17.3. Aeglased viirusnakkused ja prioonhaigused
Aeglast viirusinfektsiooni iseloomustavad järgmised sümptomid:
ebatavaliselt pikk peiteaeg (kuud, aastad);
teatud tüüpi elundite ja kudede, peamiselt kesknärvisüsteemi kahjustus;
haiguse aeglane pidev areng;
vältimatu surm.
Aeglased viirusnakkused võivad olla põhjustatud viirustest, mis teadaolevalt põhjustavad ägedaid viirusnakkusi. Näiteks leetrite viirus põhjustab mõnikord SSPE-d (vt punkt 17.1.7.3), punetiste viirus - progresseeruvat kaasasündinud punetist ja punetiste panentsefaliiti (tabel 17.10).
Loomade tüüpilise aeglase viirusnakkuse põhjustab Madi/Visna viirus, mis on retroviirus. See on lammaste aeglase viirusnakkuse ja progresseeruva kopsupõletiku põhjustaja.
Aeglaste viirusnakkuste tunnustega sarnaseid haigusi põhjustavad prioonid, prioonnakkuste tekitajad.
Prioonid- valgu nakkuslikud osakesed (transliteratsioon lühendatud inglise keelest. valgurikas infektsioon osakest). Prioonvalku tähistatakse kui RgR(ing. prioonvalk), võib see olla kahes isovormis: rakuline, normaalne (РгР Koos ) ja muudetud, patoloogiline (PrP sc). Varem klassifitseeriti patoloogilised prioonid aeglaste viirusnakkuste põhjustajateks, nüüd on õigem liigitada need konformatsiooniliste haiguste 1 põhjustajateks, mis põhjustavad düsproteinoosi I (tabel 17.11).
Prioonid on mittekanoonilised patogeenid, mis põhjustavad transmissiivseid spongioosseid entsefalopaatiaid: inimesed (kuru, Creutzfeldt-Jakobi tõbi, Gerstmann-Straussler-Scheinkeri sündroom, perekondlik fataalne unetus, amüotroofne leukospongioos); loomad (skreipi lambad ja kitsed, transmissiivne entsefalopaatia
|
Tabel 17.10. Mõne aeglase inimese viirusnakkuse tekitajad |
|
|
Patogeen | |
|
leetrite viirus |
Subakuutne skleroseeriv panentsefaliit |
|
Punetiste viirus |
Progresseeruv kaasasündinud punetised, progresseeruv punetiste panentsefaliit |
|
Puukentsefaliidi viirus |
Puukentsefaliidi progresseeruv vorm |
|
Herpes simplex viirus |
Subakuutne herpeetiline entsefaliit |
|
AIDSi viirus |
HIV, AIDS-i infektsioon |
|
T-rakuline lümfoom |
|
|
Polüoomiviirus JC |
Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia |
|
Prioonide omadused |
|
|
PrP c (rakuline prioonvalk) |
PrP sc (skreipi prioonvalk) |
|
PrP c(tsellulaarne prioonvalk) - prioonvalgu rakuline normaalne isovorm molekulmassiga 33-35 kDa, mis on määratud prioonvalgu geeniga (prioonigeen - PrNP - asub inimese 20. kromosoomi lühikesel käel) . Tavaline RgR Koos ilmub raku pinnale (ankurdatud membraani glükoproteiini molekuliga), tundlik proteaasi suhtes. See reguleerib närviimpulsside ülekannet, ööpäevaseid rütme (päevaseid) tsükleid ja osaleb vase metabolismis kesknärvisüsteemis. |
PrP sc (skreipi prioonvalk - võlgneva skreipi prioonhaiguse nimest - skreipi) ja teised, näiteks PrP * (Creutzfeldt-Jakobi tõve korral) - prioonvalgu patoloogilised isovormid molekulmassiga 27-30 kDa, mida on muudetud põlvkondadevaheliste modifikatsioonidega. Sellised prioonid on resistentsed proteolüüsi (proteaasi K suhtes), kiirguse, kõrge temperatuuri, formaldehüüdi, glutaaraldehüüdi, beeta-propiolaktooni suhtes; ei põhjusta põletikku ega immuunvastust. Neid eristab nende võime agregeeruda amüloidfibrillideks, hüdrofoobsus ja sekundaarne struktuur, mis on tingitud beeta-lehtstruktuuride sisalduse suurenemisest (rohkem kui 40%, võrreldes 3%-ga). PrP c ). PrP sc akumuleerub raku plasma vesiikulitesse |
Prioonide proliferatsiooni diagramm on näidatud joonisel fig. 17.18.
naarits, vangistuses peetavate hirvede ja põtrade krooniline kurnatushaigus, veiste spongioosne entsefalopaatia, kasside spongioosne entsefalopaatia).
Patogenees ja kliinik. Priooninfektsioone iseloomustavad spongioossed muutused ajus (transmissiivne spongioosne entsefalopaatia). Sel juhul areneb tserebraalne amüloidoos (rakuväline düsproteinoos, mida iseloomustab amüloidi ladestumine koos kudede atroofia ja skleroosi tekkega) ja astrotsütoos (astrotsüütilise neurogliia proliferatsioon, gliaalkiudude hüperproduktsioon). Moodustuvad fibrillid, valgu- või amüloidi agregaadid. Immuunsus prioonide suhtes puudub.
Kuru - prioonhaigus, mis oli saarel varem levinud paapualaste seas (tõlgitud kui värisemine või värisemine). Uus-Guinea rituaalse kannibalismi tagajärjel - prioonidega nakatunud surnud sugulaste ebapiisavalt kuumtöödeldud ajude söömine. Kesknärvisüsteemi kahjustuse tagajärjel halveneb liigutuste koordinatsioon ja kõnnak, tekivad külmavärinad ja eufooria (“naerusurm”). Surm saabub aasta jooksul. Haiguse nakkavaid omadusi tõestas K. Gaidushek.
Creutzfeldt-Jakobi tõbi - prioonhaigus (inkubatsiooniperiood - kuni
20 aastat), mis esinevad dementsuse, nägemis- ja väikeajuhäirete ning surmaga lõppenud liikumishäiretena 9 kuu möödumisel haiguse algusest. Võimalikud nakatumisteed ja haiguse tekkepõhjused on erinevad: 1) ebapiisavalt termiliselt töödeldud loomse päritoluga toodete, näiteks liha, lehma aju, veiste spongioosse entsefalopaatiaga haigete jm tarbimisel; 2) kudede siirdamisel, näiteks silma sarvkesta, hormoonide ja muude loomse päritoluga bioloogiliselt aktiivsete ainete kasutamisel, saastunud või ebapiisavalt steriliseeritud kirurgiliste instrumentide kasutamisel, dissektsiooniprotseduuride ajal; 3) PrP hüperproduktsiooniga ja muude tingimustega, mis stimuleerivad PrP c konversiooni protsessi PrP sc-ks. Haigus võib areneda prioongeeni piirkonna mutatsiooni või insertsiooni tagajärjel. Haiguse perekondlik iseloom on levinud haiguse geneetilise eelsoodumuse tõttu.
Gerstmann-Straussleri sündroom Sheinker - päriliku patoloogiaga prioonhaigus (perekondlik haigus), millega kaasneb dementsus, hüpotensioon, neelamishäire, düsartria. Sageli on see oma olemuselt perekondlik. Inkubatsiooniperiood on 5 kuni 30 aastat. Surm
tekib 4-5 aastat alates haiguse algusest.
Surmaga lõppev perekondlik unetus - autosoom-dominantne haigus, millega kaasneb progresseeruv unetus, sümpaatiline hüperreaktiivsus (hüpertensioon, hüpertermia, hüperhidroos, tahhükardia), treemor, ataksia, müokloonus, hallutsinatsioonid. Ööpäevarütmid on häiritud. Surm - kardiovaskulaarse puudulikkuse progresseerumisega.
skreipi (inglise keelest kraapima - scrape) - "sügelised", lammaste ja kitsede prioonhaigus, mida iseloomustab tugev nahasügelus, kesknärvisüsteemi kahjustus, motoorse koordinatsiooni progresseeruv kahjustus ja looma vältimatu surm.
Suure sarvega spongioosne entsefalopaatia see veis - veiste prioonhaigus, mida iseloomustavad kesknärvisüsteemi kahjustused, liigutuste koordinatsiooni häired ja
looma vältimatu surm. Loomadel on kõige enam nakatunud aju, seljaaju ja silmamunad.
Prioonpatoloogiat iseloomustavad käsnataolised muutused ajus, astrotsütoos (glioos) ja põletikuliste infiltraatide puudumine; värvimine Aju värvitakse amüloidi suhtes. Tserebrospinaalvedelikus tuvastatakse prioonaju häirete valgu markerid (ELISA, IB abil monoklonaalsete antikehadega). Viia läbi prioongeeni geneetiline analüüs; PCR RgR tuvastamiseks.
Ärahoidmine. Loomsete ravimite kasutamise piirangute kehtestamine. Loomset päritolu hüpofüüsi hormoonide tootmise peatamine. Duraalse siirdamise piirang. Patsientide bioloogiliste vedelikega töötamisel kasutage kummikindaid.
17.4. Ägedate hingamisteede infektsioonide patogeenidviirusnakkused
ARVI on rühm kliiniliselt sarnaseid ägedaid nakkushaigusi inimestel, mis levivad valdavalt aerogeenselt ning mida iseloomustavad hingamisteede kahjustused ja mõõdukas mürgistus.
Asjakohasus. ARVI on üks levinumaid inimeste haigusi. Vaatamata tavaliselt healoomulisele kulgemisele ja soodsale tulemusele on need infektsioonid oma tüsistuste tõttu (näiteks sekundaarsed infektsioonid) ohtlikud. ARVI, mis mõjutab igal aastal miljoneid inimesi, põhjustab majandusele olulist kahju (kaob kuni 40% tööajast). Ainuüksi meie riigis kulutatakse igal aastal ligikaudu 15 miljardit rubla tervisekindlustuse, ravimite ja ägedate hingamisteede infektsioonide ennetamise vahendite eest.
Etioloogia. Inimese hingamisteid mõjutavad ägedad nakkushaigused võivad olla põhjustatud bakteritest, seentest, algloomadest ja viirustest. Erinevad viirused võivad levida aerogeenselt ja põhjustada hingamisteede kahjustusele iseloomulikke sümptomeid (näiteks leetrite viirused, mumps, herpesviirused, mõned enteroviirused jne). ARVI põhjustajateks peetakse siiski ainult neid viirusi, mille esmane paljunemine toimub eranditult hingamisteede epiteelis. ARVI tekitajatena on registreeritud enam kui 200 antigeenset viiruste sorti. Nad kuuluvad erinevatesse taksonitesse, millest igaühel on oma omadused.
Taksonoomia. Enamik patogeene isoleeriti esmakordselt inimestelt ja tüpistati 20. sajandi 50.–60. aastatel. Kõige tavalisemad ARVI patogeenid on tabelis loetletud perekondade esindajad. 17.12.
Ergutite üldised võrdlusomadusedvanemad Enamik ARVI patogeene on RNA viirused, ainult adenoviirused sisaldavad DNA-d. Viiruste genoomi esindab: kaheahelaline lineaarne DNA -
adenoviirused, üheahelaline lineaarne pluss RNA rino- ja koronaviirustel, üheahelaline lineaarne miinus RNA paramüksoviirustes ja reoviiruste puhul on RNA kaheahelaline ja segmenteeritud. Paljud ARVI patogeenid on geneetiliselt stabiilsed. Kuigi RNA, eriti segmenteeritud, soodustab viiruste valmisolekut geneetilisteks rekombinatsioonideks ja sellest tulenevalt muutusteks antigeenses struktuuris. Genoom kodeerib struktuursete ja mittestruktuursete viirusvalkude sünteesi.
ARVI viiruste hulgas on lihtsad (adeno-, rino- ja reoviirused) ja komplekssed ümbrisega viirused (paramüksoviirused ja koroonaviirused). Komplekssed viirused on eetri suhtes tundlikud. Komplekssetel viirustel on spiraalset tüüpi nukleokapsiidi sümmeetria ja sfääriline virioni kuju. Lihtsatel viirustel on nukleokapsiidi sümmeetria kuubikujuline ja virionil on ikosaeedri kuju. Paljudel viirustel on nukleokapsiidi kattev täiendav valgukest (adeno-, ortomükso-, korona- ja reoviirused). Enamiku viiruste virionide suurused on keskmised (60-160 nm). Kõige väiksemad on rinoviirused (20 nm); suurimad on paramüksoviirused (200 nm).
ARVI viiruste antigeenne struktuur on keeruline. Iga perekonna viirustel on tavaliselt ühised antigeenid; Lisaks on viirustel ka tüübispetsiifilised antigeenid, mille abil saab tuvastada patogeene ja määrata serotüüpi. Iga ARVI viiruste rühm sisaldab erinevat arvu serotüüpe ja serovare. Enamikul ARVI viirustel on hemaglutinatsioonivõime (välja arvatud PC ja rinoviirused), kuigi kõigil neil endal hemaglutiniinid ei ole. See määrab RTGA kasutamise paljude ägedate hingamisteede viirusnakkuste diagnoosimiseks. Reaktsioon põhineb viiruse hemaglutiniinide aktiivsuse blokeerimisel spetsiifiliste antikehadega.
Viiruste paljunemine toimub: a) täielikult raku tuumas (adenoviiruste puhul); b) täielikult raku tsütoplasmas (ülejäänud). Need omadused on diagnoosimisel olulised, kuna need määravad rakusiseste lisandite lokaliseerimise ja olemuse. Sellised kandmised on "tehased"
|
Tabel 17.12. ARVI kõige levinumad patogeenid |
||
|
Perekond | ||
|
Inimese paragripiviirused, serotüübid 1,3 |
||
|
PC viirus, Z serotiia |
||
|
Inimese paragripiviirused, serotüübid 2, 4a, 4b, epideemiline viirusmumps jne * |
||
|
Leetrite viirus jne* |
||
|
Koronaviirused, 11 serotüüpi |
||
|
Rinoviirused (rohkem kui 113 serotüüpi) |
||
|
hingamisteede reoviirused, 3 serotüüpi |
||
|
adenoviirused, kõige sagedamini serotüübid 3, 4, 7 (tüüpide 12, 21 põhjustatud puhangud on teada) |
||
*Infektsioonid on iseseisvad nosoloogilised vormid ja tavaliselt ei kuulu ARVI enda rühma.
viiruste tootmiseks ja sisaldavad tavaliselt suurt hulka viirusosakeste kokkupanemise ajal "kasutamata" viiruskomponente. Viirusosakeste vabanemine rakust võib toimuda kahel viisil: lihtsates viirustes - "plahvatusliku" mehhanismi abil koos peremeesraku hävitamisega ja keeruliste viiruste korral - "pungamise teel". Sel juhul saavad kompleksviirused oma ümbrise peremeesrakust.
Enamiku ARVI viiruste kasvatamine on üsna lihtne (koronaviirused on erand). Nende viiruste kultiveerimise optimaalne laborimudel on rakukultuur. Iga viirusrühma jaoks valiti välja kõige tundlikumad rakud (adenoviiruste puhul - HeLa rakud, embrüonaalsed neerurakud; koroonaviiruste puhul - embrüorakud ja hingetoru rakud jne). Nakatunud rakkudes põhjustavad viirused CPE-d, kuid need muutused ei ole enamiku ARVI patogeenide puhul patognoomilised ega võimalda tavaliselt viirusi tuvastada. Rakukultuure kasutatakse ka tsütolüütilise aktiivsusega patogeenide (näiteks adenoviirused) tuvastamiseks. Selleks kasutatakse rakukultuuris olevate viiruste bioloogilise neutraliseerimise nn reaktsiooni (viiruste RBN või RN). See põhineb viiruste tsütolüütilise toime neutraliseerimisel tüübispetsiifiliste antikehade poolt.
Epidemioloogia. "Hingamisteede" viiruseid leidub kõikjal. Nakkuse allikas on haige inimene. Peamine nakkuse edasikandumise mehhanism on aerogeenne, marsruudid on õhus levivad tilgad (köhimisel, aevastamisel), harvemini - õhus lendlev tolm. Samuti on tõestatud, et mõned ARVI patogeenid võivad levida kontakti kaudu (adeno-, rino- ja PC-viirused). Keskkonnas on hingamisteede viiruste resistentsus keskmine, nakkavus säilib eriti hästi madalatel temperatuuridel. Jälgida saab enamiku ägedate hingamisteede viirusnakkuste hooajalisust, mis esinevad sagedamini külmal aastaajal. Esinemissagedus on suurem linnaelanike seas. Soodustavad ja raskendavad tegurid on passiivne ja aktiivne suitsetamine, hingamisteede haigused, füsioloogiline stress, vähenenud üldine organismi vastupanuvõime, immuunpuudulikkuse seisundid ja mittenakkuslikud haigused, mille puhul neid täheldatakse.
Haigestuvad nii lapsed kui täiskasvanud, kuid sagedamini lapsed. Arenenud riikides haigestub suurem osa lasteaias ja lasteaias käivatest koolieelikutest ARVI-d 6-8 korda aastas ning need on enamasti rinoviiruste põhjustatud infektsioonid. Loomulik passiivne immuunsus ja rinnaga toitmine moodustavad vastsündinutel (kuni 6-11 kuud) kaitse ARVI vastu.
Patogenees. Infektsiooni sisenemispunkt on ülemised hingamisteed. Hingamisteede viirused nakatavad rakke, kinnitades nende aktiivsed keskused spetsiifiliste retseptoritega. Näiteks peaaegu kõigis rinoviirustes seonduvad kapsiidvalgud adhesiooniretseptori ICAM-1 molekulidega, et seejärel siseneda fibroblastidesse ja teistesse tundlikesse rakkudesse. Paragripiviiruste puhul kinnituvad superkapsiidvalgud rakupinnal olevate glükosiidide külge, koroonaviiruste puhul kinnitumine toimub raku glükoproteiini retseptoritega seondumise teel, adenoviirused interakteeruvad rakuliste integriinidega jne.
Enamik hingamisteede viiruseid replitseerub lokaalselt hingamisteede rakkudes ja põhjustab seetõttu ainult lühiajalist vireemiat. ARVI lokaalsed ilmingud on enamasti põhjustatud põletikuliste vahendajate, eriti bradükiniinide toimest. Rinoviirused põhjustavad tavaliselt nina limaskesta epiteeli väiksemaid kahjustusi, kuid PC-viirus on palju hävitavam ja võib põhjustada hingamisteede epiteeli nekroosi. Mõned adenoviirused on tsütotoksilise aktiivsusega ja tekitavad kiiresti tsütopaatilise toime ja nakatunud rakkude äratõukereaktsiooni, kuigi tavaliselt ei levi viirus ise piirkondlikest lümfisõlmedest kaugemale. Pinnapealse epiteeli turse, rakuline infiltratsioon ja ketendus patogeeni lokaliseerimise kohas on iseloomulikud ka teistele ägedatele hingamisteede viirusnakkustele. Kõik see loob tingimused sekundaarsete bakteriaalsete infektsioonide lisandumiseks.
Kliinik. Erineva etioloogiaga ägedate hingamisteede viirusnakkuste korral võib kliiniline pilt olla sarnane. Haiguse kulg võib lastel ja täiskasvanutel oluliselt erineda. ARVI-d iseloomustab lühike inkubatsiooniperiood. Haigused on enamasti lühiajalised, joove on kerge või mõõdukas. Sageli tekivad ägedad hingamisteede viirusnakkused isegi ilma olulise temperatuuri tõusuta. Iseloomulikud sümptomid on ülemiste hingamisteede katarr (larüngiit, farüngiit, trahheiit), riniit ja rinorröa (rinoviirusnakkuse korral esineb sageli isoleeritud nohu ja kuiv köha). Põrgus-
Noviraalne infektsioon võib olla seotud farüngokonjunktiviidi ja lümfadenopaatiaga. Lastel on PC-viiruste põhjustatud infektsioonid tavaliselt rasked. Sel juhul on kahjustatud hingamisteede alumised osad, tekib bronhioliit, äge kopsupõletik ja astmaatiline sündroom. ARVI-ga areneb sageli keha sensibiliseerimine.
Enamik praktiliselt tervete inimeste tüsistusteta ägedaid hingamisteede viirusinfektsioone ei ole aga rasked ja lõppevad nädala jooksul patsiendi täieliku paranemisega, isegi ilma intensiivse ravita.
ARVI kulg on sageli keeruline, kuna infektsioonijärgse immuunpuudulikkuse taustal tekivad sekundaarsed bakteriaalsed infektsioonid (näiteks sinusiit, bronhiit, kõrvapõletik jne), mis raskendavad oluliselt haiguse kulgu ja pikendavad selle kestust. Kõige raskem "hingamisteede" tüsistus on äge kopsupõletik (viiruslik-bakteriaalne kopsupõletik on raske, mis sageli põhjustab patsiendi surma hingamisteede epiteeli massilise hävimise, hemorraagia ja kopsude abstsesside moodustumise tõttu). Lisaks võivad ARVI kulgu komplitseerida neuroloogilised häired, südame-, maksa- ja neerufunktsiooni häired, samuti seedetrakti kahjustuse sümptomid, mis võivad olla tingitud nii viiruste endi toimest kui ka lagunemissaaduste mürgistest mõjudest. nakatunud rakkudest.
Immuunsus. Kõige olulisem roll korduvate haiguste eest kaitsmisel on kahtlemata kohaliku immuunsuse seisundil. Ägedate hingamisteede viirusnakkuste korral on organismi suurimateks kaitsefunktsioonideks viirust neutraliseeriv spetsiifiline IgA (pakkudes lokaalset immuunsust) ja rakuline immuunsus. Antikehad toodetakse tavaliselt liiga aeglaselt, et olla haiguse ajal tõhusad kaitsemehhanismid. Teine oluline tegur keha kaitsmisel ARVI viiruste eest on al-interferooni kohalik tootmine, mille ilmnemine nina kaudu põhjustab viiruste arvu märkimisväärset vähenemist. ARVI oluline tunnus on sekundaarse immuunpuudulikkuse moodustumine.
Infektsioonijärgne immuunsus enamiku ägedate hingamisteede viirusnakkuste korral on ebastabiilne, lühiajaline ja tüübispetsiifiline. Erandiks on adenoviirusnakkus, millega kaasneb üsna tugeva, aga ka tüübispetsiifilise immuunsuse teke. Suur hulk serotüüpe, viiruste endi suur arv ja mitmekesisus seletavad korduvate ägedate hingamisteede viirusnakkuste sagedast esinemissagedust.
Mikrobioloogiline diagnostika. Uuringu materjaliks on ninaneelu lima, sõrmejälgede tampoonid ja tampoonid kurgust ja ninast.
Ekspressdiagnostika. Tuvastage nakatunud rakkudes viiruse antigeenid. RIF-i (otsesed ja kaudsed meetodid) kasutatakse fluorokroomiga märgistatud spetsiifiliste antikehade, aga ka ELISA abil. Raskesti kasvatatavate viiruste puhul kasutatakse geneetilist meetodit (PCR).
Viroloogiline meetod. IN Pikka aega on ARVI diagnoosimise peamiseks suunaks olnud rakukultuuride nakatumine hingamisteede sekretsioonidega viiruste kasvatamiseks. Viiruste näitamine nakatunud laborimudelites toimub CPE, aga ka RHA ja hemadsorptsiooni abil (hemaglutineeriva aktiivsusega viiruste puhul), inklusioonide moodustamise teel (intranukleaarsed inklusioonid adenoviiruse infektsiooni korral, tsütoplasmaatilised inklusioonid perinukleaarses tsoonis reoviiruse infektsiooni korral jne. .), samuti “naastude” ja “värvitesti” moodustumisega. Viirused tuvastatakse antigeense struktuuri järgi RSK, RPGA, ELISA, RTGA, RBN viirustes.
Seroloogiline meetod. Viirusevastaseid antikehi testitakse paarispatsientide seerumites, mis saadakse 10–14-päevase intervalliga. Diagnoos tehakse siis, kui antikehade tiiter tõuseb vähemalt 4 korda. Sel juhul määratakse IgG tase sellistes reaktsioonides nagu RBN-viirused, RSC, RPGA, RTGA jne. Kuna haiguse kestus ei ületa sageli 5-7 päeva, on seroloogiline uuring tavaliselt mõeldud retrospektiivseks diagnoosimiseks ja epidemioloogiliseks uuringud.
Ravi. Praegu puudub ARVI jaoks tõhus etiotroopne ravi (vastavalt
katsed luua ravimeid, mis toimivad ARVI viirustele, viiakse läbi kahes suunas: viiruse RNA "lahtiriietumise" takistamine ja rakuliste retseptorite blokeerimine). α-interferoonil, mille preparaate kasutatakse intranasaalselt, on mittespetsiifiline viirusevastane toime. Adeno-, rino- ja müksoviiruste rakuvälised vormid inaktiveeritakse oksoliiniga, mida kasutatakse silmatilkade või intranasaalse salvi kujul. Antibiootikumid määratakse ainult sekundaarse bakteriaalse infektsiooni tekkimisel. Peamine ravi on patogeneetiline/sümptomaatiline (sisaldab võõrutusravi, rohkelt sooja jooki, palavikku alandavaid ravimeid, C-vitamiini jne). Raviks võib kasutada antihistamiine. Suure tähtsusega on organismi üldise ja lokaalse vastupanuvõime suurendamine.
Ärahoidmine. Mittespetsiifiline ennetus koosneb epideemiavastastest meetmetest, mis piiravad viiruste levikut ja levikut aerogeenselt ja kontakti teel. Epideemiahooajal on vaja võtta meetmeid, mille eesmärk on suurendada organismi üldist ja kohalikku vastupanuvõimet.
Enamiku ägedate hingamisteede viirusnakkuste spetsiifiline ennetamine ei ole efektiivne. Adenoviirusnakkuse vältimiseks on välja töötatud suukaudsed kolmevalentsed elusvaktsiinid (tüüpi 3, 4 ja 7 tüvedest; manustatuna suukaudselt, kapslites), mida kasutatakse vastavalt epidemioloogilistele näidustustele.
Aeglaste viirusnakkuste tekitajad ehk nn aeglased viirused põhjustavad ajukahjustusi. Subakuutne skleroseeriv panentsefaliit, progresseeruv punetiste panentsefaliit meile juba tuntud leetrite ja punetiste viiruste "südametunnistusel". Need haigused on haruldased, kuid reeglina on need väga rasked ja lõppevad surmaga. Veelgi harvem on progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia, mille põhjustajaks on kaks viirust – polüoomid ja ahvi vakuolatsiooniviirus SV 40. Selle rühma kolmas esindaja, papilloomiviirus, on tavaliste tüügaste tekitaja. Papilloomiviiruste, polüoomiviiruste ja vakuoleeriva viiruse SV 40 lühendatud nimetused moodustasid kogu viiruste rühma - papovaviirused.
Joonis 5 – Leetrite viirus
Teiste aeglaste viirusnakkuste hulgas mainime Creutzfeldt-Jakobi tõbe. Patsientidel väheneb intelligentsus, tekib parees ja halvatus ning seejärel kooma ja surm. Õnneks on selliseid patsiente vähe, ligikaudu üks miljonist.
Sarnase kliinilise pildiga haigus, nimega Kuru, avastati Uus-Guineas suhteliselt väikeste forelaste seas. Haigust seostati rituaalse kannibalismiga – Kuru käest surnud sugulaste ajude söömisega. Suurim nakkusoht oli naistel ja lastel, kes olid otseselt seotud nakkavate ajude ekstraheerimise, ettevalmistamise ja söömisega. Viirused sisenesid ilmselt naha sisselõigete ja kriimustuste kaudu. Kannibalismi keeld, mille saavutas Kuru uurimuse üks pioneeridest, Ameerika viroloog Carlton Gaidushek, viis selle surmava haiguse praktiliselt lõpetamiseni.
Viirused ja vähk.
Kõigist teadaolevatest viiruste ja rakkude kooseksisteerimise viisidest on kõige müstilisem variant, kus viiruse geneetiline materjal kombineeritakse raku geneetilise materjaliga. Selle tulemusena muutub viirus raku normaalseks komponendiks, mis kandub jagunemise käigus edasi põlvest põlve. Algselt uuriti integratsiooniprotsessi üksikasjalikult bakteriofaagi mudeli abil. Juba ammu on teada, et bakterid on võimelised moodustama bakteriofaage ilma nakatumiseta, justkui spontaanselt. Nad annavad oma järglastele edasi bakteriofaagi tootmise võime. Nendest nn lüsogeensetest bakteritest saadud bakteriofaagi nimetatakse mõõdukaks, kui sellega nakatuda tundlikud bakterid, siis bakteriofaag ei paljune ja mikroorganismid ei sure. Nendes bakterites olev bakteriofaag muundub mittenakkuslikuks vormiks. Bakterid kasvavad jätkuvalt hästi toitekeskkonnas, on normaalse morfoloogiaga ja erinevad nakatumata bakteritest ainult selle poolest, et nad omandavad resistentsuse uuesti nakatumise suhtes. Nad annavad bakteriofaagi edasi oma järglastele, milles hävib ja sureb vaid tühine osa (1 10 tuhandest) tütarrakkudest. Näib, et antud juhul võitis bakter võitluses bakteriofaagi vastu. Tegelikult pole see tõsi. Kui lüsogeensed bakterid satuvad ebasoodsatesse tingimustesse, puutuvad kokku ultraviolett- ja röntgenkiirgusega, tugevate oksüdeerivate ainetega jne, aktiveerub "maskeeritud" viirus ja muundub oma täiskuju. Enamik rakkudest laguneb ja hakkab moodustama viiruseid, nagu tavalise ägeda infektsiooni korral. Seda nähtust nimetatakse induktsiooniks ja seda põhjustavaid tegureid kutsutakse indutseerivateks teguriteks.
Lüsogeneesi nähtust on uuritud erinevates laborites üle maailma. Kogunenud on suur hulk katsematerjale, mis näitavad, et parasvöötme bakteriofaagid eksisteerivad bakterite sees nn profaagide kujul, mis on bakteriofaagide liit (integratsioon) bakterikromosoomidega. Profaag paljuneb rakuga sünkroonselt ja moodustab sellega ühtse terviku. Olles omamoodi raku allüksus, täidavad profaagid samal ajal oma funktsiooni - nad kannavad seda tüüpi faagi täisväärtuslike osakeste sünteesiks vajalikku geneetilist teavet. See profaagi omadus realiseerub kohe, kui bakterid satuvad ebasoodsatesse tingimustesse; indutseerivad tegurid katkestavad seosed bakterikromosoomi ja profaagi vahel, aktiveerides selle. Lüsogenees on looduses laialt levinud. Mõnes bakteris (näiteks stafülokokid, tüüfusebakterid) on peaaegu iga esindaja lüsogeenne.
Teadaolevalt põhjustavad umbes 40 viirust leukeemiat, vähki ja sarkoomi külmaverelistel loomadel (konnad), roomajatel (maod), lindudel (kanad) ja imetajatel (hiired, rotid, hamstrid, ahvid). Selliste viiruste sissetoomisel tervetele loomadele täheldatakse pahaloomulise protsessi arengut. Mis puutub inimestesse, siis siin on olukord palju keerulisem. Peamine raskus töös viirustega – inimese vähi ja leukeemia tekitajate rolli kandidaatidega – tuleneb sellest, et tavaliselt ei ole võimalik sobivat laborilooma välja valida. Hiljuti avastati aga viirus, mis põhjustab inimestel leukeemiat.
Nõukogude viroloog L.A. Zilber aastatel 1948-1949 töötas välja vähi päritolu virogeneetilise teooria. Eeldatakse, et viiruse nukleiinhape ühineb raku päriliku aparaadiga (DNA), nagu eespool kirjeldatud bakteriofaagidega lüsogeneesi puhul. Selline teostus ei toimu ilma tagajärgedeta: rakk omandab hulga uusi omadusi, millest üks on võime kiiresti paljuneda. See loob noorte, kiiresti jagunevate rakkude fookuse; nad omandavad võime kontrollimatult kasvada, mille tulemusena moodustub kasvaja.
Onkogeensed viirused on passiivsed ega ole võimelised rakku hävitama, kuid võivad põhjustada selles pärilikke muutusi ning kasvajarakud justkui ei vaja enam viiruseid. Tõepoolest, viiruseid ei tuvastata sageli juba väljakujunenud kasvajates. See võimaldas eeldada, et viirused mängivad kasvaja tekkes tiku rolli ega pruugi tekkivas tulekahjus osaleda. Tegelikult on viirus kasvajarakus pidevalt olemas ja hoiab seda degenereerunud olekus.
Hiljuti on tehtud väga olulisi avastusi vähi tekkemehhanismi kohta. Varem märgiti, et pärast rakkude nakatamist onkogeensete viirustega täheldatakse ebatavalisi nähtusi. Nakatunud rakud jäävad tavaliselt normaalseks ja haiguse tunnuseid ei ole võimalik tuvastada. Samal ajal tundub, et viirus rakkudes kaob. Onkogeensetes RNA-d sisaldavates viirustes leiti spetsiaalne ensüüm – pöördtranskriptaas, mis sünteesib DNA RNA-ks. Kui DNA koopiad on loodud, ühinevad need rakkude DNA-ga ja edastatakse nende järglastele. Neid niinimetatud proviiruseid võib leida erinevate onkogeensete viirustega nakatunud loomade rakkude DNA-st. Nii et integratsiooni puhul on viiruste “salateenus” maskeeritud ja ei pruugi end pikka aega näidata. Lähemal uurimisel selgub, et see maskeering on puudulik. Viiruse olemasolu saab tuvastada uute antigeenide ilmumise järgi rakkude pinnale – neid nimetatakse pinnaantigeenideks. Kui rakud sisaldavad onkogeenseid viirusi, omandavad nad tavaliselt võime kontrollimatult kasvada või transformeeruda ning see omakorda on peaaegu esimene pahaloomulise kasvu tunnus. On tõestatud, et transformatsiooni (rakkude üleminekut pahaloomulisele kasvule) põhjustab spetsiaalne valk, mis on kodeeritud viiruse genoomis. Juhuslik jagunemine toob kaasa koldeid või transformatsioonikoldeid. Kui see juhtub kehas, tekib vähieelne kasvaja.
Uute pinnakasvaja antigeenide ilmumine rakumembraanidele muudab need keha jaoks "võõraks" ja immuunsüsteem hakkab neid sihtmärgina ära tundma. Aga miks siis kasvajad arenevad? Siin siseneme spekulatsioonide ja oletuste valdkonda. Teadaolevalt tekivad kasvajad vanematel inimestel sagedamini, kui immuunsüsteem muutub vähem aktiivseks. Võimalik, et transformeeritud rakkude jagunemise kiirus, mis on kontrollimatu, ületab immuunvastuse. Võib-olla lõpuks ja selle kohta on palju tõendeid, onkogeensed viirused pärsivad immuunsüsteemi või, nagu öeldakse, on neil immunosupressiivne toime. Mõnel juhul põhjustavad immuunsupressiooni kaasuvad viirushaigused või isegi ravimid, mida patsiendile manustatakse näiteks elundi või koe siirdamise ajal, et pärssida hirmuäratavat äratõukereaktsiooni.
Kasulikud viirused.
Samuti on kasulikud viirused. Esiteks eraldati ja testiti baktereid söövad viirused. Nad tegelesid kiiresti ja halastamatult oma lähimate sugulastega mikrokosmoses: katku batsillid, kõhutüüfus, düsenteeria, koolera vibrioonid sulasid sõna otseses mõttes meie silme all pärast nende kahjutu välimusega viirustega kohtumist. Loomulikult hakati neid laialdaselt kasutama paljude bakterite põhjustatud nakkushaiguste (düsenteeria, koolera, kõhutüüfus) ennetamiseks ja raviks. Esimestele õnnestumistele järgnesid aga ebaõnnestumised. Selle põhjuseks oli asjaolu, et inimkehas ei toiminud bakteriofaagid bakteritele nii aktiivselt kui katseklaasis. Lisaks kohanesid bakterid bakteriofaagidega väga kiiresti ja muutusid nende toime suhtes tundetuks. Pärast antibiootikumide avastamist taandusid bakteriofaagid kui ravim tagaplaanile. Kuid neid kasutatakse siiani edukalt bakterite äratundmiseks, sest... Bakteriofaagid suudavad väga täpselt leida "oma bakterid" ja need kiiresti lahustada. See on väga täpne meetod, mis võimaldab määrata mitte ainult bakterite tüüpe, vaid ka nende sorte.
Kasulikuks osutusid viirused, mis nakatavad selgroogseid ja putukaid. 20. sajandi 50. aastatel oli Austraalias terav probleem võitluses metsikute küülikutega, kes jaanitirtsudest kiiremini hävitasid saaki ja põhjustasid tohutut majanduslikku kahju. Nende vastu võitlemiseks kasutati müksomatoosi viirust. 10-12 päeva jooksul on see viirus võimeline hävitama peaaegu kõik nakatunud loomad. Selle levitamiseks küülikute seas kasutati nakatunud sääski "lendavate nõeltena".
Viiruste edukast kasutamisest kahjurite hävitamiseks on teisigi näiteid. Kõik teavad röövikute ja saekärbeste tekitatud kahju. Nad söövad kasulike taimede lehti, ähvardades mõnikord aedu ja metsi. Nendega võitlevad nn polühedroosi ja granuloosi viirused. Väikestes piirkondades pihustatakse neid pihustuspüstolitega ja suurte alade töötlemiseks kasutavad neid lennukid. Seda tehti Californias lutsernipõlde mõjutanud röövikutega võitlemisel ja Kanadas männisae kärbse hävitamiseks. Samuti on paljutõotav kasutada viiruseid kapsast ja peeti nakatavate röövikute tõrjumiseks ning koduliblikate hävitamiseks.
Kesknärvisüsteemi kahjustused viiruslike virioonide või nakkuslike prioonide poolt, mis tekivad pärast pikka varjatud (inkubatsiooni) perioodi. Kliiniliselt iseloomustab parees, hüperkinees, väikeaju funktsioonide häired, vaimsed häired, kognitiivne langus kuni sügava dementsuseni. Diagnoosimisel kasutatakse neuroloogilist uuringut, aju tomograafiat, tserebrospinaalvedeliku analüüsi ja viirusevastaste antikehade määramist veres. Ravi viiakse läbi sümptomaatiliste vahenditega.
Üldine informatsioon
Kesknärvisüsteemi aeglaste infektsioonide mõiste hõlmab mitmeid neuroloogilisi haigusi, mida põhjustavad virioonid (viiruseosakesed) ja prioonid (viirusetaolised valgud). Esimesed andmed avaldas 1954. aastal Islandil teadlane, kes oli pikka aega jälginud lammaste seni kirjeldamata kesknärvisüsteemi haigusi. Autor andis neile nimeks aeglased infektsioonid. 1957. aastal ilmus kirjeldus uuest haigusest - kuru, mis on levinud Uus-Guinea elanike seas. Haigus vastas täielikult aeglaste infektsioonide kriteeriumidele ja avas inimeste sarnaste patoloogiate loendi, mis kasvab jätkuvalt. Kesknärvisüsteemi aeglased infektsioonid on haruldane nosoloogiate rühm, täpseid andmeid esinemissageduse kohta pole kogutud. Mõned vormid on üldlevinud, teised on endeemilised.
Aeglaste kesknärvisüsteemi infektsioonide põhjused
Patogeenide omaduste uurimine võimaldas kindlaks teha infektsioonide viirusliku olemuse. Varem eeldati ekslikult, et spetsiifilised viirustekitajad toimivad patogeenidena. Seejärel oli võimalik tuvastada kaks patoloogia esinemise etioloogilist tegurit: viirused ja prioonid.
- Viirused. Praegu on spetsiifilise etioloogia teooria ümber lükatud, kinnitatud on levinud viiruste roll: polüoomiviirus, flaviviirus, tsütomegaloviirus, leetrid, punetised, herpes simplex viirused. Aeglased nakkusprotsessid kesknärvisüsteemis arenevad viiruse püsimise tõttu organismis mitu aastat pärast haiguse tüüpilist vormi. Nakatumine võib toimuda õhus olevate tilkade, toitumis-, parenteraalse või transplatsentaarse kaudu.
- Prioonid. Need on valgud, millel on mõned viiruste omadused; erinevalt viimastest ei ole neil DNA-d ega RNA-d. Nakkuslikud prioonid põhjustavad haiguse arengut, muutes sarnased normaalsed närvirakkude valgud patoloogilisteks. Nakatumine toimub nakatunud loomade ebapiisavalt kuumtöödeldud liha tarbimise, patogeenseid prioone sisaldavate kudede siirdamise, vereülekande ja neurokirurgiliste sekkumiste kaudu.
Pole täpselt teada, mis põhjustab viiruste püsimist paljude aastate jooksul, mis jäävad tavalisest infektsioonist paranenud patsientide kehasse. Võimalikud põhjused hõlmavad virioonide defektset struktuuri, immuunsüsteemi puudulikkust, millega kaasneb antikehade tootmise vähenemine, ja proliferatsiooniprotsesside aktiveerimist viirusega nakatunud rakkudes.
Patogenees
Ühine patogeneetiline tunnus, mis ühendab erinevaid aeglaseid infektsioone, on patoloogia pikaajaline varjatud areng, millega kaasneb patogeeni kuhjumine ajukudedesse. Pärast viirushaigust (tavaliselt emakas või varases lapsepõlves) jäävad patogeenid ajurakkudesse inaktiivsel kujul. Nende aktiveerimise põhjused ja mehhanismid ei ole kindlaks tehtud. Aktiivsesse faasi sisenedes põhjustavad patogeenid kesknärvisüsteemis põletikuliste muutuste järkjärgulist arengut.
Kui prioon rakku siseneb, interakteerub see selle sees asuva geeniga, mis viib sarnaste prioonide sünteesini normaalsete rakuvalkude asemel. Pikk latentne periood on tingitud prioonide ajju sisenemiseks kuluvast ajast ja sünteesitud patoloogiliste valkude rakusisese akumuleerumise pikast protsessist. Ebanormaalse valgusünteesi tulemus on metaboolsed muutused, mis põhjustavad neuroni surma.
Aeglaste infektsioonide morfoloogiline pilt on üsna varieeruv. Kõige sagedamini täheldatakse kesknärvisüsteemi kudedes glioosi fookuste ja demüeliniseerivate piirkondade moodustumist. Protsessi tõeliselt viirusliku etioloogiaga on tüüpiline perivaskulaarsete lümfotsüütide infiltraatide ja astrotsütoosi fookuste moodustumine. Morfoloogilised muutused mõjutavad aju erinevaid piirkondi ja on sageli laialt levinud.
Klassifikatsioon
Kesknärvisüsteemi aeglastel infektsioonidel on erinev kliiniline pilt, kuid haiguse käigu teatud tunnused on seotud nende viiruse või priooni tekkega. Seda arvesse võttes jagatakse neuroloogias haigused etioloogilise põhimõtte järgi:
- Virion- põhjustatud tüüpilistest viirustest . Sellega kaasneb spetsiifiliste viirusevastaste antikehade tootmine. Kõige levinumad on alaäge skleroseeriv panentsefaliit, progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia ja punetiste panentsefaliit.
- Prioonne- põhjustatud prioonvalkudest. Nakkuslike prioonide lähedane sarnasus keha rakusiseste valkudega määrab immuunvastuse peaaegu täieliku puudumise nende sissetoomisel. Enamik juhtudest on Creutzfeldt-Jakobi tõbi. Priooninfektsioonide hulka kuuluvad ka fataalne perekondlik unetus, kuru ja Gerstmanni sündroom.
Aeglaste kesknärvisüsteemi infektsioonide sümptomid
Selle rühma haiguste ühiseks tunnuseks on aeglane, märkamatu algus ilma temperatuurireaktsioonita. Iseloomulik on prodromaalne periood, mille puhul täheldatakse ärrituvust, emotsionaalset tasakaalutust, patsiendi hajameelsust, kergeid koordinatsioonihäireid ja ebakindlust kõndimisel. Kliinilise manifestatsiooni perioodi iseloomustab sümptomite järkjärguline suurenemine, mis kestab 1-3 nädalat. Tüüpilised on ekstrapüramidaalsed ja püramidaalsed häired, ataksia, vaimsed häired ja kognitiivne langus.
Ekstrapüramidaalseteks sümptomiteks on hüperkinees (atetoos, treemor, düstoonilised sündroomid), mõnikord bradükineesia, parkinsonismi jäikus. Püramidaalsed liikumishäired esinevad progresseeruva hemi- ja tetrapareesi kujul. Võimalik kraniaalnärvide kahjustus, mis väljendub näolihaste pareesis, kuulmiskaotuses, nägemise hägususes, neelamisraskustes jne. Vaimset kõrvalekallet iseloomustavad eufooria, foobiate, deliiriumi, segasuse ja fragmentaarsete hallutsinatsioonide episoodid. Kõigi aeglaste infektsioonidega kaasneb intellektuaalsete funktsioonide (mälu, mõtlemine, tähelepanu) järkjärguline halvenemine, mille tulemuseks on sügav dementsus. Kõnehäireid põhjustavad nii sensomotoorne afaasia kui ka kognitiivne defitsiit. Terminaalses staadiumis täheldatakse mutismi - kõne puudub täielikult.
Iga üksiku infektsiooni sümptomitel on oma eripärad. Creutzfeldt-Jakobi tõbe ja punetiste panentsefaliiti iseloomustab väikeaju ataksia. Surmaga lõppeva unetuse iseloomulik kliiniline ilming on unetus, mis viib patsiendi vaimse ja füüsilise kurnatuseni. Kuru tõve põhisümptom on treemor ja tüüpiline on vägivaldne naeratus. Gerstmann-Straussler-Scheinkeri sündroom esineb lihaste hüpotoonia ja kõõluste reflekside pärssimise korral.
Iseloomulik "aeglane" viitab pikale inkubatsiooniperioodile ja infektsioonide järkjärgulisele avaldumisele. Sümptomite edasine areng toimub üsna kiiresti ja 8-12 kuu jooksul (harvemini 2-4 aasta jooksul) viib patsiendi lõppstaadiumisse. Selles etapis esineb peaaegu täielik liikumatus, sügav dementsus, mutism, teadvusehäired (stuupor, kooma). 100% juhtudest täheldatakse surmavat tulemust.
Diagnostika
Kuna aeglased infektsioonid on haruldased haigused, ei ole neid lihtne diagnoosida. Mittespetsiifilised kliinilised sümptomid ja raskused põhjustava viiruse ja nakkusliku priooni eraldamisel raskendavad diagnoosimist. Diagnostiline otsing viiakse läbi järgmiste uuringute raames:
- Anamneesi kogumine. Väga oluline on küsida minevikus (võimalik, et emakas) põdetud infektsioonide, kudede siirdamise operatsioonide kohta. Uuring hõlmab prodromaalsete sümptomite ja patoloogiliste ilmingute ilmnemise tunnuste tuvastamist.
- Neuroloogilise seisundi hindamine. Neuroloogid uurivad motoorset, sensoorset, refleksi, kognitiivset sfääri, koordinatsiooni. Saadud andmete põhjal moodustub pilt multifokaalsest kahjustusest, mis näitab ajukudede patoloogiliste muutuste hajusat olemust.
- Neuroimaging. See viiakse läbi aju MRI, CT, MSCT abil. Tomograafia määrab multifokaalse ajukahjustuse demüelinisatsiooni, degeneratsiooni ja atroofia kujul. Täheldatakse vatsakeste suurenemist, mis näitab hüdrotsefaalia esinemist.
- Tserebrospinaalvedeliku uurimine. Materjal saadakse lumbaalpunktsiooniga. Põletikuliste muutuste puudumine tserebrospinaalvedelikus võimaldab välistada tüüpilised neuroinfektsioonid. Tehakse PCR-uuringuid, mille eesmärk on tuvastada tõenäoliste patogeenide DNA ja analüüsida viirusevastaste antikehade olemasolu. Infektsiooni virioni geneesi korral võimaldavad need meetodid patogeeni kindlaks teha 70–90% patsientidest.
- Antikehade vereanalüüs. Informatiivne viirusliku etioloogia korral. See viiakse läbi leetrite ja punetiste vastaste antikehade määramisega. Korduvad uuringud, mis näitavad tiitri tõusu viiruse aktiveerimise perioodil, on diagnostiliselt olulised.
- Aju biopsia. Teostatakse äärmisel vajadusel. Biopsiaproovide uurimine võimaldab tuvastada prioonide intraneuronaalset akumulatsiooni. Siiski on biopsia käigus võimalus, et võetakse osa muutumatust koest.
Prognoos ja ennetamine
Aeglased kesknärvisüsteemi infektsioonid jäävad surmaga lõppevateks haigusteks. Patsientide surm totaalse ajukahjustuse tõttu saabub keskmiselt 1-2 aasta jooksul alates kliiniliste sümptomite tekkimisest. Pikimat eluiga täheldatakse Gerstmanni sündroomiga patsientidel - 3-5 aastat. Ennetavad meetmed taanduvad viirusnakkuste leviku tõkestamisele ja immuunsuse õige taseme säilitamisele. Leetrite ja punetiste puhul on võimalik spetsiifiline ennetamine, mis viiakse läbi laste kohustusliku vaktsineerimisega sobivate vaktsiinidega. Prioonhaiguste ennetamise meetodeid ei ole leitud, kuna puuduvad meetodid prioonide määramiseks siirdatud kudedes ja veretoodetes.
ZUEV V.A., 2014 UDC 616&9-022&6%005
Inimeste ja loomade aeglane nakatumine
FSBI "Epidemioloogia ja mikrobioloogia uurimisinstituut, mis on oma nime saanud. N.F. Gamaleja" Venemaa tervishoiuministeerium, 123098, Moskva
Ülevaade, mis on pühendatud 60. aastapäevale inimeste ja loomade viirustest ja prioonidest põhjustatud aeglaste nakatumiste uurimisest.
Märksõnad: aeglane infektsioon; püsivus; viirused; prioonid.
inimeste ja loomade aeglane nakatumine
Gamaleya Epidemioloogia ja Mikrobioloogia Teadusliku Uurimise Instituut, Venemaa tervishoiuministeerium
Föderatsioon, 123098, Moskva, Venemaa
See ülevaade on pühendatud 60. aastapäevale inimeste ja loomade viirustest ja prioonidest põhjustatud aeglaste nakkuste uurimise kohta.
Märksõnad: aeglane infektsioon; püsivus; viirused; prioonid.
Aeglaste infektsioonide (SI) uurimise ajalugu teadusliku probleemina sai alguse 1954. aastal – hetkest, mil Reykjaviki Eksperimentaalse Patoloogia Instituudi (Island) professor V. Sigurdsson pidas Londoni Ülikoolis oma kuulsaid loenguid. Juba ammu enne seda kutsusid V. Sigurdssoni Islandi põllumehed välja selgitama saare eri farmides lammaste massiliste haiguste põhjuseid. Ta kohtas nende tõeliselt erinevate haiguste väga erinevaid kliinilisi ilminguid, mille hulgas oli märke loomadel kesknärvisüsteemi kahjustustest ja hingamiselundite häiretest. Vaatamata sümptomite erinevustele avastas V. Sigurdsson aga nende haiguste vahel teatud sarnasused: ebatavaliselt pikk peiteaeg (aastad), protsessi aeglaselt progresseeruv iseloom, ebatavalised elundite ja kudede kahjustused ning vältimatu surm. Just need neli märki olid aluseks selliste haiguste nimetustele nagu MI.
Kolm aastat hiljem avaldasid D. Gajdusek ja V. Zigas oma uurimistöö tulemused Uus-Guinea saarel, kus kannibalide paapualaste seas oli laialt levinud surmav haigus kuru. Peagi ilmnes tänu Hadlow tehtud analüüsi tulemustele inimeste kuru ja lammaste skreipi kliiniliste ilmingute, epidemioloogiliste näitajate ja patomorfoloogilise pildi suur sarnasus. See tähendas, et MI-d võivad mõjutada mitte ainult loomi, vaid ka inimesi. Selline oletus suurendas oluliselt huvi MI ja loomulikult ka nende põhjuste väljaselgitamise vastu. Meenutagem, et siis, 20. sajandi keskel, oli meditsiinilise viroloogia kiire arengu periood, mis oli seotud uute viiruste – ägedate palavikuliste haiguste tekitajate – jätkuvate avastustega. See teeb selgeks, miks MI patogeenide otsimisel valitses arvamus, et neil on viirus
loodus. Ja peagi hakkas see oletus tõesti tõeks saama.
1960. aastal eraldati V. Sigurdssoni laboris visna viirus – tüüpilise lamba MI tekitaja, mida autor kirjeldas oma esimestes loengutes. Morfoloogiliste ja biokeemiliste omaduste poolest osutus visnaviirus lähedaseks üldtuntud onkornaviirustele. See avastus tugevdas veelgi vaadet MI viiruslikule olemusele. Ja peagi saadi selle idee kasuks veel üks argument: tuvastati 1933. aastast tuntud laste ja noorukite MI viiruslik olemus - alaäge skleroseeriv panentsefaliit (SSPE), surmaga lõppev haigus, mille põhjustasid, nagu selgus, leetrid. viirus. Niigi aeglaste viirusnakkuste (MVI) probleemi edasist arengut iseloomustas erakordne dünaamilisus: olles sündinud veterinaarmeditsiini raames, sisenes probleem enesekindlalt meditsiini, kui MVI-sid kirjeldati korduvalt inimestel (tabel 1).
Vaatamata sellele, et iga MI areng põhineb samal protsessil – patogeeni püsivusel – osutus iga konkreetse haiguse patogeneesi kujunemise mehhanism väga erinevaks. Näiteks kaasasündinud punetiste korral põhjustab viirus nakatunud rakkude proliferatsiooni ja elujõulisuse märgatavat langust, mis põhjustab loote elundite ja kudede moodustumise ja arengu häireid. Ja mida varem see juhtub, seda suurem on sünnil registreeritud kõrvalekallete arv, mis sageli ei sobi kokku eluga. Leetrite viiruse põhjustatud SSPE tekkega näitasid vereseerumis ja tserebrospinaalvedelikus väga suures kontsentratsioonis (1:16 000!) tuvastatud leetritevastased antikehad otseselt selle haiguse patogeneesi muid mehhanisme. Selgus, et lapse varajane (enne 2. eluaastat) kokkupuude leetritega suurendab SSPE tekkeriski, mis on tingitud defektsete vormide kuhjumisest organismis.
Kirjavahetuseks: Zuev Viktor Abramovitš, MD. teadused, prof.; e-post: [e-postiga kaitstud] Kirjavahetus: Victor Zuev, MD, PhD, DSc, prof.; e-post: [e-postiga kaitstud]
Tabel 1 Aeglased viirusinfektsioonid inimestel
Haiguse nimi
Patogeen
Subakuutne leetritejärgne leukoentsefaliit
Progresseeruv kaasasündinud punetised
Progresseeruv punetiste panentsefaliit
Subakuutne herpeetiline entsefaliit
Subakuutne adenoviiruslik entsefaliit
Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia
Krooniline nakkuslik mononukleoos
Tsütomegaloviiruse ajukahjustus
Koževnikovi epilepsia ja progresseeruv bulbaarparalüüs
Krooniline meningoentsefaliit immuunpuudulikkuse korral
Viiruslik B-hepatiit
Viiruslik C-hepatiit
Viiruslik hepatiit D
Viiruslik hepatiit G
Viiruslik hepatiit TTV
Omandatud immuunpuudulikkuse sündroom
T-rakuline lümfoom
Balkani endeemiline nefropaatia
Marutaud
Lümfotsüütiline kooriomeningiit Aeglane gripiinfektsioon
Paramüksoviirus – leetrite viirus
Togaviirus – punetiste viirus Sama
Herpes simplex viiruse 7. ja 32. tüüpi adenoviirused
Papovaviirused - JC ja OV-40 viirused
Herpetoviirus - Epstein-Barri viirus
Tsütomegaloviirus
Puukentsefaliidi viirus
Poliomüeliidi ja ECHO viirused
B-hepatiidi viirus
C-hepatiidi viirus
D-hepatiidi viirus
G-hepatiidi viirus
Parvaviirus (?) – TTV
AIDSi viirus
Onkornaviirused HTLV-I ja HTLV-II
Klassifitseerimata viirus
Marutaudi viirus
A-gripiviirus
viirus, mis põhjustab immunokompetentsete rakkude kerget, kuid pidevat antigeenset stimulatsiooni, põhjustades antikehade hüperproduktsiooni, mis neutraliseerivad pinnapealseid viirusspetsiifilisi valke, kuid hoiavad raku kättesaamatuna tsütotoksilistele lümfotsüütidele või immuunlüüsile komplemendi toimel. Me täheldame veel ühte patogeneesi unikaalsuse näidet aeglase gripiinfektsiooni tekkes mõnel imetajate (hiirte) järglastel, kes on sündinud katseliselt gripiviirusega nakatunud emasloomadest või emastest viirusekandjatest. Sel juhul on patogeneesi mehhanism tingitud interleukiin-1 sünteesi rikkumisest makrofaagides, mis põhjustab loote raske immuunpuudulikkuse arengut. Selle tulemusena areneb järglastel gripiinfektsioonile nii iseloomuliku põletikulise reaktsiooni asemel välja esmane degeneratiivne protsess peaaegu kõigis elundites ja kudedes kuni aju spongioosse entsefalopaatia tekkeni. Need kahtlemata õnnestumised uute MVI-de kirjeldamisel ja nende mehhanismide selgitamisel olid täiendavaks stiimuliks uute MVI-de otsimisel mitte ainult inimestel, vaid ka loomadel (tabel 2).
Ei ole raske mõista, et algusest peale kogu probleem
Inimeste ja loomade müokardiinfarkti esitleti ja arendati kui viroloogilist haigust, millel oli ja on endiselt märkimisväärseid põhjuseid, eriti kuna peaaegu kuni viimase ajani, kuigi "mitte nagu laviin", uute MVI-de kirjeldamine jätkub. Hea näide on inimese immuunpuudulikkuse viiruste avastamine, mis on võimelised moodustama nakkusprotsessi tüüpilise aeglase vormi inkubatsiooniperioodiga kuni 12 aastat. Samal ajal hakkasid juba esimestel aastatel identifitseeritud MVI-sid eristava etioloogilise, patogeneetilise ja kliinilise mitmekesisuse taustal kirjanduses ilmuma aruanded, mis kirjeldavad inimeste ja loomade MI-de erilist rühma, milles ilmnevad patomorfoloogilised muutused. organismis iseloomustab väga märkimisväärne ühtlus: kehas puuduvad põletikunähud ja koos sellega areneb kesknärvisüsteemis ajus ja mõnikord ka seljaajus aeglaselt progresseeruv pilt väljendunud esmasest degeneratiivsest protsessist. Muutused väljenduvad neuronite surma mustris, amüloidnaastude kuhjumises ja raskes glioosis. Selle tulemusena viivad kõik need muutused ajukoe nn spongioosse seisundi (spongiosus) moodustumiseni, mis oli aluseks selle haiguste rühma nimetamisel transmissiivseteks spongioosseteks entsefalopaatiateks (TSE). Just seda patohistoloogilist pilti demonstreeris 1954. aastal V. Sigurdsson ühes oma loengus, kus ta kirjeldas lammaste ammutuntud MI-d – skreipi, mida iseloomustavad tugeva nahaärrituse tunnused, erutuvus ja liigutuste koordinatsioonihäired. Esiteks areneb ataksia ja seejärel looma võimetus seista. Kõik need ilmingud loovad väga tüüpilise pildi, mis muudab diagnoosi lihtsamaks. Haigus areneb aeglaselt, kestab mitu kuud kuni mitu aastat ja lõpeb progresseeruva kurnatuse taustal alati looma surmaga. Vaatamata selle laialdasele esinemisele erinevates riikides, jäi selle haiguse olemus teadmata ja skreipi peeti pikka aega puhtalt põllumajandusprobleemiks. Skreipi aeglane uurimine oli suuresti tingitud vajadusest teha katseid lammastega; haiguse edukas edasikandumine hiirtele ja teistele laboriloomadele osutus pöördepunktiks selle haiguse ja tegelikult kogu selle haiguse uurimise ajaloos. probleem sisse
Tabel 2 Loomade aeglased viirusnakkused
Haiguse nimi
Patogeen
Hobuste nakkav aneemia
Borna haigus Aleuudi naaritsa haigus
Hiirte lümfotsüütiline kooriomeningiit
Koerte marutaudi sigade Aafrika katk
Hiirte aeglane gripiinfektsioon
Visna viirus
Hobuste nakkava aneemia viirus
Borna haiguse viirus
Aleuudi naaritsa haiguse viirus
Lümfotsüütiline kooriomeningiidi viirus
Marutaudi viirus
Sigade Aafrika katku viirus
A-gripiviirus
üldiselt. Sarnast pilti patohistoloogilistest muutustest on kirjeldatud kuru puhul inimestel. Inkubatsiooniperioodi kestus on keskmiselt 5-10 aastat, kuid võib kesta 25-30 ja isegi kuni 50 aastat, kui nakatumine toimub nooruses või varases lapsepõlves. Kõik kuru patohistoloogilised muutused piirduvad ainult kesknärvisüsteemiga ja astroglia hüpertroofia ja proliferatsiooni taustal väljenduvad tüüpilise spongioosse entsefalopaatia tekkes. Püsivate otsingute käigus õnnestus D. Gajdusekil kuru edastada šimpansidele ja seejärel madalamatele ahvidele, mis tõestas kuru nakkavat olemust.
Need leiud suurendasid märkimisväärselt huvi seda tüüpi haiguste vastu ja sellest ajast alates hakkasid inimeste ja loomade nakkushaigusi kirjeldavas kirjanduses järk-järgult kogunema teated, milles kujunes välja sama pilt patohistoloogilistest häiretest, mis väljendus just neuronite surmas, amüloidnaastude kogunemine, glioosi teke ja ajukoe käsnataolise seisundi (status spongiosus) teke. Nii õnnestus D. Gajduseki juhitud töörühmal lisaks edule kuru uurimisel 1968. aastal selgitada ka inimese teise, 1920. aastatest tuntud teadmata etioloogiaga MI – Creutzfeldt-Jakobi tõve (CJD) – nakkav olemus. kellel on šimpansitel tekkinud haigusest kliinilised pildid pärast seda, kui loomadele süstiti surnud inimestelt saadud ajuhomogenaate. CJD on levinud kogu maailmas ja esineb sagedusega 1-2 juhtu 1 miljoni elaniku kohta aastas. Tšiilis, Iisraelis ja Slovakkias on aga klastreid, kus haigestumus on oluliselt kõrgem. Haigus mõjutab nii mehi kui naisi vanuses 55–75 aastat. Kliinilist pilti iseloomustavad kiiresti progresseeruv dementsus, müokloonus ja märgatavalt progresseeruv motoorne kahjustus, mis tavaliselt viib mõne kuu jooksul surma. Erinevalt kõigist teadaolevatest nakkushaigustest iseloomustab CJD-d asjaolu, et 100% juhtudest 85% juhtudest esineb CJD vanemate inimeste sporaadilise haigusena, 10-15% -l päriliku haigusena ja harvemini. kui 1-5%, see haigus areneb nakkuslikuna, s.o. välise saastumise tagajärjel. See viimane võimalus hõlmab niinimetatud iatrogeenseid haigusjuhtumeid, mis on seotud meditsiiniliste manipulatsioonide või koematerjalide siirdamisega inimeselt inimesele. Sarnast juhtumit kirjeldati esmakordselt 1974. aastal patsiendil, kellele siirdati surnukesta sarvkesta. Seejärel registreeriti CJD arengu juhtumid pärast maksa, sarvkesta, kõvakesta siirdamist, kasvuhormooni, GTH manustamise, vereülekande, samuti ebapiisavalt hästi steriliseeritud elektroodide kasutamise tagajärjel. stereoelektroentsefalograafia või kirurgiliste instrumentide jaoks.
Koos uute inimeste TSE-de avastamisega on suurenenud sarnaste loomade haiguste loetelu. 1947. aastal registreeriti Wisconsini ja Minnesota osariikide (USA) naaritsafarmides lisaks ammutuntud skreipile ka transmissiivne naaritsa entsefalopaatia (TEN), mille nakkuslikkust kinnitas haiguse edasikandumine nakatunud filtraatide kaudu. elundid haigetelt loomadelt terveteni. TENi inkubatsiooniperiood on kuni 1 aasta. Haigus pärast esimesi sümptomeid kestab 2 kuni 6 nädalat ja lõpeb alati surmaga. Lahkamisel väljendunud spongioosne entsefalopaatia heledaga
mida mõjutab neurogliia astrotsütoos. Sellesse loendisse tuleks lisada hirvede ja põtrade krooniline kurnatushaigus (CHD), mis avastati 1978. aastal Colorados (USA), haigus, mida iseloomustab spongioosne entsefalopaatia koos astrotsütoosiga ja amüloidnaastude moodustumine ajus. Hib on esinenud Ameerika Ühendriikides ja Kanadas loomaaia hirvede ja põtrade seas, samuti metsikutes karjades.
Hoolimata veenvatest tõenditest TSE nakkava olemuse kohta nii inimestel kui ka loomadel, ei olnud pikka aega võimalik tuvastada nende haiguste põhjustajat. Vahepeal on sellesuunalised uuringud muutunud järjest laiemaks, mis on suuresti tingitud võimalusest edastada mitmeid TSE-sid laboriloomadele, peamiselt hiirtele ja hamstritele. Paljud teadlased on kasutanud viroloogilisi lähenemisviise, mis põhinevad mitte ainult MVI avastamise tulemustel, vaid ka oletatava nakkustekitaja juba teadaolevatel, ehkki kaudsetel omadustel. Tõepoolest, kõigi TSEde tekitaja läbis bakterifiltreid; ei paljunenud kunstlikul toitainekeskkonnal; reprodutseeris tiitrimisnähtuse; kogunenud kontsentratsioonini 105-1011 ID50 1 g ajukoes; suutis uue omanikuga kohaneda; tal oli mõne peremehe tundlikkuse geneetiline kontroll; reprodutseeris häirete fenomeni; võimeline püsima nakatunud looma elunditest ja kudedest saadud rakukultuurides. Need ja mitmed muud tunnused näisid selgelt viitavat paljudele teadaolevatele viiruspatogeenidele iseloomulikele omadustele. Samal ajal osutusid mõned TSE nakkusetekitajate omadused üsna ebatavalisteks. TSE tekitajad olid resistentsed DNaasi ja RNaasi, ultraviolettkiirguse, läbitungiv kiirguse, ultraheli, glutaaraldehüüdi, beeta-propiolaktooni, formaldehüüdi, psoraleenide, tolueeni, ksüleeni, etanooli, temperatuurini 80 °C kuumutamise suhtes ega inaktiveeritud isegi pärast täielikku inaktiveerimist. keemine.
Seoses nende omadustega pakuti isegi erinevaid nimetusi TSE tekitajatele, kuid kogu see ebakindlus kõrvaldati tänu Ameerika biokeemiku S. Prusineri läbi viidud põhjalike uuringute tulemustele. Esiteks sai ta algse nakkusliku materjali patogeeni skreipiga nakatunud hamstrite aju homogenaadi kujul, mille ajukoes oli 100 korda rohkem nakkustekitajaid kui hiirtel. Kasutades puhastusvahendi ekstraheerimist, diferentsiaaltsentrifuugimist, töötlemist nukleaaside, proteaasidega ja heeliumi elektroforeesi analüüsi, suutis ta lähtematerjali 100-kordselt puhastada, säilitades samal ajal nakkavuse. Järgnev fraktsioneerimine sahharoosi tiheduse gradiendis võimaldas (säilitades ka nakkavuse ja lõpliku puhastamise 100–1000 korda) määrata skreipi patogeeni puhtalt valgu- ja nukleiinhappevaba olemuse ühte tüüpi molekulide kujul. molekulmass 27-30 kDa. S. Prusiner nimetas enda avastatud nakkavat valku "infektsioosseks prioonvalguks" ja tegi ettepaneku kasutada terminit "prioon" nakkusliku ühikuna ingliskeelsete sõnade - prote-inaceous infectious (osake) anagrammina. Seega on prioon nakkuslik üksus, mis koosneb nakkavatest prioonvalgu molekulidest.
Imetajatel võib prioonvalk eksisteerida kahes isovormis, s.t. terves kehas leitakse samasugune mittenakkuslik prioonvalk
aminohappelise koostisega ja sama molekulmassiga, st koosneb samuti 253 aminohappest, kuid ei ole nakkav ja erineb nakkavast ainult oma tertsiaarse ja isegi kvaternaarse struktuuri poolest. Erinevalt nakkavast prioonvalgust on selle mitteinfektsioosset isovorm (võttes arvesse selle rakulist päritolu) nimetatud "normaalseks" või "raku prioonvalguks", mida tähistatakse sümboliga PrPC (inglise Prion Protein Cell). PRNP geen, mis kodeerib PrPC valgu sünteesi, asub inimese 20. kromosoomi lühikesel käel ja hiire kromosoomil 2. Geen koosneb kahest eksonist, mis on eraldatud introniga. Esimene eksonitest sisaldab tõlkimata järjestusi, samas kui teine sisaldab avatud lugemisraami, mis kodeerib PrPC-d ennast. Geen on väga konserveerunud ja selle kõrgeimat ekspressioonitaset täheldatakse neuronites, kus PrPC mRNA kontsentratsioon on 50 korda kõrgem kui gliiarakkudes. Raku endoplasmaatilises retikulumis sünteesitud valk lahkub sellest, läbib Golgi aparaati ja koguneb raku pinnale. Esindab glükoproteiini koos hüdrofoobse glükosüülfosfatidüülinositooli ankru ja sellega seotud suhkrutega, ekspresseerub see algselt varajases embrüogeneesis ning täiskasvanutel paikneb peamiselt pea- ja seljaaju neuronites ning oluliselt väiksemates kontsentratsioonides ka gliiarakkudes, põrnas, lümfisõlmed. Rakulise prioonvalgu PrPC funktsiooni analüüsimisel ilmnes selle oluline roll neuronite ja glia ohutuse säilitamisel seoses oksüdatiivse stressiga, osalemine neuronite rakusisese kaltsiumisisalduse reguleerimise protsessides, osalemine neuronite normaalse funktsioneerimise säilitamisel. sünapsides, vase metabolismis ja signaaliülekandes närvikoes. Viimasel ajal on näidatud selle valgu olulist rolli embrüogeneesis, embrüonaalsete tüvirakkude pluripotentsuses ja diferentseerumises, samuti lihaste regenereerimise protsessides. Normaalse prioonvalgu PrPC teine funktsioon on seotud nn ööpäevarütmide säilitamisega rakkudes, kudedes, elundites ja kehas tervikuna (ladina keelest circa – umbes, sureb – päev), s.o. ööpäevased puhke- ja aktiivsusrütmid, mida toetab hästi E. Lugaresi jt avastus 1986. aastal. uus MI, mida nimetatakse "surmaga lõppevaks perekondlikuks unetuseks". Autorid leidsid patsiente, kes kannatasid rakulise prioonvalgu PrPC sünteesi vähenemise all organismis. Sellistel inimestel registreeriti une kestuse järsk vähenemine, hallutsinatsioonide teke ja ööpäevase rütmi kadumine; lõpuks surid sellised isikud unetuse tõttu. Itaalias, Saksamaal, Austrias, Hispaanias, Suurbritannias, Prantsusmaal, Soomes, USA-s, Jaapanis, Austraalias, Hiinas ja Marokos elavas 40 perekonnas on juba kirjeldatud üle 100 selle haiguse juhtumi. Prioonvalk TSE-d põdevate inimeste ja loomade organismis on teistsugusel kujul, mille nimi on lühend PrPSc (inglise keelest Scrapie), mis on tingitud sellest, et skreipihaigust esineb looduses ja see valk eraldati. patogeeniga nakatunute ajukoest.hoia hamstreid koos. Nakkuslik prioonvalk PrPSc osutus resistentseks nukleaaside (RNaas ja DNaas), UV-kiirguse, kahjustava kiirguse, orgaaniliste lahustite (nt tolueen, ksüleen ja etanool) suhtes, kuumutades kuni 80°C ning mis eristab seda normaalsest. raku prioonvalgu PrPC ja proteaasi K toimele. Sellise PrPSc valgu koguse suurendamise protsess nakatunud inimeste või loomade kehas erineb põhimõtteliselt
viiruslike või bakteriaalsete infektsioonide patogeenide paljunemise protsess ja see viiakse läbi raku prioonvalgu Prpc molekulide tertsiaarse või isegi kvaternaarse struktuuri muutuste tõttu. Selle protsessi molekulaarne mehhanism on seotud alfa-spiraalsete domeenide osa muundamisega beetaahelateks. Seda protsessi nimetatakse konformatsiooniliseks protsessiks, mis tähendab ainult ruumilise struktuuri muutumist, kuid mitte valgu molekuli aminohappelise koostise muutumist. Praegu on teada, et PrPc valgu molekul koosneb neljast alfa-spiraalsest domeenist, mis on stabiliseeritud domeenidevahelise elektrostaatilise interaktsiooni ja S-S1 sidemega, samas kui selle PrP& isovormi molekulis säilitavad kaks domeeni (H3 ja H4) oma algse spiraalse kuju. ülejäänud kaks (H1 ja H2) muudetakse neljaks beetaahelaks, mis on omavahel ühendatud ning domeenidega H3 ja H4. Selline transformatsioon on võimalik nii nakkusliku prioonvalgu molekuli enda mõjul kui ka PgR geeni väiksemate mutatsioonimuutuste tagajärjel või mõne reaktiivse (näiteks fosfororgaanilise) ühendi mõjul. Teisisõnu, nakkusohtlike valgu molekulide kuhjumine toimub PgPc valgu molekulide konformatsiooni tõttu ja sellel protsessil on laviinitaoline iseloom. Prioonide avastamine 1982. aastal oli nii šokeeriv, et seda ei hinnatud kunagi isegi täielikult. Ja alles 15 aastat hiljem pälvis autor Nobeli preemia. Prioonide avastamise tõttu nimetatakse nende põhjustatud haigusi "prioonhaigusteks", mida kasutatakse laialdaselt koos olemasoleva nimetusega TSE.
Erilist huvi prioonide ja prioonhaiguste probleemi vastu tekitab 1986. aastal Suurbritannias puhkenud veiste TSE (veiste TSE) episootia. Haiguse põhjustas noorte loomade massiline nakatumine, keda toideti nakkusliku prioonvalguga saastunud liha-kondijahuga. Meenutagem, et varem kasutati liha-kondijahu paljudes maades laialdaselt vasikate toitmisel, aga ka kodutingimustes. Liha-kondijahu tooraineks on suurte ja väikeste mäletsejaliste luustikud ning muud lehmade ja lambakorjuste osad, mida inimtoiduks ei kasutata. Sellise jahu valmistamise tehnoloogia pärast tooraine põhjalikku jahvatamist hõlmab ka töötlemist aktiivsete rasvalahustitega ja kuumtöötlust temperatuuril 130°C. Kuid 1970. aastate lõpus Suurbritannias vähendasid ettevõtjad, kes olid otsustanud tõsta liha-kondijahu toiteväärtust, kuumtöötlemise režiimi 110 ° C-ni ja vähendasid ka rasvalahustite kogust. Just need muutused tehnoloogias mängisid kariloomade episootia arengus saatuslikku rolli. Haigus levis kõikidesse maakondadesse, haigete lehmade arv kasvas pidevalt ja saavutas 1992. aastal haripunkti kuni 1000 lehma nädalas.
Kliiniliselt väljendus haigus, nagu veterinaararstid ütlesid, "looma seisundi kadumises", eriti tundlikuks muutusid nad puudutuse ja heli suhtes, märgati psüühikahäireid: tekkis hirm ja marutaudihood ("hullu lehma tõbi"). Lahkamisel leitakse ajus ja mõnikord ka seljaajus neuronite surm, ajukoe käsnataolise seisundi teke ja glioos. Ajukoe histoloogilised lõigud näitavad nakkusliku prioonvalgu PgP& olemasolu vakuolisatsiooni piirkonnas ja veel säilinud neuronite pinnal.
Alates 1988. aasta juulist on riigis kehtestatud keeld sööta mäletsejalisi valku sisaldava söödaga,
valmistatud mäletsejaliste elunditest ja kudedest ning alates 1993. aastast on episootia vähenenud. Episootia tagajärjel on aga varem eksisteerinud TSE-de arv kahekordistunud: teadaolevalt hirvede ja põtrade skreipi, TEN ja CEB, lisaks veiste TSE, kasside transmissiivne spongioosne entsefalopaatia ja eksootiliste kabiloomade transmissiivne spongioosne entsefalopaatia. on lisatud. Esmalt hulkuvate ja seejärel kodukasside haigus oli põhjustatud haigete ja surnud lehmade ja pullide nakatunud liha ja sisikonna tarbimisest. Spongiformse entsefalopaatia juhtumeid on Londoni loomaaias esinenud ka pumal, kahel gepardil, ocelotil ja tiigris. Põhjus on lihtne – neid kõiki toideti pikka aega lõhestatud päid ja veiseliha. Eksootiliste kabiloomade spongioosset entsefalopaatiat on kirjeldatud viiel metsloomaliigil: orüks, araabia orüks, eland, Sahara orüks ja suur kudu. 17 loomaaia loomade haigusjuhtu on samuti tingitud liha-kondijahu kasutamisest nende toitmisel.
Lisaks Ühendkuningriigile teatati veiste prioonhaigustest peagi Prantsusmaal, Saksamaal, Šveitsis, Itaalias, Portugalis, Iirimaal, Hollandis, Taanis, USA-s, Omaanis, Hiinas ja Falklandi saartel. Aastate jooksul see riikide nimekiri järk-järgult suurenes ja jõudis 10 aasta pärast 40ni, mis on seotud kas juba nakatunud loomade impordiga või nakatunud liha-kondijahu kasutamisega neis riikides.
Selle veiste prioonhaiguse nii laialdane levik tekitas loomulikult muret haiguse ülekandumise võimaluse pärast loomadelt inimestele, eriti kuna nakkustekitaja ülekandumise tee saastunud toidu kaudu oli juba kindlalt kindlaks tehtud. 1996. aasta märtsis tugevdas seda muret Ühendkuningriigi aruanne WHO-le kümne noore inimese surma kohta nn CJD uue variandi (nvCJD) tõttu. Kuu aega hiljem teatas Prantsusmaa samast juhtumist ja aasta hiljem tuvastati Ühendkuningriigis veel 5 selle haiguse juhtumit. 1998. aastaks sai maailmas teatavaks 24 juhtumit ning praeguseks on nende arv ületanud juba 200 piiri kaheksas Euroopa riigis, aga ka USA-s, Kanadas, Jaapanis ja Saudi Araabias.
Alguses märgiti, et nvCJD erineb klassikalisest CJD-st mitmete iseloomulike sümptomite poolest. Haigus mõjutab keskmiselt alla 30-aastaseid noori. Erinevalt nvCJD klassikalisest vormist avaldub see eelkõige isiksusemuutustes: patsient kaotab huvi oma hobide vastu, hakkab vältima lähimaid ning alistub depressioonile. Sümptomiteks on ärevuse, unetuse, korea, müokloonuse ja progresseeruva ataksia teke. Patsient ei saa enda eest hoolitseda ja kaotab võime ise toitu süüa. Dementsus saabub hilja ja patsient saab oma olukorra halvenemisest teadlikuks. Kuigi patomorfoloogiline pilt oli TSE-le iseloomulik, eristus see suurte amüloidnaastude kohustuslikust olemasolust väikeajus ja ajukoores, mida ümbritsesid arvukad vakuoolid. NvCJD põhjuste väljaselgitamiseks viidi läbi võrdlev uuring hiirtel, mis hõlmasid kolme nakkusliku prioonvalgu PgR& tüve, mis eraldati: 1) veiste TSE-sse surnud lehma ajukoest; 2) skreipi surnud lamba ajukoest; 3) nvCJD-sse surnud noormehe ajukoest. Uuringu tulemused kolme geneetilise markeri kohta - inkubatsiooni kestus
batsiooniperiood, nakatunud hiirte suremus ja kesknärvisüsteemi kahjustuste profiil – kinnitasid nvCJD-st eraldatud prioonide sarnasust prioonidega, mis on eraldatud spetsiaalselt veiste TSE-sse surnud lehmalt.
Organismide tundlikkuse määra doonorite nakkusliku prioonvalgu PgPc suhtes määrab retsipiendi rakulise prioonvalgu PgPc struktuurne lähedus sellele. Kuid see muster ei osutu absoluutseks, vaid on ainult suundumus, kuna kõik ülaltoodud näited ja peamine näide - veiste TSE episootia koos selle tagajärgedega teistele loomaliikidele - näitavad otseselt, et nakkushaiguste annuse suurenemine. materjal ja selle manustamise sageduse suurenemine aitavad edukalt ületada barjäärid, mis takistavad organismi tundlikkust nakkusliku prioonvalgu suhtes. Lisaks mängib prioonhaiguste suhtes tundlikkuse olemuse määramisel suurt rolli konkreetse looma või inimese genotüüp. Ja see geneetiline kontroll on tingitud PRNP geenis esinevatest mutatsioonidest, mis kodeerivad raku prioonvalgu Prpc sünteesi. Tänaseks on PRNR geenis kaardistatud üle 40 põhjalikult uuritud mutatsiooni.Sporaadilise CJD juhtudel patsientidel leiti mutatsioon koodonis 178, milles asparagiinhape on asendatud asparagiiniga. Aga kui koodon 129 kodeerib valiini, siis CJD tegelikult areneb ja kui metioniin on positsioonis 129, siis tekib perekondlik fataalne unetus. Pro102Leu mutatsiooniga tekib Gerstmann-Straussler-Scheinkeri sündroom. Enamiku teadlaste arvates on tüvede erinevused lisaks seotud nakkusliku prioonvalgu Prp taseme ja stabiilsusega, samuti viimase erineva võimega voltida ja muunduda skreipiga seotud fibrillideks, mis omakorda võib olla tingitud alfa-spiraalsete domeenide ja beetaahelate erinevad suhted molekulis algse raku prioonvalgu Prpc konformatsiooniliste muutuste protsessis. Just need erinevused määravad kindlaks inkubatsiooniperioodi kestuse, nakkusprotsessi vormi ja sümptomid. Näiteks tänapäeval on teada vähemalt kuus tüve, mis põhjustavad ainult juhuslikke prioonhaigusi
Samal ajal jätkub inimeste uute prioonhaiguste tuvastamine. Nii on lisaks eelpool mainitud perekondliku fataalse unetuse juhtudele alates 1999. aastast erinevates maailma riikides kirjeldatud kokku 24 niinimetatud sporaadilise fataalse unetuse juhtumit. Kõigil patsientidel ilmnesid perekondliku surmaga lõppeva unetusega sarnased kliinilised ja neuropatoloogilised tunnused, kuid need erinesid perekonna ajaloo ja vastavate mutatsioonimuutuste puudumisel PRNP geenis, kuigi kõik patsiendid olid metioniini suhtes homosügootsed koodonis 129. Lisaks kirjeldati 2008. aastal esimest korda prioonhaigusi ja neil ilmnesid tunnused, mis eristasid neid klassikalistest prioonhaigustest. Seega olid kõigil 11 juhtumil iseloomulikud sümptomid: pikem inkubatsiooniperiood, raskemad kliinilised ilmingud koos ebatüüpilise dementsusega ja omapärane astmeline elektroforeetiline profiil ning mis kõige tähtsam, vähenenud resistentsus lahustumatu nakkusliku prioonvalgu proteaaside suhtes. Seda haigust nimetatakse "pro-thea-tundlikuks prionopaatiaks". Lõpuks, eelmisel aastal toetas rühm Briti teadlasi
Tabel 3 Inimeste ja loomade prioonhaigused
Haiguse nimi
Creutzfeldt-Jakobi tõbi (CJD):
sporaadiline vorm
perekonna vorm
iatrogeenne vorm
CJD uus variant (nvCJD)
Gerstmann-Straussler-Scheinkeri sündroom
Surmaga lõppev perekondlik unetus Sporaadiline surmaga lõppev unetus Proteaasitundlik neuropaatia Kõhulahtisusega neuropaatia Skreipi
Naaritsa transmissiivne entsefalopaatia
Krooniline kurnatushaigus
Veiste ülekantav spongioosne entsefalopaatia
Kasside spongioosne entsefalopaatia
Eksootiliste kabiloomade spongioosne entsefalopaatia
Lambad, kitsed
Naaritsad Hirved, põdrad Lehmad, pullid
Antiloop, suurepärane kudu
viis läbi kompleksuuringu prioonpatoloogia tuvastamiseks 11 patsiendil, kes kannatasid spetsiifilise polüneuropaatia, erinevate kehapiirkondade tundlikkuse progresseeruva kaotuse, kroonilise kõhulahtisuse, puhitus ja ärritunud soole sündroomi all. On kindlaks tehtud, et patsientide PRNP geen sisaldab Y163X mutatsiooni, mis kutsub esile ebanormaalsete prioonvalkude moodustumise. Ajus tuvastati spongioos ja patoloogilised muutused seljaaju ganglionides ja perifeersetes närvides. Kõigil patsientidel on vähenenud intelligentsus ja mäluhäired. Kaksteistsõrmiksoole limaskesta biopsia käigus tuvastati prioonhaigustele iseloomulike amüloidnaastude kogunemine. Autorid peavad neid juhtumeid uueks prioonhaiguseks, mis on põhjustatud Y163X mutatsioonist ja mille peamised ilmingud on stabiilne kõhulahtisus, autonoomse regulatsiooni häired ja sensoorne neuropaatia. Kõik need leiud laiendasid prioonhaiguste loendit veelgi (tabel 3).
Prioonhaiguste immuundiagnostika, immunoteraapia või immunoprofülaktika esimestel katsetel seisid nad silmitsi tõsiasjaga, et nakatunud organismis puuduvad spetsiifilised antikehad. See muutub arusaadavaks, arvestades nakkusliku prioonvalgu PgR& ja selle rakulise isovormi PgRS struktuurset lähedust, mille tõttu organism peab PgR& valku omaks, mistõttu pole üllatav, et paljude immunomodulaatorite katsetused lõppesid praktiliselt ebaõnnestumisega.
Prioonhaiguste kliiniline diagnoos põhineb juba ülalkirjeldatud sümptomitel. Siiski tuleb arvestada, et düsfunktsioon ja kognitiivsed häired tekivad enne raku degeneratsiooni ja sõltumata nakkusliku prioonvalgu PgP& patoloogilisest agregatsioonist, mis võib olla tingitud pigem sünaptilisest düsfunktsioonist kui neuronite kadumisest.
Nende kannatuste laboratoorne diagnoos hõlmab otseseid ja kaudseid meetodeid. Esimene neist sisaldab
skreipiga seotud fibrillide elektronmikroskoopiline määramine, immunoblotanalüüs monoklonaalsete antikehade abil; peptiidsondi meetod, mis põhineb märgistatud sünteetiliste peptiidide kasutamisel, mille aminohappejärjestus võimaldab neil seonduda prioonvalgu struktuuriga. Oluline samm, millel on nii teoreetiline kui ka metodoloogiline tähtsus, oli antikehade tootmine, kasutades antigeenina kõrgelt puhastatud skreipi prioone. Kaudsed meetodid hõlmavad tavapäraseid histoloogilisi tehnikaid, mille abil määratakse biopsia või lahkamise materjali proovides glioos, ajukoe käsnataolise seisundi teke ja amüloidnaastude kogunemine sellesse; histokeemiline meetod põhineb amüloidi kogunemise tuvastamisel värvainete abil; bioloogiline meetod hõlmab laboriloomade nakatamist uuritava materjaliga (bioanalüüs), mis on aga seotud vaatluse kestusega, või rakukultuuride nakatamist. Viimase variandi jaoks on välja pakutud rakukultuur N2a (hiire neuroblastoomirakud), mille nakatumine uuritava materjaliga võimaldab saada 10 korda kiiremini tulemuse kui biotesti kasutades, säilitades samal tundlikkuse taseme.
Prioonhaiguste ennetamine põhineb saastunud lihatoodete või muude tapasaaduste tarbimise vältimisel, samuti veiste elunditest ja kudedest saadud ravimite, meditsiiniseadmete ja kosmeetikatoodete mittekasutamisel.
Prioonhaiguste ravi probleem on pikka aega jäänud kõige raskemaks ja kõik katsed kasutada ravimeid lõppesid ebaõnnestumisega. Kõige lootustandvamaks peeti erinevaid lähenemisviise, mis põhinesid prioonide kolmemõõtmelise struktuuri molekulaarbioloogiliste uuringute tulemustel ning prioonvalgu molekulide voltimise tingimuste uurimisel ja nende muundumisel skreipilaadseteks fibrillideks ja amüloidideks. Viimastel aastatel on aga hakanud ilmuma teateid, mis näitavad selgelt, et selles valdkonnas on toimumas tõsiseid edusamme. Nii teatasid Ühendkuningriigi teadlaste rühmad alates 2008. aastast, kasutades lentiviiruse interferentsi RNA (iRNA) vaheühendit natiivse prioonvalgu vastu, PERK kinaasi inhibiitori (valgukinaasi RNA-taolise endoplasmaatilise retikulumkinaasi) esimesest terapeutilisest sekkumisest, mis päästis. neuronid, sümptomite katkemine ja prioonhaigusega hiirte elulemuse suurenemine.
Lõpuks näib hiljuti, et 17 teadlasest koosnev rahvusvaheline meeskond on teinud läbimurde prioonhaiguste ravis. Kasutades valgu voltimise tsüklilist amplifikatsiooni, oli võimalik saavutada inimese nakkuslike prioonvalkude paljunemise väljendunud pärssimine, kasutades rekombinantset täispikka inimese priooni PrPC (rHuPrP23-231), mis ei olnud glükosüülitud ja millel puudus glükofosfatidüülinositooli ankur. Lisaks inhibeeris rHuPrP23-231 ka hiire nakkuslike prioonide paljunemist kultiveeritud nakatunud hiirerakkudes. Samal ajal rõhutavad autorid eriti, et rekombinantne prioonvalk seondub spetsiifiliselt PrPSc molekulidega, mitte aga PrPC molekulidega, mis viitab sellele, et rekombinantse PrP valgu inhibeeriv toime tuleneb PrPC ja PrPSc vahelise interaktsiooni blokeerimisest. Autorid usuvad, et nende tulemused õigustavad uut lähenemist prioonhaiguste ravile, koos
milles patsiendi glükosüülimata ja ankurdamata enese-PrP-d saab kasutada nakkusliku prioonvalgu PrPSc paljunemise pärssimiseks, ilma et oleks vaja organismis immuunvastust esile kutsuda.
Valkude sekundaarse või tertsiaarse struktuuri häiretel põhinevate neurodegeneratiivsete haiguste tekkimine on võimaldanud kasutusele võtta uue määratluse - "konformatsioonilised haigused", mille patogeneesi peamiseks lüliks on valgu ruumilise konfiguratsiooni ja virnastamise rikkumine. molekulid rakus koos järgneva lahustumatute agregaatide moodustumisega.
KIRJANDUS
6. Lvov D.K., toim. Viroloogia sünd ja areng. Raamatus: Viroloogia teejuht. M.: MIA; 2013: 29-46.
10. Zuev V.A. Inimeste ja loomade aeglased viirusnakkused. M.: Meditsiin; 1988; 57-64, 115-36.
11. Mirchink E.P., Pronin A.V., Barteneva N.S., Sanin A.V., Khorobrykh V.V., Zuev V.A. Hiirtel gripiviirusega nakatumise tagajärjel areneva patoloogia immunoloogiline analüüs. Viroloogia küsimused. 1984; 2: 162-6.
12. Zuev V.A., Mirchink E.P., Kharitonova A.M. Eksperimentaalsed tõendid selle kohta, et gripiviirus püsib organismis, põhjustab aeglast nakatumist. NSVL Meditsiiniteaduste Akadeemia bülletään. 1985; 3:26-31.
15. Brander S., Whitfeld J., Boone K., Puwa A., O'Malley C., Linehan J.M. jt Kuru tsentraalne ja perifeerne patoloogia: hiljutise juhtumi patoloogilised analüüsid ja võrdlus inimese priooni teiste vormidega haigus Phil Trams R Soc Biol 2008;363:3755-63.
16. Collinge J., Whitfeld D.J., McKintosh E., Beck J., Mead S., Thomas D.J. et al. Kuru 21. sajandil - omandatud inimese prioonhaigus väga pika peiteperioodiga. Lancet. 2006; 367:2068-74.
23. Imran M., Mahmood S.V. Ülevaade inimese prioonhaigustest. Virol. J. 2011; 8: 559-67.
31. Miranda A., Ramos-Ibeas P., Pericuesta E., Ramirez M.A., Gutierraz-Adan A. Prioonvalgu roll tüvirakkude regulatsioonis. Paljundamine. 2013; 146:91-9.
32. Stella R., Massimino M.L., Sandri M., Sorgato M.C., Bertoli A. Rakuline prioonvalk soodustab täiskasvanud lihaste A kudede regeneratsiooni. Mol. Kamber. Biol. 2010; 30:4864-76.
34. Lugaresi E., Medori P., Montagna P., Baruzzi A., Cortelli P., Lugaresi A. jt. Surmaga lõppev perekondlik unetus ja düsautonoomia koos talamuse tuumade selektiivse degeneratsiooniga. N.Engl. J. Med. 1986; 315:997-1003.
36. Prusiner S.B. Prioonid ja neurodegeneratiivsed haigused. N.Engl. J. Med. 1987; 317:1571-781.
38. Zuev V.A., Zavalishin I.A., Roykhel V.M. Inimeste ja loomade prioonhaigused. M.: Meditsiin; 1999: 136-42.
39. Pokrovski V.I., Kiselev O.I., Tšerkasski B.L. Prioonid ja prioonhaigused. M.: Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia kirjastus; 2004: 146-52, 171-85.
44. Gambetti P., Cali I., Notari S., Kong Q., Zou W.-Q., Surewicz W.K. Prioonitüvede molekulaarbioloogia ja patoloogia sporaadiliste inimese prioonhaiguste korral. Acta Neuropathol. 2011; 121:79-90.
50. Mead S., Gaudhi S., Beck J., Caine D., Gajulapalli D., Carwell C. jt. Kõhulahtisuse ja neuropaatiaga seotud uudne prioonhaigus. N.Engl. J. Med. 2013; 369:1904-14.
52. Grigorjev V.B., Podkidõšev A.N., Kalkov S.L., Klimenko S.M. Prioonhaiguste diagnoosimise meetodid. Viroloogia küsimused. 2009; 5:4-9.
54. White M.D., Farmer M., Mirabile I., Brandner S., Collinge J., Mallucci G.R. Prioonvalgu vastane ühekordne ravi RNAi-ga päästab varase neuronaalse düsfunktsiooni ja pikendab prioonhaigusega hiirte elulemust. Proc. Natl. Asad. Sci. USA. 2008; 105: 10238-43.
56. Carrell R.W., Lomas D.A. Konformatsiooniline haigus. Lancet. 1997; 350: 134-8.
Saabunud 13.03.14
1. Sigurdsson B. Maedi, lammaste aeglaselt progresseeruv kopsupõletik: epizooloogiline ja patoloogiline uuring. Br. Vet. J. 1954; 110: 255-70.
2. Sigurdsson B. Lamba paratuberkuloos (Johne'i tõbi) Islandil Immunoloogilised uuringud ja vaatlused selle leviku viisi kohta Br. Vet. J. 1954, 110: 307-22.
3. Sigurdsson B. Rida, krooniline speepi entsefaliit koos üldiste märkustega infektsioonide kohta, arenevad aeglaselt ja mõned nende eripärad. Br. Vet. J. 1954; 110: 341-54.
4. Gajdusek D.C., Zigas V. Kesknärvisüsteemi degeneratiivne haigus Uus-Guineas; Kuru endeemiline esinemine põliselanikkonnas. N.Engl. J. Med. 1957; 257:974-8.
5. Hadlow W.J. Skreipi ja Kuru. Lancet. 1959; 2: 289-90.
6. Lvov D.K., toim. Viroloogia algus ja kujunemine. In: Viroloogia käsiraamat [Rukovodstvo po virusoloii]. Moskva. Meditsynskoe informatsionnoe agentstvo; 2013: 29-46. (Vene keeles)
7. Sigurdsson B., Thormar H., Polson P.A. Viiruse visna kasvatamine koekultuuris. Kaared. Viirusforsch. 1960; 10: 368-81.
8. Horta-Barbosa L., Fucillo D., Sever J. et al. Subakuutne skleroseeriv panentsefaliit; lihaviiruse eraldamine aju biopsiast. Loodus. 1969; 221:974.
9. Weller T.H., Neva F.A. Punetiste sarnase haigusega patsientide tsütopaatiliste ainete paljunemine kudedes. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962; 3: 215-25.
10. Zuev V.A. In: Inimeste ja loomade aeglased viirusnakkused. Moskva: Meditsina; 1988; 57-64, 115-36. (Vene keeles)
11. Mirchink E.P., Pronin A.V., Barteneva N.S., Sanin A.V., Khorobrykh V.V., Zuev V.A. Emakasisese gripiviiruse infektsiooni tagajärjel hiiri mõjutavate patoloogiate immunoloogiline analüüs. Virusoloogilised küsimused. 1984; 2: 162-6. (Vene keeles)
12. Zuev V.A., Mirchink E.P., Kharitonova A.M. Eksperimentaalne tõestus, et organismides püsiv gripiviirus põhjustab aeglast nakatumist. Vestnik AMN SSSR. 1985; 3:26-31. (Vene keeles)
13. Seale J. Mida me teame AIDSi kohta. Uus Sci. 1985; 107: 29-30.
14. Chandler R.L. Hiirte entsefalopaatia tekitas skreipi ajumaterjali. Lancet. 1961; 1: 1378-9.
15. Brander S., Whitfeld J., Boone K., Puwa A., O'Malley C., Linehan J.M. jt Kuru tsentraalne ja perifeerne patoloogia: hiljutise juhtumi patoloogilised analüüsid ja võrdlus inimese priooni teiste vormidega haigus Phil Trans R Soc Biol 2008;363:3755-63.
16. Collinge J., Whitfeld D.J., McKintosh E., Beck J., Mead S., Thomas D.J. et al. Kuru 21. sajandil - omandatud inimese prioonhaigus väga pika peiteperioodiga. Lancet, 2006; 367:2068-74.
17. Gajdusek D.C. Ebakonventsionaalsete viiruste põhjustatud alaägedad spongioosse viiruse entsefalopaatid. Teoses: Taimede ja loomade subviraalne parthogenees: viroidid ja prioonid. New York; 1985: 483-544.
18. Gajdusek D.C. Ebatavalised viirused, mis põhjustavad alaägedat spongioosset entsefalopaatiat. In: Fiedds B.N., toim. Viroloogia. New York; 1985: 1519-57.
19. Gibbs C.J., Gajdusek D.C., Asher D.T. et al. Creutzfeldt-Jakobi tõve (spongiformne entsefalopaatia) ülekandumine šimpansile. Teadus. 1968; 161: 388-9.
20. Alperovitš A. Creutzfeldt-Jakobi tõve epidemioloogia – mineviku ja oleviku ebakindlus. Eur. J. Neurol. 1996; 3: 500-6.
21. Lampert P.W., Gajdusek D.C., Gibbs C.J. Subakuutsed spongioosse viiruse entsefalopaatid: skreipi, kuru ja Creutzfeldt-Jakobi tõbi. Ülevaade. Olen. J. Pathol. 1972; 68: 626-46.
22. Duffy P., Wolf J., Collins G. Creutzfeldt-Jakobi tõve võimalik inimeselt inimesele ülekandumine. N.Engl. J. Med. 1974; 290: 692-3.
23. Imran M., Mahmood S.V. Ülevaade inimese prioonhaigustest. Vi-rull. J. 2011; 8: 559-67.
24. Bradley R. Loomade prioonhaigused. In: Collinge J., Palmer M.S., toim. Prioonhaigused. Oxford University Press; 1997: 89-129.
25. Williams E.S., Young S.J. Vangistuses peetavate muulahirvede krooniline kurnatushaigus: spongioosne entsefalopaatia. J. Wildl. Dis. 1980; 16: 89-98.
26. Prusiner S.B. Uued valgulised nakkusosakesed põhjustavad skreipi. Teadus. 1982; 216: 136-44.
27. Bolton D.C., McKinley M.P., Prusiner S.B. Skreipi priooniga puhastatava valgu tuvastamine. Teadus. 1982; 218:1309-11.
28. McKinley M.P., Bolton D.C., Prusiner S.B. Proteaasiresistentne valk on skreipi priooni struktuurikomponent. Kamber. 1983; 35: 57-62.
29. Ford M.J., Burton L.J., Morris R.J., Hall S.M. Prioonvalgu selektiivne ekspressioon täiskasvanud hiire perifeersetes kudedes. Neuroteadus. 2002; 113: 177-92.
30. Parchi P., Saverioni D. Inimese sporaadiliste prioonhaiguste variantide molekulaarne patoloogia, klassifikatsioon ja diagnoosimine. Folia neuropatool. 2012; 50 (1): 20-45.
31. Miranda A., Ramos-Ibeas P., Pericuesta E., Ramirez M.A., Gutier-raz-Adan A. Prioonvalgu roll tüvirakkude regulatsioonis. Paljundamine. 2013; 146:91-9.
32. Stella R., Massimino M.L., Sandri M., Sorgato M.C., Bertoli A. Rakuline prioonvalk soodustab täiskasvanud lihaste A kudede regeneratsiooni. Mol. Kamber. Biol. 2010; 30: 4864-76.
33. Colby D.W., Prusiner S.B. Prioonid. Cold Spring Harb. Perspektiiv. Biol. 2011, 3(1): a006833.
34. Lugaresi E., Medori P., Montagna P., Baruzzi A., Cortelli P., Lugaresi A. jt. Surmaga lõppev perekondlik unetus ja düsautonoomia koos talamuse tuumade selektiivse degeneratsiooniga. N.Engl. J. Med. 1986; 315:997-1003.
35. Baldin E., Capellari C., Provini F., Corrado P., Liguori L., Parchi P. jt. Surmaga lõppenud perekondliku unetuse juhtum Aafrikas. J. Neurol. 2009; 256:778-9.
36. Prusiner S.B. Prioonid ja neurodegeneratiivsed haigused. N.Engl. J Med 1987; 317:1571-781.
37. Collinge J., Palmer M.S. Inimese prioonhaigused. In: Collinge J., Palmer M.S., toim. Prioonhaigused. Oxford University Press; 1997: 18-48.
38. Zuev V.A., Zavalishin I.A., Roiykhel V.M. Inimeste ja loomade prioonhaigused (Prionnye bolezni cheloveka i zhivotnyk). Moskva: Meditsina; 1999: 136-42. (Vene keeles)
39. Pokrovskiy V.I., Kiselev O.I., Cherkasskiy B.L. Prioonid ja prioonhaigused (Priony iprionnye bolezni). Moskva: Izd-vo RAMN; 2004: 146-52, 171-85. (Vene keeles)
40. Will R.J., Ironside J.W., Zeidler M., Cousens S.N., Estieiro K., Alperovich A jt. Creutzfeldt-Jakobi tõve uus variant Ühendkuningriigis. Lancet. 1996; 347:921-5.
41. Chazot G., Brousolle E., Lapras C.I., Blatter T., Aguzzi A., Kopp N. Creutzfeldt-Jakobi tõve uus variant 26-aastasel prantslasel. Lancet. 1996; 347:1181.
42. Collinge J., Sidle K.C., Meads J., Ironside J., Hill A.F. Prioonitüve variatsiooni molekulaarne analüüs ja CJD "uue variandi" etioloogia. Loodus. 1996; 383: 685-90.
43. Safar J.G. Sporaadiliste prioonhaiguste molekulaarne patogenees inimestel. Prioon. 2012; 6(2): 108-15.
44. Gambetti P., Cali I., Notari S., Kong Q, Zou W.-Q., Surewicz W.K. Prioonitüvede molekulaarbioloogia ja patoloogia sporaadiliste inimese prioonhaiguste korral. Acta Neuropathol. 2011; 121:79-90.
45. Caughey R., Raymond G.J., Ressen R.A. Tüvest sõltuvad erinevused ebanormaalse prioonvalgu beeta-lehe konformatsioonides. J Biol. Chem. 1998; 273: 32230-5.
46. Mastrianni J.A., Nixon R., Layzer R., Telling G.C., Han D., DeAmond S.J. et al. Prioonvalgu konformatsioon juhusliku surmava unetusega patsiendil. N.Engl. J. Med. 1999; 340:1630-8.
47. Priano L., Giaccone G., Mangien M., Albani G., Limido L., Brioschi A. jt. Ebatüüpiline juhusliku surmaga lõppeva unetuse juhtum. J. Neurol. Neurosurg. Psühhiaatria. 2009; 80: 924-7.
48. Gambetti P., Dong Z., Yuan J., Xiao X., Zheng M., Alshekhlee A. jt. Uudne inimese haigus proteaasi suhtes tundliku ebanormaalse prioonvalguga. Ann. Neurol. 2008; 63: 697-708.
49. Zou W.Q., Puoti G., Xiao X., Yuan J., Qing L., Cali I. et al. Erinevalt proteaasitundlik prionopaatia: prioonvalgu uus juhuslik haigus. Ann. Neurol. 2010; 68: 162-72.
50. Mead S., Gaudhi S., Beck J., Caine D., Gajulapalli D., Carwell C. jt. Kõhulahtisuse ja neuropaatiaga seotud uudne prioonhaigus. N.Engl. J Med 2013; 369:1904-14.
51. Mallucci G.R. Priooni neurodegeneratsioon. Prioon. 2009; 3: 195-201.
52. Grigorjev V.B., Podkidõšev A.N., Kalkov S.L., Klimenko S.M. Prioonhaiguste diagnoosimise meetodid. Virusoloogilised küsimused. 2009; 5:4-9. (Vene keeles)
53. Bulter D.A., Scott M.R., Bockman J.M., Borchelt D.R., Taraboulos A., Hsiao K.K. et al. Skreipiga nakatunud hiire neuroblastoomirakud toodavad proteaasiresistentseid prioonvalke. J. Virol. 1988; 62(5): 1558-64.
54. White M.D., Farmer M., Mirabile I., Brandner S., Collinge J., Mallucci G.R. Prioonvalgu vastane ühekordne ravi RNAi-ga päästab varase neuronaalse düsfunktsiooni ja pikendab prioonhaigusega hiirte elulemust. Proc. Natl. Asad Sci. USA. 2008; 105: 10238-43.
55. Yuan J., Zhan Y.-A., Abskharon R., Xiao X., Martinez M.C., Zhou X. et al. Inimese rekombinantne prioonvalk inhibeerib prioonide paljunemist in vitro. Sci. Rep. 2013; 3: artikkel 2911.
Kroonilised, aeglased, varjatud viirusinfektsioonid on üsna rasked ja on seotud kesknärvisüsteemi kahjustusega.
Viirused arenevad viiruse ja inimese genoomide vahelise tasakaalu suunas. Kui kõik viirused oleksid väga virulentsed, tekiks peremeeste surmaga seotud bioloogiline ummiktee. Arvatakse, et viiruste paljunemiseks on vaja väga virulentseid, viiruste püsimiseks aga latentseid. On virulentseid ja mittevirulentseid faage.
Viiruste ja makroorganismide interaktsiooni tüübid:
lühiajaline tüüp. Sellesse tüüpi kuuluvad 1. Äge infektsioon 2. Inaparentne infektsioon (asümptomaatiline infektsioon viiruse lühiajalise viibimisega organismis, mille saame teada spetsiifiliste antikehade serokonversioonist seerumis.
Viiruse pikaajaline esinemine organismis (püsivus).
Viiruse ja keha interaktsiooni vormide klassifikatsioon.
Latentne infektsioon - mida iseloomustab viiruse pikaajaline viibimine organismis, millega ei kaasne sümptomeid. Sel juhul viirus paljuneb ja koguneb. Viirus võib püsida mittetäielikult varjatud kujul (subviiruse osakeste kujul), seega on varjatud infektsioonide diagnoosimine väga keeruline. Väliste mõjude mõjul viirus väljub ja avaldub.
Krooniline infektsioon. püsivus väljendub haiguse ühe või mitme sümptomi ilmnemises. Patoloogiline protsess on pikk, kursusega kaasnevad remissioonid.
Aeglased infektsioonid. Aeglaste infektsioonide korral on viiruste koostoimel organismidega mitmeid tunnuseid. Vaatamata patoloogilise protsessi arengule on inkubatsiooniperiood väga pikk (1 kuni 10 aastat), seejärel täheldatakse surma. Aeglaste nakatumiste arv kasvab pidevalt. Praeguseks on teada üle 30.
Aeglaste infektsioonide patogeenid: aeglaste infektsioonide põhjustajad on tavalised viirused, retroviirused, satelliitviirused (nende hulka kuuluvad delta viirus, mis paljuneb hepatotsüütides ja superkapsiidi varustab B-hepatiidi viirus), defektsed nakkusosakesed, mis tekivad looduslikult või kunstlikult mutatsiooni kaudu, prioonid, viroidid , plasmiidid (võib leida ka eukarüootides), transposoonid (“hüppavad geenid”), prioonid – isepaljunevad valgud.
Professor Umansky rõhutas oma töös "Viiruste süütuse eeldus" viiruste olulist ökoloogilist rolli. Tema arvates on viiruseid vaja selleks, et infot saaks vahetada horisontaalselt ja vertikaalselt.
Aeglased infektsioonid hõlmavad alaäge skleroseeriv panentsefaliit (SSPE) . SSPE mõjutab lapsi ja noorukeid. Mõjutatud on kesknärvisüsteem, põhjustades intellekti aeglast hävimist, motoorseid häireid ja alati surma. Veres tuvastatakse leetrite viiruse vastaste antikehade kõrge tase. Ajukoes leiti leetrite patogeene. Haigus avaldub esmalt halb enesetunne, mälukaotus, seejärel tekivad kõnehäired, afaasia, kirjutamishäired - agraafia, kahelinägemine, liigutuste koordinatsiooni häired - ataksia; siis areneb hüperkinees ja spastiline halvatus ning patsient lakkab esemeid ära tundma. Seejärel tekib kurnatus ja patsient langeb koomasse. SSPE puhul täheldatakse neuronites degeneratiivseid muutusi ja mikrogliiarakkudes eosinofiilseid inklusioone. Patogeneesis tungib püsiv leetriviirus läbi hematoentsefaalbarjääri kesknärvisüsteemi. SSPE esinemissagedus on 1 juhtum miljoni kohta. Diagnoos - EEG abil määratakse ka leetritevastaste antikehade tase. Leetrite ennetamine on ka SSPE ennetamine. Leetrite vastu vaktsineeritutel on SSPE esinemissagedus 20 korda väiksem. Nad ravivad interferooniga, kuid edutult.
Kaasasündinud punetised.
Haigust iseloomustab loote emakasisene nakatumine, selle elundid nakatuvad. Haigus progresseerub aeglaselt, põhjustades väärarenguid ja/või loote surma.
Viirus avastati 1962. aastal. Kuulub sugukonda togaviridae, perekonda ribovirio. Viirusel on tsütopatogeenne toime, hemaglutineerivad omadused ja see on võimeline agregeerima trombotsüüte. Punetist iseloomustab mukoproteiinide lupjumine veresoonte süsteemis. Viirus läbib platsentat. Punetiste korral tekivad sageli südamekahjustused, kurtus ja katarakt. Ennetamine – 8-9 aastased tüdrukud vaktsineeritakse (USA-s). Tapetud ja elusvaktsiinide kasutamine.
Laboratoorsed diagnostikad: seroloogiliseks diagnoosimiseks kasutage hemaglutsinatsiooni inhibeerimise reaktsiooni, fluorestseeruvaid antikehi, komplemendi sidumise reaktsiooni (otsige M-klassi immunoglobuliine).
PROGRESSIIVNE MULTIFOKAALNE LEUKOTSEFALOPAATIA.
See on aeglane infektsioon, mis areneb immuunsupressiooni ajal ja mida iseloomustab kesknärvisüsteemi kahjustuste ilmnemine. Patsientide ajukoest eraldati kolm palavaviiruse tüve (JC, BK, SV-40).
KLIINIK. Haigus esineb immuunpuudulikkusega. Tekib ajukoe difuusne kahjustus: kahjustuvad ajutüve valgeaine ja väikeaju. SV-40 põhjustatud nakkus mõjutab paljusid loomi.
Diagnostika. Fluorestseeruvate antikehade meetod. Ennetust ja ravi pole välja töötatud.
PUUKTSEFALIIDI PROGRADENTNE VORM.
Aeglane infektsioon, mida iseloomustab astrotsüütilise glia patoloogia. Esineb käsnjas degeneratsioon ja glioskleroos. Iseloomustab sümptomite järkjärguline (progradientne) suurenemine, mis lõpuks viib surmani. Tekitajaks on püsivaks muutunud puukentsefaliidi viirus. Haigus areneb pärast puukentsefaliiti või väikeste annustega nakatumise ajal (endeemilistes koldes). Viiruse aktiveerimine toimub immunosupressantide mõjul.
Epidemioloogia. Kandjad on viirusega nakatunud ixodid-puugid. Diagnostika hõlmab viirusevastaste antikehade otsimist. Ravi on immunostimuleeriv vaktsineerimine, korrigeeriv ravi (immunokorrektsioon).
ABORTSIOONI TÜÜP MARUTUD.
Pärast peiteperioodi tekivad marutaudi sümptomid, kuid haigus ei ole surmav. Kirjeldatud on üht juhtumit, kus marutaudi põdenud laps jäi ellu ja lasti 3 kuu pärast isegi haiglast välja. Viirused ajus ei paljunenud. Antikehad tuvastati. Seda tüüpi marutaudi on kirjeldatud koertel.
LÜMFOTSÜÜTILINE KOREOMENINGIIT.
See on infektsioon, mis mõjutab kesknärvisüsteemi, hiirtel neerusid ja maksa. Haigustekitaja kuulub arenaviiruste hulka. Lisaks inimestele on mõjutatud ka merisead, hiired ja hamstrid. Haigus areneb kahel kujul - kiire ja aeglane. Kiire vormi korral täheldatakse külmavärinaid, peavalu, palavikku, iiveldust, oksendamist, deliiriumi, millele järgneb surm. Aeglast vormi iseloomustab meningeaalsete sümptomite areng. Tekib ajukelme ja veresoonte seinte infiltratsioon. Makrofaagide infiltratsioon veresoonte seintesse. See antroposoonoos on hamstrite varjatud infektsioon. Ennetamine - deratiseerimine.
PRIOONIDE PÕHJUSTUSLIK HAIGUSED.
KURU. Tõlkes tähendab Kuru "naervat surma". Kuru on Uus-Guineast leitud endeemiline aeglane nakkus. Kuru avastas Gaidushek 1963. aastal. Haigusel on pikk peiteaeg - keskmiselt 8,5 aastat. Nakkuslik päritolu on leitud kuru põdevate inimeste ajust. Mõned ahvid jäävad ka haigeks. KLIINIK. Haigus avaldub ataksia, düsartria, suurenenud erutuvus, põhjuseta naer, mille järel saabub surm. Kuru iseloomustab spongioosne entsefalopaatia, väikeaju kahjustus ja neuronite degeneratiivne liitmine.
Kuru avastati hõimude seast, kes sõid oma esivanemate ajusid ilma kuumtöötlemiseta. Ajukoes leidub 10 8 prioonosakest.
CREUTZFELD-JAKOBI HAIGUS. Prioonse iseloomuga aeglane infektsioon, mida iseloomustab dementsus, püramiid- ja ekstrapüramidaaltrakti kahjustus. Haigustekitaja on kuumakindel, püsib temperatuuril 70 0 C. KLIINIK. Dementsus, ajukoore hõrenemine, aju valgeaine vähenemine, surm. Iseloomustab immuunsüsteemi muutuste puudumine. PATOGENEES. Seal on autosomaalne geen, mis reguleerib nii priooni tundlikkust kui ka paljunemist, mis pärsib seda. Geneetiline eelsoodumus mõjutab 1 inimest miljonist. Vanemad mehed jäävad haigeks. DIAGNOSTIKA. See viiakse läbi kliiniliste ilmingute ja patoloogiliste leidude põhjal. ÄRAHOIDMINE. Neuroloogias peavad instrumendid läbima spetsiaalse töötlemise.
GEROTNER-STREUSPERI HAIGUS. Haiguse nakkav iseloom on tõestatud ahvide nakatumisega. Selle infektsiooniga täheldatakse ajukoes väikeaju häireid ja amüloidnaastu. Haigus kestab kauem kui Kreutfeld-Jakobi tõbi. Epidemioloogia, ravi, ennetamine pole välja töötatud.
AMÜOTROOFNE LEUKOSPONGIOOS. Selle aeglase infektsiooni korral täheldatakse alajäseme lihaste atroofilist pareesi, seejärel surm. Haigus esineb Valgevenes. Inkubatsiooniperiood kestab aastaid EPIDEMIOLOOGIA. Haiguse levikul on pärilik eelsoodumus, võib-olla ka toidurituaalid. Patogeen võib olla seotud Inglismaa veiste haigustega.
On tõestatud, et prioonid põhjustavad ka levinud lambahaigust, skreipi. Eeldatakse retroviiruste rolli hulgiskleroosi etioloogias ja gripiviiruse rolli Parkensoni tõve etioloogias. Herpesviirus - ateroskleroosi tekkes. Eeldatakse, et inimestel on skisofreenia ja müopaatia prioonne olemus.
Arvatakse, et viirustel ja prioonidel on suur tähtsus vananemisprotsessis, mis tekib siis, kui immuunsüsteem nõrgeneb.