KOLINERGIKA
Kolinergilistes sünapsides (parasümpaatilised närvid, preganglionilised sümpaatilised kiud, ganglionid, kõik somaatilised) edastab ergastuse vahendaja atsetüülkoliini. Atsetüülkoliin moodustub koliinist ja atsetüülkoensüümist A kolinergiliste närvilõpmete tsütoplasmas.
Atsetüülkoliini poolt erutatud kolinergilistel retseptoritel on teatud farmakoloogiliste ainete suhtes ebavõrdne tundlikkus. See on aluseks niinimetatud: 1) muskariinitundlike ja 2) nikotiinitundlike kolinergiliste retseptorite ehk M- ja H-kolinergiliste retseptorite valikul. M-kolinergilised retseptorid paiknevad efektororganite rakkude postsünaptilises membraanis postganglioniliste kolinergiliste (parasümpaatiliste) kiudude otstes, samuti kesknärvisüsteemis (koor, retikulaarne moodustumine). H-kolinergilised retseptorid paiknevad ganglionrakkude postsünaptilises membraanis kõigi preganglioniliste kiudude otstes (sümpaatilistes ja parasümpaatilistes ganglionides), neerupealise medullas, unearteri siinuse tsoonis, skeletilihaste otsaplaatides ja kesknärvisüsteemis. neurohüpofüüs, Renshaw rakud jne). Erinevate H-kolinergiliste retseptorite tundlikkus farmakoloogiliste ainete suhtes ei ole sama, mis võimaldab eraldada ganglionide H-kolinergilised retseptorid ja skeletilihaste H-kolinergilised retseptorid.
ATSETÜÜLKOLIINI TOIMEMEHANISM Suheldes kolinergiliste retseptoritega ja muutes nende konformatsiooni, muudab tilkoliin postsünaptilise membraani läbilaskvust. Atsetüülkoliini ergastava toimega tungivad Na-ioonid rakku, mis viib postsünaptilise membraani depolarisatsioonini. See väljendub lokaalses sünaptilises potentsiaalis, mis teatud väärtuse saavutanuna genereerib tegevuspotentsiaali. Lokaalne ergastus, mis piirdub sünaptilise piirkonnaga, levib üle kogu rakumembraani (teine sõnumitooja – tsükliline guanosiinmonofosfaat – cGMP).
Atsetüülkoliini toime on väga lühiajaline, seda hävitab (hüdrolüüsib) ensüüm atsetüülkoliinesteraas.
Ravimid võivad mõjutada järgmisi sünaptilise ülekande etappe:
1) atsetüülkoliini süntees;
2) vahendaja vabastamise protsess;
3) atsetüülkoliini interaktsioon kolinergiliste retseptoritega;
4) atsetüülkoliini ensümaatiline hüdrolüüs;
5) atsetüülkoliini hüdrolüüsi käigus moodustunud koliini kinnipüüdmine presünapriliste otstega.
KOLINERGIKA KLASSIFIKATSIOON
I. M-, N-kolinomimeetilised ained
Atsetüülkoliin
Karbokoliin
II. M-kolinomimeetilised ained (antikoliinesteraasi ained, AChE) a) pöörduv toime
Prozerin - galantamiin
Füsostigmiin - oksasiil
Edrofoonium – püridostigmiin b) pöördumatu toime
Fosfakool - armin
Insektitsiidid (klorofoss, karbofoss, diklorofoss)
Fungitsiidid (pestitsiidid, defoliandid)
Keemilised sõjavahendid (sariin, zaman, tabun)
III. M-kolinomimeetikumid
Pilokarpiin
Atseklidiin
Muskariin
IV. M-antikolinergilised ained (atropiini rühma ravimid) a) kannavad
valikuline
Atropiin - skopolamiin
Platifilliin - metatsiin
b) selektiivne (M-one - antikolinergilised ained)
Pirentsipiin (gastrotsepiin)
V. N-kolinomimeetikumid
Cititon
lobeliin
Nikotiin
VI. N-antikolinergilised ained
a) ganglioni blokaatorid
Bensoheksoonium - pürüleen
Hygroniy - arfonad
Pentamiin
b) lihasrelaksandid
Tubokurariin – pankuroonium
Anatruksoonium - ditüliin
Analüüsime M-, N-kolinomimeetikumidega seotud fondide rühma. Vahendid, mis stimuleerivad otseselt M- ja N-kolinergilisi retseptoreid (M-, N-kolinomimeetikumid), hõlmavad atsetüülkoliini ja selle analooge (karbakoliin). Atsetüülkoliin, on kolinergiliste sünapside vahendaja, koliini ja äädikhappe ester ning kuulub monokvaternaarsete ammooniumiühendite hulka.
Ravimina seda praktiliselt ei kasutata, kuna see toimib järsult, kiiresti, peaaegu koheselt, väga lühidalt (minutid). Suukaudsel manustamisel on see ebaefektiivne, kuna see on hüdrolüüsitud. Kloriidi kujul kasutatakse atsetüülkoliini eksperimentaalses füsioloogias ja farmakoloogias.
Atsetüülkoliinil on otsene stimuleeriv toime M- ja H-kolinergilistele retseptoritele. Atsetüülkoliini süsteemse toimega (sissejuhatus on vastuvõetamatu, kuna vererõhk langeb järsult) domineerivad M-kolinomimeetilised toimed: bradükardia, vasodilatatsioon, bronhide ja seedetrakti lihaste toonuse suurenemine ja kontraktiilne aktiivsus. Need toimed on sarnased vastavate kolinergiliste (parasümpaatiliste) närvide ärrituse korral täheldatuga. Toimub ka atsetüülkoliini stimuleeriv toime autonoomsete ganglionide H-koliinergilistele retseptoritele, kuid seda varjab M-kolinomimeetiline toime. Atsetüülkliin stimuleerib skeletilihaste H-kolinergilisi retseptoreid.
Seoses eelnevaga keskendume edaspidi antikoliinesteraasi ainetele. Antikoliinesteraasi ained (AChE) on ravimid, mis avaldavad oma toimet atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimisel ja blokeerimisel. Ensüümi inhibeerimisega kaasneb vahendaja atsetüülkoliini akumuleerumine sünapsi piirkonda, see tähendab kolinergiliste retseptorite piirkonda. Antikoliinesteraasi ainete mõjul aeglustub atsetüülkoliini hävitamise kiirus, mis avaldab pikemat toimet Mi H-kolinergilistele retseptoritele. Seega toimivad need ravimid sarnaselt M, N-kolinomimeetikumidele, kuid antikoliinesteraasi ainete toime on vahendatud endogeense (sisemise) atsetüülkoliini kaudu. See on antikoliinesteraasi ainete peamine toimemehhanism. Tuleb lisada, et neil fondidel on ka otsene stimuleeriv toime M, N-kolinergilistele retseptoritele.
Antikoliinesteraasi ravimite ja atsetüülkoliinesteraasi koostoime stabiilsuse alusel jagatakse need kahte rühma:
1) AChE pöörduva tegevuse vahend. Nende toime kestab 2-10 tundi. Nende hulka kuuluvad: füsostigmiin, prozeriin, galantamiin ja teised.
2) AChE pöördumatut tüüpi tegevuse vahend. Need ained seonduvad atsetüülkoliinesteraasiga väga tugevalt paljude päevade, isegi kuude jooksul. Kuid järk-järgult, umbes 2 nädala pärast, saab ensüümi aktiivsuse taastada. Nende ainete hulka kuuluvad: armiin, fosfakool ja muud antikoliinesteraasi ained fosfororgaaniliste ühendite rühmast (insektitsiidid, fungitsiidid, herbitsiidid, BOV).
Pöörduva toimega AChE ravimite rühma etalonravimiks on PHYSOSTIGMIN (seda on kasutatud pikka aega relvana ja õigusemõistmise vahendina, kuna legendi järgi sureb mürgi kätte ainult tõeliselt süüdi inimene), mis on Calabar ubade looduslik alkaloid ehk Lääne-Aafrika ronimispuu Physotigma venenosum kuivatatud küpsed seemned. Meie riigis kasutatakse sagedamini PROZERINi (tabletid 0,015; ampullid 1 ml 0,05%, silmapraktikas - 0,5%; Proserinum), mis, nagu ka teised selle rühma ravimid (galantamiin, oksasiil, edrofoonium jne). ), sünteetiline ühend. Prozerini keemiline struktuur on füsostigmiini lihtsustatud analoog, mis sisaldab kvaternaarset ammooniumirühma. See eristab seda füsostigmiinist. Seoses kõigi loetletud ravimite ühesuunalise toimega on neil peaaegu tavaline toime.
Märkimisväärset praktilist huvi pakub nii looduslike kui ka sünteetiliste AChE ainete mõju mõnele funktsioonile:
2) seedetrakti toonus ja motoorika;
3) neuromuskulaarne ülekanne;
4) põis;
Kõigepealt analüüsime prozeriini mõju, mis on seotud selle mõjuga M-kolinergilistele retseptoritele. Antikoliinstraasi ained, eriti prozeriin, mõjutavad silma järgmiselt:
a) põhjustada pupilli ahenemist (mioos - kreeka keelest - myosis - sulgumine), mis on seotud iirise ringlihase (m. sphincter purillae) M-kolinergiliste retseptorite vahendatud ergastumise ja selle lihase kokkutõmbumisega;
b) vähendada silmasisest rõhku, mis on mioosi tagajärg. Samal ajal muutub iiris õhemaks, silma eeskambri nurgad avanevad suuremal määral ja tänu sellele paraneb silmasisese vedeliku väljavool (reabsorptsioon) läbi purskkaevu ruumide ja Schlemmi kanali.
c) prozeriin, nagu kõik AChE, põhjustab akommodatsiooni (kohanemise) spasmi. Sellisel juhul stimuleerivad ained kaudselt tsiliaarse lihase (m. ciliaris) M-kolinergilisi retseptoreid, millel on ainult kolinergiline innervatsioon. Selle lihase kokkutõmbumine lõdvestab Zinni sidemeid ja suurendab vastavalt läätse kumerust. Lääts muutub kumeramaks ja silm on seatud lähimasse vaatepunkti (ta näeb halvasti kaugusesse). Eelneva põhjal saab selgeks, miks prozeriini mõnikord oftalmoloogilises praktikas kasutatakse. Sellega seoses on prozeriin näidustatud avatud nurga glaukoomi korral (0,5% lahus 1-2 tilka 1-4 korda päevas).
Prozerin stimuleerib seedetrakti toonust ja motoorset aktiivsust (peristaltikat), mis parandab sisu edendamist, tõstab bronhide toonust (põhjustab bronhospasmi), samuti kusejuhade toonust ja kontraktiilset aktiivsust. Ühesõnaga, AChE, eriti prozeriin, tõstavad kõigi silelihasorganite toonust. Lisaks suurendab proseriin atsetüülkoliini tõttu välissekretsiooni näärmete (sülje-, bronhide-, soolte-, higi-) sekretoorset aktiivsust.
SÜDAME-VERESKONNASÜSTEEM. Prozerin vähendab tavaliselt südame löögisagedust ja kipub vererõhku langetama.
Prozeriini kasutamine kliinilises praktikas on seotud selle loetletud farmakoloogiliste toimetega. Tänu toniseerivale toimele soolte ja põie toonusele ja kokkutõmbumisaktiivsusele kasutatakse ravimit soolte ja põie operatsioonijärgse atoonia kõrvaldamiseks. Seda manustatakse tableti või süstina naha alla.
PROZERIINI (AChE) MÕJU N-KOLINORETSEPTORIDELE (NIKOTIINISARNANE MÕJU). Prozeriini nikotiinitaoline toime avaldub järgmiste sümptomite leevendamisel:
1) neuromuskulaarne ülekanne
2) ergastuse ülekandumine autonoomsetes ganglionides Selle tulemusena põhjustab prozeriin oluliselt skeletilihaste kontraktsioonitugevuse suurenemist ja seetõttu on see näidustatud kasutamiseks myasthenia gravis'ega patsientidel. Miasthenia gravis on neuromuskulaarne haigus, millel on kaks iseloomulikku paralleelset protsessi:
a) lihaskoe kahjustus polümüosiidi tüübi järgi (autoimmuunhaigused);
b) sünaptilise juhtivuse kahjustus, sünaptiline blokaad (atsetüülkoliini süntees on väiksem, selle vabanemise raskused, retseptorite ebapiisav tundlikkus). Kliinik: lihasnõrkus ja tugev väsimus. Lisaks kasutatakse ravimit neuroloogilises praktikas halvatuse, pareesi, mis tekib pärast mehaanilisi vigastusi, pärast poliomüeliidi (jääknähud), entsefaliidi, optilise neuriidi ja neuriidi korral. Kuna prozeriin hõlbustab erutuse ülekandumist autonoomsetes ganglionides, on see näidustatud ganglionide blokaatoritega mürgitamiseks. Lisaks on prozeriin efektiivne lihasrelaksantide (lihasnõrkus, hingamisdepressioon) üleannustamise korral antidepolariseeriva toimega (in/in kuni 10-12 ml 0,05% lahust), näiteks d-tubokurariini. Mõnikord on prozeriini ette nähtud sünnitustegevuse nõrkuse korral (varem sagedamini, nüüd väga harva). Nagu näete, on ravimil lai valik tegevusi ja seetõttu on kõrvalreaktsioone.
Kõrvaltoimed: prozeriini ühekordse annuse toime ilmneb 10 minuti pärast ja kestab kuni 3-4 tundi. Üleannustamise või ülitundlikkuse korral võivad tekkida sellised soovimatud reaktsioonid nagu soolestiku toonuse tõus (kuni kõhulahtisuseni), bradükardia, bronhospasm (eriti sellele kalduvatel inimestel).
AChE preparaatide valiku määrab nende aktiivsus, koebarjääride läbimise võime, toime kestus, ärritavate omaduste olemasolu ja toksilisus. Glaukoomi korral kasutatakse prozeriini, füsostigmiini, fosfakooli. Tuleb rõhutada, et galantamiini sel eesmärgil ei kasutata, kuna sellel on ärritav toime ja see põhjustab sidekesta turset. GALANTAMIINIl – kaukaasia lumikellukese alkaloidil – on praktiliselt samad näidustused kui prozeriinil. Tänu sellele, et see tungib paremini BBB-sse (tertsiaarne amiin, mitte kvaternaarne, nagu proseriin), on see rohkem näidustatud lastehalvatuse järgsete jääknähtude ravis.
Resorptiivseks toimeks on ette nähtud PYRIDOSTIGMIN ja OXAZIL (st imendumisjärgsed toimed), mille toime on pikem kui prozeriinil. Vastunäidustused: epilepsia, hüperkinees, bronhiaalastma, stenokardia, ateroskleroos, neelamis- ja hingamishäirega patsientidel.
TEINE RÜHM AChE VAHENDID – AChE tähendab "pöördumatut" tüüpi tegevust. Siin on sisuliselt üks ravim, fosfororgaaniline ühend - fosforhappe orgaaniline ester - PHOSPHACOL. Phosphacolum - 10 ml pudelid 0,013% ja 0,02% lahustega. Ravimile on iseloomulik kõrgeim toksilisus, seetõttu kasutatakse seda oftalmoloogilises praktikas ainult lokaalselt. Seega on kasutusnäidustused:
1) äge ja krooniline glaukoom;
2) sarvkesta perforatsiooniga; läätse prolaps (kunstlääts, vajalik on pikaajaline mioos). Farmakoloogilised toimed on silma suhtes samad, mis prozeriinil. Tuleb öelda, et oftalmoloogias kasutatakse prozeriini ja fosfakooli lahuseid praegu harva.
Teine ravim - armiin (Arminum) - etüülfosfoonhappe ester, FOS kuulub tugevatoimeliste pikatoimeliste ravimite rühma. Sellel on kõrge toksilisus (cent-ac insektitsiidide, fungitsiidide, herbitsiidide hüperaktiveerimine, kuna see on oluline ral- ja perifeersete kolinergiliste süsteemide jaoks). Väikestel juhtudel on nende ainetega mürgistuste arv lõppenud. kontsentratsioonid, mida kasutatakse lokaalse miootilise ja glaukoomivastase ravimina. Fosforravimi orgaaniliste ühendite farmakoloogiline toime. Seda toodetakse silmatilkade kujul (0,01% lahus, 1-2 tilka tilgutatakse endogeense (oma) atsetüülkoliini kogunemisega koesse 2-3 korda päevas). atsetüülkoliinesteraasi püsiva inhibeerimise tagajärg. Ägedad Muud OP-d, nagu insektitsiidid, fungitsiidid ja herbitsiidid, pakuvad arstile märkimisväärset huvi, kuna nende ainetega mürgistuste arv on oluliselt suurenenud.
Orgaaniliste fosforiühendite farmakoloogiline toime on tingitud endogeense (totaalse) atsetüülkoliini akumuleerumisest kudedes atsetüülkoliinesteraasi püsiva inhibeerimise tõttu. Äge OP-mürgitus nõuab viivitamatut tähelepanu.
AINETEGA MÜRGISTUSE MÄRKUSED ÜLDISELT. OPC mürgistusel on väga iseloomulik kliiniline pilt. Patsiendi seisund on tavaliselt raske. Märgitakse muskariini ja nikotiini tüüpi mõju. Kõigepealt leitakse patsient:
1) pupilli spasm (mioos);
2) seedetrakti raske spasm (tenesmus, kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus);
3) tugev bronhospasm, lämbumine;
4) kõigi näärmete hüpersekretsioon (süljevool, kopsuturse – urisemine, vilistav hingamine, pigistustunne rinnus, õhupuudus);
5) nahk on märg, külm, kleepuv.
Kõik need toimed on seotud M-kolinergiliste retseptorite ergastamisega (muskariiniefektid) ja vastavad muskariini sisaldavate seentega (kärbseseenega) mürgituse kliinilisele pildile.
Nikotiinne toime avaldub krampide, lihaskiudude tõmblemise, üksikute lihasrühmade kokkutõmbumise, üldise nõrkuse ja depolarisatsioonist tingitud halvatusena. Südame küljelt võib täheldada nii tahhükardiat kui ka (sagedamini) bradükardiat.
OPC-mürgistuse kesksed tagajärjed avalduvad pearingluse, agitatsiooni, segasuse, hüpotensiooni, hingamisdepressiooni ja kooma kaudu. Surm saabub tavaliselt hingamispuudulikkuse tõttu.
Mida teha? Milliseid meetmeid ja millises järjekorras teha? WHO soovituste kohaselt "tuleks kohe alustada ravi". Samal ajal peaksid abimeetmed olema terviklikud ja kõikehõlmavad.
Kõigepealt tuleb süstekohast eemaldada FOS. FOS tuleb nahalt ja limaskestadelt maha pesta 3-5% NAATriumvesinikkarbonaadi lahusega või lihtsalt vee ja seebiga. Ainete allaneelamisest tingitud mürgistuse korral on vaja pesta magu, määrata adsorbent ja lahtistid, kasutada kõrge sifooniga klistiiri. Neid tegevusi tehakse korduvalt. Kui FOS on sattunud verre, kiireneb see uriiniga (forsseeritud diurees). HEMOSORPTION, hemodialüüsi ja peritoneaaldialüüsi kasutamine on efektiivne.
Ägeda OP-mürgistuse ravi kõige olulisem komponent on medikamentoosne ravi. Kui FOS-i mürgistuse ajal täheldatakse M-kolinergiliste retseptorite üleerutamist, on loogiline kasutada antagoniste - M-kolinergilisi blokaatoreid. Kõigepealt on vaja ATROPIN’i süstida suurtes annustes (kokku 10-20-30 ml). Atropiini annused suurenevad sõltuvalt mürgistuse astmest. Jälgige hingamisteede läbilaskvust ja vajadusel tehke intubatsiooni ja kunstlikku hingamist. Atropiini täiendava manustamise juhised on hingamise seisund, kramplik reaktsioon, vererõhk, pulsisagedus, süljeeritus (süljeeritus). Kirjanduses on kirjeldatud atropiini kasutuselevõttu annuses mitusada milligrammi päevas. Sel juhul ei tohiks pulsisagedus ületada 120 lööki minutis.
Lisaks on FOS-i mürgistuse korral vaja kasutada spetsiifilisi antidoote – atsetüülkoliinesteraasi reaktivaatoreid. Viimaste hulka kuuluvad mitmed ühendid, mis sisaldavad molekulis OXYME rühma (-NOH): dipüroksiim on kvaternaarne amiin ja isonitrosiin on tertsiaarne amiin; (amp., 15% - 1 ml). Reaktsioon kulgeb vastavalt skeemile: AChE - P = NOH. Dipiroksiim interakteerub atsetüülkoliinesteraasiga seotud FOS-i jääkidega, vabastades ensüümi. Fosfori aatom AChE ühendites on kindlalt seotud, kuid side P = NOH, see tähendab fosfor oksiimrühmaga, on veelgi tugevam. Sel viisil ensüüm vabaneb ja taastab oma füsioloogilise aktiivsuse. Kuid reaktivaatori koliinesteraasi toime ei arene piisavalt kiiresti, seetõttu on kõige sobivam AChE reaktivaatorite kasutamine koos M-kolinergiliste blokaatoritega. Dipüroksiin määratakse parenteraalselt (1-3 ml s / c ja ainult eriti rasketel juhtudel / in).
M-kolinomimeetikumidel on otsene stimuleeriv toime Mholinoretseptoritele. Selliste ainete standard on alkaloid muskariin, millel on selektiivne toime M-koliinergilistele retseptoritele. Muskariin ei ravi, kuid kärbseseenes sisalduv mürk võib põhjustada ägedat mürgistust.
Muskariiniga mürgitamine annab sama kliinilise pildi ja farmakoloogilised toimed nagu AChE ravimid. On ainult üks erinevus - siin on M-retseptorite toime otsene. Märgitakse samu põhisümptomeid: kõhulahtisus, õhupuudus, kõhuvalu, süljeeritus, pupillide ahenemine (mioos – õpilase ringlihas tõmbub kokku), silmasisene rõhk väheneb, akommodatsioonispasm (vaatepunkti lähedal), segasus. , krambid, kooma.
M-kolinomimeetikumidest on meditsiinipraktikas enim kasutatud: PILOCARINA HYDROCHLORIDE (Pilocarpini hydrochloridum) pulber; silmatilgad 1-2% lahus 5 ja 10 ml viaalides, silmasalv - 1% ja 2%, silmakiled, mis sisaldavad 2,7 mg pilokarpiini), ACECLIDIN (Aceclidinum) - amp. - 1 ja 2 ml 0,2% lahust; 3% ja 5% - silmasalv.
Pilokarpiin on alkaloid põõsast Pilocarpus microphyllus (Lõuna-Ameerika). Hetkel sünteetiliselt saadud. Sellel on otsene M-kolinomimeetiline toime.
Stimuleerides efektororganeid, mis saavad kolinergilist innervatsiooni, põhjustavad M-kolinomimeetikumid sarnaseid toimeid nendega, mida täheldatakse autonoomsete kolinergiliste närvide stimuleerimisel. Eriti tugevalt suurendab näärmete pilokarpiini sekretsiooni. Kuid pilokarpiini, mis on väga tugev ja toksiline ravim, kasutatakse ainult glaukoomi oftalmoloogilises praktikas. Lisaks kasutatakse pilokarpiini võrkkesta veresoonte tromboosi korral. Kasutatakse paikselt, silmatilkade (1-2% lahus) ja silmasalvi (1 ja 2%) ning silmakilede kujul. See ahendab pupilli (3 kuni 24 tundi) ja vähendab silmasisest rõhku. Lisaks põhjustab see majutuse spasmi. Peamine erinevus AChE ainetest seisneb selles, et pilokarpiinil on otsene toime silmalihaste M-kolinergilistele retseptoritele, AChE ainetel aga kaudne toime.
Atseklidiin (Aceclidinum) on otsese toimega sünteetiline M-kolinomimeetikum. Vähem mürgine. Neid kasutatakse kohalikuks ja resorptiivseks toimeks, st neid kasutatakse nii silmapraktikas kui ka üldises kokkupuutes. Atseklidiini on ette nähtud glaukoomi (natuke ärritab sidekesta), samuti seedetrakti aatomite (operatsioonijärgsel perioodil), põie ja emaka korral. Parenteraalsel manustamisel võivad esineda kõrvaltoimed: kõhulahtisus, higistamine, süljeeritus. Vastunäidustused: bronhiaalastma, rasedus, ateroskleroos.
TÄHENDAB M-KOLINORETCEPTORITE (M-KOLINOBLOKTORID, ATROPIINI TAASED RAVIMID) BLOKEERIMIST
ATROPIINI RÜHMA RAVIMI M-KOLINOBLOKKAERID VÕI M-KOLINOLIITIKUD on ravimid, mis blokeerivad M-kolinergilisi retseptoreid. Atropiin on selle rühma tüüpiline ja enim uuritud esindaja – seepärast nimetatakse seda rühma atropiinitaolisteks ravimiteks. M-kolinergilised blokaatorid blokeerivad perifeerseid Mholinoretseptoreid, mis paiknevad efektorrakkude membraanil postganglioniliste kolinergiliste kiudude otstes, st blokeerivad PARASÜMPAATILIST kolinergilist innervatsiooni. Blokeerides atsetüülkoliini valdavalt muskariinse toime, ei kehti atropiini mõju autonoomsetele ganglionidele ja neuromuskulaarsetele sünapsidele.
Enamik atropiinitaolisi ravimeid blokeerib kesknärvisüsteemi M-koliinergilisi retseptoreid.
Kõrge toime selektiivsusega M-antikolinergiline on Atropiin (Atropini sulfas; tabletid 0,0005; ampullid 0,1% - 1 ml; 1% silmasalv).
Atropiin on alkaloid, mida leidub öövihmaliste sugukonda kuuluvates taimedes. Atropiini ja sellega seotud alkaloide leidub paljudes taimedes:
Demoiselle (Atropa belladonna);
Belene (Hyoscyamus niger);
Datura (Datura stramonium).
Atropiini saadakse praegu sünteetiliselt ehk keemiliselt. Nimi Atropa Belladonna on paradoksaalne, kuna termin "Atropos" tähendab "kolme saatust, mis viivad elu kuulsusetu lõpuni" ja "Belladonna" on "võluv naine" (donna on naine, Bella on romantikas naiselik nimi keeled). See termin on tingitud asjaolust, et selle taime ekstrakt, mille Veneetsia õukonna kaunitarid silma tilgutasid, andis neile "sära" - laienesid pupillid.
Atropiini ja teiste selle rühma ravimite toimemehhanism seisneb selles, et blokeerides M-kolinergilisi retseptoreid, konkureerides atsetüülkoliiniga, takistavad nad vahendajal nendega suhtlemist.
Ravimid ei mõjuta atsetüülkoliini sünteesi, vabanemist ja hüdrolüüsi. Atsetüülkoliin vabaneb, kuid ei interakteeru retseptoritega, kuna atropiinil on suurem afiinsus (afiinsus) retseptori suhtes. Atropiin, nagu kõik M-kolinergilised blokaatorid, vähendab või kõrvaldab kolinergiliste (parasümpaatiliste) närvide ärrituse ja M-kolinomimeetilise toimega ainete (atsetüülkoliin ja selle analoogid, AChE ained, M-kolinomimeetikumid) mõju. Eelkõige vähendab atropiin ärrituse mõju n. vagus. Antagonism atsetüülkoliini ja atropiini vahel on konkurentsivõimeline, seetõttu kaob atsetüülkoliini kontsentratsiooni suurenemisega atropiini toime muskariini manustamiskohas.
ATROPIINI PEAMISED FARMAKOLOOGILISED MÕJUD
1. Spasmolüütilised omadused on eriti väljendunud atropiinil. M-kolinergiliste retseptorite blokeerimisega kõrvaldab atropiin parasümpaatiliste närvide stimuleeriva toime silelihasorganitele. Seedetrakti, sapiteede ja sapipõie, bronhide, kusejuhade ja põie lihaste toonus langeb.
2. Atropiin mõjutab ka silmalihaste toonust. Analüüsime atropiini mõju silmale:
a) atropiini sisseviimisel, eriti selle paiksel kasutamisel, täheldatakse iirise ringlihase M-kolinergiliste retseptorite blokeerimise tõttu pupilli laienemist - müdriaasi. Müdriaas suureneb ka sümpaatilise innervatsiooni säilimise tulemusena m. laiendavad pupillid. Seetõttu toimib silma atropiin selles osas pikka aega - kuni 7 päeva;
b) atropiini mõjul kaotab ripslihas oma toonuse, see lamandub, millega kaasneb läätse toetava tsinni sideme pinge. Tänu sellele lääts ka lamandub ning sellise objektiivi fookuskaugus pikeneb. Objektiiv seab nägemise kaugemasse vaatepunkti, mistõttu patsient ei taju lähedalasuvaid objekte selgelt. Kuna sulgurlihas on halvatud, ei suuda see lähedalasuvaid objekte vaadates pupilli kitsendada ning eredas valguses tekib valgusfoobia (fotofoobia). Seda haigusseisundit nimetatakse ACCOMMODATION PARALÜÜSIKS või TÜKLOPLEEGIAKS. Seega on atropiin nii MIDRAATILINE kui TÜKLOPLEEGILINE. Atropiini 1% lahuse paikne manustamine põhjustab maksimaalse müdriaatilise toime 30-40 minuti jooksul ja funktsiooni täielik taastumine toimub keskmiselt 3-4 päeva pärast (mõnikord kuni 7-10 päeva). Majutushalvatus tekib 1-3 tunni pärast ja kestab kuni 8-12 päeva (ligikaudu 7 päeva);
c) tsiliaarse lihase lõdvestumise ja läätse nihkumisega silma eeskambrisse kaasneb silmasisese vedeliku väljavoolu rikkumine eesmisest kambrist. Sellega seoses ei muuda atropiin tervetel inimestel silmasisest rõhku või madala eeskambriga ja kitsa nurga glaukoomiga patsientidel võib see isegi suureneda, see tähendab, et see võib põhjustada glaukoomihoo ägenemist.
ATROPIINI NÄIDUSTUSED OFTALMOLOOGIAS
1) Oftalmoloogias kasutatakse atropiini müdriaatikumina tsüklopleegia (akommodatsiooni halvatuse) tekitamiseks. Müdriaas on vajalik silmapõhja uurimisel ning iriidi, iridotsükliidi ja keratiidiga patsientide ravis. Viimasel juhul kasutatakse atropiini immobilisaatorina, mis soodustab silma funktsionaalset puhata.
2) Prillide valikul prillide tegeliku murdumisvõime määramiseks.
3) Atropiin on valikravim, kui on vaja saavutada maksimaalne tsüklopleegia (akommodatsioonihalvatus), näiteks akommodatiivse strabismuse korrigeerimisel.
3. ATROPIINI MÕJU SILELEHASTEGA ORGANIDELE. Atropiin vähendab seedetrakti kõigi osade toonust ja motoorset aktiivsust (peristaltikat). Atropiin vähendab ka kusejuhade ja põie põhja peristaltikat. Lisaks lõdvestab atropiin bronhide ja bronhioolide silelihaseid. Seoses sapiteedega on atropiini spasmolüütiline toime nõrk. Tuleb rõhutada, et atropiini spasmolüütiline toime on eriti väljendunud eelmise spasmi taustal. Seega on atropiinil spasmolüütiline toime, see tähendab, et atropiin toimib sel juhul spasmolüütikuna. Ja ainult selles mõttes võib atropiin toimida "anesteetilise" ainena.
4. ATROPIINI MÕJU SISESEKRETSIOONI Näärmetele. Atropiin nõrgendab järsult kõigi välissekretsiooni näärmete sekretsiooni, välja arvatud piimanäärmed. Sel juhul blokeerib atropiin vedela vesise sülje sekretsiooni, mis on põhjustatud autonoomse närvisüsteemi parasümpaatilise jaotuse stimuleerimisest, tekib suukuivus. Vähenenud pisaravool. Atropiin vähendab maomahla mahtu ja üldhappesust. Sel juhul võib rõhumine, nende näärmete sekretsiooni nõrgenemine olla kuni nende täieliku sulgemiseni. Atropiin vähendab näärmete sekretoorset funktsiooni nina-, suu-, neelu- ja bronhide õõnsustes. Bronhide näärmete saladus muutub viskoosseks. Atropiin, isegi väikestes annustes, pärsib higinäärmete sekretsiooni.
Selle rühma preparaadid avaldavad põnevat mõju erinevatele kolinergiliste retseptorite tüüpidele.
Ravimiturundus
Klassifikatsioon ja preparaadid
Sõltuvalt sellest, millist tüüpi kolinergilistel retseptoritel toime avaldub, jagunevad kõik kolinomimeetikumid järgmisteks osadeks:
M-kolinomimeetikumid;
N-kolinomimeetikumid;
M-N-kolinomimeetikumid;
Riis. neliteist
toimemehhanism
Kolinergilised retseptorid - need on geneetiliselt määratud liikuvad lipoproteiini-, valgu- või glükoproteiinimolekulid. Kolinergilised retseptorid hävivad ja sünteesitakse uuesti. Kolinergilise retseptori olemasolu kestus on umbes seitse päeva. Lisaks kahele põhitüübile, muskariinile ja nikotiinile, on mitmeid alatüüpe. Intratsellulaarsed vahendajad (mesengerid) kolinergilise retseptori ergastamise reaktsiooni moodustamisel on cGMP, Ca 2+, Na +, K +. Need on tihedalt seotud adenülaattsüklaasi, kaltsiumi, naatriumi või kaaliumi kanalitega.
M-hopinomimeetikumid ergastada M-kolinergilisi retseptoreid; H hopinomimeetikumid - N-kolinergilised retseptorid, samas M-N-hapinomimeetikumid ergastada nii M- kui ka H-kolinergilisi retseptoreid. Silelihaskiudude kontraktiilses mehhanismis kolinergiliste retseptorite ergastamisel mängib rolli seotud rakusisese Ca 2+, membraani guanülaattsüklaasi ja rakusisese vahendaja - tsüklilise 3,5 guanosiinmonofosfaadi (cGMP) - hulga suurenemine.
Riis. 15
Kolinergiline retseptor toimib cGMP (tsüklilise guanidiinmonofosfaadi) kontsentratsiooni suurendamise teel.
Kui kolinergiline retseptor on ergastatud, seostub see G-valguga, mis koosneb 3 subühikust (α, β, γ).
Vabaneb α-subühik, mis aktiveerib guanülaattsüklaasi (GC). HC lagundab guanidiintrifosfaadi (GTP) cGMP-ks.
Farmakoloogiline
Riis. 16
Kui need viiakse kehasse, domineerib parasümpaatiliste närvide ergastamisega seotud efekt. Suurimat praktilist huvi pakub M-chodinomimeetikumide mõju silmale. Lokaalse toime tõttu silmale vähendavad nad silmasisest rõhku, põhjustavad mioosi ja akommodatsioonispasme. (joonis I).
Nende muutuste mehhanismiks on hopioretseptorite ergastumine ja silma sisemiste lihaste kokkutõmbumine, mis saavad parasümpaatilise innervatsiooni. Niisiis, iirise lihase kokkutõmbumise tõttu õpilane kitseneb (mioos). Vedeliku väljavool eesmisest kambrist paraneb tänu vikerkesta ja mandli kanali aluseks olevate ruumi purskkaevude avanemisele.
Riis. 17
Silma siserõhk väheneb tugevalt ja pikaks ajaks. Silma tsiliaarse lihase kokkutõmbumisega kaasneb selle paksenemine ja lihase kõhu (mille külge on kinnitatud Qing-ühendus) liikumine läätsele lähemale. Tänu Qing ühenduse lõdvestumisele ei veni läätsekapsel välja ning tänu oma elastsusele omandab kumerama kuju. Silm on seatud lähedale nägemisele (akommodatsioonispasm).
Kolinomimeetikumide resorptiivse toime tulemusena bronhospasm, bradükardia (võib esineda isegi südameseiskus), seedetrakti, emaka, sapipõie ja põie häirimatute lihaste toonuse tõus, sülje, bronhide sekretsiooni suurenemine. , seede- ja higinäärmed.
Atsetüülkoliinil on ka lokaalse hormoonina metaboolne funktsioon, näiteks platsenta innerveerimata struktuurides ja tsiliaarsetes epiteelirakkudes.
Sellel viisil, M-kolinomimeetikumid tõsta soolte, põielihaste, emaka, bronhide toonust, vähendada silmasisest rõhku, laiendada perifeerseid veresooni.
N-kolinomimeetikumid stimuleerivad refleksiivselt hingamiskeskust. Sümpaatiliste sõlmede H-kolinergiliste retseptorite, neerupealise medulla kromafiinirakkude ja unearteri glomeruli kemoretseptorite atsetüülkoliini ergastamise tunnustena on tahhükardia ja arteriaalne hüpertensioon.
Näidustused kasutamiseks ja vahetatavus
Glaukoomi korral kasutatakse karbakoliini ja kõiki M-kolinomimeetikume (kohalik toime).
Soole atooniaga võetakse põis, M-N-kolinomimeetikumid, atsetpidiin.
Refleksse hingamispeetuse korral kasutatakse N-hopinomimeetikume.
Sünnituse nõrkuse korral on ette nähtud atseklidiin.
Endarteriidiga kasutatakse mõnikord atsetüülkoliini.
Mao- ja sooltehaiguste röntgendiagnostikaks kasutatakse atseklidiini, atsetüülkoliini.
Kõrvalmõju
Kolinomimeetikumide suurte annuste korral võib täheldada bradükardiat, vererõhu langust, suurenenud süljeeritust ja bronhospasmi.
Karbakoliini kasutamisel ilmnevad mõnikord janu, süljeeritus ja iiveldus.
Koos sissejuhatusega atseklidiini lahus konjunktiivikotti võib põhjustada sidekesta kerget ärritust.
Vastunäidustused
M-kolinomimeetikumid on vastunäidustatud bronhiaalastma, raskete südamehaiguste, raseduse, epilepsia, hüperkineesi korral.
Farmakoloogiline ohutus
Kolinomimeetikumid ei sobi kokku parkinsonismivastaste, krambivastaste, antidepressantide, antiarütmikumide, antipsühhootikumide, antihistamiinikumide, β-adrenergiliste blokaatorite, glükokortikosteroidide, aminoglükoosi ja emasloomade, lokaalanesteetikumidega.
Atsetüülkoliin ei sobi mezatooniga.
Sissejuhatus veeni atsetüülkoliini kasutamine on võimatu, kuna võib tekkida vererõhu järsk langus ja südameseiskus.
Ravimite võrdlevad omadused
M-N-hodünomseetika
Atsetüülkoliin ei ole stabiilne ja imendub kolinesteraasi toime tõttu kiiresti kudedesse. Selle kiirel hävitamisel on suur füsioloogiline tähtsus, kuna see tagab elundite funktsioonide närvilise regulatsiooni paindlikkuse.
Ravimina ei kasutata atsetüülkoliini laialdaselt. Suukaudsel manustamisel on ravim ebaefektiivne, kuna see hüdrolüüsitakse kiiresti atsetüülkoliinesteraasi toimel. Parenteraalselt manustatuna annab see kiire, terava, kuid lühiajalise toime. Nagu teisedki kvaternaarsed ühendid, ei tungi atsetüülkoliin hästi läbi hematoentsefaalbarjääri ega avalda olulist mõju kesknärvisüsteemile. Atsetüülkoliini kasutatakse mõnikord vasodilataatorina perifeersete veresoonte spasmide korral.
karbakoliin Keemilise struktuuri ja farmakoloogiliste omaduste poolest on see lähedane atsetüülkoliinile, kuid on aktiivsem ja pikema toimega, kuna seda ei hüdrolüüsi koliinesteraas. Ravimi stabiilsus võimaldab seda kasutada mitte ainult parenteraalseks manustamiseks, vaid ka suukaudseks manustamiseks.
M-kolinomimeetikumid
Pilokarpiin - alkaloid, mis on saadud Brasiilias kasvavast Pilocarpus laborandist. Kasutatakse ainult kohalikku toimet - glaukoomi korral.
Atseklidiin stimuleerib valdavalt soolestiku, põie, emaka M-kolinergilisi retseptoreid. Mioos ja silmasisese rõhu langus on rohkem väljendunud kui pärast pilokarpiini manustamist. Kirurgilises ja sünnitusabi-günekoloogilises praktikas kasutatakse seda seedetrakti ja põie lihaste operatsioonijärgse atoonia ennetamiseks ja kõrvaldamiseks koos emaka toonuse ja subinvolutsiooniga, et peatada hemorraagia sünnitusjärgsel perioodil. Atseklidiin on väärtuslik farmakoloogiline aine söögitoru, mao ja kaksteistsõrmiksoole röntgenuuringuks.
N-kalinamimeetikumid
lobeliin Ja cytiton toimemehhanismi järgi kuuluvad nad sellesse rühma ja farmakodünaamika järgi reflektoorsete respiratoorsete analeptikumide hulka.
Ainult nende võimet ergutada unearteri siinuste H-koliinergilisi retseptoreid ja seeläbi hingamiskeskust refleksiivselt stimuleerida ei kasutata. Nende gimulyuvalny toime on väga tugev, kuid lühiajaline (intravenoossel manustamisel 2-5 minutit). Lobelini ja tsütitoni kasutamise peamised näidustused on süsinikmonooksiidi mürgistus, morfiin ja vastsündinu asfüksia.
ravimite loetelu
Erinevate kolinergiliste sünapside kolinergilistel retseptoritel on samade ainete suhtes erinev tundlikkus. Koliinergilised retseptorid, mis paiknevad efektororganite rakkude postsünaptilises membraanis postganglionaalsete parasümpaatiliste kiudude otstes, näitavad suurenenud tundlikkust muskariini (mõnest kärbseseene liigist eraldatud alkaloid) suhtes. Selliseid retseptoreid nimetatakse muskariinitundlikeks või M-kolinergilisteks retseptoriteks.
Koliinergilised retseptorid, mis paiknevad sümpaatiliste ja parasümpaatiliste ganglionide neuronite postsünaptilises membraanis, neerupealise medulla kromafiinirakkudes, unearteri glomerulites (mis asuvad ühiste unearterite jagunemiskohas) ja skeleti otsaplaadil. lihased, on nikotiini suhtes kõige tundlikumad ja seetõttu nimetatakse neid nikotiinitundlikeks retseptoriteks või H-kolinergilisteks retseptoriteks. Need retseptorid jagunevad neuronaalset tüüpi (Hn) N-kolinergilisteks retseptoriteks (Hn) ja lihastüübi (Nm) H-kolinergilisteks retseptoriteks, mis erinevad lokaliseerimise (vt tabel 8.1) ja tundlikkuse poolest farmakoloogiliste ainete suhtes.
Aineid, mis blokeerivad selektiivselt ganglionide, neerupealise medulla ja unearteri glomerulite Hn-kolinergilisi retseptoreid, nimetatakse ganglioblokaatoriteks ja aineid, mis blokeerivad valdavalt skeletilihaste Hm-kolinergilisi retseptoreid, nimetatakse curare-laadseteks aineteks.
Kolinomimeetikumidest eristatakse aineid, mis stimuleerivad valdavalt M-kolinergilisi retseptoreid (M-kolinomimeetikumid), N-koliinergilisi retseptoreid (N-kolinomimeetikumid) või mõlemat kolinergiliste retseptorite alatüüpi samaaegselt (M-, N-kolinomimeetikumid).
Kolinomimeetikumide klassifikatsioon
M-kolinomimeetikumid: muskariin, pilokarpiin, atseklidiin.
N-kolinomimeetikumid: nikotiin, tsütitoon, lobeelia.
M, N-kolinomimeetikumid: atsetüülkoliin, karbakool.
M-kolinomimeetikumid
M-kolinomimeetikumid stimuleerivad M-kolinergilisi retseptoreid, mis paiknevad parasümpaatilist innervatsiooni saavate efektororganite ja kudede rakumembraanis. M-kolinergilised retseptorid jagunevad mitmeks alatüübiks, millel on erinevate farmakoloogiliste ainete suhtes ebavõrdne tundlikkus. Leiti 5 M-kolinergiliste retseptorite alatüüpi (M, -, M2-, M3-, M4-, M5-). M, -, M2 - ja M3-kolinergilised retseptorid on kõige paremini uuritud (vt tabel 8.1). Kõik M-kolinergilised retseptorid on membraaniretseptorid, mis interakteeruvad G-valkudega ja nende kaudu teatud ensüümide või ioonkanalitega (vt peatükki "Farmakodünaamika"). Niisiis, kardiovaskulaarsed M2-kolinergilised retseptorid
Tabel 8.1. Kolinergiliste retseptorite alatüübid ja nende stimuleerimisest põhjustatud mõjud
M-kolinergilised retseptorid
|
m, |
KNS Mao enterokromafiinilaadsed rakud |
Histamiini vabanemine, mis stimuleerib vesinikkloriidhappe sekretsiooni mao parietaalrakkude poolt |
|
m2 |
Süda Postganglioniliste parasümpaatiliste kiudude presünaptiline terminaalne membraan |
Südame löögisageduse langus. Atrioventrikulaarse juhtivuse pärssimine. Kodade kontraktiilse aktiivsuse vähenemine Atsetüülkoliini vabanemise vähenemine |
|
m3 (sisemine |
Iirise ümmargune lihas |
Kokkutõmbumine, õpilaste kokkutõmbumine |
|
virue |
Tsiliaarne (tsiliaarne) lihas |
Kontraktsioon, akommodatsioonispasm (silmakomplekt |
|
minu) |
silmad Bronhide, mao, soolte, sapipõie ja sapiteede, põie, emaka silelihased Eksokriinnäärmed (bronhinäärmed, mao-, soolte-, sülje-, pisara-, ninaneelu- ja higinäärmed) |
voolu lähedale) Suurenenud toonus (välja arvatud sulgurlihased) ja mao, soolte ja põie suurenenud motoorika Sekretsiooni suurenemine |
|
m3 |
endoteelirakud veres |
Endoteeli lõdvestava toime vabanemine |
|
(mitte-in- närviline- saadaval) |
nina veresooned |
faktor (N0), mis põhjustab veresoonte silelihaste lõdvestamist |
N-kolinergilised retseptorid
müotsüüdid interakteeruvad Gj-valkudega, mis inhibeerivad adenülaattsüklaasi. Kui neid rakkudes stimuleerida, väheneb cAMP süntees ja selle tulemusena väheneb valke fosforüleeriva cAMP-sõltuva proteiinkinaasi aktiivsus. Kardiomüotsüütides on kaltsiumikanalite fosforüülimine häiritud - selle tulemusena siseneb aktsioonipotentsiaali 4. faasis sinoatriaalse sõlme rakkudesse vähem Ca2 +. See viib sinoatriaalse sõlme automatismi vähenemiseni ja sellest tulenevalt
südame löögisageduse languseni. Vähenevad ka teised südame töö näitajad (vt tabel 8.1).
Silelihasrakkude ja eksokriinnäärmete rakkude M3-kolinergilised retseptorid interakteeruvad Gq-valkudega, mis aktiveerivad fosfolipaasi C. Selle ensüümi osalusel moodustub rakumembraanide fosfolipiididest inositool-1,4,5-trifosfaat (1P3), mis soodustab Ca2+ vabanemist sarkoplasmaatilisest retikulumist (rakusisese kaltsiumi depoo). Selle tulemusena suureneb M3-kolinergiliste retseptorite stimuleerimisel Ca2+ kontsentratsioon raku tsütoplasmas, mis põhjustab siseorganite silelihaste toonuse tõusu ja eksokriinsete näärmete sekretsiooni suurenemist. Lisaks paiknevad vaskulaarsete endoteelirakkude membraanis mitteinnerveeritud (ekstrasünaptilised) M3 kolinergilised retseptorid. Nende stimuleerimine suurendab endoteeli lõõgastava faktori (N0) vabanemist endoteelirakkudest, mis põhjustab veresoonte silelihasrakkude lõdvestamist. See toob kaasa veresoonte toonuse ja vererõhu languse.
M,-kolinergilised retseptorid on seotud Gq-valkudega. Mao enterokromafiinitaoliste rakkude M-koliinergiliste retseptorite stimuleerimine põhjustab tsütoplasma Ca2+ kontsentratsiooni suurenemist ja histamiini sekretsiooni suurenemist nende rakkude poolt. Histamiin omakorda, toimides mao parietaalrakkudele, stimuleerib vesinikkloriidhappe sekretsiooni. M-kolinergiliste retseptorite alatüübid ja nende stimuleerimisest põhjustatud mõjud on toodud tabelis. 8.1.
M-kolinomimeetikumide prototüübiks on kärbseseentes sisalduv alkaloid muskariin. Muskariin põhjustab mõjusid, mis on seotud kõigi tabelis näidatud M-kolinergiliste retseptorite alatüüpide stimuleerimisega. 8.1. Muskariin ei tungi läbi hematoentsefaalbarjääri ega avalda seetõttu olulist mõju kesknärvisüsteemile. Muskariini ei kasutata ravimina. Muskariini sisaldava kärbseseenega mürgitamisel avaldub selle toksiline toime, mis on seotud M-kolinergiliste retseptorite ergastamisega. Samal ajal ilmnevad pupillide ahenemine, akommodatsioonispasm, tugev süljeeritus ja higistamine, bronhide toonuse ja bronhide näärmete sekretsiooni tõus (mis väljendub lämbumistundes), bradükardia ja vererõhu langus, spastiline. täheldatakse kõhuvalu, kõhulahtisust, iiveldust ja oksendamist. Kärbseseene mürgituse korral tehakse maoloputus ja antakse soolalahtisti. Muskariini toime kõrvaldamiseks kasutatakse M-kolinergilist blokaatorit atropiini.
Kvaternaarsed ammooniumiühendid Tertsiaarsed ammooniumiühendid
O/CH3
CH3-C-o-CH2-CH2-N-CH3HNz
Atsetüülkoliin
Pilokarpiin on Lõuna-Ameerikast pärit Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi põõsa lehtedest pärit alkaloid. Meditsiinipraktikas kasutatav pilokarpiin saadakse sünteetiliselt. Pilokarpiinil on otsene stimuleeriv toime M-koliinergilistele retseptoritele ja see põhjustab kõiki selle rühma ravimitele iseloomulikke toimeid (vt tabel 8.1). Eriti tugevalt suurendab pilokarpiin näärmete sekretsiooni, seetõttu määratakse seda mõnikord suukaudselt kserostoomia (suulimaskesta kuivus) korral. Kuid kuna pilokarpiinil on üsna kõrge toksilisus, kasutatakse seda peamiselt paikselt oftalmoloogiliste ravimvormidena silmasisese rõhu vähendamiseks.
Silmasisese rõhu väärtus sõltub peamiselt kahest protsessist: silmasisese vedeliku (silma vesiniiskuse) moodustumisest ja väljavoolust, mida toodab tsiliaarkeha ja mis voolab peamiselt läbi silma eeskambri nurga drenaažisüsteemi ( vikerkesta ja sarvkesta vahel). See äravoolusüsteem hõlmab trabekulaarset võrku (pektinaatside) ja kõvakesta venoosset siinust (Schlemmi kanal). Trabekulaarvõrgu trabeekulite (purskkaevude) vaheliste pilulaadsete tühimike kaudu filtreeritakse vedelik Schlemmi kanalisse ja sealt edasi voolab see kollektorsoonte kaudu kõvakesta pindmistesse veenidesse (joon. 8.2).
Majutuskoha spasm NORM Majutushalvatus
Riis. 8.2. Kolinergilist innervatsiooni mõjutavate ainete mõju silmale (noole paksus näitab silmasisese vedeliku väljavoolu intensiivsust).
Silma siserõhku on võimalik alandada, vähendades silmasisese vedeliku tootmist ja/või suurendades selle väljavoolu. Silmasisese vedeliku väljavool sõltub suuresti pupilli suurusest, mida reguleerivad kaks vikerkesta lihast: ringlihas (m. sphincter pupillae) ja radiaallihas (t. Dilatator pupillae). Pupilli ringlihast innerveerivad parasümpaatilised kiud (n. oculomotorius), radiaalset lihast aga sümpaatilised kiud (n. sympaticus). Ringlihase kokkutõmbumisel õpilane kitseneb ja radiaalse lihase kokkutõmbumisel laieneb.
Pilokarpiin, nagu kõik M-kolinomimeetikumid, põhjustab iirise ringlihase kokkutõmbumist ja pupillide kokkutõmbumist (mioosi). Sel juhul muutub iiris õhemaks, mis aitab kaasa silma eesmise kambri nurga avanemisele ja silmasisese vedeliku väljavoolule läbi purskkaevu ruumide Schlemmi kanalisse. See viib silmasisese rõhu languseni.
Pilokarpiini võimet alandada silmasisest rõhku kasutatakse glaukoomi – haiguse, mida iseloomustab pidev või perioodiline silmasisese rõhu tõus, mis võib põhjustada nägemisnärvi atroofiat ja nägemise kaotust – ravis. Glaukoom on avatud ja suletud nurga all. Glaukoomi avatud nurga vorm on seotud silma eesmise kambri nurga äravoolusüsteemi rikkumisega, mille kaudu vesivedelik tühjendatakse; nurk ise on lahti. Nurga sulgemise vorm areneb siis, kui on rikutud juurdepääsu silma eeskambri nurgale, kõige sagedamini siis, kui see on osaliselt või täielikult suletud iirise juurega. Silmasisene rõhk võib tõusta 60-80 mm Hg-ni. (normaalne silmasisene rõhk on vahemikus 16-26 mm Hg).
Pupillide kitsendamise (miootiline toime) tõttu on pilokarpiin suletudnurga glaukoomi ravis väga tõhus ja sel juhul kasutatakse seda esmajärjekorras (see on valikravim). Pilokarpiin on ette nähtud ka avatud nurga glaukoomi korral. Pilokarpiini kasutatakse 1-2% vesilahuste (toime kestus - 4-8 tundi), lahuste, millele on lisatud polümeerühendeid, millel on pikaajaline toime (8-12 tundi), salvide ja spetsiaalsete silmakilede kujul, mis on valmistatud polümeermaterjal (alumise silmalau jaoks asetatakse pilokarpiiniga silmakiled 1-2 korda päevas).
Pilokarpiin põhjustab ripslihase kokkutõmbumist, mis viib läätse venitava Zinni sideme lõdvestumiseni. Läätse kumerus suureneb, see omandab kumera kuju. Läätse kõveruse suurenemisega suureneb selle murdumisvõime - silm on seatud lähivaatepunktile (lähedal olevad objektid on paremini nähtavad). See nähtus, mida nimetatakse akommodatsioonispasmiks, on pilokarpiini kõrvalmõju. Konjunktiivikotti tilgutades pilokarpiin praktiliselt verre ei imendu ja sellel ei ole märgatavat resorptsiooniefekti.
Atseklidiin on sünteetiline ühend, millel on otsene stimuleeriv toime M-koliinergilistele retseptoritele ja mis põhjustab kõiki nende retseptorite ergastamisega seotud toimeid (vt tabel 8.1).
Atseklidiini võib kasutada paikselt (paigaldatuna konjunktiivikotti), et alandada silmasisest rõhku glaukoomi korral. Pärast ühekordset tilgutamist kestab silmasisese rõhu langus kuni 6 tundi.Atseklidiini lahused on aga lokaalselt ärritava toimega ja võivad põhjustada sidekesta ärritust.
Pilokarpiiniga võrreldes madalama toksilisuse tõttu kasutatakse atseklidiini resorptiivseks toimeks soolte ja põie atoonia korral. Kõrvaltoimed: süljeeritus, kõhulahtisus, silelihasorganite spasmid. Kuna atseklidiin tõstab bronhide silelihaste toonust, on see bronhiaalastma korral vastunäidustatud.
M-kolinomimeetikumide üleannustamise korral kasutatakse nende antagoniste - M-kolinergilisi blokaatoreid (atropiini ja atropiinitaolisi ravimeid).
N-kolinomimeetikumid
Sellesse rühma kuuluvad alkaloidid nikotiin, lobeelia, tsütisiin, mis toimivad peamiselt sümpaatiliste ja parasümpaatiliste ganglionide neuronitel lokaliseeritud neuronaalset tüüpi H-kolinergilistel retseptoritel, neerupealise medulla kromafiinirakkudel, unearteri glomerulites ja kesknärvisüsteemis. Need ained mõjutavad skeletilihaste H-kolinergilisi retseptoreid palju suuremates annustes.
N-kolinergilised retseptorid on membraaniretseptorid, mis on otseselt seotud ioonikanalitega. Struktuurselt on need glükoproteiinid ja koosnevad mitmest allüksusest. Niisiis sisaldab neuromuskulaarsete sünapside H-kolinergiline retseptor 5 valgu subühikut (a, a, (3, y, 6), mis ümbritsevad iooni (naatriumi) kanalit. Kui kaks atsetüülkoliini molekuli seostuvad a-subühikutega, avaneb Na + kanal Na + ioonid sisenevad rakku, mis viib skeletilihase otsaplaadi postsünaptilise membraani depolariseerumiseni ja lihaste kontraktsioonini.
Nikotiin on tubaka (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica) lehtedes leiduv alkaloid. Põhimõtteliselt satub nikotiin inimese kehasse tubaka suitsetamise ajal, ühe sigareti suitsetamise ajal umbes 3 mg (surmav nikotiini annus on 60 mg). Imendub kiiresti hingamisteede limaskestadelt (imbub hästi ka läbi terve naha).
Nikotiin stimuleerib sümpaatiliste ja parasümpaatiliste ganglionide H-koliinergilisi retseptoreid, neerupealise medulla kromafiinirakke (suurendab adrenaliini ja noradrenaliini vabanemist) ja unearteri glomeruleid (stimuleerib hingamis- ja vasomotoorseid keskusi). Sümpaatiliste ganglionide, neerupealiste medulla ja unearteri glomerulite stimuleerimine toob kaasa nikotiini kõige iseloomulikuma toime kardiovaskulaarsüsteemile: südame löögisageduse tõusu, vasokonstriktsiooni ja vererõhu tõusu. Parasümpaatiliste ganglionide stimuleerimine põhjustab soolestiku toonuse ja motoorika tõusu ning eksokriinsete näärmete sekretsiooni suurenemist (suured nikotiiniannused mõjutavad neid protsesse pärssivalt). Parasümpaatiliste ganglionide H-kolinergiliste retseptorite stimuleerimine on samuti bradükardia põhjus, mida võib täheldada nikotiini toime alguses.
Kuna nikotiin on väga lipofiilne (tertsiaarne amiin), läbib see kiiresti hematoentsefaalbarjääri ajukoesse. KNS-is põhjustab nikotiin dopamiini, mõnede teiste biogeenide vabanemist
amiinid ja ergastavad aminohapped, mis on seotud suitsetajatel esinevate subjektiivsete meeldivate aistingutega. Väikestes annustes stimuleerib nikotiin hingamiskeskust ja suurtes annustes põhjustab selle pärssimist kuni hingamise seiskumiseni (hingamiskeskuse halvatus). Suurtes annustes põhjustab nikotiin värinaid ja krampe. Toimides oksendamise keskuse vallandavatsoonile, võib nikotiin põhjustada iiveldust ja oksendamist.
Nikotiin metaboliseerub peamiselt maksas ja eritub neerude kaudu muutumatul kujul ja metaboliitidena. Seega eritub see organismist kiiresti (t] / 2 - 1,5-2 tundi). Tolerantsus (sõltuvus) tekib kiiresti nikotiini toime suhtes.
Äge nikotiinimürgitus võib tekkida siis, kui nikotiinilahused puutuvad kokku naha või limaskestadega. Sel juhul täheldatakse hüpersalivatsiooni, iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, bradükardiat ja seejärel tahhükardiat, vererõhu tõusu, esmalt õhupuudust ja seejärel hingamisdepressiooni, krampe. Surm saabub hingamiskeskuse halvatusest. Peamine abinõu on kunstlik hingamine.
Tubaka suitsetamisel on võimalik krooniline nikotiinimürgitus, samuti muud mürgised ained, mis sisalduvad tubakasuitsus ja võivad avaldada ärritavat ja kantserogeenset toimet. Enamikule suitsetajatele on tüüpilised hingamisteede põletikulised haigused, näiteks krooniline bronhiit; kopsuvähk on sagedasem. Suureneb risk haigestuda südame-veresoonkonna haigustesse.
Vaimne sõltuvus areneb välja nikotiinist, seetõttu tekib suitsetajatel suitsetamisest loobumisel võõrutussündroom, mis on seotud valulike aistingute esinemise ja töövõime langusega. Võõrutussündroomi vähendamiseks on suitsetamisest loobumise perioodil soovitatav kasutada nikotiini sisaldavat närimiskummi (2 või 4 mg) või transdermaalset terapeutilist süsteemi (spetsiaalne nahaplaaster, mis vabastab väikeses koguses nikotiini ühtlaselt 24 tunni jooksul).
Meditsiinipraktikas kasutatakse mõnikord lobeelia ja tsütsiini N-kolinomimeetikume.
Lobelia – taime Lobelia inflata alkaloid on tertsiaarne amiin. Stimuleerides unearteri glomerulite H-koliinergilisi retseptoreid, ergastab lobeelia refleksiivselt hingamis- ja vasomotoorseid keskusi.
Tsütsiin, luudas (Cytisus laburnum) ja termopsises (Thermopsis lanceolata) leiduv alkaloid, on struktuurilt sekundaarne amiin. See sarnaneb toimelt lobeliiniga, kuid erutab hingamiskeskust mõnevõrra tugevamalt.
Tsytisiin ja Lobelia kuuluvad Tabexi ja Lobesili tablettide hulka, mida kasutatakse suitsetamisest loobumise hõlbustamiseks. Hingamise refleksstimuleerimiseks manustatakse mõnikord intravenoosselt ravimit tsütooni (0,15% tsütsiini lahus) ja lobeliini lahust. Kuid need ravimid on tõhusad ainult siis, kui hingamiskeskuse reflekseritatavus on säilinud. Seetõttu ei kasutata neid mürgitamiseks ainetega, mis vähendavad hingamiskeskuse erutuvust (uinutid, narkootilised valuvaigistid).
M, Hgt; kolinomimeetikumid
Atsetüülkoliin on vahendaja kõigis kolinergilistes sünapsides ja stimuleerib nii M- kui ka H-kolinergilisi retseptoreid. Atsetüülkoliini toodetakse atsetüülkoliinkloriidi lüofiliseeritud preparaadina. Atsetüülkoliini sisenemisel kehasse domineerivad selle M-kolinergiliste retseptorite stimuleerimisega seotud toimed: bradükardia, vasodilatatsioon ja vererõhu langus, seedetrakti toonuse ja peristaltika tõus, bronhide silelihaste toonuse tõus, sapi- ja põis, emakas, bronhide ja seedenäärmete suurenenud sekretsioon. Atsetüülkoliini stimuleeriv toime perifeersetele H-kolinergilistele retseptoritele (nikotiinilaadne toime) avaldub M-kolinergiliste retseptorite (näiteks atropiini) blokeerimises. Selle tulemusena põhjustab atsetüülkoliin atropiini taustal tahhükardiat, vasokonstriktsiooni ja selle tulemusena vererõhu tõusu. See juhtub sümpaatiliste ganglionide ergutamise, neerupealise medulla kromafiinirakkude poolt suurenenud adrenaliini sekretsiooni ja unearteri glomerulite stimuleerimise tõttu.
Väga suurtes annustes võib atsetüülkoliin põhjustada postsünaptilise membraani püsivat depolarisatsiooni ja ergastuse ülekande blokeerimist kolinergilistes sünapsides.
Keemilise struktuuri järgi on atsetüülkoliin kvaternaarne ammooniumiühend ja seetõttu ei tungi see hästi läbi hematoentsefaalbarjääri ega avalda olulist mõju kesknärvisüsteemile.
Atsetüülkoliin laguneb organismis kiiresti atsetüülkoliinesteraasi toimel ja seetõttu on sellel lühiajaline toime (mitu minutit). Sel põhjusel ei kasutata atsetüülkoliini peaaegu kunagi ravimina. Põhimõtteliselt kasutatakse katsetes atsetüülkoliini.
Karbakool (karbakoliin) on atsetüülkoliini analoog, kuid erinevalt sellest atsetüülkoliinesteraas seda praktiliselt ei hävita ja toimib seetõttu pidevamalt (1-1,5 tunni jooksul). Põhjustab samu farmakoloogilisi toimeid. Glaukoomi korral kasutatakse aeg-ajalt karbakool a lahust silmatilkade kujul. &
- Antikoliinesteraasi ained
Antikoliinesteraasi ravimite kasutuselevõtuga põhjustab atsetüülkoliini stimuleeriv toime M-kolinergiliste retseptorite suhtes pupilli ahenemist, majutusspasmi, bradükardiat (ja südame väljundi vähenemist), bronhide silelihaste toonuse, toonuse ja seedetrakti motoorika suurenemist. kuseteede, põie ja eksokriinsete näärmete sekretsiooni suurenemine. Antikoliinesteraasi ained praktiliselt ei mõjuta veresoonte toonust. See on tingitud asjaolust, et veresoontes on peamiselt mitteinnerveeritud (ekstrasünaptilised) M-kolinergilised retseptorid. Arteriaalne rõhk langeb palju vähemal määral kui M-kolinomimeetikumide kasutuselevõtul (peamiselt südame väljundi vähenemise tõttu).
Atsetüülkoliini N-kolinomimeetilise toime tõttu antikoliinesteraasi ainete kasutuselevõtuga ilmneb kõige selgemalt selle stimuleeriv toime neuromuskulaarsele ülekandele, mille tulemuseks on skeletilihaste toonuse tõus.
Atsetüülkoliini stimuleeriv toime autonoomsetele ganglionidele avaldub vähemal määral. Kuid antikoliinesteraasi ravimite suurte annuste kasutuselevõtuga võib sümpaatiliste ganglionide H-koliinergiliste retseptorite, neerupealise medulla kromafiinirakkude ja unearteri glomerulite stimuleerimine põhjustada tahhükardiat ja vererõhu tõusu.
Antikoliinesteraasi ained, mis tungivad läbi hematoentsefaalbarjääri, omavad kesknärvisüsteemi stimuleerivat toimet.
Atsetüülkoliinesteraasiga koostoime olemuse järgi eristatakse pöörduva ja pöördumatu toimega antikoliinesteraasi aineid.
a) Pöörduvad antikoliinesteraasi ained
Füsostigmiinsalitsülaat (Eseriinsalitsülaat), neostigmiinmetüülsulfaat (Prozerin), püridostigmiinbromiid (Kalimin), distigmiinbromiid (Ubretide), rivastigmiin (Exelon), galantamiinvesinikbromiid (Nivalin), donepesiilvesinikkloriid, edrofoonium (T-eenedrofoonium).
Atsetüülkoliinesteraasil on kaks aktiivset keset – anioonne ja esteraas. Positiivselt laetud kvaternaarne lämmastikuaatom atsetüülkoliini molekulis seondub anioonse tsentriga ja karbonüülrühma süsinik esteraasi tsentriga. Selle tulemusena hüdrolüüsitakse atsetüülkoliin, moodustades koliini ja atsetüülitud ensüümi (seotud kovalentselt atsetüülrühmaga). Atsetüülrühma lõhustamine ja atsetüülkoliinesteraasi aktiivsuse taastamine toimub väga kiiresti (kogu atsetüülkoliini hüdrolüüsi protsess võtab aega umbes 100-150 mikrosekundit).
Paljud antikoliinesteraasi ained (füsostigmiin, neostigmiin, püridostigmiin, distigmiin, rivastigmiin ja mõned teised) on karbaamhappe estrid (karbamaadid). Need ained, nagu atsetüülkoliin, seonduvad nii atsetüülkoliinesteraasi anioonsete kui esteraasikeskustega ja läbivad hüdrolüüsi, samas kui atsetüülkoliinesteraas on kovalentselt seotud karbamoüülrühmaga. Selle tugevama sideme hüdrolüüs toimub aeglasemalt - 30 minutist mitme tunnini. Põhimõtteliselt inhibeerivad selle rühma ravimid atsetüülkoliinesteraasi 3-6 tundi.Teised pöörduvad atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid (edrofoonium, galantamiin, donepesiil) seonduvad mittekovalentsete sidemete kaudu ainult ühe ensüümi saidiga ja takistavad seega selle koostoimet atsetüülkoliiniga. Seega seostub edrofoonium atsetüülkoliinesteraasi anioonse tsentriga habraste elektrostaatiliste ja vesiniksidemete osalusel. See kompleks eksisteerib 5-10 minutit, seega on edrofooniumil lühiajaline antikoliinesteraasi toime. Donepesiilil ja galantamiinil on suurem afiinsus ensüümi suhtes ja need toimivad palju kauem. Lisaks on donepesiil ja galantamiin erinevalt edrofooniumist tertsiaarsed amiinid ja tungivad läbi hematoentsefaalbarjääri ajukudedesse.
Neostigmiin on sünteetiline ühend, mis sisaldab kvaternaarset lämmastikuaatomit ja seetõttu ei tungi see hästi läbi hematoentsefaalbarjääri. Sellel on väljendunud antikoliinesteraasi aktiivsus, mis suurendab ja pikendab atsetüülkoliini toimet, peamiselt perifeersetes kolinergilistes sünapsides. Neostigmiini kasutamisel domineerivad parasümpaatilise innervatsiooni ergastamisega seotud mõjud. Neostigmiin põhjustab pupillide ahenemist (vikerkesta ringlihase kontraktsiooni tõttu), mis viib silmasisese rõhu languseni (eeskambri nurk avaneb
Füsostigmiinsalitsülaat
silmad ja hõlbustab silmasisese vedeliku väljavoolu purskkaevu kaudu Schlemmi kanalisse). Neostigmiin põhjustab akommodatsioonispasmi (ripslihase kokkutõmbumise tõttu lõdvestub tsinni side – lääts muutub kumeramaks ja silm on seatud lähivaatepunkti). Neostigmiin põhjustab bradükardiat ja atrioventrikulaarse juhtivuse aeglustumist, suurendab bronhide toonust, seedetrakti toonust ja motoorikat, põie, emaka toonust ja kontraktiilset aktiivsust, eksokriinsete näärmete sekretsiooni. Lisaks on H-kolinergiliste retseptorite stimuleerimisega seotud mõjude tõttu paranenud neuromuskulaarne ülekanne.
Kliinilises praktikas kasutatakse peamiselt neostigmiini stimuleerivat toimet skeletilihaste toonusele ning seedetrakti ja põie silelihaste toonusele.
Peamised näidustused neostigmiini kasutamiseks on:
- myasthenia gravis (autoimmuunhaigus, mille puhul tekivad skeletilihaste H-kolinergiliste retseptorite vastased antikehad, mille tulemusena nende arv väheneb; väljendub lihasnõrkuses ja skeletilihaste suurenenud väsimuses, raskematel juhtudel on võimalik hingamispuudulikkuse tõttu hingamislihaste kontraktiilsuse nõrgenemine); ravim määratakse suu kaudu, naha alla ja intramuskulaarselt, müasteenilise kriisiga - intravenoosselt;
- soolte ja põie operatsioonijärgne atoonia, manustatuna suukaudselt, naha alla või intramuskulaarselt;
- antidepolariseerivate konkureeriva toimega curare-sarnaste ravimite antagonistina neuromuskulaarse jääkblokaadi eemaldamiseks manustatakse seda intravenoosselt;
- glaukoomiga (kasutatakse harva).
Püridostigmiin toimib nagu neostigmiin, kuid pikema aja jooksul (umbes 6 tundi). Seda kasutatakse myasthenia gravis'e, samuti soolte ja põie atoonia raviks, ravimit manustatakse suu kaudu ja parenteraalselt. Teine müasteenia puhul kasutatav pikatoimeline ravim on suukaudselt manustatav ambenooniumkloriid (oksasiil), mille toime kestab kuni 10 tundi. Ei tungi läbi hematoentsefaalbarjääri.
b Distigmiin on ka kvaternaarne ammooniumi alus ja ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Seda kasutatakse soolte, põie operatsioonijärgse atoonia ennetamiseks ja raviks, harvem myasthenia gravis'e ravis. See toimib kauem kui neostigmiin (kuni 20 tundi). Ravim on kantud elutähtsate ja oluliste ravimite loetellu.
Edrofoonium on lühitoimeline ravim (toime kestus 5-15 minutit), kvaternaarne amiin ja sellel on peamiselt perifeerne toime. Kasutatakse myasthenia gravis'e diagnoosimiseks, manustatakse intravenoosselt. Skeletilihaste toonuse tõus pärast ravimi manustamist on haiguse sümptom. Edrofooniumi kasutatakse ka antikoliinesteraasi ravimite üleannustamisest põhjustatud kolinergilise kriisi diagnoosimiseks müasteenia ravis. Antikoliinesteraasi ainete üleannustamise korral täheldatakse oodatava seisundi paranemise asemel lihasnõrkust, mis on seotud postsünaptilise membraani liigse depolarisatsiooniga, mis takistab erutuse ülekandumist neuromuskulaarsetes sünapsides (depolarisatsiooniplokk). Sellises olukorras ei põhjusta edrofooniumi manustamine skeletilihaste toonuse tõusu ja võib isegi suurendada lihasnõrkust. Edrofooniumi kasutatakse ka kuraare-sarnaste antidepolariseerivate ainete antagonistina.
Füsostigmiin, Lääne-Aafrikast pärit Calabar ubade alkaloid, oli esimene antikoliinesteraasi aine, mida kasutati meditsiinipraktikas. Kuna füsostigmiin on oma struktuurilt tertsiaarne amiin, tungib see hästi läbi hematoentsefaalbarjääri ja seda saab kasutada mürgistuse vastumürgina tsentraalselt toimivate antikolinergiliste ravimitega (näiteks atropiin). Füsostigmiini lahuseid kasutatakse mõnikord silmapraktikas glaukoomi korral miootilise ainena, mis hõlbustab silmasisese vedeliku väljavoolu.
Lisaks oli füsostigmiin prototüüp Alzheimeri tõve ravis kasutatavate ravimite loomisel. Seda haigust iseloomustab progresseeruv mälukaotus ja dementsuse areng, mis on seotud atroofiaga.
tema ajukoore neuronid ja subkortikaalsed ajustruktuurid, sealhulgas subkortikaalsed kolinergilised neuronid. Samal ajal väheneb atsetüülkoliini kontsentratsioon ajukoes, mis oli antikoliinesteraasi ainete kasutamise aluseks.
Füsostigmiini ennast praegu Alzheimeri tõve puhul ei kasutata toime lühikese kestuse ja perifeersete kolinergiliste retseptorite stimuleerimisega seotud tõsiste kõrvaltoimete tõttu. Varem Alzheimeri tõve raviks soovitatud ravim takrin on praegu piiratud kasutusega, kuna sellel on palju kõrvaltoimeid, millest tõsiseim on maksafunktsiooni häired.
Donepesiilil, galantamiinil ja uuel ravimil rivastigmiinil on mõned eelised. Need ained inhibeerivad perifeersete kudede (skeletilihased, siseorganid) atsetüülkoliinesteraasi vähemal määral kui aju atsetüülkoliinesteraas ja põhjustavad seetõttu vähem väljendunud kõrvaltoimeid, mis on seotud perifeersete kolinergiliste retseptorite stimuleerimisega; Lisaks puudub neil takriinile omane hepatotoksilisus. Ravimitel on pikk antikoliinesteraasi toime (donepesiil on ette nähtud 1 kord ning galantamiin ja rivastigmiin - 2 korda päevas). Nende ravimite kasutamine parandab mälu (kognitiivseid funktsioone) ja vähendab osaliselt muid Alzheimeri tõve ilminguid. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja unetus.
Galantamiini on ette nähtud ka kesknärvisüsteemi häiretega seotud skeletilihaste halvatuse korral, näiteks lastehalvatuse järgsete jääknähtudega, spastiliste tserebraalparalüüsi vormide korral. Lisaks kasutatakse ravimit soolte ja põie atoonia korral, myasthenia gravis'e korral manustatakse seda subkutaanselt. Ravimit kasutatakse ka intravenoosselt manustatavate antidepolariseerivate konkureeriva toimega curaregi-sarnaste ravimite antagonistina.
Pöörduvate antikoliinesteraasi ainete üleannustamise korral kasutatakse M-antikolinergikuid (näiteks atropiini).
b) Pöördumatu toimega antikoolia esteraasi ained. Sellesse rühma kuuluvad fosfororgaanilised ühendid (OP), mis inhibeerivad atsetüülkoliinesteraasi, kuna moodustuvad kovalentsed sidemed ensüümi esteraasikeskusega. Need sidemed on väga tugevad ja hüdrolüüsuvad väga aeglaselt (sadade tundide jooksul). Seetõttu inhibeerib FOS atsetüülkoliinesteraasi peaaegu pöördumatult.
Meditsiinipraktikas kasutatakse FOS-i nende kõrge toksilisuse tõttu ainult lokaalselt. Armee preparaate ja ökotiopaati saab kasutada miootiliste ainetena silmasisese rõhu vähendamiseks glaukoomi korral. Ökotiopaatia, hüdrofiilne polaarne ühend, ei tungi hästi läbi sidekesta ja seetõttu on selle kasutamisel süsteemsete kõrvaltoimete oht väiksem. Toime kestus on umbes 4 päeva. Erinevalt teistest FOS-idest on see vesilahuses stabiilne.
Põhimõtteliselt kasutatakse FOS-e mittemeditsiinilistel eesmärkidel: putukate hävitamiseks insektitsiididena (karbofos, tiofoss) ja põllumajanduses fungitsiidide, herbitsiidide, defoliantidena. Mõned FOS on keemilised sõjaained (soman). Kuna FOS-id on väga lipofiilsed, imenduvad need kergesti läbi terve naha ja limaskestade kopsude pinnalt ning põhjustavad seetõttu sageli mürgistust.
Ägeda OP mürgistuse korral täheldatakse mioosi (pupillide ahenemine), higistamist, suurenenud süljeeritust, bronhospasmi ja bronhide näärmete sekretsiooni suurenemist, mis väljendub lämbumistundes, bradükardias, mis asendub tahhükardiaga, vererõhu langusega, oksendamisega. , kõhukrambid, kõhulahtisus, psühhomotoorne agitatsioon . Raskematel juhtudel - lihastõmblused ja krambid, järsk vererõhu langus, kooma. Surm saabub hingamiskeskuse halvatusest.
Kui FOS satub nahale ja limaskestadele, tuleb neid kiiresti loputada 5-6% naatriumvesinikkarbonaadi lahusega ja manustamisel
Kolinomimeetikumide klassifikatsioon:
1. Otsese toimega kolinomimeetikumid – nad ise mõjutavad otseselt kolinergilisi retseptoreid
M, N - kolinomimeetikumid (atsetüülkoliin, karbokoliin)
M-kolinomimeetikumid (pilokarpiin, atsüklidiin)
N-kolinomimeetikumid (tsütiton, lobeliin, anasiin, Tabex, Lobesil)
2. Kaudse toimega kolinomimeetikumid – nad ei mõju otseselt retseptoritele.
Atsetüülkoliini presünaptilise vabanemise stimulaatorid (tsisapriid, tserulitiid)
ACh ensüümi inhibiitorid
ü Pöörduv toime: proseriin, aminostigmiin, püridostigmiin, aksosiil. pimadiin
ü Pöördumatu tegevus: armin
M, N - kolinomimeetikumid.
Neid ravimeid ei eristata nende selektiivse toimega - nad stimuleerivad igat tüüpi kolinergilisi retseptoreid, kuid nende kasutamisel areneb ennekõike M-kolinomimeetiline toime, kuna need on tundlikumad. Neid kasutatakse äärmiselt harva, eriti pediaatrias.
Atsetüülkoliin: ei kasutata meditsiinipraktikas, vaid ainult eksperimentides farmakoloogilise analüsaatorina. Lühiajalise, mitteselektiivse tegevuse mõju hävib kiiresti.
karbakool: sünteetiline on vastupidavam - toimib 1-5 tundi ei hüdrolüüsi atsetüülkoliinesteraasi toimel. Seda kasutatakse meditsiinipraktikas piiratud määral ainult oftalmoloogias täiskasvanutel tilkade ja kilede kujul - see põhjustab õpilaste ahenemist, majutuse spasme, vähendab silmasisest rõhku. Ei ole selektiivne, mürgine.
Kõrvaltoimed on tavalised: bronhospasm, südametegevuse aeglustumine, kõigi näärmete suurenenud sekretsioon, vererõhu tõus.
M-kolinomimeetikumid.
Stimuleerib valikuliselt ainult MHR-i. Retseptorite aktiveerimine on analoogne parasümpaatilise närvisüsteemi toime tugevnemisega.
Suurenenud silelihaste toonus
· Mõju südametegevusele: erutuvuse, juhtivuse aeglustumine, eriti AV-sõlmes, automatismi vähenemine, bradükardia.
· Mõju näärmete sekretsioonile: stimuleerib bronhide, sülje-, higi- ja teiste näärmete sekretsiooni.
Mõju nägemisorganile:
pupilli ahenemine - iirise ringlihas väheneb,
ü silmasisese rõhu langus - kiivri kanali ja purskkaevu ruumide laienemine → vedeliku väljavool suureneb,
ü akommodatsioonispasm → lääts omandab kumera kuju - ripslihas kitseneb
Pilokarpiin: taimset preparaati kasutatakse vesinikkloriidsoola kujul, Atseklidiin- kasutatakse oftalmoloogias piiratud, et alandada silmasisest rõhku pediaatrias, ei kasutata. Kuid neid saab kasutada hambaravis süljeerituse suurendamiseks.
Kõrvalmõjud: higistamine, süljeeritus, suurenenud bronhide toonus, bradükardia - antagonist M-antikolinergiline atropiin.
Vastunäidustused: bronhiaalastma, südamehaigused, stenokardia. Mao- ja sooleverejooks, epilepsia, rasedus.
N-kolinomimeetikumid.
Erineb kahefaasilise tegevuse poolest. Esimeses faasis stimuleerib see retseptoreid ja seejärel toimub rõhumine. NCM-i kasutatakse piiratud määral. Varem kasutati neid respiratoorsete analeptikumidena - "hingamisstimulaatorid" erutasid veresoontes karotiidglomerulite NCR → tõstsid refleksiivselt hingamiskeskuse toonust. Kasutatakse vingugaasimürgistuse, uppumise, vigastuste korral. Tänapäeval kasutatakse neid suitsetamisest loobumise vahendina.
Kõrvalmõjud: vagusnärvi tuumade erutus → bradükardia, vererõhu langus, oksendamine, krambid.
Atsetüülkoliini presünaptilise vabanemise stimulaatorid.
Nad moduleerivad ACh vabanemist sünaptilisse pilusse → kontsentratsioon suureneb → ergastuse ülekandekiirus suureneb → kestus pikeneb.
operatsioonijärgse soole atoonia ravi, paralüütilise iseloomuga soolesulgus – seedetrakti silelihaste toonuse tõus
Mao pareesi ravi
gastroösofageaalse refluksi ravi – normaliseerib sulgurlihase motoorikat
vastsündinu regurgitatsiooni ravi
röntgenuuringud
Kõrvalmõjud: mitteselektiivsuse ja ACh suurenenud kontsentratsiooni tõttu põhjustab teiste süsteemide toonuse tõusu: seedetrakti häired (valu, düspepsia), pearinglus, vererõhu langus.
Antikoliinesteraasi ained.
Nad blokeerivad atsetüülkoliinesteraasi, suurendavad ACh kontsentratsiooni sünapsis. Kõigist kolinomimeetikumidest enim kasutatud.
Pöörduva toimega AChES: need ei blokeeri ensüümi igavesti pärast nende hävitamist ja ensüüm töötab edasi. Koos ensüümiga hävivad pöördumatud ravimid.
Arnin- kasutatakse ainult oftalmoloogias tilkadena silmasisese rõhu alandamiseks.
MX-ergilise toime tagajärjed:
tõsta silelihaste toonust
häirida erutuvust, juhtivust südames → bradükardia
Pupillide ahenemine, akommodatsioonispasm, silmasisese rõhu langus
suurenenud näärmete sekretsioon
HX-ergilise toime tagajärjed:
paranemine - neuromuskulaarne juhtivus
Impulsside edastamise parandamine autonoomsete ganglionide piirkonnas
võimelised tungima kesknärvisüsteemi (ainult tertsiaarse struktuuriga ravimid) - väikestes annustes stimuleerivad nad suurtes inhibeerivad.
Rakendus:
oftalmoloogia – glaukoomi ravi (ärritab sidekesta)
soole atooniaga - operatsioonijärgne, nakkusjärgne
müasteenia raviks - suurenenud juhtivus
Tserebraalparalüüs, poliomüeliidi tagajärjed - sümptomaatiline ravi
mittedepolariseerivate lihasrelaksantide üleannustamine
tahhüarütmiatega
Kõrvalmõjud:
- suurenenud süljeeritus
- bronhospasm
- südame löögisageduse aeglustumine
- südame rütmihäire
- soolte ja põie lihaste spasmid
- iiveldus, kõhulahtisus, sagedane urineerimine
- õpilaste ahenemine
- skeletilihaste tõmblused
Vastunäidustus.
Alarühma ravimid välistatud. Lülitage sisse
Kirjeldus
Selle rühma ravimid reprodutseerivad parasümpaatilise närvisüsteemi vahendaja - atsetüülkoliini - toimet, kuna see on interaktsioonis m-kolinergiliste retseptoritega. m-acholinergilised retseptorid paiknevad kõigis parasümpaatilist innervatsiooni saavates organites postganglioniliste parasümpaatiliste kiudude lõpus. m-kolinergilised retseptorid on heterogeensed. Koostoime kesknärvisüsteemi m 1 -kolinergiliste retseptoritega kaasneb ergastuse esinemisega ja seedetrakti intramuraalsete parasümpaatiliste põimikute m 1 -retseptoritega - seedetrakti näärmete sekretsiooni suurenemine.
Südames lokaliseeritud m 2 -kolinergiliste retseptorite aktivatsiooni mõju avaldub südame löögisageduse ja teiste südamefunktsioonide, sh. juhtivus.
M-kolinomimeetikumide arvukaim toime on tingitud silelihaste ja eksokriinsete näärmete m 3 -kolinergiliste retseptorite ergutamisest. Need põhjustavad bronhospasmi ja bronhorröa, mao näärmete sekretsiooni suurenemist, seedetrakti, sapi ja kuseteede toonuse tõusu. Atseklidiini toimet seedetraktile võib kasutada soolte ja põie atoonia korral.
M-kolinomimeetikumide farmakodünaamika kõige olulisem aspekt on nende mõju silmasisesele rõhule: need parandavad silmasisese vedeliku väljavoolu ja seeläbi alandavad silmasisest rõhku. Seda efekti kasutatakse intraokulaarse hüpertensiooni ja glaukoomi ravis.
Ettevalmistused
Ettevalmistused - 202 ; Kaubanimed - 12 ; Aktiivsed koostisosad - 1
| Toimeaine | Kaubanimed |
| Informatsioon puudub | |