida nad igasse alarühma eraldi (kihiline randomiseerimine). Kihistumise randomiseerimise õigsust ei tunnista kõik.
Randomiseeritud kontrollitud uuringutes (RCT) jagatakse osalejad juhuslikult rühmadesse, kasutades mündi viskamisele sarnast protsessi. Mõned patsiendid kuuluvad katserühma (nt ravirühm), teised aga kontrollrühma (nt platseeborühma). Mõlemat rühma jälgitakse aja jooksul ja analüüsitakse uuringu alguses määratletud tulemusi (nt surm, müokardiinfarkt, seerumi kolesterooli kontsentratsioon jne). Kuna rühmad on keskmiselt identsed (välja arvatud sekkumine), peaksid teoreetiliselt kõik tulemuste muutused olema tingitud uuritavast sekkumisest. Praktikas aga asjad nii sujuvalt ei lähe.
Uuringud võivad olla ühekeskuselised või mitmekeskuselised. Ühes raviasutuses on lühikese aja jooksul väga raske moodustada kõikides prognostilistes kriteeriumides homogeenset valimit (ühekeskuseline), seetõttu hõlmavad uuringud sageli mitut asutust (mitmekeskuselised uuringud) ja mitmekeskuselisi RCT-sid, kui uuringud. sama protokolli kasutades viiakse läbi mitmes meditsiinikeskuses korraga. Kuid suured mitmekeskuselised kliinilised uuringud on vajalikud järgmistes olukordades:
- Kui ravist saadav kasu ei ole suur või seda on raske haiguse arengu spontaansest loomulikust varieeruvusest eraldada.
- Kui farmakoteraapiat saavate patsientide rühmad on heterogeensed ja ainult suhteliselt väikese osa jaoks on farmakoteraapia efektiivne.
Juhuslikud uuringud võivad olla avatud või pimedad (maskeeritud). Randomiseeritud uuring loetakse avatuks, kui nii patsient kui ka arst teavad kohe pärast randomiseerimist, millist tüüpi ravi selle patsiendi jaoks kasutatakse. Pimeuuringus ei teavitata patsienti kasutatavast ravitüübist ning seda punkti arutatakse patsiendiga eelnevalt läbi, kui saadakse uuringuks teadlik nõusolek. Arst teab, millise ravivõimaluse patsient saab pärast randomiseerimisprotseduuri. Topeltpimedas uuringus ei tea arst ega patsient, millist sekkumist konkreetse patsiendi puhul kasutatakse. Kolmikpimedas uuringus ei tea uuringutulemusi töötlev patsient, arst ega teadlane (statistik) sekkumise tüübist.
Randomiseeritud uuringutega tegelevad eksperdid märgivad oma raskusi. Üks tõsiseid probleeme on patsientide valiku keerukus (tavaliselt võivad uuringud, olenemata nende mahust, hõlmata ainult 4–8% selle haigusega patsientidest kogu elanikkonnast). See toob kaasa tulemuste üldistavuse vähenemise üldkogumile, s.o. Uuringus tõestatud tulemusi saab laiendada ainult patsientidele, kelle omadused on identsed randomiseeritud uuringutes osalenutega. Järelikult ei saa ühe kliinilise praktika tulemusi alati soovitada kasutada teistes seadetes ilma uue pilootuuringuga kontrollimiseta. Tuleb märkida, et randomiseeritud uuringute põhimõte ei välista analüüsi käigus ekslike tulemuste võimalust ega statistilise manipuleerimise võimalust.
Teatud probleemiga seotud mitme randomiseeritud uuringu tulemusi võib kombineerida. Sama sekkumise mitme kliinilise uuringu koondtulemuste kvantitatiivset analüüsi nimetatakse metaanalüüsiks. Valimi suurust suurendades annab metaanalüüs suurema statistilise võimsuse, kui oleks saadaval igas üksikus katses. Siiski on oluline meeles pidada, et halvasti läbi viidud metaanalüüsid võivad olla eksitavad, kuna uuringutes ei ole patsiendirühmade ja ravitingimuste võrreldavust.
RCT-d on meditsiiniuuringute "kuldstandard". See väide kehtib aga ainult teatud tüüpi kliiniliste küsimuste puhul. Tavaliselt on kõik need küsimused seotud sekkumiste, tavaliselt terapeutiliste või ennetavate meetmetega. Siiski tuleb meeles pidada, et isegi meditsiiniliste sekkumiste korral (ja eriti siis, kui neid ei tehta), on RCT-del mitmeid olulisi puudusi.
RCT läbiviimine on kallis ja aeganõudev, mistõttu praktikas:
paljusid uuringuid kas ei tehta üldse või tehakse liiga väikesel patsientide rühmal või liiga lühikese aja jooksul;
enamiku katsete eest maksavad kinni suured uurimisinstituudid, ülikoolid, valitsus- või ravimifirmad, kes lõpuks dikteerivad teadustöö suuna;
Kliiniliste tulemuste asemel kasutatakse sageli asendustulemusi (kaudseid lõpp-punkte).
RCT-de käigus ilmnevad varjatud süstemaatilised vead võivad tuleneda järgmistest põhjustest:
ebatäiuslik randomiseerimine
suutmatus randomiseerida kõiki sobivaid patsiente (uurija registreerib ainult need patsiendid, kes tema arvates reageerivad sekkumisele hästi);
uurijad (vastupidiselt plaanile) on teadlikud, millisesse rühma konkreetne patsient kuulub (st pimestamist ei toimu).
Ühe muutuja (nt ravimi toime versus platseebo) selge hinnang täpselt määratletud patsientide rühmas (nt menopausis naised vanuses 50–60 aastat)
Tulevane disain (st andmed kogunevad pärast seda, kui olete otsustanud uuringu teha)
Hüpoteetiline-deduktiivne lähenemine (st katse võltsida oma hüpoteesi, mitte kinnitada);
Võimalik kõrvaldada eelarvamus, võrreldes kahte muidu identset rühma
Võimalus hiljem läbi viia metaanalüüs (mitme sarnase uuringu kvantitatiivsete tulemuste kombineerimine).
Öeldut kokku võttes tuleb märkida, et praegu peetakse maailma praktikas “kuldstandardiks” randomiseeritud kontrollitud (prospektiivseid) uuringuid topelt- või kolmekordse “pime” kontrolliga. Need õpingud kuuluvad nn I klassi õppesse. Nende uuringute materjale ja nende põhjal tehtud metaanalüüsi tuleks kasutada meditsiinipraktikas kõige usaldusväärsema teabe allikana.
Tõenduspõhiste uuringute tulemuste praktikas rakendamiseks tuleks selgelt kirjeldada patsientide kategooriaid, kelle ravi uuriti. Lugejad peaksid neid võrdlema patsientidega, keda nad ravivad. Selle probleemi lahendamiseks on patsientide uuringusse kaasamise ja uuringust väljajätmise kriteeriumide üksikasjalik kirjeldus ja range järgimine kohustuslik. Soovitav on, et neid kriteeriume hinnataks igapäevases praktikas kättesaadavate vahenditega.
BIBLIOGRAAFIA
1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Metaanalüüs versus randomiseeritud kontrollitud uuringud intensiivravi meditsiinis // Intens. Care Med. – 2000 – Kd. 26. – Lk 239-241.
2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. et al. Esialgne aruanne: Enkainiidi ja flekainiidi mõju suremusele randomiseeritud supressioonis pärast müokardiinfarkti // N. Engl. J. Med. – 1989. – Kd. 321.– Lk 406-412.
3 Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Juhuslikud, kontrollitud kliinilised uuringud sepsise korral: kas metoodiline kvaliteet on aja jooksul paranenud? // Kriit. Care Med.–2002.–Kd. 30, nr 2.– Lk 461-472.
4 Healy D.P. Sepsise uued ja esilekerkivad ravimeetodid // Ann. Pharmacother.– 2002.– Kd. 36, nr 4.– Lk 648-654.
5 Hubert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. Randomiseeritud kliiniliste uuringute kavandamine kriitiliselt haigetel patsientidel // Rindkere – 2002 – Vol. 121.– Lk 1290-1300.
6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Rekombinantne inimese aktiveeritud proteiin C, drotrekogiini alfa (aktiveeritud): uudne teraapia raske sepsise jaoks // Farmakoteraapia.–2001.– Vol. 21, nr 11.– Lk 1389-1402.
7 Samorodskaja I.V. Kliinilised uuringud: kontrollitud ja randomiseeritud // Teaduse ja tehnoloogia uudised. Ser. Ravim. Probleem. Reanimatoloogia. Intensiivne teraapia. Anestesioloogia.– 2002. – nr 2. – Lk 19-22.
8 Stupakov I.N., Samorodskaja I.V. Juhuslikud uuringud - probleemid ja väljavaated // Bulletin. NTsSSKh neid. A.N. Bakulev RAMS.– 2001. – 2. köide, nr 5. – Lk 12-15.
9 Bolyakina G.K., Zaks I.O. Näiteid randomiseeritud uuringute kohta intensiivravis (põhinevad ajakirja “Critical Care Medicine” materjalidel // News of Science and Technology. Ser. Medicine. Issue. Reanimatology. Intensive Care. Anesthesiology. – 2002. – No. 2. – P 22-28.
OLEN.Raushanova
RKZ - meditsiiniteaduse zertteuler kezinde "Altyni standard"
Tү yin: Zhosparlangan eksperimentaldyk zertteu mіndet sharty ol randomiseerimine zhurgіzu. Agylshyn tilinen “random” sozbe-soz audarylymy ol “Istelgen nemese tauyekeldep saylauly, kezdeysok, retsiz” degen magynany bildiredi. Clinica zertteu standardprojekteerib randomizirlyk baqylanbaly zertteu.
Tү koosө zder: randomizirlyk baqylanbaly zertteu, randomiseerimine, "Altyni standard".
OLEN. Raushanova
RCT - meditsiiniuuringute "kuldstandard".
Jätka: Hästi kavandatud eksperimentaalse uuringu kohustuslik tingimus on randomiseerimine. Ingliskeelse "random" sõnasõnaline tõlge tähendab "juhuslikult valmistatud või valitud, juhuslik, räpane". Kliiniliste uuringute võrdlusprojekt on randomiseeritud kontrollitud uuring.
Märksõnad: randomiseeritud kontrollitud uuring, randomiseerimine, "kuldstandard".
Üks kliinilise uuringu ülesehituse põhisätteid on randomiseerimine, s.o. kogemuste valikute juhusliku jaotamise protsess objektide vahel. Ravivõimaluste juhuslikku määramist ei ole võimalik saavutada valimatu valikuga. Kui valikuprotsessi kaasatakse inimene, ei saa ühtegi valikumustrit pidada tõeliselt juhuslikuks. Praktikast on teada, et kui uuringus osalejatel on võimalus uuringu tulemusi mõjutada, siis seda võimalust kindlasti kasutatakse. Randomiseerimise eesmärk on just tagada patsientide valik, mille puhul kontrollrühm erineb katserühmast ainult ravimeetodi poolest.
Sõna "juhus" selle tavalises kõnekeeles kasutatakse iga valikumeetodi kohta, millel pole kindlat eesmärki. Inimese valik ei ole aga ranges mõttes juhuslik, kuna praktikas ei vali ta sama sageli neid sündmusi, mida on põhjust pidada sama tõenäoliseks.
Tõeliselt juhusliku valiku protseduuri saamiseks on ainult üks võimalus – kasutada mõnda inimkontrollist sõltumatut meetodit, näiteks kasutada juhuslike arvude generaatorit (või tabelit).
Niisiis, lihtne randomiseerimine põhineb sellise tabeli otsesel rakendamisel. Juhuslike arvude tabelis on arvud rühmitatud nii, et tõenäosus, et iga ühekohaline arv ilmub tabelis ükskõik kuhu, on sama (ühtlane jaotus). Tabeli kõige vasakpoolsem veerg tähistab ridade numbreid, ülemine rida tähistab 5 veergu rühmitatud veergude arvu. Alguspunkt valitakse meelevaldselt (rea ristumiskoht mõne numbri ja veeru (või veergudega), olenevalt sellest, kui palju märke peaks ekstraheeritud juhuslikes arvudes olema) ja liikumise suund. Rühmadesse sorteeritavate patsientide arv määrab, millised numbrid valitakse: P< ainult 10 ühekohalist numbrit; millal ja = 10-99 - kahekohaline jne. Näiteks 99 patsiendi jaotamiseks kolme rühma valime lähtepunkti suvalise rea ja kahe külgneva veeru ristumiskohas, samuti liikumissuuna. Valime kahekohalised numbrid. Olles kohtunud numbritega 1-33, paigutame järgmise patsiendi esimesse rühma, numbrid 34-66 - teise rühma, 67-99 - kolmandasse rühma. Kaheks rühmaks jaotamiseks saate toimida järgmiselt: paarisarvude kohtumisel saatke järgmine patsient esimesse rühma ja paaritute arv teise. See meetod võib aga viia erineva suurusega rühmade moodustumiseni.
Meetod on sellest puudusest vaba järjestikused numbrid. Igale patsiendile määratakse number, mis on juhuslik arv juhuslike numbrite tabelist. Seejärel järjestatakse need numbrid kasvavas järjekorras ja ravid jaotatakse vastavalt valitud reeglile. Näiteks jaotamiseks kahte rühma: järjestatud rea paarisarvud on esimene rühm, paaritud numbrid teine. Patsientide arv rühmades on aga tasakaalus alles randomiseerimisprotseduuri lõpus.
meetod adaptiivne randomiseerimine säilitab kogu randomiseerimisprotseduuri jooksul rühmades võrdse arvu patsiente. Üldjuhul eeldab see protseduur järgmist: ravi alguses jaotatakse patsiendid võrdselt, seejärel, enne kui otsustatakse, millisesse rühma määrata järgmine patsient, hinnatakse hetkel juba loodud rühmade suurust. Kui rühmade arv on sama, jaotub ravi võrdse tõenäosusega, kui ühe rühma arv on teisest suurem, väheneb sellesse rühma kuulumise tõenäosus.
Hästi säilitab rühmade võrdse suuruse kogu randomiseerimisprotsessi ja meetodi jooksul blokeerida randomiseerimine. Patsiendid, kes peaksid olema uuringusse kaasatud, jagatakse tinglikult võrdseteks plokkideks. Ploki piires on ravimeetodid jaotatud nii, et erinevate meetoditega ravitakse sama palju patsiente, kuid raviülesannete järjestus on erinev. Seejärel jaotatakse plokid juhuslikult, kasutades näiteks juhuslike arvude tabelit.
Randomiseeritud kontrollitud kliinilisi uuringuid (RCT) on tehtud alates eelmise sajandi keskpaigast. Nende humanistlik orientatsioon sai teadlaskonna vastuseks fašistlikes koonduslaagrites Teise maailmasõja ajal inimestega tehtud katsete läbiviimisele. RCT on tõenduspõhise meditsiini vundament, kuna nende põhjal tehakse tõenduspõhiseid otsuseid ja tehakse metaanalüüse. Seetõttu on soovitatav nende kavandamise ja rakendamise iseärasustel üksikasjalikumalt peatuda. RCT-d hõlmavad peente ja tundlike operatiivsete ja statistiliste meetodite kasutamist prospektiivse uuringu käigus, mille käigus võrreldavad rühmad saavad erinevat tüüpi analüüsitud sekkumisi ja kontrollrühm saab standardset ravi vastavalt kaasaegsetele kontseptsioonidele.
Kaasaegsete RCT-de eripäraks on eetiliste standardite range järgimine. Enne kui RCT saab alustada, peab selle protokolli heaks kiitma riiklik või piirkondlik eetikakomitee (sageli mõlemad). Edaspidi tuleb eetikakomisjoni teavitada RCT käigus ilmnenud tõsistest kõrvalnähtudest ja kõikidest muudatustest protokollis. Enne uuringusse kaasamist peab potentsiaalne osaleja vabatahtlikult allkirjastama teadliku nõusoleku dokumendi, milles on selgel kujul kirjas uuringu eesmärk, võimalikud tüsistused või ebamugavused, patsiendi uuringus osalemisega kaasnevad eelised ja alternatiivsed ravimeetodid. Patsienti tuleb teavitada, et otsus tema osalemise või mitteosalemise kohta selles kliinilises uuringus mis tahes rakendamisetapis ei mõjuta mingil viisil selle edasist juhtimise taktikat ja ta võib igal ajal oma RCT-s osalemise lõpetada. Patsient saab uuringus osaleda alles pärast teadliku nõusoleku saamist. Kui RCT hõlmab alamuuringu läbiviimist
Täiendavat läbivaatust vajavatel juhtudel on vajalik saada ka patsiendi teadlik nõusolek. Mõnel juhul, näiteks laste RCT-de läbiviimisel, allkirjastavad vanemad või eestkostjad teadliku nõusoleku.
UURINGU EESMÄRGID JA EESMÄRGID
Uute ravimeetodite ja diagnostika hindamiseks saab kasutada kahte peamist tüüpi uuringuid: kontrollitud ja kontrollimata. Uute ravimeetodite kontrollimatud kliinilised uuringud (ilma võrdlemiseta olemasoleva ravi või platseeboga) on lubatud ainult erandjuhtudel, kui uus meetod võib päästa elusid või radikaalselt parandada ravimatut haigust põdevate patsientide prognoosi (praegu on enamik neist uuringutest seotud HIV). infektsioon). Tuleb rõhutada, et ka sel juhul peab uue meetodi oodatav kasu olema veenev ja võrreldav näiteks insuliini toimega I tüüpi suhkurtõve korral.
Kontrollimata kliinilised uuringud eristuvad uute ravimite uurimisel nende kliinilise uuringu I ja II faasis, kui uue ravimeetodi farmakokineetilised ja farmakodünaamilised omadused määratakse tervetel vabatahtlikel ja piiratud arvul patsientidel.
Kontrollitud kliiniliste uuringute läbiviimise asjakohasus on nüüdseks märkimisväärselt suurenenud, kuna need on vajalikud mitte ainult tõenduspõhise meditsiini jaoks, vaid ka rutiinse teadustöö, sealhulgas kliiniliste väitekirjade uuringute tegemisel.
RCT planeerimine algab uuringu eesmärgi ja eesmärkide sõnastamisest, mis eristuvad nende uudsuse ja praktilise tähtsuse poolest. Uurimistöö eesmärk peaks eristuma nii teadusliku uudsuse kui ka praktilise tähtsuse poolest. Näiteks SYST-EUR uuring oli just selline uuring, mille tulemused taastasid suures osas kaltsiumi antagonistid arteriaalse hüpertensiooni ravis, kui neid tabas mitte täiesti õige metaanalüüsi tulemuste põhjal kriitikalaine. .
Seetõttu planeerivad suuri mitmekeskuselisi RCT-sid reeglina oma ala tuntud spetsialistid. Iga uus RCT on disainilt ja selles osaleva patsiendipopulatsioonilt originaalne (määratud kaasamis- ja välistamiskriteeriumidega), seega ei saa olemasolevaid protokolle uuesti täielikult reprodutseerida, kuigi need võivad olla kohandamise aluseks. Sarnase probleemi lahendamise näitena võib tuua kaks väga erinevat uurimisprotokolli ALLHAT ja ASCOT nii disainis kui ka lõpptulemustes. Peamise eesmärgi täpne sõnastamine on kriitiline. Seega võib näitena tuua ELITE I uuringu, kus võrreldi AKE inhibiitori kaptopriili ja angiotensiin II retseptori antagonisti losartaani efektiivsust kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel. Kahe ravirežiimi vahel olulisi erinevusi ei olnud, kuid uuringu eesmärk oli "tõestada losartaani kasulikkust" ja seda ei saavutatud. Kardioloogide jaoks oli aga oluline sündmus uus ravimite klass, mis ei osutus tavapärastest AKE inhibiitoritest halvemaks. Kui uuringu eesmärk oleks olnud tõestada losartaani ja kaptopriili samaväärset efektiivsust kroonilise südamepuudulikkuse korral, poleks hilisemaid vaidlusi tekkinud.
RCT-des lahendatud probleeme ei tohiks olla palju, kuna see võib viia valepositiivsete tulemusteni ja raskendada praktika jaoks saadud andmete tõlgendamist.
LÕPPPUNKTID
RCT-des hinnatakse "kõva" ja "pehme" (asendus) lõpp-punkte. Rasked tulemusnäitajad hõlmavad näiteks üldist ja kardiovaskulaarset suremust, insulti ja müokardiinfarkti. Asendusnäitajad on näiteks vasaku vatsakese hüpertroofia, väljutusfraktsioon, lipiidide tase, vere glükoosisisaldus jne. R.J. Temple määratleb surrogaat-lõpp-punktid kui “...kaudne tulemus kliinilises uuringus – laboriväärtus või sümptom, mis asendab kliiniliselt olulist tulemust, mis iseloomustab otseselt patsiendi heaolu, funktsionaalset seisundit ja ellujäämist. Muudatused kaudsed
ravist tingitud tulemusnäitajad peavad kajastama muutusi kliiniliselt olulistes tulemusnäitajates. Surrogaat-otspunktide kasutamise vajadus tuleneb asjaolust, et sekkumise statistiliselt olulise mõju saamiseks kõvadele punktidele on vaja uurida suurt hulka patsiente ja jälgida neid pikka aega. Surrogaat-tulemuspunktid (tüüpilised iga nosoloogia jaoks) võivad oluliselt vähendada uuringu kestust ja selles osalevate patsientide arvu. Siiski tuleb kindlasti meeles pidada: valitud asenduspunktidel peab olema tõestatud mõju uuritava haiguse prognoosile. Loomulikult peavad valitud tulemusnäitajad olema mitte ainult teadusliku, vaid ka kliinilise tähtsusega. Eelistatud on objektiivsed (näiteks kompuutertomograafiaga kinnitatud insuldi areng), standardsed kriteeriumid (vasaku vatsakese müokardi massiindeks ehhokardiograafia järgi) ja diskreetsed tulemusnäitajad (näitajad nagu jah/ei, elus/surnud, haiglaravi/ei haiglaravi, paranemine/ halvenemine), mille põhjal arvutatakse sekkumise absoluutne ja suhteline mõju ning mida on praktikule lihtne tõlgendada.
Paljudel RCT-del on esmased tulemusnäitajad, mis mõõdavad sekkumise tõhusust, ja sekundaarsed tulemusnäitajad, mis võtavad arvesse sekkumise muid aspekte (nt kõrvalmõjud, elukvaliteet, kognitiivsed häired, laboratoorsed parameetrid jne). Kuigi mõnel juhul võivad viimased ise saada esmaseks tulemusnäitajaks (näiteks kognitiivsed muutused SCOPE uuringus, kolesterool ateroskleroosi uuringutes, kreatiniini tase neerupuudulikkuse, arteriaalse hüpertensiooni ja suhkurtõve uuringutes).
Viimasel ajal on RCT-des laialdaselt kasutatud nn kombineeritud lõpp-punkte, mis ühendavad mitmeid näitajaid. Näiteks PREAMI uuringus oli lõpp-punktiks surm + südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi + südame remodelleerimine. Nagu näha, kasutatakse siin nii kõvasid kui ka asendusotspunkte.
Olemasolevate kliiniliste tulemuste andmebaaside kasutamine võib uuringute kavandamisel oluliselt hõlbustada optimaalsete lõpp-punktide valimist (tabel 7.1).
Tabel 7.1. Teadustöö käigus kliiniliste näitajate hindamiseks soovitatavad teabeallikad
Kaasaegsete RCT-de teiseks tunnuseks on alauuringute (alamprotokollide) läbiviimine peamise RCT raames, mis kasutavad täiendavaid küsitlusmeetodeid ja võimaldavad vastata lisaküsimustele, mis jäid põhi-RKT ulatusest välja.
Uuringu kestus (ajavahemik patsiendi randomiseerimise hetkest ja sekkumise läbiviimisest kuni hetkeni
haiguse lõpptulemuse hindamine) sõltub uuringu eesmärgist ja eesmärkidest, sõltub patoloogia olemusest, haiguse loomuliku kulgemise iseärasustest, uuritavate tüsistuste tekkeriskist ja uurimiseks kuluvast ajast. sekkumine, et sellel oleks potentsiaalne mõju valitud näitajatele.
PATSIENTIDE VALIK
Teine kõige olulisem osa RCT-st (pärast uuringu eesmärgi ja eesmärkide sõnastamist) on uuringusse kaasamise ja sellest väljajätmise kriteeriumide kindlaksmääramine. Kaasamise kriteeriumid on eelnevalt määratud uuringu eesmärgiga, laiemad hõlbustavad patsientide värbamist ja võimaldavad saadud tulemuste ekstrapoleerimist suuremale patsientide populatsioonile. Sel juhul on aga oht moodustada patsientidest heterogeensed uuringurühmad nii esialgsete kliiniliste ja demograafiliste näitajate kui ka testitava sekkumise efektiivsuse osas. Tavaliselt hõlmavad RCT-d mõõduka haiguse raskusega patsiente, kuigi patsientidel, kellel on suurem tüsistuste risk algtasemel, saab sekkumise mõju rasketele lõpp-punktidele kiiremini hinnata. Kerge haigusega madala riskiga patsientide populatsioon vajab pikaajalist jälgimist ja neil on potentsiaalselt oht saada statistiliselt oluline sekkumise mõju, kuigi see võib tegelikult olla tõhus.
Välistamiskriteeriumid peaksid minimeerima uuringu läbiviimisel esinevate vigade võimalust (näiteks lõppstaadiumis haigusega patsientide uuringust väljajätmine, maksa- ja neerufunktsiooni langus). Välja arvatud juhul, kui teatud patsientide populatsioon on RCT objektiks, ei hõlma see tavaliselt alaealisi, naisi raseduse ja imetamise ajal või neid, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, vähipatsiendid ja psühhiaatrilised patsiendid. Välistamiskriteeriumide oluline eesmärk on tagada, et uuringu- ja kontrollrühma patsientide ravi ja juhtimine oleks ühesugune, samuti välistada uuritavaga sarnaste ravimite kasutamine uuringu ajal.
Üldjuhul, mida suurem on RCT ja mida kiiremini see valmida plaanitakse, seda laiemad peaksid olema kaasamiskriteeriumid ja vähem välistamiskriteeriume.
ÕPPE SUURUS
Uuringus osalevate patsientide arvu määramisel pole muid standardeid peale vajaliku statistilise usaldusväärsuse saavutamise. Patsientide väike arv ei võimalda saavutada võrreldavate rühmade homogeensust ja sekkumise statistiliselt olulist mõju. RCT suurus sõltub sekkumise eeldatavast kliiniliselt olulisest mõjust.
Tüüpiline tulemusnäitaja, mis on vajalik RCT suuruse arvutamiseks, on haiguse eeldatav tulemus standardse tavapärase ravi korral uuringu kavandamise ajal. Lisaks on väga kasulikud sarnastel teemadel valminud RCT-de andmed.
On üldtunnustatud, et haiguse tulemuste suhtelise riski vähenemine 20% on kliiniliselt oluline. Sel juhul määratakse valepositiivse saamise usaldusväärsuse astmeks tavaliselt 0,05 ("a" või "I tüüpi viga"). Valenegatiivse tulemuse usaldusväärsuse astmeks määratakse omakorda tavaliselt 0,1 (“b” või “II tüüpi viga”).
RCT suurus, milles sekkumise tõhususe mõõdikutena kasutatakse diskreetseid tulemusnäitajaid, on alati suurem kui sama RCT suurus, kuid kus haiguse tulemuse pidevad mõõdud (indikaatori või funktsionaalse tulemuse keskmised väärtused) on sekkumise tõhususe kriteerium.
Vaatlusrühmade piisavus sõltub sekkumise mõju eeldatavate erinevuste määrast katse- ja kontrollrühmas, sekkumise mõju statistilise indikaatori tüübist (sagedused, keskmised väärtused). Loomulikult, mida suurem on eeldatav erinevus nende vahel, seda väiksem on vajalik vaatluste arv.
Sama täpsusastme korral on vajalik vaatluste arv oluliselt väiksem, kui sekkumise mõju hindamiseks kasutatakse keskmisi, mitte sagedusi.
Uuringute läbiviimisel on väga oluline saada võimalikult kiiresti usaldusväärne teave sekkumise tõhususe kohta. Sel eesmärgil kasutatakse mitmekeskuselisi RCT-sid. Nad teevad koostööd (sageli rahvusvaheliselt) ja standardiseerivad uurimiskeskusi ühtse programmi ja vaatlusmeetodite järgi, mis võimaldab saada võrreldavaid andmeid erinevatest asutustest.
RANDOMISEERIMINE
RCT andmete usaldusväärsus sõltub otseselt võrreldavate rühmade võrreldavusest. On täiesti võimatu võrrelda rühmi, millest üks hõlmas analüüsitud sekkumisega patsiente ja teine - neid, kes keeldusid RCT-s osalemast ja said "traditsioonilist" ravi. Samuti on võimatu võrrelda uue ravimeetodi tulemusi erinevates kliinikutes, kui nad ei hinnanud seda ühe ühise protokolli järgi (erinevused tehnilises varustuses, personali kvalifikatsioonis ja aktsepteeritud ravistandardites). "Ajaloolise kontrolli" meetodil on sarnased puudused.
Uuringu usaldusväärsuse üheks kohustuslikuks tingimuseks on võrreldud rühmade võrreldavus. Väga sageli rikutakse seda olulist põhimõtet avaldatud uuringutes. Näiteks ei ole rühmad võrreldavad, kui ühes neist on uue meetodiga ravitud patsiendid ja teises patsiendid, kes sellest keeldusid. Patsiendi nõusolek uue ravimeetodiga ravimiseks sõltub närvitegevuse tüübist, haiguse tõsidusest, üldseisundist, vanusest ja muudest prognostiliselt olulistest teguritest. Mõnikord võrreldakse ühes kliinikus läbiviidud uue ravimeetodi tulemusi teistes raviasutustes kasutatava standardse ravimeetodi efektiivsusega. Sel juhul suureneb rühmade heterogeensus veelgi, mis on tingitud erinevustest tehnilises varustuses ja personali kvalifikatsioonis, erinevate abiravimeetodite kasutamisest jne. Ligikaudu samad puudused iseloomustavad nn “ajaloolise kontrolli” meetodit, kui enne uue meetodi kasutuselevõttu ravi tulemusi võrreldakse kaasaegse ravi efektiivsusega, s.o. võrrelda patsientide rühma, kes on spetsiaalselt valitud uue ravimeetodi kasutamiseks, valimata "mineviku" patsientide rühmaga. Randomiseerimine ei hõlma ka meetodeid, mille puhul patsiendid jaotatakse katse- ja kontrollrühmadesse vastuvõtu järjekorras nende ees- ja perekonnanime algustähtede, uuringusse kaasamise paaritute ja paaritute päevade või sünnikuupäeva järgi. Sellise valiku korral võib arst olla kallutatud kaasama patsienti, kellel on tema hinnangul hea sekkumise mõju "õigesse" rühma ja vastupidi.
Randomiseerimine on RCT-de läbiviimisel võtmepunkt. See peab tagama patsientide juhusliku jaotuse,
sõltumata arsti soovist või muudest teguritest ning võrreldavate rühmade võrreldavust patsientide kliiniliste ja demograafiliste tunnuste, peamise uuritava haiguse tõsiduse, kaasuva patoloogia ja ravi seisukohalt.
Kui rühmades on väike arv patsiente, ei suuda isegi korralikult läbi viidud randomiseerimine tagada nende homogeensust. Sel juhul kasutatakse esialgset kihistamist (kiht- kiht, kiht), milles sekkumisvõimaluste jaotus toimub homogeensemates patsientide rühmades, mis on algselt moodustatud ühe või mitme olulise tunnuse järgi. Patsiendi erinevused nendes põhiomadustes peaksid olema minimaalsed. Selline lähenemine tagab praktiliselt usaldusväärsed tulemused ja süstemaatiliste vigade puudumise. Süstemaatilise vea puudumist RCT-des nimetatakse kehtivuseks.
Kõige tavalisem põhjus, miks võrreldavad grupid pärast randomiseerimist ei ole võrreldavad, võib olla mitte kõigi uuringus osalenud patsientide kaasamine analüüsi.
Randomiseerimismeetodeid on palju: läbipaistmatute suletud ja järjest nummerdatud ümbrike meetod, arvutimeetod (juhusliku arvu genereerimise meetodil põhinevat randomiseerimisprotseduuri viib läbi spetsialist, kes ei ole raviga otseselt seotud), ravimifirma poolt valmistatud nummerdatud identsed konteinerid (konteinerite kood ja tegelik sisu ei ole teada ei patsientidele ega uuringus osalenud arstidele), tsentraliseeritud randomiseerimine telefoni teel (IVRS) ravimifirma spetsialisti poolt. Viimast neist peetakse kõige objektiivsemaks ja kõige vähem objektiivseks on ümbriku meetod.
Randomiseerimisel peab olema täidetud üks oluline tingimus - patsientide rühmadesse jaotamise ettearvamatus (ei ole võimalik ennustada, kas patsient langeb sekkumis- või kontrollrühma). Patsient ega uurija ei peaks teadma, millistesse rühmadesse patsiendid kuuluvad. See saavutatakse "pime", "topeltpime" ja isegi "kolmepime" valikuga. Kui kavandatud sekkumine on teada ainult arstile, nimetatakse RCT ülesehitust "ühepimedaks uuringuks". Kui kõik uurimiskeskuse isikud, suhtlen
Patsientidega töötavad inimesed ei tea, kes neist millist ravi saab, siis on tegemist “topeltpimeda uuringuga”. Selline RCT-de korraldus on hädavajalik juhtudel, kus samaaegne ravi on oluline näiteks antibiootikumide ja keemiaravi puhul.
Sageli on pimestamisprotsess üsna keeruline, näiteks traditsioonilise ravi puhul kasutatakse tablette, kuid uue sekkumise puhul kasutatakse süstimist. Sel juhul tuleb esimeses rühmas ravi täiendada soolalahuse manustamisega ja teises rühmas platseeboga. per os. Väärib märkimist, et võrreldavate ravimite tüüp, organoleptilised omadused ja manustamissagedus peaksid olema samad.
Praegu on mitu põhjust, miks randomiseerimist teadusuuringutes ei kasutata:
Arstiteadlaste teadmatus tõenduspõhise meditsiini põhitõdedest;
Pime kinnipidamine traditsioonilisest praktikast ja hirm tulemuste ees, mis erinevad üldtunnustatud tulemustest ja autoriteetide arvamustest;
Kardetakse kasutada patsiendil vähem tõhusat sekkumismeetodit, kuid RCT-d tehakse just selle tegeliku tõhususe kindlakstegemiseks;
Avalik on negatiivne arvamus, mis võrdsustab RCT-d inimkatsetega.
Samas on viimastel aastatel väljaannete autorite poolt hakatud kasutama terminit "randomiseerimine" kui "võluloitsu", mis tagab autoritele kriitika puudumise ja tõstab nende teaduslikku enesehinnangut. Tõeline randomiseerimine asendub selle deklaratsiooniga, mis väljendub võrreldavate rühmade võrreldavuses ja halvasti läbiviidud uuringute põhjal tehtud järelduste “infomüras”. Niisiis, K.F. Schultz et al. usun, et ainult 9–15% meditsiiniajakirjade artiklitest oli tõene randomiseerimine.
UURINGU DISAIN
Tänaseks on konkreetse kliinilise küsimuse lahendamiseks välja selgitatud uuringute optimaalsed tüübid (tabel 7.2) ja kavandid (joonis 7.1). Igal uurimistüübil on oma eelised ja puudused (tabel 7.4).
Tabel 7.2. Kliinilised küsimused ja optimaalsed uuringutüübid nende lahendamiseks
Oluline on mõista, et uuringu struktuur, mille määrab suuresti püstitatud kliiniline küsimus, mõjutab otseselt saadud andmete tõendusastet (tabel 7.3).
Riis. 7.1. Kõige sagedamini kasutatavad kliiniliste uuringute kujundused
Tabel 7.3. Uuringute tõendite tase sõltub nende ülesehitusest sekkumise tõhususe hindamisel
Tabel 7.4. Erineva kujundusega uuringute eelised ja puudused
TULEMUSTE ANALÜÜS JA TÕLGENDAMINE
RCTde statistilise analüüsi põhiülesanne on teha kindlaks tulemuste erinevus ja usaldusväärsusaste (lõplik
punktid) sekkumisrühma ja kontrollrühma vahel. Praegu on saadud tulemuste analüüsimiseks palju staatilisi tarkvarapakette (BMDP, SOLO, Statistica jt). Sekkumise tõhususe kohta objektiivse teabe saamiseks on vaja analüüsi kaasata kõik algselt randomiseeritud patsiendid (ravikavatsuse analüüs), mitte ainult need, keda raviti rangelt vastavalt uuringuprotokollile (protokolli analüüsi kohta). ). See on üks peamisi viise võimalike vigade minimeerimiseks, kui ravikavatsuse analüüs eeldab, et kõik patsiendid said randomiseerimisel ettenähtud ravi.
Patsientide väljalangemine uuringust erinevatel põhjustel (edaspidisest osalemisest keeldumine, kõrvaltoimed ja ravi halb talutavus, patsientide või uurijate poolt protokolli rikkumine) ei tohiks ületada 15% randomiseeritud patsientide esialgsest arvust. Kui protsent on suurem, on uurimistulemused valed. Selline lähenemine vähendab märkimisväärselt valepositiivse tulemuse saamise tõenäosust, kuigi seda tegelikult pole. Arvatakse, et kui uuringu lõpuni jälgiti rohkem kui 80% kaasatud patsientidest, võivad selle tulemused olla üsna usaldusväärsed.
Diskreetsete lõpp-punktide suure hulga statistiliseks analüüsiks arvutatakse c-ruut. Väikese valimi puhul (patsientide arv on alla 30 igas sekkumisgrupis) kasutatakse mitteparameetrilisi statistilisi meetodeid (Fisheri või Yatesi testid).
Uuringu tulemused esitatakse järgmiste näitajate abil: haigete arv, keda on vaja ravida haiguse ühe soovimatu tulemuse ärahoidmiseks, ebasoovitava tulemuse absoluutne/suhteline risk ja nende vähenemine, näidates statistilist olulisust.
TULEMUSTE AVALDAMINE
Sageli eelneb RCT tulemustega artiklile selle olulisemate tulemuste ja järelduste avaldamine suurte rahvusvaheliste konverentside ja kongresside toimetistes. Artikli ülesehitus on normaalne. RCT-de ülesehitust ja statistilisi aspekte tuleb esitada võimalikult laialt. Tulemuste arutelu võib olla eriti huvitav, kuna need
võib selle rakendamise ajal anda lisateavet vastuoluliste küsimuste kohta.
Praegu on RCT läbiviimiseks välja töötatud eetilised ja metoodilised standardid. Tuleb meeles pidada, et platseebokontrolliga uuringud on õigustatud, kui puudub alternatiivne ravi, mis on tõestatud tõhus.
Tänapäeval peavad arstid, teadlased ja teadustöö korraldajad pidevalt tõstma lisaks oma professionaalsusele ka teadmiste taset tõenduspõhise meditsiini, õigusteaduse ja GCP valdkonnas. Samas pole RCT-de läbiviimine iseenesest mitte ainult teadus, vaid ka eriline (ja üsna tulus) meditsiiniäri, mis seab kõigile oma osalejatele veelgi kõrgemad eetilised nõudmised.
Kirjandus
1. Pocock S.J. Kliinilistes uuringutes. Praktiline lähenemine. - John Wiley & Sons
2. Guyatt G.H. et al. Kasutajad" meditsiinilise kirjanduse juhendid. II. Kuidas kasutada artiklit teraapiast või ennetusest. A. Kas uuringu tulemused kehtivad // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - R. 2598-2601.
3. Guyatt G.H. et al. Kasutajad" meditsiinilise kirjanduse juhendid. II. Kuidas kasutada artiklit ravi või ennetamise kohta. B. Millised olid tulemused ja kas need aitavad mind oma patsientide eest hoolitsemisel // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P 59-63.
4. Begg C. et al. Randomiseeritud kontrollitud uuringute aruandluse kvaliteedi parandamine. CONSORTi avaldus // JAMA. - 1996. - Vol. 276 -
5. Jadad A. Juhuslikud kontrollitud katsed. Kasutusjuhend BMJ Publishing Group. - London, 1998.
Randomiseeritud kontrollitud kliinilised uuringud (RCT), viiakse läbi haiglates, harvem muudes tervishoiuasutustes, et hinnata ravi, diagnoosimise ja haiguste vahendite, meetodite ja režiimide võimalikku efektiivsust.
Mis tahes haiguse raviks pakutava ravimi võimaliku efektiivsuse hindamisel koosneb populatsioon patsientidest, kellel on selle haiguse sama kliiniline kulg, suhteliselt sama sugu ja vanus ning muud tunnused, mis võivad mõjutada haiguse tulemust.
Valim moodustatakse teatud piiranguid arvestades, samas kui patsiendid esindavad elanikkonda ei kuulu valimisse peamiselt järgmistel põhjustel:
katselise ravi eeldatavat mõju mõjutada võivate tegurite valikukriteeriumide mittetäitmine;
katses osalemisest keeldumine;
eeldatav võimalus, et üksikisikud ei järgi katsetingimusi (näiteks ettenähtud ravimi ebaregulaarne tarbimine, ringlusreeglite rikkumine jne);
eksperimentaalse ravi vastunäidustused.
Sellise valiku tulemusena võib moodustatud valim olla väike, mis mõjutab katse- ja kontrollrühmade tulemuste sageduse erinevuste usaldusväärsuse hindamise tulemusi. Lisaks võib genereeritud valim olla terav ümberasustatud ja isegi usaldusväärsetel andmetel on tulemuste üldistamisel kogu patsiendipopulatsioonile märkimisväärsed piirangud.
Randomiseerimine RCT-des peaks tagama rühmade võrreldavuse erinevatel alustel ja mis kõige tähtsam, vastavalt haiguse tulemust mõjutavatele tunnustele . Seda on aga võimalik saavutada vaid piisavalt suurte proovidega, mida ei ole alati võimalik moodustada. Väikese arvu patsientide puhul rikutakse rühmade võrreldavust tavaliselt seetõttu, et osa inimesi langeb erinevatel põhjustel katsest välja, mis võib takistada usaldusväärsete järelduste tegemist.
Riis. 7. Randomiseeritud kontrollitud uuring müokardiinfarktiga patsientide varajase haiglast lahkumise tulemuste hindamiseks. Allikas. Epidemioloogia alused. R Beaglehole et al. WHO, Genf, 1994.
Esitatud andmed (joonis 7) näitavad, kuidas erinevatel põhjustel katses osalenud patsientide arv järsult vähenes. Selle tulemusena osutusid statistilise töötluse tulemused ebausaldusväärseks ning käesoleva uuringu andmetel võib vaid tinglikult oletada, et varajane (3 päeva pärast) lahkumine on müokardiinfarkti põdenud isikutele ohutu.
Vähendades töökindlust RCT-des kasutatavad randomiseerimismeetodid on kõige sagedamini jaotatud järgmises järjekorras:
tsentraliseeritud randomiseerimine telefoni teel sõltumatu statistiku või ravimifirma esindaja poolt.
ravimifirma tarnitud kodeeritud (nummerdatud) identsete konteinerite meetod, kusjuures konteinerite kood ja sisu ei ole patsientidele ega uuringus osalevatele arstidele teada;
tsentraliseeritud arvutimeetod - arvutiprogramm genereerib patsientide rühmadesse jaotamise juhusliku jada, mis sarnaneb juhuslike arvude tabelis olevale järjestusele, sel juhul jagab patsientide võrdlusrühmadesse spetsialist, kes osaleb ainult randomiseerimisprotsessis.
läbipaistmatute, pitseeritud ja nummerdatud ümbrike meetod. Juhised vajaliku sekkumise kohta pannakse ümbrikutesse, mis on nummerdatud vastavalt juhuslike numbrite tabelile. Äärmiselt oluline on, et ümbrikud avatakse alles pärast seda, kui uurija on vastuvõtuosakonnas neile patsiendi nime ja muud vajalikud andmed üles kirjutanud;
Olenemata meetodist võib randomiseerimine olla lihtne ja kihistunud (on ka teisi, harvemini kasutatavaid randomiseerimise tüüpe). Lihtsa randomiseerimise puhul ei võeta arvesse lisategureid ning igal patsiendil on 50/50 võimalus ühte või teise rühma määrata. Stratifitseeritud randomiseerimist (alarühmade - kihtide valimine) kasutatakse juhtudel, kui katsealuste seas ei ole katsetulemuste jaoks võimalik luua sama prognoosiga rühmi. Näiteks kui uuringu tulemust võib mõjutada mõni kindlaksmääratud parameetritest (vanus, vererõhu tase, eelnev müokardiinfarkt jne), jagatakse patsiendid esmalt alarühmadesse. Järgmisena viiakse igas alarühmas läbi randomiseerimine. Mõned eksperdid peavad kihilist randomiseerimist ebapiisavalt õigeks.
Vaatamata sellele, et randomiseerimismeetodit puudutav teave on lugeja jaoks erakordselt oluline uuringutulemuste usaldusväärsuse hindamisel, annavad erinevad autorid selle parameetri kohta tehtud uuringutele peaaegu ühesuguseid hinnanguid. Leiti, et 80ndatel–90ndatel kirjeldas ainult 25–35% erialaajakirjades avaldatud RCT-aruannetest ja 40–50% üldmeditsiini ajakirjades avaldatud aruannetest õige meetodi kasutamist juhusliku järjestuse loomiseks. osalejate kaasamine rühmadesse . Peaaegu kõigil neil juhtudel kasutati kas arvutigeneraatorit või juhuslike arvude tabelit. Ühes dermatoloogiaajakirjas 22 aasta jooksul avaldatud artiklite ülevaates leiti, et õige juhusliku järjestuse genereerimise meetodi kasutamist teatati ainult ühes 68 RCT aruandest.
Ravi RCT-de korraldamise kõige olulisem element on pimestamise (maskimise) kasutamine. Nagu eelmises jaotises öeldud, eelistatakse topelt- ja isegi kolmikpimedaid uuringuid, kuna uuringus osalevad patsiendid või meditsiinitöötajad võivad tahtmatult või tahtlikult andmeid moonutada ja seeläbi mõjutada uuringu tulemust.
Patsientide sekkumiste maskeerimine on oluline, kuna kasutatava sekkumise tulemus sõltub suuresti patsiendi psühholoogilisest seisundist. Teabe avatuse tõttu võivad katserühma patsientidel olla põhjendamatud lootused soodsale ravitulemusele või, vastupidi, muretseda selle pärast, et nad nõustusid olema "katsejänesed". Ka kontrollrühma patsiendid võivad käituda erinevalt, näiteks tunda puudust, eriti kui nad tajuvad, et raviprotsess on katserühmas edukam. Patsientide erinev psühholoogiline seisund võib viia sihipärase otsimiseni paranemismärkide või, vastupidi, tervise halvenemiseni, mis mõjutab paratamatult ka nende endi hinnangut seisundile, mille muutused osutuvad sageli väljamõeldud. Arst-teadlase maskeerimine on vajalik, kuna ta võib olla ilmselgelt veendunud testitava ravimi kasulikkuses ja tõlgendada subjektiivselt muutusi uuritavate tervislikus seisundis.
Topeltmaskimise vajadus kinnitab objektiivselt "platseeboefekti". Platseebo on ravimvorm, mis ei erine uuritavast ravimist välimuse, värvi, maitse ja lõhna poolest, kuid millel ei ole spetsiifilist toimet ega muud ükskõikset sekkumist, mida kasutatakse meditsiinilistes uuringutes ravi simuleerimiseks, et kõrvaldada platseeboga seotud eelarvamus. mõju. Platseeboefekt on muutus patsiendi seisundis (mida märgib patsient ise või raviarst), mis on seotud ainult ravi faktiga, mitte ravimi bioloogilise toimega.
Paljud uuringud on näidanud, et mõned patsiendid (olenevalt haigusest kuni 1/3), kes võtavad ravimi jaoks platseebot, reageerivad sellele samamoodi või peaaegu samamoodi kui katserühma patsiendid. Platseeboefekti uurimine võimaldab meil esile tõsta spetsiifiline uue ravi komponendid. Lisaks, kui patsiendid ei tea, millisesse rühma nad kuuluvad, järgivad nad eksperimendi reegleid täpsemalt.
Nagu eelmises jaotises mainitud, tutvustame järelduste usaldusväärsuse suurendamiseks kolmas pimestamine statistiliste andmete töötlemise etapis, usaldades need toimingud sõltumatutele isikutele.
Pimedaid kliinilisi uuringuid ei kasutata kirurgiliste sekkumiste, füsioteraapia meetodite, dieetide, paljude diagnostiliste protseduuride jms võimaliku efektiivsuse hindamisel, s.o. juhtudel, kui toimet ei ole võimalik varjata või see ei sobi patsiendile ega arstile. Sellistel juhtudel kutsutakse läbi randomiseeritud uuringud avatud.
Pärast kindlaksmääratud vaatlusaega viiakse katse- ja kontrollrühmades läbi haiguse tuvastatud tulemuste (mõjude) statistiline töötlemine. Süstemaatilise vea vältimiseks peaksid katse- ja kontrollrühma patsientide haiguse tulemuse kriteeriumid olema spetsiifilised ja ühesugused. Järelduste usaldusväärsuse suurendamiseks viiakse uuring sageli läbi mitte korraga, vaid teatud perioodi jooksul, sealhulgas äsja saabunud patsiendid.
Saadud andmete statistiliseks töötlemiseks kasutatakse sama kaks korda kahe tabelit.
Tabel 11. Eksperimentaaluuringute tulemuste hindamise kahekaupa tabeli paigutus.
Enamik näitajaid, mis hindavad eksperimentaalse kokkupuute efektiivsust kliinilistes ja väliuuringutes, kuigi neil on (ajalooliselt) ka teisi nimetusi, vastavad nii arvutusmeetodi kui ka tähenduse poolest kohortuuringutes arvutatud väärtustele.
Efektiivsuse kvantifitseerimiseks kasutatakse erinevaid statistilisi näitajaid, kusjuures nende nimetused ei ole rangelt ühendatud.
1.
Suhtelise efektiivsuse näitaja (
jõudlusnäitaja
):
See väärtus vastab kohortuuringutes arvutatud suhtelisele riskile . Toimivusnäitaja määrab kui mitu korda , on positiivsete tulemuste sagedus katserühmas kõrgem kui nende sagedus kontrollrühmas, st. kui mitu korda uus ravi-, diagnoosimis- jne meetod, mis on parem kui tavaliselt kasutatav.
Tulemusnäitaja tõlgendamiseks kasutatakse hindamiskriteeriume suhteline risk (vt kohortuuringute andmete statistiline töötlemine). Sel juhul muutub vastavalt ravimvormide tähendus, kuna ei hinnata mitte haiguse riskitegurit, vaid kasutatud eksperimentaalse sekkumise tõhusust.
2. Atributiivne (lisa)efekt , vastab kohortuuringutes määratud omistatavale (lisa)riskile.
Atributiivse efekti suurus näitab kui kauaks eksperimentaalse sekkumise mõju on suurem kui sekkumise mõju kontrollrühmas;
3 . Mõjuefekti osa (efektiivsuse osa) vastab kohortuuringute andmete analüüsimisel arvutatud etioloogilisele osakaalule.
See väärtus näitab eksperimentaalsele mõjule omistatud positiivsete tulemuste osakaalu positiivsete mõjude summas katserühmas.
4. lisakogus, mida kutsuti - patsientide arv, mida on vaja ravida (NNT), et vältida ühe negatiivse tulemuse.
Mida kõrgem see näitaja, seda väiksem on uuritava efekti potentsiaalne efektiivsus.
Nii nagu kohortuuringute andmete töötlemisel, hinnatakse ka katsetes saadud andmete usaldusväärsust hii-ruut testi või muude meetodite abil.
Kokkuvõtteks märgime, et hoolimata kõigist eelistest on randomiseeritud kliinilised uuringud täis süstemaatiliste vigade, eriti proovivõtuga seotud vigade võimalust. Järelikult ei saa ühe uuringu tulemusi, isegi kui need on disainilt laitmatud, pidada tingimusteta soovituseks uue ravimi kasutamiseks kliinilises praktikas. Seetõttu peetakse praegu usaldusväärseks ainult tulemusi mitmekeskuselised uuringud sama sekkumise (ravi) efektiivsust mitmes kliinikus, samas kui on soovitav, et uuringud viidaks läbi erinevate riikide kliinikutes.