Kaasaegse farmakoteraapia range nõude - ravimi minimaalne annus, et tagada optimaalne terapeutiline toime ilma kõrvaltoimeteta - rakendamine on võimalik ainult uute ravimite põhjaliku uurimisega prekliinilises ja kliinilises staadiumis.

Bioloogiliselt aktiivsete ainete prekliiniline (eksperimentaalne) uuring jaguneb tinglikult farmakoloogiliseks ja toksikoloogiliseks. Need uuringud on üksteisest sõltuvad ja põhinevad samadel teaduslikel põhimõtetel. Potentsiaalse farmakoloogilise aine ägeda mürgisuse uurimise tulemused annavad teavet järgnevateks farmakoloogilisteks uuringuteks, mis omakorda määravad aine kroonilise mürgisuse uuringu ulatuse ja kestuse.

Farmakoloogiliste uuringute eesmärk on selgitada välja uuritava preparaadi - tulevase ravimaine terapeutiline efektiivsus, selle mõju keha põhisüsteemidele, samuti võimalike farmakoloogilise toimega kaasnevate kõrvaltoimete väljaselgitamine.

Väga oluline on kindlaks teha farmakoloogilise toimeaine toimemehhanism ja võimalusel mittepeamised toimetüübid, samuti võimalikud koostoimed teiste ravimitega.

Farmakoloogilised uuringud viiakse läbi asjakohaste haiguste või patoloogiliste seisundite mudelitel, kasutades soovitud toime leidmiseks ühekordseid, pidevalt kasvavaid ainete doose. Esialgsete farmakoloogiliste uuringute andmed võivad juba anda mõningaid aimu aine mürgisuse kohta, mida tuleks eriuuringutes süvendada ja laiendada.

Farmakoloogilise toimeaine toksikoloogilistes uuringutes tehakse kindlaks võimaliku kahjustava toime olemus ja raskus katseloomade kehale. Uuringus on neli etappi.

1. Farmakoloogilise aktiivsuse peamise tüübi uurimine mitmetes loomkatsetes, samuti ravimi farmakodünaamika väljaselgitamine.

2. Aine ägeda toksilisuse uuring DL50max / DE50min ühekordse kasutamisega. Kui see koefitsient on võrdne 1 või inimese efektiivse doosiga.

3. Ühendi kroonilise toksilisuse määramine, milleks on siseorganid, aju, luud, silmad.

4. Farmakoloogilise toime spetsiifilise toksilisuse kindlakstegemine).

Uuritava aine kahjustava toime tuvastamine katseloomade organismile annab teadlastele teavet selle kohta, millised elundid ja koed on potentsiaalse ravimi suhtes kõige tundlikumad ning millele tuleks kliiniliste uuringute käigus erilist tähelepanu pöörata.

Uute farmakoloogiliste ainete uurimine loomadel põhineb andmetel teatud korrelatsiooni olemasolu kohta nende ühendite toime vahel loomadele ja inimestele, kelle füsioloogilised ja biokeemilised protsessid on suures osas sarnased. Kuna loomade vahel on olulisi liigilisi erinevusi ainevahetuse intensiivsuses, ensüümsüsteemide aktiivsuses, tundlikes retseptorites jne, tehakse uuringuid mitmete loomaliikidega, sh kasside, koerte, ahvidega, kes on fülogeneetiliselt lähedasemad. inimesele.

Tuleb märkida, et sarnane skeem laboratoorsete (eksperimentaalsete) uuringute läbiviimiseks on vastuvõetav nii lihtsa kui ka keeruka ravimi puhul, millega katses kavandatakse kohustuslikud täiendavad biofarmatseutilised uuringud, mis kinnitavad ravimvormi tüübi ja selle optimaalset valikut. koostis.

Uue ravimi (selle farmatseutiliste, farmakoloogiliste ja toksikoloogiliste omaduste) eksperimentaalne prekliiniline uuring viiakse läbi standardsete ühtsete meetodite järgi, mida tavaliselt kirjeldatakse farmakoloogiakomitee juhistes ja mis peab vastama hea laboritava (GLP) nõuetele. -- Hea laboritava (GLP) ).

Farmakoloogiliste ainete prekliinilised uuringud võimaldavad välja töötada skeemi ravimite ratsionaalseks testimiseks kliinikus, et parandada nende ohutust. Hoolimata uute ainete (ravimite) prekliiniliste uuringute suurest tähtsusest, tehakse lõplik otsus nende tõhususe ja talutavuse kohta alles pärast kliinilisi uuringuid ja sageli pärast teatud perioodi nende laialdast kasutamist meditsiinipraktikas.

Uute ravimite ja preparaatide kliinilised uuringud tuleks läbi viia maksimaalselt järgides rahvusvahelise standardi "Hea kliiniline tava" (Good Clinical Practice (GCP)) nõudeid, mis reguleerivad planeerimist, läbiviimist (disaini), jälgimist, kestust, uuringute audit, analüüs, aruandlus ja dokumenteerimine.

Ravimpreparaatide kliiniliste uuringute läbiviimisel kasutatakse eritermineid, mille sisul on kindel tähendus. Mõelge GCP poolt vastuvõetud peamistele tingimustele.

Kliinilised uuringud on uuritava ravimi süstemaatiline uurimine inimestel, et testida selle terapeutilist toimet või tuvastada kõrvaltoime, samuti imendumise, jaotumise, metabolismi ja organismist eritumise uurimine, et teha kindlaks selle tõhusus ja ohutus.

Uurimistoode on toimeaine või platseebo ravimvorm, mida uuritakse või kasutatakse võrdluseks kliinilises uuringus.

Sponsor (klient) – füüsiline või juriidiline isik, kes võtab vastutuse kliiniliste uuringute algatamise, juhtimise ja/või rahastamise eest.

Uurija – isik, kes vastutab kliinilise uuringu läbiviimise eest.

Testi subjektiks on uuritava toote kliinilistes uuringutes osalev isik.

Clinical Trial Quality Assurance on meetmete kogum, mis tagab uuringute vastavuse GCP nõuetele, mis põhinevad üldisel ja kutse-eetikal, standardsetel tööprotseduuridel ja aruandlusel.

Kliiniliste uuringute läbiviimiseks toodab tootja teatud koguse ravimit, kontrollib selle kvaliteeti vastavalt VFS-projektis sätestatud nõuetele, seejärel pakendatakse, märgistatakse (tähisega "Kliinilisteks uuringuteks") ja saadetakse meditsiiniasutustesse. Samaaegselt ravimiga saadetakse kliinilistele kohtadele järgmine dokumentatsioon: esitamine, SNETSLSi otsus, kliiniliste uuringute programm jne.

Otsus viia läbi kliinilised uuringud õiguslikust aspektist ja nende eetiline põhjendus põhineb loomkatsetes saadud katseandmete hindamisel. Eksperimentaalsete, farmakoloogiliste ja toksikoloogiliste uuringute tulemused peaksid veenvalt tunnistama uue ravimi katsetamise otstarbekust inimestel.

Vastavalt kehtivale seadusandlusele viiakse uue ravimi kliinilised uuringud läbi patsientidega, kes põevad haigusi, mille raviks ravim on ette nähtud.

Tervishoiuministeerium kiitis heaks metoodilised soovitused erinevatesse farmakoloogilistesse kategooriatesse kuuluvate uute ravimite kliiniliseks uuringuks. Need on välja töötanud meditsiiniasutuste juhtivad teadlased, neid on arutanud ja heaks kiitnud GNETSLSi presiidium. Nende soovituste rakendamine tagab patsientide ohutuse ja aitab kaasa kliiniliste uuringute taseme tõstmisele.

Kõik inimestega tehtavad uuringud peaksid olema hästi korraldatud ja läbi viidud spetsialistide järelevalve all. Valesti läbiviidud testid tunnistatakse ebaeetiliseks. Sellega seoses pööratakse suurt tähelepanu kliiniliste uuringute planeerimisele.

Vältimaks arstide töös kitsaste professionaalsete huvide ilmnemist, mis ei vasta alati patsiendi ja ühiskonna huvidele, samuti inimõiguste tagamiseks paljudes maailma riikides (USA, Suurbritannia, Saksamaa). jm) on loodud spetsiaalsed eetikakomiteed, mis jälgivad teaduslikku ravimiuuringut inimestel. Ukrainas on loodud ka eetikakomitee.

Inimeste meditsiiniliste uuringute eetiliste aspektide kohta on vastu võetud rahvusvahelised aktid, näiteks Nürnbergi koodeks (1947), mis kajastab inimese huvide kaitset, eelkõige tema tervise puutumatust, aga ka Helsingi deklaratsioon. (1964), mis sisaldab soovitusi arstidele biomeditsiiniliste uuringute kohta inimestel. Nendes sätestatud sätted on oma olemuselt soovituslikud ega vabasta samal ajal nende riikide seadustega ette nähtud kriminaal-, tsiviil- ega moraalsest vastutusest.

Selle süsteemi meditsiinilised ja juriidilised alused tagavad nii patsientide ohutuse ja õigeaegse adekvaatse ravi kui ka ühiskonna tagamise kõige tõhusamate ja ohutumate ravimitega. Ainult ametlike, metoodiliselt õigesti planeeritud, patsientide seisundit objektiivselt hindavate uuringute, samuti teaduslikult analüüsitud eksperimentaalsete andmete põhjal saab teha õigeid järeldusi uute ravimite omaduste kohta.

Erinevate farmakoterapeutiliste ravimirühmade kliiniliste uuringute programmid võivad oluliselt erineda. Siiski on mitmeid põhisätteid, mis programmis alati kajastuvad: testi eesmärkide ja eesmärkide selge sõnastus; testimise valikukriteeriumide määratlemine; märge patsientide jaotusmeetodite kohta test- ja kontrollrühmades; patsientide arv igas rühmas; ravimi efektiivsete annuste määramise meetod; kontrollitava ravimi testimise kestus ja meetod; võrdlusravimi ja/või platseebo näidustus; kasutatud ravimi toime kvantifitseerimise meetodid (registreerimisele kuuluvad näitajad); saadud tulemuste statistilise töötlemise meetodid (joon. 2.3).

Kliiniliste uuringute programm läbib eetikakomisjoni kohustusliku läbivaatamise.

Uue ravimi uuringus osalevad patsiendid (vabatahtlikud) peaksid saama teavet uuringute olemuse ja võimalike tagajärgede, ravimi eeldatava efektiivsuse, riskiastme kohta, sõlmima elu- ja ravikindlustuslepingu seaduses ettenähtud korras. ja katsete ajal olema kvalifitseeritud personali pideva järelevalve all. Patsiendi tervise või elu ohu korral, samuti patsiendi või tema seadusliku esindaja nõudmisel on kliiniliste uuringute juht kohustatud uuringud peatama. Lisaks peatatakse kliinilised uuringud ravimi puudumise või ebapiisava efektiivsuse, samuti eetiliste standardite rikkumise korral.

Geneeriliste ravimite kliiniline testimine toimub Ukrainas programmi "Limited Clinical Trials" raames, et teha kindlaks nende bioekvivalentsus.

Kliiniliste uuringute käigus jagatakse ravimid nelja omavahel seotud faasi: 1. ja 2. – eelregistreerimine; 3 ja 4 - järelregistreerimine.

Uuringu esimene faas viiakse läbi piiratud arvul patsientidel (20-50 inimest). Eesmärk on luua ravimi taluvus.

Teine faas on mõeldud 60-300 patsiendile põhi- ja kontrollrühma juuresolekul ning ühe või mitme võrdlusravimi (standardi) kasutamisel, eelistatavalt sama toimemehhanismiga. Eesmärk on läbi viia ravimi kontrollitud terapeutiline (piloot)uuring (määrates vahemikud: annus – kasutusviis ja võimalusel annus – toime), et optimaalselt toetada edasisi katseid. Hindamiskriteeriumideks on tavaliselt kliinilised, laboratoorsed ja instrumentaalsed näitajad.

Kolmas faas on 250-1000 ja enama inimese jaoks. Eesmärk on luua lühi- ja pikaajaline tasakaal ravimi ohutuse ja efektiivsuse vahel, määrata selle üldine ja suhteline terapeutiline väärtus; uurida esinevate kõrvaltoimete olemust, selle toimet muutvaid tegureid (koostoimeid teiste ravimitega jne). Testid peaksid olema võimalikult lähedased selle ravimi eeldatavatele kasutustingimustele.

Kliinilise uuringu tulemused registreeritakse iga patsiendi individuaalsele standardkaardile. Testi lõpus summeeritakse saadud tulemused, töödeldakse neid statistiliselt ja vormistatakse aruande vormis (vastavalt GNETSLS-i nõuetele), mis lõpeb põhjendatud järeldustega.

Ravimi kliiniliste uuringute aruanne saadetakse Riigi Teadus- ja Kliinilise Meditsiinikeskusesse, kus see läbib põhjaliku läbivaatuse. Kõikide Riigi Narkootikumide ja Narkootikumide Teadus- ja Meditsiinikeskusesse laekunud materjalide uurimise lõpptulemus on ravimi kasutamise juhend, mis reguleerib selle kasutamist kliinilises keskkonnas.

Ravimit võib soovitada kliiniliseks kasutamiseks, kui see on tõhusam kui tuntud sarnase toimega ravimid; on tuntud ravimitega võrreldes paremini talutav (sama efektiivsusega); efektiivne tingimustes, kus olemasolevate ravimite kasutamine on ebaõnnestunud; majanduslikult soodsam, sellel on lihtsam kasutusviis või mugavam ravimvorm; kombineeritud ravis suurendab see olemasolevate ravimite efektiivsust, suurendamata nende toksilisust.

Neljanda faasi (turustamisjärgne) uuring viiakse läbi 2000 või enama inimesega pärast ravimi meditsiiniliseks kasutamiseks ja tööstuslikuks tootmiseks lubamist (pärast ravimi apteeki jõudmist). Peamine eesmärk on koguda ja analüüsida teavet kõrvaltoimete kohta, hinnata raviväärtust ja uue ravimi väljakirjutamise strateegiaid. Neljanda faasi uuringud viiakse läbi ravimi kasutusjuhendis sisalduva teabe alusel.

Uute ravimite kliiniliste uuringute läbiviimisel on kõige olulisem ülesanne tagada nende kvaliteet. Selle eesmärgi saavutamiseks viiakse läbi kliiniliste uuringute monitooring, auditeerimine ja inspekteerimine.

Seire on kliinilise uuringu kontrollimise, vaatlemise ja kontrollimise tegevus, mida teostab monitor. Monitor on kliiniliste uuringute korraldaja (sponsori) usaldusisik, kelle ülesandeks on vahetult jälgida uuringu kulgu (saadud andmete vastavus protokolli andmetega, vastavus eetikastandarditele jne), abistades teadlast kohtuprotsessi läbiviimine, tema suhte tagamine sponsoriga.

Audit on kliinilise uuringu sõltumatu kontroll, mille viivad läbi talitused või selles mitteosalevad isikud.

Auditi võivad läbi viia ka riigis ravimite registreerimise eest vastutavate riigiasutuste esindajad. Sellistel juhtudel nimetatakse auditit kontrolliks.

Töötades paralleelselt ühise eesmärgi saavutamiseks, tagavad monitor, audiitorid ja ametlikud inspektorid kliiniliste uuringute nõutava kvaliteedi.

Kliiniliste uuringute läbiviimisel, milles osaleb suur hulk patsiente, on vajadus uuringu tulemuste kiireks töötlemiseks. Selleks on Pfizer Corporation välja töötanud uued informaatikameetodid (ravimi Viagra uurimisel saadud andmebaasi töötlemiseks mõeldud arvutiprogramm Q-NET), mis võimaldab ühe päeva jooksul tutvuda kliiniliste uuringute tulemustega. 1450 patsienti, keda hoitakse 155 kliinilises keskuses erinevates riikides. Selliste programmide loomine võimaldab minimeerida uute ravimite reklaamimiseks kuluvat aega kliiniliste uuringute etapis.

Seega on ravimite tõhusus ja ohutus tagatud:

· Kliinilistes uuringutes;

· turustamisjärgsed kliinilised uuringud ravimite laialdaseks meditsiiniliseks kasutamiseks;

· tulemuste hoolikas uurimine kõigis ülaltoodud etappides.

Ravimite efektiivsuse ja ohutuse igakülgse hinnangu olemasolu ning tulemuste ekstrapoleerimine kolmes etapis võimaldab kindlaks teha võimalike kõrvaltoimete mehhanismid, ravimi toksilisuse taseme ning samuti töötada välja kõige optimaalsemad skeemid selle kasutamiseks. .

Tekib integreeritud lähenemisviisi väljavaade, mis põhineb biofarmaatsia põhimõtete optimaalsel kombinatsioonil, keemia- ja farmaatsiatehnoloogia viimastel saavutustel ning kliiniliste kogemuste laialdasel kaasamisel uute ravimite loomisel ja tootmisel. Selline lähenemine sellele probleemile on farmaatsiapraktikas kvalitatiivselt uus ja ilmselgelt avab see uusi võimalusi ravimite loomise ja kasutamise keerulises protsessis.

Alguses töötab ravimitootmisettevõte välja ravimi keemilise ja molekulaarse valemi ning määrab ka selle vabanemise vormi (tablett, süst, suspensioon jne).

Pärast ravimi loomist peab ravimiettevõte seda tegema ravimi prekliinilised uuringud. Prekliinilised uuringud hõlmavad mitmesuguseid bioloogilisi, mikrobioloogilisi, farmakoloogilisi, keemilisi, füüsikalisi ja toksikoloogilisi uuringuid isoleeritud inimkudedega. in vitro- "in vitro" või laboriloomadel ( in vivo). Prekliiniliste uuringute põhieesmärk eesmärk on koguda andmeid ja tõendeid uuritava ravimi tõhususe ja ohutuse kohta. Prekliiniliste uuringute abil on aga võimatu aru saada, kuidas ravim inimkehas toimib, kuna laboriloomade keha on inimese omast väga erinev. Sellepärast on pärast ravimi prekliinilise uuringu läbiviimist vaja testida selle toimet inimestele - see juhtub vähemalt 3 etapis. Ravim läheb igasse järgmisesse faasi ainult siis, kui see näitab praeguses faasis häid tulemusi.

I faas

1. faasi kliiniliste uuringute eesmärk on määrata talutavust, hinnata esialgne ohutust ning määrata uuritava ravimi farmakokineetilised ja farmakodünaamilised parameetrid.

I faasi kliinilistes uuringutes osaleb suhteliselt väike arv vabatahtlikke, tavaliselt mitte rohkem kui 100 inimest. Vähivastaste ravimite uurimisel värvatakse vabatahtlikke asjakohaste vähivormidega. Esimese etapi kliinilised uuringud viiakse läbi spetsialiseeritud asutustes, kus on olemas vajalik varustus, näiteks elustamine. I faasi uuringud võivad olla randomiseeritud ja pimedad.

1. faasi kliinilistes uuringutes uuritakse ravimi imendumist, toksilisust, jaotumist, metabolismi ja eritumist organismis, samuti eelistatud manustamisviisi ja ohutut doosi taset. Kestuse poolest kestavad esimese faasi kliinilised uuringud mitmest nädalast kuni 1 aastani.

I etapp on jagatud kahte rühma:

1. Ühekordsete annuste kliinilised uuringud(Single Ascending Dose uuringud, SAD). Selles uuringute rühmas saavad vähesed patsiendid kogu vaatlusperioodi jooksul ühe annuse uuritavat ravimit. Kui vaatlusperioodi jooksul kõrvaltoimeid ei tuvastata ja saadud andmed vastavad eeldatavale ohutustasemele, suurendatakse uuritava ravimi annust. Järgmine osalejate rühm saab ravimi suurendatud annuse. Ravimi kasutuselevõtt koos annuse suurendamisega jätkub kuni kõrvaltoimete ilmnemiseni. Seda hetke nimetatakse maksimaalse lubatud annuse saavutamiseks.
2. Mitmete järkjärguliste annuste kliinilised uuringud(Multiple Ascending Dose uuringud, MAD). See 1. faasi uuringute rühm viib läbi katseid, et paremini mõista uue ravimi farmakokineetikat ja farmakodünaamikat mitmes annuses. Patsiendid saavad uuringu jooksul mitu korda väikeses annuses ravimit. Pärast iga süstimist võetakse verd ja muid füsioloogilisi vedelikke, et hinnata ravimi käitumist pärast selle inimkehasse sattumist.

Ainult 16 100 esimese faasi ravimist saavad FDA heakskiidu ja lastakse turule.

II faas

Pärast seda, kui arstid on I faasi uuringutes uurinud uuritava ravimi farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja esialgset ohutust, käivitab sponsorettevõte järgmise etapi. II faasi kliinilised uuringud viiakse läbi täpselt valitud patsientide populatsioonis, mis koosneb ligikaudu 100 kuni 1000 inimesest.

Teise faasi kliiniliste uuringute peamine eesmärk on leida optimaalne annustamistase, samuti valida ravimi võtmise režiim järgmiseks, kolmandaks faasiks. Ravimi annused, mida patsiendid selles etapis saavad, on tavaliselt väiksemad kui esimeses faasis osalejate suurimad annused.

II faasi kliinilistes uuringutes peab olema patsientide kontrollrühm, kes ei erine oma koostise ja arvu poolest uuritavat ravimit saavast rühmast. Nendes kahes rühmas olevad patsiendid peaksid olema soo, vanuse ja varasema ravi osas sarnased. Sel juhul võrreldakse uuritava ravimi efektiivsust ja talutavust kas platseebo või mõne muu haiguse ravis standardiks oleva aktiivse ravimiga, mille olemasolu valis välja uuritavate põhirühm.

II faas jaguneb IIA ja IIB faasiks.

IIA etapp on kliinilised pilootuuringud, mille eesmärk on määrata kindlaks ravimi ohutuse tase konkreetse haigusega patsientide valitud rühmades. IIA faasi kliinilise uuringu ülesannete hulka kuulub sõltuvalt manustamissagedusest patsientide tundlikkuse määramine ravimi erinevatele annustele.

IIB etapp- need on kontrollitud kliinilised uuringud, mille põhiülesanne on määrata ravimi optimaalne annuse tase III faasi uuringute läbiviimiseks.

Harvadel juhtudel kombineeritakse I ja II faasi kliinilisi uuringuid, et testida samaaegselt nii ravimi efektiivsust kui ka ohutust.

III faas

III faasi kliinilised uuringud, viitavad tavaliselt randomiseeritud kontrollitud mitmekeskuselistele uuringutele, mis hõlmavad suurt rühma patsiente – alates 1000 inimesest või rohkem.

III faasi kliinilised uuringud on mõeldud selleks, et kinnitada testitava ravimi varasemates uuringutes hinnatud ohutust ja efektiivsust ning võrrelda seda konkreetse vähi standardraviga.

Ka selles etapis uuritava ravimi terapeutilise toime efektiivsust uuritakse sõltuvalt selle annusest.

Juhtudel, kui III faasi kliiniline uuring on lõpetatud ja ravist saadav kasu püsib, jätkavad patsiendid selle ravimi manustamist seni, kuni nad on remissioonis.

Samuti saab kolmanda faasi kliinilisi uuringuid läbi viia, kui sponsorravimifirma soovib laiendada mõne ravimi kasutamise näidustusi. Seda tüüpi uuringud liigitatakse mõnikord IIIB faasiks.

Pärast seda, kui ravimifirma kinnitas III faasi uuringutes uue ravimi efektiivsust ja ohutust, moodustatakse ravimi registreerimistoimik, mis kirjeldab prekliiniliste uuringute metoodikat ja tulemusi ning ravimi kliiniliste uuringute kolme faasi. Samuti kirjeldatakse ravimi valmistamise iseärasusi, koostist ja aegumiskuupäeva. Pärast registreerimist saadetakse registreerimistoimik volitatud tervishoiuasutusele, kes registreerib uued ravimid

• Uus ravim tõhusam kui tuntud sarnase toimega ravimid;
• Uus ravim omab paremat taluvust võrreldes juba tuntud ravimitega;
• Uus ravim efektiivne juhtudel, kui ravi registreeritud ravimitega on ebaefektiivne;
• Uus ravim omab sünergistlikku toimet kombineeritud ravis ilma toksilisust suurendamata;
• Uus ravim kuluefektiivsem kui juba tuntud ravimid;
• Uus ravim lihtsam rakendada kui juba registreeritud ravimid;
• Uus ravim on mugavam ravimvorm kui juba turul olevad ravimid.

Pärast ravimi registreerimistoimiku kontrollimist volitatud tervishoiuasutus registreerib ravimi riigis. Järgmisena määratakse uuele ravimile kaubanimi, käivitatakse turunduskampaania ja algab müük apteekides. Pärast ravimi registreerimist on arstidel õigus seda kasutada meditsiiniasutustes, kuid rangelt vastavalt näidustustele.

IV faas

4. faasi kliinilisi uuringuid nimetatakse ka registreerimisjärgsed uuringud. Need viiakse läbi pärast ravimi registreerimist ja tegelikult on turustamisjärgne, nende otstarbekus seisneb teabe hankimises ravimi kasutamise optimeerimise kohta. Nende uuringute läbiviimise nõue võivad tuleneda nii tervishoiu reguleerivatest asutustest kui ka sponsorravimiettevõttest.

IV faasi eesmärk on koguda lisateavet selliste parameetrite kohta nagu: ravi kestus, uue ravimi koostoime teiste ravimite või toiduga, kasutamise analüüs erinevates vanuserühmades, majandusnäitajad, pikaajalised tulemused. ravi, samuti täiendavate andmete kogumine ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta.suure elanikkonna näitel pika aja jooksul.

Kui 4. faasi kliinilistes uuringutes avastatakse haruldasi, kuid tõsiseid kõrvaltoimeid, võidakse ravim turult kõrvaldada ja selle kasutamist piirata.

Kliinilised ravimiuuringud (GCP). GCP etapid

Uute ravimite loomise protsess toimub vastavalt rahvusvahelistele standarditele GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) ja GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Kliinilised ravimiuuringud hõlmavad uuritava ravimi süstemaatilist uuringut inimestel, et testida selle terapeutilist toimet või tuvastada kõrvaltoimet, samuti imendumise, jaotumise, metabolismi ja organismist eritumise uuringuid, et teha kindlaks selle tõhusus ja ohutus.

Ravimi kliinilised uuringud on vajalik samm iga uue ravimi väljatöötamisel või arstidele juba tuntud ravimi kasutamise näidustuste laiendamisel. Ravimi väljatöötamise algstaadiumis viiakse kudedega (in vitro) või laboriloomadega läbi keemilised, füüsikalised, bioloogilised, mikrobioloogilised, farmakoloogilised, toksikoloogilised ja muud uuringud. Need on nn prekliinilised uuringud, mille eesmärk on saada teaduslike meetoditega hinnanguid ja tõendeid ravimite efektiivsuse ja ohutuse kohta. Need uuringud ei saa aga anda usaldusväärset teavet selle kohta, kuidas uuritavad ravimid inimestel toimivad, kuna laboriloomade keha erineb inimese kehast nii farmakokineetiliste omaduste kui ka elundite ja süsteemide reageerimise poolest ravimitele. Seetõttu on vaja läbi viia ravimite kliinilised uuringud inimestel.

Ravimi kliiniline uuring (test) on ravimi süstemaatiline uuring selle kasutamise kaudu inimesel (patsiendil või tervel vabatahtlikul) eesmärgiga hinnata selle ohutust ja efektiivsust, samuti tuvastada või kinnitada selle kliinilist, farmakoloogilist. , farmakodünaamilised omadused, imendumise, jaotumise, metabolismi, eritumise ja koostoimete hindamine teiste ravimitega. Kliinilise uuringu alustamise otsuse teeb tellija, kes vastutab uuringu korraldamise, kontrolli ja rahastamise eest. Vastutus uuringu praktilise läbiviimise eest lasub uurijal. Reeglina on sponsoriks ravimifirmad – ravimiarendajad, samas võib ka teadlane tegutseda sponsorina, kui uuring on algatatud tema initsiatiivil ja ta kannab täielikku vastutust selle läbiviimise eest.

Kliinilised uuringud tuleb läbi viia kooskõlas Helsingi deklaratsiooni, GСP (Good Clinical Practice, Good Clinical Practice) reeglite ja kehtivate regulatiivsete nõuetega. Enne kliinilise uuringu algust tuleks hinnata eeldatava riski ning katsealusele ja ühiskonnale saadava kasu suhet. Esiplaanil on subjekti õiguste, ohutuse ja tervise prioriteetsuse põhimõte teaduse ja ühiskonna huvide ees. Uuritavat saab uuringusse kaasata ainult vabatahtliku informeeritud nõusoleku (IK) alusel, mis saadakse pärast üksikasjalikku õppematerjalidega tutvumist. Uue ravimi uuringus osalevad patsiendid (vabatahtlikud) peaksid saama teavet uuringute olemuse ja võimalike tagajärgede, ravimi eeldatava efektiivsuse, riskiastme kohta, sõlmima elu- ja ravikindlustuslepingu seaduses ettenähtud korras. ja katsete ajal olema kvalifitseeritud personali pideva järelevalve all. Patsiendi tervise või elu ohu korral, samuti patsiendi või tema seadusliku esindaja nõudmisel on kliiniliste uuringute juht kohustatud uuringud peatama. Lisaks peatatakse kliinilised uuringud ravimi puudumise või ebapiisava efektiivsuse, samuti eetiliste standardite rikkumise korral.

Ravimite kliiniliste uuringute esimene etapp viiakse läbi 30–50 vabatahtlikuga. Järgmine etapp on laiendatud testimine 2-5 kliiniku baasil, kus osaleb suur hulk (mitu tuhat) patsiente. Samal ajal täidetakse individuaalsed patsiendikaardid erinevate uuringute - vereanalüüside, uriinianalüüside, ultraheli jne - tulemuste üksikasjaliku kirjeldusega.

Iga ravim läbib kliiniliste uuringute 4 faasi (etappi).

I faas. Esimesed kogemused uue toimeaine kasutamisel inimestel. Kõige sagedamini algavad uuringud vabatahtlikega (täiskasvanud terved mehed). Uuringu põhieesmärk on otsustada, kas jätkata tööd uue ravimiga ning võimalusel määrata kindlaks annused, mida II faasi kliinilistes uuringutes patsientidel kasutatakse. Selles faasis saavad teadlased esialgseid ohutusandmeid uue ravimi kohta ning kirjeldavad esimest korda selle farmakokineetikat ja farmakodünaamikat inimestel. Mõnikord ei ole selle ravimi toksilisuse tõttu võimalik läbi viia I faasi uuringuid tervete vabatahtlikega (vähiravi, AIDS). Sel juhul viiakse selle patoloogiaga patsientide osalusel läbi mitteterapeutilised uuringud spetsialiseeritud asutustes.

II faas Tavaliselt on see esimene kasutuskogemus patsientidel, kellel on haigus, mille puhul ravimit on ette nähtud kasutada. Teine faas jaguneb IIa ja IIb. IIa faas on terapeutiline pilootuuring (pilootuuringud), kuna nendes saadud tulemused annavad optimaalse planeerimise järgnevateks uuringuteks. IIb faas on suurem uuring patsientidel, kellel on haigus, mis on uue ravimi peamine näidustus. Peamine eesmärk on tõestada ravimi efektiivsust ja ohutust. Nende uuringute (pivotal trial) tulemused on aluseks III faasi uuringute kavandamisel.

III faas. Mitmekeskuselised uuringud, milles osalevad suured (ja võib-olla mitmekesised) patsiendirühmad (keskmiselt 1000–3000 inimest). Peamine eesmärk on saada täiendavaid andmeid ravimi erinevate vormide ohutuse ja efektiivsuse, levinumate kõrvaltoimete iseloomu jms kohta. Kõige sagedamini on selle faasi kliinilised uuringud topeltpimedad, kontrollitud, randomiseeritud ning uurimistingimused on võimalikult lähedased tavapärasele reaalsele rutiinsele meditsiinipraktikale. III faasi kliinilistes uuringutes saadud andmed on aluseks ravimi kasutusjuhiste koostamisel ja farmakoloogilise komitee poolt selle registreerimise otsuse tegemisel. Soovitus kliiniliseks kasutamiseks meditsiinipraktikas loetakse õigustatuks, kui uus ravim:

• - tõhusamad kui tuntud sarnase toimega ravimid;
• - talub paremini kui tuntud ravimid (sama efektiivsusega);
• - efektiivne juhtudel, kui ravi teadaolevate ravimitega on ebaõnnestunud;
• - kuluefektiivsem, lihtsama ravimeetodi või mugavama ravimvormiga;
• - kombineeritud ravi korral suurendab olemasolevate ravimite efektiivsust, suurendamata nende toksilisust.

IV faas Uuringud viiakse läbi pärast ravimituru algust, et saada täpsemat teavet pikaajalise kasutamise kohta erinevates patsiendirühmades ja erinevate riskiteguritega jne. ja seega hinnata põhjalikumalt ravimi kasutamise strateegiat. Uuring hõlmab suurt hulka patsiente, mis võimaldab teil tuvastada varem tundmatuid ja harva esinevaid kõrvaltoimeid.

Kui ravimit kavatsetakse kasutada uue näidustuse korral, mis ei ole veel registreeritud, tehakse selle kohta täiendavad uuringud alates II faasist. Kõige sagedamini viiakse praktikas läbi avatud uuring, kus arst ja patsient teavad ravimeetodit (uurimisravim või võrdlusravim).

Ühepimedas testis ei tea patsient, millist ravimit ta võtab (see võib olla platseebo) ja topeltpimedas testis ei tea sellest ei patsient ega arst, vaid ainult uuringu juht ( uue ravimi kaasaegses kliinilises uuringus neli osapoolt: uuringu sponsor (enamasti on see ravimit tootv ettevõte), monitor on lepinguline uurimisorganisatsioon, uurimisarst, patsient). Lisaks on võimalikud kolmikpimedad uuringud, kui arst, patsient ega uuringu korraldajad ja selle andmeid töötlejad ei tea konkreetsele patsiendile määratud ravi.

Kui arstid teavad, millist patsienti millise ainega ravitakse, võivad nad tahtmatult hinnata ravi vastavalt oma eelistustele või selgitustele. Pimedate meetodite kasutamine suurendab kliinilise uuringu tulemuste usaldusväärsust, välistades subjektiivsete tegurite mõju. Kui patsient teab, et saab paljulubavat uut ravimit, siis võib ravi mõju olla seotud tema kindlustundega, rahuloluga, et on saavutatud võimalikult ihaldusväärne ravi.

Platseebo (ladina keeles placere – meeldida, hinnata) tähendab ravimit, millel ilmselgelt ei ole raviomadusi.The Big Encyclopedic Dictionary defineerib platseebot kui „neutraalseid aineid sisaldavat ravimvormi. Neid kasutatakse sugestiooni rolli uurimiseks mis tahes ravimaine terapeutilises toimes, kontrollina uute ravimite efektiivsuse uurimisel. ravimite ravimite kvaliteedi test

Negatiivseid platseeboefekte nimetatakse notsebodeks. Kui patsient teab, millised kõrvaltoimed ravimil on, siis 77% juhtudest tekivad need platseebot võttes. Usk ühte või teise mõju võib põhjustada kõrvaltoimete ilmnemist. Maailma Meditsiiniliidu kommentaari kohaselt Helsingi deklaratsiooni artiklile 29 on "... platseebo kasutamine õigustatud, kui sellega ei kaasne tõsise või pöördumatu tervisekahjustuse riski suurenemine ...", st. , kui patsient ei jää ilma tõhusa ravita.

Kasutatakse terminit "täispimedad uuringud", kui kõigil uuringu osapooltel ei ole teavet konkreetse patsiendi ravitüübi kohta enne, kui tulemuste analüüs on lõpetatud.

Randomiseeritud kontrollitud uuringud on ravi efektiivsuse teadusliku uurimistöö kvaliteedi standard. Uuringu jaoks valitakse esmalt patsiendid suure hulga uuritava seisundiga inimeste hulgast. Seejärel jagatakse need patsiendid juhuslikult kahte rühma, mis on peamiste prognostiliste tunnuste poolest võrreldavad. Rühmad moodustatakse juhuslikult (randomiseerimine), kasutades juhuslike arvude tabeleid, milles igal numbril või numbrikombinatsioonil on võrdne valiku tõenäosus. See tähendab, et ühe rühma patsientidel on keskmiselt samad omadused kui teise rühma patsientidel. Lisaks tuleks enne randomiseerimist tagada, et haiguse tunnused, millel on teadaolevalt tugev mõju tulemustele, esineksid ravi- ja kontrollrühmades võrdse sagedusega. Selleks tuleb esmalt jaotada patsiendid sama prognoosiga alarühmadesse ja alles seejärel randomiseerida nad igasse alagruppi eraldi – stratifitseeritud randomiseerimine. Eksperimentaalrühmas (ravirühmas) tehakse sekkumist, mis eeldatavasti on kasulik. Kontrollrühm (võrdlusrühm) on täpselt samades tingimustes kui esimene rühm, välja arvatud see, et selle patsiendid ei saa uuringusse sekkumist.

Farmakoloogia analüüs

Ravimite kliinilised uuringud: müüdid ja tegelikkus

2016-04-19

Kliinilised ravimiuuringud on võib-olla üks kaasaegse farmakoloogia mütologiseeritumaid valdkondi. Näib, et ettevõtted kulutavad aastaid tööd ja vapustavat raha, et uurida ühe või teise ravimivalemi mõju inimorganismile ja viia ravim müüki, kuid paljud on siiski veendunud, et asi on ebapuhas ja ravimifirmad seavad oma eesmärgid. eranditult. Kõige populaarsemate müütide hajutamiseks ja olukorra mõistmiseks vestlesime Ljudmila Karpenko, ühe juhtiva kodumaise ravimifirma meditsiiniliste uuringute ja teabe osakonna juhataja.

Kliiniliste uuringute õigusliku raamistiku kujunemise ajalugu

Kõige kitsamas tähenduses on tõenduspõhine meditsiin meditsiinilise kliinilise praktika meetod, mil arst kasutab patsiendil ainult neid ennetus-, diagnoosi- ja ravimeetodeid, mille kasulikkus ja tõhusus on tõestatud kõrgel tasemel läbi viidud uuringutes. metoodilisel tasemel ja annab äärmiselt väikese tõenäosuse "juhuslike tulemuste" saamiseks.

Kuni 20. sajandi keskpaigani puudus teadusuuringutel tegelikult regulatiivne raamistik ja see tekkis pärast mitmeid suuri skandaale alauuritud uimastite kasutamises. Üks levinumaid oli 1937. aastal 107 lapse surmaga lõppenud juhtum, kui firma M. E. Massengill kasutas dietüleenglükooli (mürgine lahusti, mis on osa autode antifriisist). Prekliinilisi ega kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Selle tulemusena, kui selgus, et narkootikum on surmav, eemaldati see võimalikult kiiresti müügilt, kuid selleks ajaks oli see suutnud nõuda enam kui sada inimelu, mis ajendas USA ametivõime vastu võtma seaduse kohustusliku kasutamise kohta. enne nende müügile tulekut.

Üks peamisi põhjusi, mis ajendas maailma üldsust kliiniliste uuringute läbiviimiseks universaalseid reegleid välja töötama, oli talidomiidiga seotud tragöödia, mis leidis aset 50ndate lõpus ja 60ndate alguses. Loomkatsetes, eriti hiirtel, näitas ravim oma parimat külge ega avaldanud mingeid kõrvaltoimeid, sealhulgas järglastel. Kui seda ravimit kasutati rasedatel naistel unetuse ja toksikoosi raviks, sündis kogu maailmas enam kui 10 000 toruluude ja jäsemete defektidega last. Pärast seda sai selgeks, et ravimid peavad läbima täiemahulised testid ja uuringud ning üksikute spetsialistide kogemused ei saa olla piisavaks aluseks ravimi registreerimisel.

Esimesed seadused, millega kehtestati riiklik kontroll uimastite tootmise üle, võeti Euroopas vastu juba 1960. aastatel. Täna juhindume Maailma Meditsiiniliidu Helsingi deklaratsiooni põhimõtetest, millest sai hiljem hea kliinilise praktika rahvusvaheline ühtlustatud kolmepoolne juhend (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, lühendatult ICH GCP), mis sai kohalike eeskirjade aluseks alates 1996/97 USA-s, Jaapanis ja EL-is ning alates 2003. aastast Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi määrusega nr 266 ja Venemaal (edaspidi - GOST R 52379-2005). Hea kliiniline tava").

Levinumad müüdid kliiniliste uuringute läbiviimise kohta

1. Farmaatsiaettevõtted katsetavad uusi ravimeid inimeste peal salaja.

Järgime täna uuringute läbiviimisel järeleandmatult seadusetähte ehk ICH GCP dokumenti, mille kohaselt ei saa patsiente kokku puutuda ebamõistliku riskiga, austatakse nende õigusi ja isikuandmete konfidentsiaalsust, teaduslikku huvi, samuti avalik huvi ei saa olla ülimuslik uuringus osalevate patsientide ohutuse üle, need uuringud on tõenduspõhised ja kontrollitavad. "Selle standardi järgimine on ühiskonnale tagatis, et uuritavate õigused, ohutus ja heaolu on kaitstud, kooskõlas WMA Helsingi deklaratsioonis sätestatud põhimõtetega ning kliiniliste uuringute andmed on usaldusväärsed." Vähesed inimesed on selles protsessis nii kaitstud kui selles osalev patsient. Lisaks saab patsient enne mis tahes uuringuprotokolli järgse protseduuri läbiviimist täielikku teavet uuringu kohta, võimalike riskide ja ebamugavuste, uuringusiseste protseduuride ja uuringute, uuritavate ravimite, ühte või teise ravirühma sattumise tõenäosuse kohta, saab teada oma haiguse alternatiivsete ravimeetodite olemasolu, teatatakse tingimusteta õigusest keelduda uuringus osalemisest igal ajal ilma tagajärgedeta ning allkirjastab arsti juuresolekul teadliku nõusoleku, mis dokumenteerib isiku soovi uuringus osaleda. Kui patsiendile jääb midagi arusaamatuks, on arst kohustatud käimasoleva uuringu kohta täiendavaid selgitusi andma. Patsiendil on ka õigus konsulteerida oma võimaliku kliinilises uuringus osalemise osas mõne teise uurimisrühma mittekuuluva spetsialistiga või oma sugulaste ja sõpradega.

2. Farmaatsiaettevõtted viivad kliinilisi uuringuid läbi ainult arengumaades, kus kulud on madalamad ja seadusandlus pole nii range. Globaalse farmaatsiatööstuse jaoks on arengumaad katsepolügooniks.

Esiteks, mis puudutab teadusuuringute madalaid kulusid arengumaades, ei ole see täiesti õige väide. Kui võtame Venemaa, mida paljud eksperdid omistavad arenevatele turgudele, siis meie riigis lähenevad ravimite kliiniliste uuringute läbiviimise kulud Euroopa ja USA hinnatasele ja mõnikord isegi ületavad seda, eriti kui võtta arvesse praegust vahetuskurssi. Lisaks on meil tohutu riik, mis lisab niigi muljetavaldavale kulusummale märkimisväärsed logistikakulud, aga ka tolli- ja tollimaksude tasumine, mida nõutakse Venemaale imporditavatelt ravimitelt ja muudelt uurimismaterjalidelt.

Teiseks nõuavad arengumaades tehtavad teadusuuringud ettevõtetelt palju rohkem tähelepanu ja kontrolli, mis muudab kogu protsessi keerulisemaks. Kahjuks ei ole arengumaades alati piisavalt kvalifitseeritud meditsiinitöötajaid, kes saaksid töötada ICH GCP ranges raamistikus, mis nõuab uuringut korraldavatelt ettevõtetelt täiendavat investeeringut kliiniku personali koolitamisse. Teisalt ei ole sellistes riikides elanikel sageli juurdepääsu meditsiini viimastele arengutele ning nad ei saa tasuta uuringuid ja ravi kaasaegsel tasemel, mis on arenenud riikide patsientidele kättesaadav. Seetõttu on mõnikord kliinilises uuringus osalemine ainus viis kvaliteetse kõrgtehnoloogilise uuringu ja ravi saamiseks.

Kolmandaks, olenemata konkreetse riigi õigusaktidest, peavad kõik uuringud vastama ICH GCP põhimõtetele ja standarditele, et hiljem oleks õigus registreerida ravim USA-s, EL-is ja teistes arenenud riikides.

3. Kliinilised uuringud ei ole inimestele ohutud. Ja kõige ohtlikumad I faasi katsed, mil ravimit esmakordselt inimestel kasutatakse, viivad läbi arengumaade ravimifirmad.

Esiteks mõistame mis tahes kliinilise uuringu etappe. Pärast prekliinilisi uuringuid ja ravimi katseid bioloogilistel mudelitel ja loomadel algab nn I faas – esimene inimkatse, mis on üldiselt suunatud ravimi taluvuse hindamisele inimkeha poolt ja mis hõlmab mitukümmend kuni umbes. 100 inimest – terved vabatahtlikud. Kui ravim on väga mürgine (näiteks onkoloogia raviks), siis osalevad uuringus vastava haigusega patsiendid. Nagu juba mainitud, on arengumaades tehtud uuringute põhjal paljude sealsete inimeste jaoks ainus võimalus saada vähemalt mingit ravi. II faasis osaleb mitusada patsienti, kes põevad konkreetset haigust, mille raviks uuritav ravim on ette nähtud. II faasi esmane eesmärk on valida uuritava ravimi kõige sobivam terapeutiline annus. Ja III faas on registreerimiseelne uuring, mis hõlmab juba mitu tuhat patsienti, tavaliselt erinevatest riikidest, et saada usaldusväärseid statistilisi andmeid, mis kinnitavad ravimi ohutust ja efektiivsust.

Kindlasti on I faasi katsed kogu protsessi üks ohtlikumaid hetki. Seetõttu viiakse need läbi spetsialiseeritud asutustes, näiteks sellisteks uuringuteks spetsiaalselt varustatud multidistsiplinaarsete haiglate osakondades, kus on olemas kogu vajalik varustus ja koolitatud meditsiinipersonal, et kui midagi valesti läheb, saaks alati kiiresti reageerida. Kõige sagedamini tehakse neid uuringuid USA-s, Kanadas ja Hollandis ning mõnes riigis on need ettearvamatuse tõttu piiratud või täiesti keelatud, näiteks Indias ja Venemaal (meil on uuringule kehtestatud keeld). terveid vabatahtlikke hõlmavate välismaiste ravimite kohta), mis muudab nende kasutamise nende riikide territooriumil võimatuks või raskeks.

4. Kliinilistes uuringutes osalevad patsiendid on merisead, keegi ei hooli neist.

Vähesed inimesed on kliinilises uuringus nii kaitstud kui patsient. Ärge unustage, et inimeste osalusel läbiviidava uurimistöö põhiprintsiibid on tänaseni endiselt vabatahtlik osalemine ja mittekahjustamine. Kõik meditsiinilised manipulatsioonid tehakse ainult isiku täielikul teadmisel ja tema nõusolekul. Seda reguleerib juba mainitud Helsingi deklaratsioon ja ICH GCP. Kliiniliste uuringute läbiviimise protokoll (ja see on põhidokument), ilma milleta on uuring võimatu ning mille peab heaks kiitma ja heaks kiitma tervishoiuministeerium, reguleerib arsti suhtlemist patsiendiga, sealhulgas asjaolu, et arst annab kogu vajaliku teabe täielikult ja vastutab uuringus osaleja kasu/riski suhte eest.

Kõik kliinilises uuringus osalevad patsiendid on hoolika meditsiinilise järelevalve all, läbivad regulaarselt erinevaid uuringuid, kuni kõige kallimateni, uuringut läbiviiva ettevõtte kulul; kõik ja kõik meditsiinilised sündmused, terviseseisundi muutused registreeritakse ja uuritakse, kõrvalnähtude ilmnemisel, isegi nende puhul, mis ei ole seotud uuritava ravimiga, saavad nad kohe adekvaatset ravi. Seevastu kliinilistes uuringutes osalevate patsientide tervislik seisund on teistest parem.

Protsessi kaasatakse ka kolmandatest isikutest vaatlejad tellijaettevõtte või lepingulise uurimisorganisatsiooni töötajate hulgast, kes kontrollivad selle kulgu ja kui arst äkitselt rikub kehtestatud korda või ületab oma volitusi, võib neil algatada range karistuse kuni uuringu peatamiseni.

5. Kontrollrühma patsiendid saavad platseebot - ravimit - "mannekeeni", mis ohustab nende tervist ja elu

Tuleb meeles pidada, et platseebo on mitteaktiivne aine, mida ei erista uuritavast ravimist ainult väliste tunnuste (välimus, maitse jne) järgi, mistõttu ei saa see tegelikult inimorganismi kuidagi mõjutada. Eetilistel põhjustel on aga platseebo kasutamine kliinilistes uuringutes piiratud vastavalt Helsingi deklaratsiooni põhimõtetele. Nende sõnul tuleb uue ravi eeliseid, riske, ebamugavusi ja efektiivsust võrrelda parimate olemasolevate ravimeetoditega. Erandiks on olukord, kus platseebo kasutamine uuringus on õigustatud, kuna haigusele puudub tõhus ravi või kui platseebo kasutamisel on kaalukas tõenduspõhine põhjus, et hinnata uuringuravi efektiivsust või ohutust. Igal juhul ei tohiks platseebot saavatel patsientidel tekkida tõsiste või pöördumatute tervisekahjustuste oht. Lisaks on kliinilises uuringus osalev patsient kõrgelt kvalifitseeritud spetsialistide hoolika järelevalve all ning tal on juurdepääs kõige kaasaegsematele ravimitele ja tehnoloogiatele, mis muudab riskid minimaalseks.

6. Kliinilised uuringud on ülemäärane meede. Ravimi turule toomiseks piisab ravimi prekliiniliste uuringute käigus saadud teabest bioloogiliste mudelite ja loomade kohta.

Kui see nii oleks, oleksid ravimifirmad juba ammu lõpetanud miljardite dollarite kulutamise inimuuringutele. Kuid asi on selles, et pole muud võimalust mõista, kuidas konkreetne ravim inimest mõjutab, välja arvatud katse läbiviimine. Tuleb mõista, et bioloogiliste mudelite prekliiniliste uuringute käigus modelleeritud olukord on tegelikult ideaalne ja asjade tegelikust seisust kaugel. Me ei saa ennustada, kuidas konkreetne ravimi annus mõjutab erineva kehakaaluga inimesi või erinevate kaasuvate haigustega inimesi. Või kuidas ravim erinevates annustes inimkehale mõjub, kuidas seda teiste ravimitega kombineeritakse. Kõik see nõuab inimesi hõlmavaid uuringuid.

Farmaatsiaettevõtete ärihuvid satuvad vastuollu vajadusega hoolikalt jälgida kliiniliste uuringute kulgu ja hankida usaldusväärseid teaduslikke andmeid.

Farmaatsiaettevõtted kulutavad miljardeid dollareid ravimite kliinilistele uuringutele, millest enamik ei pruugi kunagi turule jõuda. Lisaks jälgivad tervishoiuasutused tähelepanelikult uuringu edenemist ja tulemusi ning kui nad ei ole saadud andmete kvaliteedis ja usaldusväärsuses täielikult kindlad, siis ravimit ei registreerita, see ei tule turule ega sisene. toovad ettevõttele kasumit. Nii et hoolikas kontroll uuringu üle on ennekõike kliendifirma huvi.

7. Venemaal müüakse apteekides palju testimata ravimeid, ainult välisriigid teevad enne ravimite turule toomist põhjalikud uuringud.

Kõik kliinilised uuringud (CT) viiakse läbi ainult riikliku volitatud asutuse loal (Vene Föderatsioonis on see Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium). Otsuste tegemise kord näeb ette ravimiarenduse ettevõtte poolt esitatud dokumentide, sh kliiniliste uuringute läbiviimise dokumentide analüüsi spetsiaalsete ekspertorganite - ühelt poolt kliiniliste farmakoloogide ja teiselt poolt spetsiaalselt loodud eetikanõukogu poolt. Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium. Põhimõte on just otsuste kollegiaalsus ja iseseisva otsuse langetajate pädevus. Ja täpselt sama rangelt reguleeritud on otsuste tegemise kord, mis põhineb kliiniliste uuringute tulemustel, mida Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi eksperdid hindavad läbiviidud uuringute täielikkuse ja kvaliteedi ning peamise eesmärgi saavutamise seisukohalt. - saada tõendeid ravimi sihtotstarbelise kasutamise tõhususe ja ohutuse kohta. Just selles etapis otsustatakse, kas saadud tulemused on ravimi registreerimiseks piisavad või on vaja täiendavaid uuringuid. Venemaa õigusaktid ei ole tänapäeval kliiniliste uuringute läbiviimise ja tulemuste hindamise nõuete osas madalamad kui maailma juhtivate riikide reeglid.

Registreerimisjärgsed uuringud. Kuidas ja mis eesmärkidel neid teostatakse

See on äärmiselt oluline etapp mis tahes ravimi elus, hoolimata asjaolust, et regulaator ei nõua registreerimisjärgseid uuringuid. Peamine eesmärk on tagada ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta täiendava teabe kogumine piisavalt suurele elanikkonnale pika aja jooksul ja "reaalsetes tingimustes". Fakt on see, et homogeense valimi tagamiseks viiakse kliinilised uuringud läbi esiteks piiratud populatsiooniga ja teiseks rangete valikukriteeriumide alusel, mis tavaliselt ei võimalda enne registreerimist hinnata, kuidas ravim mõjub. käituda erinevate kaasuvate haigustega patsientidel, eakatel patsientidel, patsientidel, kes võtavad paljusid teisi ravimeid. Lisaks, võttes arvesse kliinilistes uuringutes osalevate patsientide piiratud arvu ravimi registreerimiseelse uuringu etapis, ei pruugita harva esinevaid kõrvaltoimeid registreerida lihtsalt seetõttu, et neid selles patsientide rühmas ei esinenud. Neid saame näha ja tuvastada alles siis, kui ravim tuleb turule ja seda saab piisavalt suur hulk patsiente.

Kui ravimit turustatakse, peame hoolikalt jälgima selle saatust, et hinnata ja uurida medikamentoosse ravi kõige olulisemaid parameetreid, nagu koostoime teiste ravimitega, mõju organismile pikaajalisel kasutamisel ja teiste haiguste esinemisel. elundid ja süsteemid, näiteks seedetrakt, ajalugu, kasutamise efektiivsuse analüüs erinevas vanuses inimestel, haruldaste kõrvaltoimete tuvastamine jne. Seejärel sisestatakse kõik need andmed ravimi kasutusjuhendisse. Samuti võib registreerimisjärgsel perioodil avastada ravimi uusi positiivseid omadusi, mis tulevikus nõuavad täiendavaid kliinilisi uuringuid ning võivad saada aluseks ravimi näidustuste laiendamisel.

Kui ravimil tuvastatakse seni teadmata ohtlikud kõrvaltoimed, võib selle kasutamist piirata kuni registreeringu peatamise ja tühistamiseni.

3. peatükk. Uimastite kliinilised uuringud

3. peatükk. Uimastite kliinilised uuringud

Uute ravimite ilmumisele eelneb pikk uuringutsükkel, mille ülesanne on tõestada uue ravimi efektiivsust ja ohutust. Laboratoorsete loomade prekliiniliste uuringute põhimõtted olid optimaalselt välja töötatud, kuid 1930. aastatel sai selgeks, et loomkatsetes saadud tulemusi ei saa otseselt inimestele üle kanda.

Esimesed kliinilised uuringud inimestega viidi läbi 1930. aastate alguses (1931 – esimene sanocrisiini randomiseeritud pimeuuring ** 3, 1933 – esimene platseebokontrolliga uuring stenokardiaga patsientidel). Praegu on maailmas läbi viidud mitusada tuhat kliinilist uuringut (30 000–40 000 aastas). Igale uuele ravimile eelneb keskmiselt 80 erinevat uuringut, milles osaleb üle 5000 patsiendi. See pikendab oluliselt uute ravimite väljatöötamisperioodi (keskmiselt 14,9 aastat) ja nõuab märkimisväärseid kulutusi: tootmisettevõtted kulutavad ainuüksi kliinilistele uuringutele keskmiselt 900 miljonit dollarit. Kuid ainult kliinilised uuringud tagavad täpse ja usaldusväärse teabe ravimi ohutuse ja tõhususe kohta. uus ravim.ravim.

Vastavalt rahvusvahelistele hea kliinilise tava juhistele (rahvusvaheline kliiniliste uuringute standard: ICH / GCP) kliinilises uuringus„Uuringuuring uuritava toote ohutuse ja/või efektiivsuse kohta inimestel, mille eesmärk on tuvastada või kinnitada uuritava toote kliinilised, soovitavad farmakodünaamilised omadused ja/või läbi viia selle kõrvalmõjude kindlakstegemiseks ja/või uurimiseks. selle imendumine, jaotumine, biotransformatsioon ja eritumine”.

Kliinilise uuringu eesmärk- usaldusväärsete andmete saamine ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta ilma paljastamata

samas kui patsiendid (uuringus osalejad) on ebamõistlik risk. Täpsemalt võib uuringu eesmärk olla uurida ravimi farmakoloogilisi toimeid inimesele, määrata terapeutiline (terapeutiline) efektiivsus või kinnitada efektiivsust võrreldes teiste ravimitega, samuti määrata terapeutiline kasutus – nišš, mille see ravim võib tänapäevases maailmas hõivata. farmakoteraapia. Lisaks võib uuring olla etapiks ravimi registreerimiseks ettevalmistamisel, soodustada juba registreeritud ravimi turustamist või olla abivahendiks teaduslike probleemide lahendamisel.

3.1. KLIINILISTE UURIMISTE STANDARDID

Enne kliiniliste uuringute ühtsete standardite tekkimist oli uusi ravimeid saanud patsientidel sageli tõsine oht, mis oli seotud ebapiisavalt tõhusate ja ohtlike ravimite võtmisega. Näiteks kahekümnenda sajandi alguses. paljudes riikides kasutati heroiini köharavimina; 1937. aastal suri USA-s mitukümmend last pärast paratsetamoolisiirupi võtmist, mis sisaldas mürgist etüleenglükooli *; ning 1960. aastatel Saksamaal ja Ühendkuningriigis sünnitasid naised, kes võtsid raseduse ajal talidomiidi*, umbes 10 000 raskete jäseme väärarengutega last. Uuringute ebaõige planeerimine, vead tulemuste analüüsimisel ja otsesed võltsimised põhjustasid mitmeid teisi humanitaarkatastroofe, mis tõstatasid küsimuse uurimistöös osalevate patsientide ja potentsiaalsete uimastitarbijate huvide seadusandlikust kaitsest.

Tänapäeval on uute ravimite väljakirjutamise potentsiaalne risk oluliselt väiksem, kuna nende kasutamiseks loa andvatel riigiasutustel on ühe standardi järgi tehtavate kliiniliste uuringute käigus võimalus hinnata tuhandete patsientide puhul uue ravimi kasutamise tulemusi.

Praegu viiakse kõik kliinilised uuringud läbi üheainsa rahvusvahelise standardi GCP järgi. , mille töötas välja ravimikontrolliamet

USA valitsuse, WHO ja Euroopa Liidu fondid ja toiduained aastatel 1980–1990. GCP standard reguleerib kliiniliste uuringute planeerimist ja läbiviimist ning näeb ette ka patsiendi ohutuse ja saadud andmete täpsuse mitmeastmelise kontrolli.

GCP standard võtab arvesse inimesi hõlmavate uuringute läbiviimise eetilisi nõudeid, mille on sõnastanud Maailma Meditsiiniliidu Helsingi deklaratsioon"Soovitused inimesi hõlmavate biomeditsiiniuuringutega tegelevatele arstidele". Eelkõige saab kliinilistes uuringutes osalemine olla ainult vabatahtlik; uuringute käigus ei tohiks patsiendid rahalisi hüvitisi saada. Allkirjastades oma nõusoleku uuringus osalemiseks, saab patsient täpset ja üksikasjalikku teavet võimaliku terviseriski kohta. Lisaks võib patsient igal ajal põhjust avaldamata uuringust loobuda.

Kliiniline farmakoloogia, mis uurib ravimite farmakokineetikat ja farmakodünaamikat vahetult haigel inimesel, omas suurt tähtsust GCP standardite ja kogu kaasaegse ravimi kliiniliste uuringute kontseptsiooni loomisel.

Rahvusvahelise standardi ICH GCP sätted on kajastatud Föderaalseadus "Ravimite ringluse kohta"(nr 61-FZ, 12. aprill 2010) ja Osariigi standard "Hea kliiniline tava"(GOST R 52379-2005), mille kohaselt tehakse meie riigis ravimite kliinilisi uuringuid. Seega on olemas õiguslik alus nii erinevate riikide kliiniliste uuringute tulemuste vastastikuseks tunnustamiseks kui ka suurte rahvusvaheliste kliiniliste uuringute jaoks.

3.2. KLIINILISTE UURINGUTE PLANEERIMINE JA LÄBIVIIMINE

Kliinilise uuringu kavandamine hõlmab mitut etappi.

Uurimisküsimuse definitsioon. Näiteks kas ravim X alandab hüpertensiivsetel patsientidel vererõhku märkimisväärselt või vähendab ravim X vererõhku tõhusamalt kui ravim Y?

küsimused, näiteks: kas ravim Z võib vähendada hüpertensiooniga patsientide suremust (põhiküsimus), kuidas mõjutab ravim Z haiglaravi sagedust, milline on mõõduka hüpertensiooniga patsientide osakaal, kellel ravim Z suudab vererõhku usaldusväärselt kontrollida (lisaküsimused) ). Uurimisküsimus peegeldab eeldust, millest uurijad lähtuvad. (uurimishüpotees); meie näites on hüpotees, et ravim Z, millel on võime alandada vererõhku, võib vähendada hüpertensiooni ja haigustega seotud tüsistuste riski ja seega vähendada surmade sagedust.

Õppekujunduse valik. Uuring võib hõlmata mitut võrdlusrühma (ravim A ja platseebo või ravim A ja ravim B). Uuringud, milles võrdlusgrupp puudub, ei anna usaldusväärset teavet ravimite toime kohta ja praegu selliseid uuringuid praktiliselt ei tehta.

Valimi suuruse määramine. Protokolli koostajad peavad täpselt ette nägema, kui palju patsiente esialgse hüpoteesi tõestamiseks vaja läheb (valimi suurus arvutatakse matemaatiliselt statistika seaduspärasuste alusel). Uuring võib hõlmata mõnekümnest (juhul, kui ravimi toime on oluliselt väljendunud) kuni 30 000-50 000 patsienti (kui ravimi toime on vähem väljendunud).

Uuringu kestuse määramine. Uuringu kestus sõltub toime avaldumise ajast. Näiteks bronhodilataatorid parandavad bronhiaalastmahaigete seisundit mõne minuti jooksul pärast nende võtmist ning inhaleeritavate glükokortikoidide positiivset toimet on neil patsientidel võimalik registreerida alles mõne nädala pärast. Lisaks nõuavad mitmed uuringud suhteliselt harva esinevate sündmuste jälgimist: kui uuritav ravim võib eeldatavasti vähendada haiguse ägenemiste arvu, on selle toime kinnitamiseks vajalik pikaajaline jälgimine. Kaasaegsetes uuringutes ulatub jälgimisperiood mitmest tunnist 5-7 aastani.

Patsientide populatsiooni valik. Teatud omadustega patsientide uurimisse pääsemiseks loovad arendajad selged kriteeriumid. Nende hulka kuuluvad vanus, sugu, haiguse kestus ja raskusaste, eelmise olemus

ravi, kaasuvad haigused, mis võivad mõjutada ravimite toime hindamist. Kaasamise kriteeriumid peaksid tagama patsientide homogeensuse. Näiteks kui hüpertensiooniuuringusse kaasatakse samaaegselt kerge (piiripealse) hüpertensiooniga ja väga kõrge vererõhuga patsiendid, mõjutab uuritav ravim neid patsiente erinevalt, mistõttu on usaldusväärsete tulemuste saamine raskendatud. Lisaks ei hõlma uuringud tavaliselt rasedaid ja raskete haigustega inimesi, mis mõjutavad negatiivselt patsiendi üldist seisundit ja prognoosi.

Ravi efektiivsuse hindamise meetodid. Arendajad peaksid valima ravimi efektiivsuse näitajad, meie näites tuleks selgitada, kuidas täpselt hinnatakse hüpotensiivset toimet - ühe vererõhu mõõtmisega; vererõhu keskmise ööpäevase väärtuse arvutamisega; Ravi efektiivsust hinnatakse selle mõju järgi patsiendi elukvaliteedile või ravimite võimele ennetada hüpertensiooni tüsistuste ilminguid.

Ohutuse hindamise meetodid. Kaaluda tuleks ravi ohutuse hindamist ja seda, kuidas registreerida uuritavate ravimite kõrvaltoimeid.

Planeerimisetapp lõpeb protokolli – põhidokumendi, mis sätestab uuringu läbiviimise korra ja kõik uurimistoimingud – kirjutamisega. Sellel viisil, uuringu protokoll"kirjeldab uuringu eesmärke, metoodikat, statistilisi aspekte ja korraldust." Protokoll esitatakse läbivaatamiseks riigi reguleerivatele asutustele ja sõltumatule eetikakomisjonile, kelle nõusolekuta ei ole uuringut võimalik jätkata. Uuringu läbiviimise sisemine (seire) ja väliskontroll (audit) hindab eelkõige uurijate tegevuse vastavust protokollis kirjeldatud korrale.

Patsientide kaasamine uuringusse- puhtalt vabatahtlik. Kaasamise eeltingimus on patsiendi tutvustamine võimalike riskide ja eelistega, mida ta võib uuringus osalemisest saada, ning allkirjastada. teadlik nõustumine. ICH GCP reeglid ei luba kasutada materiaalseid stiimuleid, et meelitada patsiente uuringus osalema (erand tehakse tervete vabatahtlike puhul, kes osalevad ravimite farmakokineetika või bioekvivalentsuse uuringus). Patsient peab vastama kaasamise/välistamise kriteeriumidele. Tavaliselt

ei luba osaleda uuringutes rasedatel, imetavatel emadel, patsientidel, kellel võib muutuda uuritava ravimi farmakokineetika, alkoholismi või narkomaaniaga patsiente. Töövõimetuid patsiente ei tohiks kaasata uuringusse ilma hooldajate, sõjaväelaste, vangide, uuritava ravimi suhtes allergiliste isikute või samaaegselt teises uuringus osalevate patsientide nõusolekuta. Patsiendil on õigus igal ajal põhjust avaldamata uuringust loobuda.

Uuringu ülesehitus. Uuringuid, milles kõik patsiendid saavad sama ravi, praegu praktiliselt ei tehta, kuna saadud tulemuste kohta on vähe tõendeid. Levinuim võrdlev uuring paralleelrühmades (sekkumisrühm ja kontrollrühm). Kontrollina võib kasutada platseebot (platseebokontrollitud uuring) või muud aktiivset ravimit.

Võrdlevad disainiuuringud nõuavad randomiseerimine- osalejate jaotamine katse- ja kontrollrühmadesse juhuslikult, mis minimeerib eelarvamusi ja eelarvamusi. Uurijal on põhimõtteliselt juurdepääs teabele selle kohta, millist ravimit patsient saab (seda võib vaja minna tõsiste kõrvaltoimete ilmnemisel), kuid sel juhul tuleks patsient uuringust välja jätta.

Individuaalne registreerimiskaart. Individuaalse registreerimiskaardi all mõistetakse "prinditud, optilist või elektroonilist dokumenti, mis on loodud kogu protokollis nõutava teabe salvestamiseks iga uuringuobjekti kohta". Individuaalse registreerimiskaardi alusel luuakse uuringute andmebaas tulemuste statistiliseks töötlemiseks.

3.3. KLIINILISE RAVIMI KATSE FAASID

Nii tootja kui ka avalikkus on huvitatud uue ravimi kliinilise farmakoloogia, terapeutilise efektiivsuse ja ohutuse kohta võimalikult täpse ja täieliku teabe saamisest eelregistreerimise uuringute käigus. Koolitus

registreerimistoimikut ei saa ilma nendele küsimustele vastamata. Seetõttu eelneb uue ravimi registreerimisele mitukümmend erinevat uuringut ning iga aastaga suureneb nii uuringute arv kui ka nendes osalejate arv ning uue ravimi uuringute kogutsükkel ületab tavaliselt 10 aastat. Seega on uute ravimite väljatöötamine võimalik vaid suurtes ravimifirmades ning uurimisprojekti kogumaksumus ületab keskmiselt 900 miljonit dollarit.

Esimesed prekliinilised uuringud algavad vahetult pärast uue potentsiaalselt tõhusa molekuli sünteesi. Nende olemus on testida hüpoteesi uue ühendi kavandatava farmakoloogilise toime kohta. Paralleelselt uuritakse ühendi toksilisust, selle onkogeenset ja teratogeenset toimet. Kõik need uuringud tehakse laboriloomadega ja nende kogukestus on 5-6 aastat. Selle töö tulemusena valitakse 5-10 tuhandest uuest ühendist välja ligikaudu 250.

Tegelikult jagunevad kliinilised uuringud tinglikult nelja perioodi või faasi.

Kliiniliste uuringute I etapp, tavaliselt 28–30 tervel vabatahtlikul. Selle etapi eesmärk on saada teavet uue ravimi taluvuse, farmakokineetika ja farmakodünaamika kohta, selgitada annustamisskeemi ja saada andmeid ravimi ohutuse kohta. Ravimi terapeutilise toime uurimine selles faasis ei ole vajalik, kuna tervetel vabatahtlikel ei täheldata tavaliselt uue ravimi mitmeid kliiniliselt olulisi omadusi.

I faasi uuringud algavad ühekordse annuse ohutuse ja farmakokineetika uuringuga, mille valikul kasutatakse bioloogilistest mudelitest saadud andmeid. Edaspidi uuritakse ravimi farmakokineetikat korduval manustamisel, uue ravimi eritumist ja metabolismi (kineetiliste protsesside järjekorda), jaotumist vedelikes, kehakudedes, farmakodünaamikat. Tavaliselt viiakse kõik need uuringud läbi erinevate annuste, ravimvormide ja manustamisviiside kohta. I faasi uuringute käigus on võimalik hinnata ka teiste ravimite mõju uue ravimi farmakokineetikale ja farmakodünaamikale, organismi funktsionaalsele seisundile, toidutarbimisele jne.

I faasi kliiniliste uuringute oluline eesmärk on tuvastada võimalik toksilisus ja kõrvaltoimed, kuid need uuringud on lühikesed ja viiakse läbi piiratud arvul osalejatel, mistõttu selles faasis tehakse ainult kõige rohkem

sagedased ja rasked kõrvaltoimed, mis on seotud uue ravimi kasutamisega.

Mõnel juhul (onkoloogilised ravimid, HIV-nakkuse raviks kasutatavad ravimid) võib patsientidel teha I faasi uuringuid. See võimaldab kiirendada uue ravimi loomist ja mitte seada vabatahtlikke põhjendamatule riskile, kuigi seda lähenemist võib pidada pigem erandiks.

I etapi uuringud lubama:

Hinnake uue ravimi talutavust ja ohutust;

Mõnel juhul, et saada aimu selle farmakokineetikast (tervetel inimestel, millel on loomulikult piiratud väärtus);

Määrake peamised farmakokineetilised konstandid (C max ,

C1);

Võrrelge uue ravimi farmakokineetikat, kasutades erinevaid ravimvorme, manustamisviise ja -meetodeid.

II faasi uuringud- esimesed uuringud patsientidel. Nende uuringute maht on palju suurem kui I faasis: 100-200 patsienti (mõnikord kuni 500). II faasis selgitatakse uue ravimi efektiivsust ja ohutust ning annuste vahemikku patsientide raviks. Need uuringud annavad teavet peamiselt uue ravimi farmakodünaamika kohta. Võrdlevat ülesehitust ja kontrollrühma kaasamist (mis ei ole I faasi uuringute puhul tüüpiline) peetakse II faasi uuringute läbiviimise kohustuslikeks tingimusteks.

III faasi uuringud on planeeritud suurele hulgale patsientidele (kuni 10 000 inimest või rohkem) ning nende rakendamise tingimused on võimalikult lähedased teatud haiguste ravi tavatingimustele. Selle faasi uuringud (tavaliselt mitmed paralleelsed või järjestikused uuringud) on suured (täismastaabis), randomiseeritud ja võrdlevad. Uurimise teemaks ei ole mitte ainult uue ravimi farmakodünaamika, vaid ka selle kliiniline efektiivsus 1 .

1 Näiteks uue antihüpertensiivse ravimi I-II faasis uurimise eesmärk on tõestada selle võimet alandada vererõhku ja III faasi uuringus on eesmärgiks uurida ravimite mõju hüpertensioonile. Viimasel juhul ilmnevad koos vererõhu langusega ka muud mõju hindamise punktid, eelkõige südame-veresoonkonna haigustesse suremuse vähenemine, hüpertensiooni tüsistuste vältimine, patsientide elukvaliteedi tõus jne. .

III faasi uuringutes võrreldakse ravimi efektiivsust ja ohutust platseeboga (platseebokontrollitud uuring) ja/või teise markerravimiga (ravim, mida selles kliinilises olukorras tavaliselt kasutatakse ja millel on hästi tuntud raviomadused).

Ravimite registreerimistaotluse esitamine ettevõtte arendaja poolt ei tähenda uuringu lõpetamist. Enne taotluse esitamist lõpetatud III faasi uuringuid nimetatakse III faasi uuringuteks ja pärast taotluse esitamist lõpetatud III faasi uuringuid. Viimaseid tehakse selleks, et saada täielikumat teavet ravimite kliinilise ja farmakoökonoomilise efektiivsuse kohta. Sellised uuringud võivad laiendada uue ravimi määramise näidustusi. Täiendavaid uuringuid võivad algatada registreerimisprotsessi eest vastutavad riigiasutused, kui varasemate uuringute tulemused ei võimalda üheselt rääkida uue ravimi omadustest ja ohutusest.

Uue ravimi registreerimise üle otsustamisel saavad määravaks III faasi uuringute tulemused. Sellise otsuse võib teha, kui ravim:

Tõhusam kui juba tuntud sarnase toimega ravimid;

Omab mõjusid, mis ei ole olemasolevatele ravimitele iseloomulikud;

Sellel on kasulikum ravimvorm;

Farmakoökonoomilises mõttes kasulikum või võimaldab kasutada lihtsamaid ravimeetodeid;

Sellel on eelised kombineerituna teiste ravimitega;

Sellel on lihtsam kasutusviis.

IV faasi uuringud. Konkurents uute ravimitega sunnib meid jätkama uuringuid ka pärast uue ravimi registreerimist (turustamisjärgsed uuringud), et kinnitada ravimi efektiivsust ja kohta farmakoteraapias. Lisaks võimaldavad IV faasi uuringud vastata mõningatele ravimite kasutamisel tekkivatele küsimustele (optimaalne ravi kestus, uue ravimi eelised ja puudused võrreldes teiste, sh uuemate ravimitega, väljakirjutamise eripärad eakatele, lastele , ravi pikaajaline mõju, uued näidustused jne).

Mõnikord viiakse IV faasi uuringud läbi palju aastaid pärast ravimi registreerimist. Näide sellisest hilinenud rohkem kui 60 aastat

Kõikide faaside kliinilised uuringud viiakse läbi 2 keskuses (meditsiinikeskused, haiglad, polikliinikud), mis on ametlikult sertifitseeritud riiklike kontrollorganite poolt ja millel on vastav teadus- ja diagnostikaaparatuur ning võime pakkuda ADR-iga patsientidele kvalifitseeritud arstiabi.

Bioekvivalentsuse uuringud. Enamik ravimiturul olevaid ravimeid on geneerilised (geneerilised) ravimid. Nende ravimite hulka kuuluvate ravimite farmakoloogiline toime ja kliiniline efektiivsus on reeglina hästi uuritud. Geneeriliste ravimite efektiivsus võib aga oluliselt erineda.

Geneeriliste ravimite registreerimist saab lihtsustada (uuringute aja ja mahu osas). Nende fondide kvaliteedi kohta rangelt põhjendatud järelduste tegemiseks lubage bioekvivalentsusuuringuid. Nendes uuringutes võrreldakse geneeriliste ravimitega biosaadavust (võrreldakse süsteemsesse vereringesse jõudva ravimi osakaalu ja selle protsessi toimumise kiirust). Kui kahel ravimil on sama biosaadavus, on need bioekvivalentsed. Samal ajal eeldatakse, et bioekvivalentsetel ravimitel on sama tõhusus ja ohutus 3 .

Bioekvivalentsust uuritakse väikese arvu tervete vabatahtlikega (20–30), kasutades farmakokineetika uurimiseks standardseid protseduure (farmakokineetilise kõvera koostamine, AUC, T max , C max väärtuste uurimine).

max max

1 Need ravimid, mis võeti kliinilisse praktikasse umbes 100 aastat tagasi, ei läbinud korraga registreerimisprotsessi ega kliinilisi uuringuid, mis nõudsid nende põhjalikku uuringut enam kui 60 aasta pärast. Kaasaegne uute ravimite registreerimissüsteem ilmus XX sajandi 60ndatel, seetõttu ei ole umbes 30–40% tänapäeval kasutatavatest ravimitest veenvalt uuritud. Nende koht farmakoteraapias võib olla arutelu objektiks. Ingliskeelses kirjanduses kasutatakse nende ravimite kohta mõistet “harva kasutatavad ravimid”, kuna harva on võimalik leida rahastamisallikaid selliste ravimite uurimiseks.

2 Meie riigis - Vene Föderatsiooni tervishoiu ja sotsiaalarengu ministeerium.

3 Siiski ei saa väita, et kahel farmatseutiliselt samaväärsel ravimil (sama efektiivsuse ja ohutusega) on alati sama farmakokineetika ja võrreldav biosaadavus.

3.4. KLIINILISE EETILISED ASPEKTID

UURIMUS

Meditsiinieetika kõige olulisem põhimõte sõnastati peaaegu 2500 aastat tagasi. Hippokratese vanne ütleb: "Ma kohustun tegema seda kõike vastavalt oma võimetele ja teadmistele haige inimese hüvanguks ning hoiduma kõigest, mis võib teda kahjustada." Meditsiinilise deontoloogia nõuded on ravimite kliiniliste uuringute läbiviimisel eriti olulised, kuna need viiakse läbi inimeste peal ja mõjutavad inimõigusi tervisele ja elule. Seetõttu on meditsiinilis-õiguslikel ja meditsiinilis-deontoloogilistel probleemidel kliinilises farmakoloogias suur tähtsus.

Kliiniliste ravimite (nii uute kui ka juba uuritud, kuid uute näidustuste puhul kasutatavate) kliiniliste uuringute läbiviimisel tuleb lähtuda eelkõige patsiendi huvidest. Loa ravimite kliiniliste uuringute läbiviimiseks annavad pädevad asutused (Vene Föderatsioonis - Venemaa tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeerium) pärast ravimi prekliinilise uuringu käigus kogutud andmete üksikasjalikku uurimist. Kuid sõltumata riigivõimu loast peab uuringu heaks kiitma ka eetikakomisjon.

Kliiniliste uuringute eetiline ülevaade viiakse läbi vastavalt Maailma Meditsiiniliidu Helsingi deklaratsiooni "Soovitused inimest hõlmavate biomeditsiiniuuringutega tegelevatele arstidele" (esmakordselt võeti vastu 18. Maailma Meditsiiniassambleel Helsingis 1964. aastal ja seejärel võeti vastu) põhimõtetega. korduvalt täiendatud ja üle vaadatud).

Helsingi deklaratsioonis on kirjas, et inimeste biomeditsiiniliste uuringute eesmärk peaks olema diagnostiliste, terapeutiliste ja ennetavate protseduuride täiustamine, samuti haiguste etioloogia ja patogeneesi väljaselgitamine. Maailma Meditsiiniassamblee on koostanud soovitused arstile kliiniliste uuringute läbiviimiseks.

Helsingi deklaratsiooni nõudeid võeti arvesse Vene Föderatsiooni föderaalseaduses "Ravimite ringluse kohta". Eelkõige on juriidiliselt kinnitatud järgmine.

Patsientide osalemine kliinilistes ravimiuuringutes saab olla ainult vabatahtlik.

Patsient annab kirjaliku nõusoleku ravimite kliinilistes uuringutes osalemiseks.

Patsienti tuleb teavitada uuringu olemusest ja võimalikust ohust tema tervisele.

Patsiendil on õigus keelduda kliinilistes ravimiuuringutes osalemisest oma käitumise mis tahes etapis.

Eetiliste nõuete kohaselt on ravimite kliinilised uuringud alaealiste (välja arvatud juhtudel, kui uuritav ravim on mõeldud ainult lastehaiguste raviks) ja rasedate naistega seotud kliinilised uuringud vastuvõetamatud. Keelatud on läbi viia uimastite kliinilisi uuringuid alaealistel ilma vanemateta, teovõimetutel isikutel, vangidel, sõjaväelastel jne. Kõik kliinilistes uuringutes osalejad peavad olema kindlustatud.

Kliiniliste uuringute eetilise läbivaatamise küsimustega meie riigis tegelevad Venemaa Tervishoiu- ja Sotsiaalarengu Ministeeriumi eetikakomitee, samuti kohalikud eetikakomiteed meditsiini- ja teaduslike meditsiiniasutuste juures. Eetikakomitee juhindub kliiniliste uuringute läbiviimise peamistest rahvusvahelistest põhimõtetest, samuti kehtivatest Vene Föderatsiooni õigusaktidest ja määrustest.

3.5. UUTE RAVIMI REGISTREERIMISMENETLUS

Vastavalt föderaalseadusele "Ravimite ringluse kohta" (nr 61-FZ, 12. aprill 2010) "Vene Föderatsiooni territooriumil võib ravimeid toota, müüa ja kasutada, kui need on registreeritud föderaalse ravimikvaliteediga. kontrolliasutus." Järgmised asjad kuuluvad riiklikule registreerimisele:

Uued ravimid;

Varem registreeritud ravimite uued kombinatsioonid;

Varem registreeritud, kuid muudes ravimvormides või uues annuses toodetud ravimid;

geneerilised ravimid.

Ravimite riiklikku registreerimist viib läbi Venemaa Tervise- ja Sotsiaalarengu Ministeerium, kes kinnitab ka ravimite kasutamise juhised ning registreeritud ravimid kantakse riiklikku registrisse.

Kliiniline farmakoloogia ja farmakoteraapia: õpik. - 3. väljaanne, muudetud. ja täiendav / toim. V. G. Kukes, A. K. Starodubtsev. - 2012. - 840 lk.: ill.