Etoposiid on poolsünteetiline ravim, mis kuulub topoisomeraas II inhibiitorite hulka. Agensil on tsütotoksiline toime tänu võimele kahjustada vähirakkude DNA-d.
Koostis, vabastamise vorm ja pakend
Toimeaine on etoposiid.
Ravimit toodetakse infusioonilahuste valmistamiseks mõeldud kontsentraadi kujul ja seda tarnitakse 5, 10, 20, 25 ja 50 ml viaalides.
1 ml ravimit sisaldab 20 mg etaposiidi.
Tootja
Väljaandmist viivad läbi India ettevõte Okasa Pharma ja Hiina kontsern Jiangsu Hengrui Medicine Co.
Näidustused kasutamiseks
Kasutamine näidatud koos:
- (induktsioonravina);
- ja müelotsüütiline leukeemia (kombineeritud ravi osana);
- (palliatiivse ravina);
Vastunäidustused
- Ülitundlikkus;
- Hematopoeetiliste protsesside aeglustumine luuüdis (rasked vormid: leukopeenia alla 2 tuhande / μl, neutropeenia - 1,5 tuhat / μl, trombotsütopeenia alla 75 tuhat / μl);
- anamneesis neeru- ja maksapuudulikkus;
- Ägedad nakkusprotsessid (patogeenid võivad muutuda seenteks, viirusteks ja bakteriteks);
- Erinevat tüüpi südame rütmihäired;
- Rasedus ja imetamine.
Ettevaatlikult peate kasutama tsütotoksilist ravimit järgmiste kaasuvate haigustega:
- - või anamneesis;
- Taustal;
- Neerude funktsionaalsuse rikkumine;
- Närvisüsteemi patoloogiad;
- Varajane lapsepõlv.
farmakoloogiline toime
Etoposiid on tsütotoksiline ravim podofüllotoksiini derivaatide rühmast. See soodustab DNA molekuli kahjustamist ensüümi topoisomeraas II struktuuri pärssimise tõttu. Agens on spetsiifiline mitootilise tsükli G2 faasi ja hilise S-faasi suhtes. Ravim ei suuda mikrotuubulite kokkupanekut häirida.
Farmakodünaamika ja farmakokineetika
Etoposiidil on kasvajavastane toime. See võib põhjustada faasispetsiifilist tsütotoksilist toimet. Eksperdid märgivad ravimi sõltuvust annusest.
Suure annuse (üle 10 mcg / ml) võtmine soodustab mitoosi sisenenud rakkude lüüsi. Madalama kontsentratsiooni (0,3–10 µg/ml) kasutamine takistab rakkude sisenemist mitootilise jagunemise faasi.
Ravimi peamine makromolekulaarne toime on võime muuta DNA-d.
See põhjustab topoisomeraas II struktuuri muutusi, mille tõttu selle aktiivsus on pärsitud. Selle tulemusena katkeb DNA replikatsioon ja proliferatsioon ning rakutsükkel aeglustub. Ravimi võime häirida nukleotiidide transporti takistab DNA taastamist ja sünteesi.
Suukaudsel manustamisel on etoposiidi imendumine varieeruv, mis väheneb annuse suurendamisel. Keskmine biosaadavus on 50%.
Intravenoosse manustamise korral võib poolväärtusaeg ulatuda 11 tunnini. Etoposiid ei akumuleeru plasmas, kui seda kasutatakse 5 päeva jooksul 100 mg/m 2 .
Ravim praktiliselt ei läbi BBB-d. Kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus ja kasvajakudedes on madalam kui plasmasisaldus. Ravimi sidumata osa vähihaigetel määratakse bilirubiini taseme järgi veres.
Etoposiidi metabolism toimub maksas. See eritub uriiniga peamiselt muutumatul kujul (kuni 60%), väljaheitega (16%) ja sapiga (alla 6%). Spetsiaalseid laboratoorseid katseid loomadel ravimi kantserogeensuse kindlakstegemiseks ei tehtud. Etoposiid on klassifitseeritud inimestele potentsiaalselt kantserogeenseks.
Kasutusjuhend Etoposide: annus
Annotatsiooni järgi on eelistatav ravimi intravenoosne tilguti manustamine. Annus määratakse individuaalselt.
Enne manustamist lahustatakse aine 250 ml isotoonilises naatriumkloriidi lahuses. Manustamiskiirus tuleb arvutada nii, et ravim manustatakse 30-60 minuti jooksul.
Kasvajavastast ravimit võib segada dekstroosiga (lahuse kontsentratsioon 0,2-0,4 mg/l). Etoposiidi igasugune kokkupuude puhverlahustega, mille pH on üle 8, on keelatud.
Doseerimisomadused:
- 100 mg / ruutmeetri kohta m üks kord päevas kuni 5 päeva. Tsüklit korratakse kuu aja pärast;
- 125 mg / ruutmeetri kohta m esimesel, kolmandal ja viiendal ravipäeval. Kursust korratakse 3 nädala pärast;
- 50 mg/sq. m suu kaudu iga päev 3 nädala jooksul. Kursust korratakse 1 kuu pärast;
Tähtis! Pärast perifeerse vere parameetrite taastamist võib ravikuuri korrata.
Kõrvalmõju
Paljude uuringute andmed võimaldavad meil esile tõsta järgmisi kõrvaltoimeid:
- Verepiltide rikkumine. Vastuvõtu ajal areneb leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia. Luuüdi funktsionaalsuse taastamist täheldatakse 3 nädala pärast;
- Ägeda leukeemia areng;
- Seedetrakti toksilisus hõlmab: iiveldus ja oksendamine (35% patsientidest), kõhuvalu (2%), anoreksia 12% juhtudest, kõhulahtisus (13%), stomatiit (6%), maksapatoloogiad (3%). Iiveldus ja oksendamine nõuavad ravimi katkestamist 1% vähihaigetest, üldise seisundi parandamiseks on ette nähtud antiemeetikumid;
- Hüpotensioon (kuni 2%). Etoposiidi kiire manustamise tagajärjel tekib mööduv vererõhu langus, see ei ole seotud ravimi kardiotoksilisuse ega EKG muutustega. Kõrvaltoime raskuse vähendamiseks piisab infusiooni kestuse pikendamisest;
- Allergia (kuni 2%). Võib-olla tekivad sissejuhatuse ajal järgmised anafülaktilised reaktsioonid: külmavärinad, palavik, bronhospasm, südame löögisageduse tõus, vererõhu langus. Mõne tunni jooksul üldine seisund normaliseerub. Võib-olla näo turse, larüngospasm, köha, tsüanoos, suurenenud higistamine, teadvusekaotus. Anafülaksia põhjustab harva patsiendi surma;
- Dermatoloogilised reaktsioonid avalduvad järgmisel kujul: pöörduv alopeetsia, mis põhjustab täielikku juuste väljalangemist, löövet, sügelust;
- Mürgine toime kesknärvisüsteemile: väsimus, kõndimisraskused, jäsemete tuimus, nõrkus, krambid;
- Etoposiid 2% patsientidest põhjustab perifeerse närvisüsteemi kahjustusi.
Mõnikord märgivad patsiendid ebameeldivat järelmaitset suus, naha pigmentatsiooni, kortikaalse päritoluga pimedust, düsfaagiat ja flebiidi teket süstekohas.
Üleannustamine
Terapeutilise annuse suurendamine põhjustab raske mukosiidi arengut, luuüdi häireid, metaboolse atsidoosi arengut, maksapatoloogiaid ja patsiendi surma.
Etoposiidil puudub spetsiifiline antidoot. Seetõttu kasutatakse üleannustamise korral sümptomaatilist ravi.
erijuhised
Etoposiidi tohib määrata ainult onkoloog, kellel on selle tsütotoksilise ravimi kasutamise kogemus.
Samuti on vaja eritingimusi, mis peatavad tõhusalt ravi tüsistused (steriilsed karbid, lai valik antibiootikume, verekomponentidega asendusravi ravimid).
Reaktsioonid, mis näitavad patsiendi ülitundlikkust etoposiidi suhtes, tekivad pärast esimest süsti. Kui need ilmuvad, peate lõpetama tsütotoksilise aine kasutuselevõtu, alustama ravi allergiavastaste ravimitega.
Trombotsütopeenia tekkega ravi ajal tuleb invasiivseid manipuleerimisi ja hambaravi teha ettevaatusega. Sellised patsiendid vajavad süstekohtade, naha ja limaskestade regulaarset uurimist, et verejooksu tekkimine õigeaegselt kindlaks teha. On vaja välistada alkoholi, aspiriini tarbimine, mis suurendab maoverejooksu riski.
Leukopeeniaga vähipatsientide ravi ajal suureneb risk nakkusliku kahjustuse tekkeks. Sellistel juhtudel tuleb kasutada antibiootikume. Patsienti ja tema pereliikmeid on vaja vaktsineerida, keelduda suukaudse lastehalvatuse vaktsiini kasutamisest.
Veenikahjustuse tõttu tuleb vältida ekstravasaalset manustamist. Ravimil on väljendunud kudesid ärritav toime, seetõttu tuleb süstekohta hüdrokortisooniga torgata ja seejärel üheks päevaks siduda hormonaalse salviga.
Ravi ajal peavad fertiilses eas patsiendid, olenemata soost, kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.
ravimite koostoime
Koosmanustamine ravimitega, mis inhibeerivad luuüdi funktsionaalsust, põhjustab aditiivset müelodepressiooni.
Kasutamine koos tsisplatiiniga põhjustab etoposiidi kontsentratsiooni vähenemist veres ja ravimi toksilisuse suurenemist.
Tsüklosporiini suured annused aitavad kaasa tsütotoksilise aine kliirensi vähenemisele, selle toime kestuse pikenemisele ja põhjustavad leukopeenia arengut.
Vastavalt juhistele on ravimi toimeaineks etoposiid.
Ravim on podofüllotoksiini poolsünteetiline derivaat. Etoposiidi juhiste kohaselt on selle toimemehhanism tingitud rakutsükli pärssimisest premitootilises faasis, mille tõttu rakud akumuleeruvad hilises G2 ja S faasis.
Ravimi tsütotoksiline omadus soodustab ühe- ja kahekordseid katkestusi DNA ahelates, samuti DNA ja valkude vahel paiknevaid ühendusi. Etoposiid häirib ensüümi topoisomeraas II toimel DNA lõikamise ja sidumise protsessi ja nüristab nukleotiidide tungimist läbi plasmamembraani, mis takistab DNA sünteesi ja taastumist.
Suukaudsel manustamisel imendub Etoposide seedetraktist hästi. Agensil on madal biosaadavus. Täheldati ravimi toimeaine madalat jaotumist tserebrospinaalvedelikus. Normaalses kopsukoes saavutab see kontsentratsiooni kõrgemal kui metastaasidega kopsudes. Albumiini taseme ja etoposiidi sidumiskoefitsiendi vahel vähihaigete ja tervete inimeste vereplasmas on otsene seos. Etoposiid metaboliseerub maksas. Kehast täieliku eritumise periood on 14 tundi. Eritub neerude kaudu. Agens tungib pleura vedelikku, sülge, põrna, maksakoesse, müomeetriumi, neerudesse, ajukoesse.
Näidustused Etoposiid
Etoposiid on ette nähtud järgmiste haiguste raviks:
- neuroblastoom;
- maovähk;
- Ewingi sarkoom;
- Lümfogranulomatoos;
- Monoblast- ja müeloidleukeemia ägedas vormis;
- mitte-Hodgkini lümfoom;
- põievähk;
- Kopsuvähk;
- Kaposi sarkoom;
- Neerupealiste koore vähk;
- koorionepitelioom;
- Munandite ja munasarjade germinogeensed kasvajad.
Etoposiidi kasutusviisid ja annustamine
Etoposiidi annused määrab raviarst iga patsiendi jaoks individuaalselt, sõltuvalt meditsiinilistest näidustustest, haiguse staadiumist, vereloomesüsteemi seisundist ja kasutatud keemiaravi skeemist.
Ravimit manustatakse suu kaudu ööpäevases annuses 50 mg kehapinna 1 ruutmeetri kohta päevas 3 nädala jooksul. Kursust korratakse iga 4 nädala järel. Etoposiidi juhised näitavad ka teist ravirežiimi: 100 mg / ruutmeetrit 5 päeva jooksul, millele järgneb 3-nädalane paus.
Etoposiidi lahust manustatakse ka intravenoosselt vastavalt ühele kahest pakutud skeemist:
- Annuses 50-100 mg 1 ruutmeetri kohta päevas. Ravi kestus on 4-5 päeva. Korduv ravi viiakse läbi vähemalt 3-4 nädala pärast;
- 100-125 mg / ruutmeetri kohta 1., 3. ja 5. päeval. Teine ravikuur viiakse läbi pärast perifeerse vere andmete normaliseerumist.
Enne kasutamist tuleb etoposiid lahustada 250 ml 0,9% naatriumkloriidi lahuses. Manustamiskiiruse arvutamisel tuleks lähtuda asjaolust, et tilguti koguaeg peaks olema 30 kuni 60 minutit. Ravimit võib segada dekstroosi lahusega, kuni saavutatakse lõplik kontsentratsioon 0,2-0,4 mg / l. Ärge laske ravimil kokku puutuda puhverdatud vesilahustega, mille pH on kõrgem kui 8.
etoposiidi kõrvaltoimed
Etoposiidi ülevaadetes on teatatud, et ravim võib põhjustada keha kõrvaltoimeid:
- hematopoeetiline süsteem: neutrofiilide ja leukotsüütide arvu vähenemine, harva - trombotsütopeenia;
- Seedetrakt: iiveldus, oksendamine, epigastimaalne valu, anoreksia, stomatiit, kõhulahtisus;
- kardiovaskulaarsüsteem: vererõhu alandamine (taastatud pärast infusioonide kaotamist);
- perifeerne ja kesknärvisüsteem: väsimus, suurenenud unisus, perifeerne neuropaatia;
- ainevahetus: hüperurikeemia, metaboolne atsidoos;
- reproduktiivsüsteem: amenorröa, asoospermia;
- teised: ülitundlikkuse tekkimine, tahhükardia, palavik, õhupuudus, bronhospasm (nõuab ravimi ärajätmist);
- dermatoloogilised reaktsioonid: täielik või pöörduv alopeetsia, sügelus, naha pigmentatsioon.
Etoposiidi kasutamise vastunäidustused
Vastavalt juhistele, ülevaadetele ei ole Etoposide'i ette nähtud inimestele, kellel on ülitundlikkus selle komponentide suhtes, epilepsia, krooniline alkoholism, neeru- ja maksafunktsiooni kahjustus, tuulerõuged, müelosupressioon, limaskestade nakkuslikud kahjustused, südame rütmihäired, raseduse ja imetamise ajal. , samuti alla 2-aastastele lastele.
Etoposiidi üleannustamine
Etoposiidi üleannustamise korral täheldatakse ülevaadete kohaselt seedetrakti häireid, mis nõuavad sümptomaatilist ravi.
Etoposiidi analoogid
Keemilise koostise ja terapeutilise toime järgi on Vepezid, Cytopozid, Lastet, Phytozid Etoposide analoogid.
Lisainformatsioon
Etoposide-ravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõppu peavad fertiilses eas naised kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid.
Etoposiidi tohib kasutada ainult keemiaravi ja vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arsti järelevalve all.
Ravim võib põhjustada luuüdi supressiooni. Ravi ajal on vaja regulaarselt jälgida vere ensümaatiliste elementide koostist.
Vastavalt juhistele tuleb Etoposide hoida pimedas, kuivas jahedas, lastele kättesaamatus kohas.
Apteekidest vabastatakse see ainult raviarsti retsepti alusel.
Kõlblikkusaeg - 3 aastat.
KÕRTS: etoposiid
Tootja: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.kg.
Anatoomilis-terapeutiline-keemiline klassifikatsioon: Etoposiid
Registreerimisnumber Kasahstani Vabariigis: nr RK-LS-5 nr 005170
Registreerimisperiood: 26.12.2011 - 26.12.2016
KNF (ravim sisaldub Kasahstani riiklikus ravimivalemis)
Juhend
Ärinimi
Etoposide "Ebewe"
Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi
etoposiid
Annustamisvorm
Infusioonilahuse kontsentraat 100 mg/5 ml
Koosseis
1 ml sisaldab
toimeaine - etoposiid 20,0 mg
Abiained: veevaba sidrunhape, bensüülalkohol, makrogool 300, polüsorbaat 80, etüülalkohol 96%, lämmastik.
Kirjeldus
Läbipaistev helekollase värvi lahus.
Farmakoterapeutiline rühm
Vähivastased ravimid. taimsed alkaloidid. Podofüllotoksiini derivaadid.
ATC-kood L01CB01
Farmakoloogilised omadused
Farmakokineetika
Pärast intravenoosset manustamist on maksimaalne plasmakontsentratsioon 30 mcg / ml. Ravimit leidub pleura vedelikus, süljes, maksakoes, põrnas, neerudes, müomeetriumis, ajukudedes. Etoposiid läbib hematoentsefaal- ja platsentaarbarjääri. Etoposiidi kontsentratsiooni väärtused tserebrospinaalvedelikus varieeruvad jälgedest kuni 5% kontsentratsioonist vereplasmas. Andmed ravimi jaotamise kohta rinnapiimaga puuduvad. Seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 97%.
Etoposiid metaboliseerub kehas aktiivselt. Valik toimub kahefaasiliselt. Normaalse neeru- ja maksafunktsiooniga täiskasvanutel on keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 0,6...2 tundi ja lõplik poolväärtusaeg 5,3...10,8 tundi.
Etoposiid eritub uriiniga muutumatul kujul (29%) ja metaboliitidena (umbes 15%) 48–72 tunni jooksul, 2–16% eritub väljaheitega.
Farmakodünaamika
Etoposiid on podofüllotoksiini poolsünteetiline derivaat. Toimemehhanism on seotud topoisomeraasi P inhibeerimisega. Etoposiidil on DNA kahjustuse tõttu tsütotoksiline toime. Ravim blokeerib mitoosi, põhjustades rakusurma mitootilise tsükli G-faasis ja hilises S-faasis. Ravimi kõrge kontsentratsioon põhjustab rakkude lüüsi premitootilises faasis.
Etoposiid pärsib ka nukleotiidide tungimist läbi plasmamembraani, mis takistab DNA sünteesi ja paranemist.
Näidustused kasutamiseks
Etoposiid "Ebewe" on blastoomivastane aine, mis on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Ravimit kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis teiste onkolüütiliste ainetega järgmiste haiguste raviks:
Väikerakuline kopsuvähk
Mitteseminoomiline munandikasvaja
Äge müelomonotsüütiline ja müelotsüütiline leukeemia (kombineeritud ravi osana pärast ebaõnnestunud induktsioonkemoteraapiat)
müeloidne leukeemia
Mitte-Hodgkini lümfoomid
Hodgkini tõbi
Koorioni kartsinoom
Annustamine ja manustamine
Etoposide Ebewet tohivad manustada ainult kasvajavastaste keemiaravi ravimite kasutamise kogemusega kvalifitseeritud töötajad.
Ravimit manustatakse aeglase infusioonina 30 minuti jooksul, kohe pärast selle lahustamist 5% glükoosilahuses või 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses (kontsentratsioonivahemik peaks olema 0,2 mg / ml - 0,4 mg / ml).
Annustamisskeem määratakse individuaalselt, olenevalt kasutatavast keemiaravi režiimist (annuse valikul tuleb arvestada teiste kombineeritud ravimite müelosupressiivset toimet, samuti eelneva kiiritusravi ja keemiaravi mõju).
Kuna etoposiid "Ebewe" võib põhjustada luuüdi funktsiooni pärssimist, ei tohiks ravikuuri korrata sagedamini kui 10-20 päeva pärast. Mittehematoloogiliste näidustuste korral ei tohi ravikuuri korrata sagedamini kui 21 päeva pärast. Etoposide "Ebeve" korduvad ravikuurid on soovitatavad alles pärast perifeerse vere parameetrite normaliseerumist.
Vältida tuleb ravimi ekstravasatsiooni.
Lapsed: ravimi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud.
Ravimi kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel:
Neerupuudulikkusega, kuid normaalse maksafunktsiooniga patsientidel on soovitatav Etoposide "Ebewe" annust vähendada ja hoida kontrolli all minimaalsed hematoloogilised parameetrid ja neerufunktsioon.
Kõrvalmõjud
Sageli ( 1/10):
Luuüdi funktsiooni pärssimine, valdavalt leukopeenia ja trombotsütopeenia. Leukotsüütide madalat taset täheldatakse 5–15 päeva (granulotsüüdid 7–14 päeva) pärast ravimi kasutamist. Leukopeenia esineb tavaliselt sagedamini kui trombotsütopeenia ja on sageli mõõdukas kuni raske (WHO 3. või 4. aste). Verepildi taastumine toimub tavaliselt 24-28 päeva jooksul pärast viimast annust. Samuti väheneb hemoglobiinisisaldus umbes 40%.
Juhtudel, kui leukotsüütide tase langeb alla 2000/mm3 või trombotsüütide tase alla 50000/mm3, tuleb ravi katkestada seni, kuni patsient on saavutanud vastuvõetava leukotsüütide ja trombotsüütide taseme (leukotsüüdid üle 4000/mm3, trombotsüütide arv üle 100 000/mm3).
Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, isutus
Pöörduv alopeetsia, mis mõnikord viib täieliku juuste väljalangemiseni
Sageli (alates 1/10 kuni 1/10):
Infektsioonid ja verejooksud (tõsise luuüdi supressiooni tõttu)
Perifeerne neuropaatia
Hüpotensioon (ravimi kiire infusiooniga), seda nähtust saab kõrvaldada, vähendades infusioonikiirust
Stomatiit
Maksa- ja neerufunktsiooni pärssimine
Mõnikord (alates 1/1000 kuni 1/100):
Külmavärinad/värinad, õhetus, tahhükardia, õhupuudus, bronhospasm, anafülaktilisest reaktsioonist tingitud hüpotensioon, taandub pärast infusiooni lõpetamist
krambid
Vererõhu tõus
Hingamise seiskumine või seiskumine koos hingamise spontaanse taastumisega pärast uimastiravi katkestamist
Köha, larüngospasm, tsüanoos, interstitsiaalne pneumoniit/kopsufibroos
Maksaensüümide aktiivsuse tõus
Näo, keele turse
Suurenenud higistamine
haruldane (alates 1/10 000 kuni 1/1.000):
Sepsis, palavik
Äge leukeemia tekkimine ilma pre-leukeemilise faasita, mis tuleneb ravist etoposiidiga kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ainetega
Hüperurikeemia
Segasus, hüperkineesia, akineesia, pearinglus, väsimus, püsiv maitse, ajutine kortikaalne pimedus
Kopsupõletik
Kõhuvalu, kõhukinnisus, söögitoru põletik
Lööve, urtikaaria, pigmentatsioon, sügelus
Väga harva ( 1/10 000) ja teadmata (hinnangu tegemiseks pole piisavalt andmeid):
Südame rütmihäired, müokardiinfarkt
Varem kiiritatud piirkonna dermatiit
Amenorröa, anovulatoorsed tsüklid, reproduktiivfunktsiooni kahjustus, hüpomenorröa
Stevens-Johnsoni sündroom
Mürgine epidermaalne nekrolüüs surmaga lõppeva tulemusega
Vastunäidustused
Ülitundlikkus etoposiidi või ravimi mõne muu komponendi suhtes
Raske maksafunktsiooni häire
Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 15 ml/min)
Tõsine luuüdi supressioon
Intraarteriaalne või intrakavitaarne süstimine (pleura, kõhu- ja muud õõnsused)
laktatsiooniperiood
Ravimite koostoimed
Etoposiid võib tugevdada teiste ravimite (nt tsüklosporiini) tsütotoksilist ja müelosupressiivset toimet. On leitud, et ravi tsüklosporiini suurte annustega võib tugevdada etoposiidi toimet ja vähendada selle kliirensit.
Etoposiidi manustatakse tavaliselt koos teiste tsütotoksiliste ainetega ning etoposiidi ja mitme tsütostaatilise aine (nt metotreksaat ja tsisplatiin) vahel on leitud terapeutilise toime sünergia. Etoposiid suurendab teiste ravimite tsütotoksilist ja müelosupressiivset toimet.
Etoposiid suurendab ka suukaudsete antikoagulantide toimet.
Fenüülbutasoon, naatriumsalitsülaat ja salitsüülhape võivad häirida etoposiidi seondumist verevalkudega.
Eksperimentaalselt on demonstreeritud ka ristresistentsust antratsükliini ja etoposiidi vahel.
Kemoteraapiaravimite tõttu immuunsupressiooniga patsientide vaktsineerimine nõrgestatud elusvaktsiiniga võib põhjustada tõsise või surmaga lõppeva infektsiooni.
Etoposiidi ei tohi samas lahuses segada teiste ravimitega. Ravim ei sobi farmatseutiliselt kokku leeliselise pH väärtusega lahustega ning puhverlahustes, mille pH on 8, on ka sadestumise oht.
erijuhised
Etoposide "Ebewe" tuleks kasutada ainult tsütotoksiliste ravimite ravis kogenud arsti pideva järelevalve all.
Etoposide "Ebewega" töötades peaksite järgima tsütotoksiliste ravimite käitlemise reegleid. Nahale või limaskestadele sattumisel tuleb kahjustatud piirkondi koheselt veega pesta.
Rasedatel töötajatel ei ole lubatud töötada tsütostaatikumidega.
Infusioonilahuste valmistamiseks mõeldud kontsentraati ei tohi kasutada lahjendamata kujul. Ravimit tuleb lahjendada ainult isotoonilise naatriumkloriidi või glükoosilahusega. Etoposiidi kontsentratsioonivahemik manustatud infusioonis peab olema rangelt 0,2–0,4 mg/ml. Kasutada tohib ainult selgeid lahuseid, mis ei sisalda mehaanilisi osakesi.
Luuüdi funktsiooni pärssimine on Etoposide "Ebewe" annust piirav toime. Enne ravi alustamist, vaheaegadel ja enne iga järgnevat Etoposide "Ebewe" ravikuuri tuleb regulaarselt jälgida vere koostist. Kui kiiritusravi ja/või keemiaravi viidi läbi enne selle ravimiga ravi alustamist, tuleb nende kahe ravitüübi vahel jälgida piisavat intervalli, et tagada luuüdi funktsiooni taastumine. Trombotsüütide arvu languse korral alla 50 000/mm3 või leukotsüütide arvu languse alla 2000/mm3, tuleb ravi katkestada kuni verepildi täieliku taastumiseni.
Enne Etoposide "Ebewe"-ravi alustamist tuleb patsienti kontrollida bakteriaalsete infektsioonide suhtes.
Kui tekivad anafülaktilised reaktsioonid, nagu külmavärinad/värinad, tahhükardia, õhupuudus, bronhospasm, arteriaalne hüpotensioon, tuleb Etoposide Ebewe manustamine lõpetada.
Etoposide "Ebeve" tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on südame rütmihäired, müokardiinfarkt, maksafunktsiooni häired, maksapuudulikkus, perifeerne neuropaatia, urineerimishäired, neerupuudulikkus, epilepsia, ajuhäired, suu limaskesta põletik.
Juhusliku ekstravasaalse manustamise korral tuleb süstimine kohe katkestada ja ülejäänud annus süstida teise veeni. Sissejuhatus peatatakse kohe, kui tekib põletustunne. Mõjutatud piirkonna ümber tehakse hüdrokortisooni subkutaansed süstid ja 24 tunni jooksul kuiva sideme all kantakse 1% hüdrokortisooni salvi (kuni erüteem kaob).
Harva võib Etoposide "Ebewe"-ravi saavatel patsientidel koos teiste vähivastaste ravimitega tekkida äge leukeemia nii leukeemiaeelses faasis kui ka ilma selleta. Kogu kumulatiivne annus (etoposiid 2000 mg / m2) suurendab sekundaarse ägeda mitte-lümfoblastse leukeemia tekkeriski.
Etoposiid "Ebewe" on mutageenne ja kantserogeenne ravim, seda tuleb pikaajalise ravi määramisel arvestada. Samuti võib Etoposide "Ebewe" näidata genotoksilist toimet, nii et Etoposide "Ebewe"-ravi saavad mehed ja naised peaksid kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid. Ei ole soovitatav sünnitada ravi ajal, samuti 6 kuu jooksul pärast ravi. Etoposide "Ebewe" ravi tulemusena on oht pöördumatu viljatuse tekkeks, seetõttu on enne ravi alustamist soovitatav konsulteerida sperma säilimise teemal.
Intravenoosseks manustamiseks mõeldud Etoposide "Ebewe" lahus sisaldab täiteainena etüülalkoholi, seda tuleb arvestada Etoposide "Ebewe" määramisel alkoholi kuritarvitavatele ja disulfiraami kasutavatele patsientidele, epilepsiaga patsientidele. Samuti sisaldab ravim bensüülalkoholi, mistõttu Etoposide "Ebewe" ei tohi metaboolse atsidoosi tekke ohu tõttu alla 3-aastastele lastele määrata. Kui bensüülalkoholi kasutatakse annustes 90 mg / kg / päevas ja rohkem, suureneb surmaga lõppevate toksiliste reaktsioonide oht.
Kui ravim satub nahale või limaskestadele, tuleb kahjustatud piirkondi koheselt pesta seebi ja veega.
Rasedus ja imetamine.
On tõendeid selle kohta, et Etoposide "Ebewe" võib raseduse ajal kasutamisel põhjustada sünnidefekte, mistõttu ei tohi ravimit raseduse ajal välja kirjutada, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Kui rasedus tekib ravi ajal, peab patsient saama sünnieelset nõustamist ning kaaluda ravist saadavat kasu ja võimalikke riske lootele.
Etoposiid "Ebewe" on imetamise ajal rangelt vastunäidustatud.
Ravimi mõju tunnused võimele juhtida sõidukit või muid potentsiaalselt ohtlikke mehhanisme.
Üleannustamine
Sümptom:üleannustamine võib põhjustada sügavat müelosupressiooni ja limaskestade põletikku.
Ravi: tõhusad antidoodid ei ole teada. Soovitatav on toetav ja sümptomaatiline ravi.
Väljalaskevorm ja pakend
Preparaat sisaldab etoposiid toimeainena.
Lisakomponendid süstelahus : polüsorbaat-80, veevaba etanool, veevaba sidrunhape, makrogool 400.
Vabastamise vorm
Vabasta süstimine , keskenduda jaoks süstelahus ja Etoposide kapslid.
farmakoloogiline toime
Kasvajavastane tähendab.
Farmakodünaamika ja farmakokineetika
Etoposiid inhibeerib DNA topoisomeraas , rikkudes selle funktsioone ja struktuuri. Lisaks pärsib tööriist protsesse rakutsükkel .
Ravim võib toimida ka kui tsütotoksiline ravim, kuid ainult suurtes annustes.
Etoposiidi ja valkude seostumisaste pärast tutvustamist - 99%. Toimeaine ei tungi hästi tserebrospinaalvedelikku.
Poolväärtusaeg on 8,1 tundi Umbes pool ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga.
Näidustused kasutamiseks
Näidustused ravimi kasutamiseks on järgmised:
- väikerakuline kopsuvähk ;
- äge müelomonotsüütiline Ja müelotsüütiline (kombineeritud ravi komponent);
- munandite sugurakkude kartsinoom ;
- mitteväikerakk-kopsuvähi palliatiivne ravi ;
- mitte-Hodgkini lümfoomi induktsioonravi ;
- platsenta koorionikartsinoom ;
- Hodgkini tõbi ;
- ägedad leukeemiad .
Vastunäidustused
Vastunäidustatud kasutamiseks koos Ja , samuti alla 2-aastased. Lisaks ei saa te ravimit kasutada:
- ülitundlikkus selle komponentide suhtes;
- maksa düsfunktsioon Ja neerud ;
- ägedad infektsioonid ;
- hääldatakse müelodepressioon .
Ravimit kasutatakse ettevaatusega, kui vöö , südame rütmihäired, kesknärvisüsteemi haigused, ,nakkuslikud kahjustused limane, krooniline , suurenenud risk , teraapia onkoloogilised haigused lastel.
Ravimi kasutamise ajal on soovitatav hoiduda tegevustest, mis nõuavad tähelepanu keskendumist: sõiduki juhtimine, keerukate mehhanismide juhtimine jne.
Kõrvalmõjud
Kombineeritud ravi korral suureneb kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste.
Kõrvaltoimete ilming sõltub sageli ravimi annusest ja kasutusskeemist. Annusest sõltuvad kõrvaltoimed: leukopeenia Ja trombotsütopeenia . Võimalikud on ka järgmised kõrvaltoimed:
- , sepsis ;
- sekundaarne äge leukeemia kui ravimit kombineeritakse teiste ravimitega kasvajavastane vahendid;
- aneemia , taseme langus , infektsioonid Ja verejooks raske tõttu müelosupressioon ;
- anafülaktilised reaktsioonid ;
- hüperurikeemia , metaboolne , hüperkreatinineemia ;
- perifeerne neuropaatia, , akineesia , , suurenenud väsimus, , krambid, hüperkineesia , paresteesia , , maitsemuutused;
- ajutine nägemise kaotus närvipõletik silmanärv, mööduv kortikaalne pimedus ;
- valu südame piirkonnas, ;
- arteriaalne hüpotensioon (liiga kiirega infusioonid );
- arteriaalne hüpertensioon Ja looded ( normaliseerub tavaliselt mõne tunni jooksul infusioonid ), flebiit ;
- , köha, nohu , bronhospasm , larüngospasm , kopsufibroos , kopsupõletik ;
- iiveldus, , , , oksendamine, anoreksia valu kõhus, ösofagiit ;
- suurenenud aktiivsus maks;
- , , muutused naha pigmentatsioonis, , nägu ja keel, lööve, , ;
- neerufunktsiooni häired ;
- , anovulatoorsed tsüklid , hüpomenorröa , , vähenemine ;
- taseme tõus , uurea Ja aluseline fosfataas ;
- seljavalu;
- kasvaja lüüsi sündroom .
Kui patsiendid kogevad anafülaktilised reaktsioonid , tuleb ravim katkestada ja välja kirjutada sümptomaatiline ravi vasopressorainetega , antihistamiinikumid tähendab, kortikosteroidid või plasma asendajad . Selliseid kõrvaltoimeid täheldati kõige sagedamini lastel, kellele manustati ravimit soovitatavast normist kõrgemates kontsentratsioonides.
Kasutusjuhend Etoposide (meetod ja annustamine)
Neile, kes on määratud intravenoosne tilguti Etoposiid, kasutusjuhendis öeldakse, et ravimit tuleb manustada 50-150 mg / m2. Ravikuur kestab 1-3 päeva. Taotlust korratakse 3 nädala pärast.
Kapslite annuse määrab spetsialist individuaalselt, võttes arvesse kõrvaltoimeid ja vastunäidustusi. See sõltub haiguse käigust ja üldisest kliinilisest pildist.
Üleannustamine
Üleannustamine võib põhjustada tõsist mukosiit , luuüdi funktsiooni depressioon, surmav tulemus . Lisaks on teateid rasketest hepatotoksilised reaktsioonid Ja metaboolne atsidoos . teadmata. Üleannustamine sümptomaatiline ravi .
Interaktsioon
Ravimit ei tohi lahjendada puhverlahused mille happesuse tase on üle 8, kuna see võib põhjustada soovimatuid setteid. Lisaks ei tohi ravimit enne manustamist teiste ravimitega segada.
Kui Etoposide on kombineeritud teiste kasvajavastane LS võib areneda sekundaarne äge leukeemia . Samuti on teateid kasvaja lüüsi sündroom (kaasa arvatud koos surmav tulemus ) neil, kes said ravimit teistega samal ajal keemiaravi ravimid.
Müügitingimused
Etoposiidi saab osta ainult arsti retsepti alusel.
Säilitustingimused
Seda toodet tuleb hoida toatemperatuuril.
Parim enne kuupäev
Ravimi kõlblikkusaeg pakendis on 3 aastat. Pärast avamist infusioonilahus säilib toatemperatuuril vaid päeva.
Etoposiidi analoogid
On teada järgmised etoposiidi analoogid:
- Vepezid ;
- Fütosiid ;
- Etoposide Ebewe ;
- Etoposide-Miles ;
- Lastet ;
- Etosiid ;
- Etopos ;
- Etoposide-Lance ;
- Etoposide-Teva .
Kõik ülaltoodud ravimid tuleb võtta arsti järelevalve all.
Ravimi kaubanimi: Etoposide-Teva
Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi:
Etoposiid (etoposiid)
Annustamisvorm:
infusioonilahuse kontsentraat
Koostis:
1 ml lahust sisaldab:
Toimeaine
; etoposiid 20,0 mg.
Abiained:
sidrunhape, polüsorbaat-80, etanool (absoluutne etanool), makrogool-300.
Kirjeldus
Kergelt viskoosne, selge, kahvatukollane lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi
Farmakoterapeutiline rühm:
kasvajavastane aine, alkaloid
ATC kood: L01CB01
Farmakoloogilised omadused
Farmakodünaamika
. Etoposiid on podofüllotoksiini poolsünteetiline derivaat. Toimemehhanism on seotud topoisomeraas II inhibeerimisega. Etoposiidil on DNA kahjustuse tõttu tsütotoksiline toime. Ravim blokeerib mitoosi, põhjustades rakusurma mitootilise tsükli G2-faasis ja hilises S-faasis. Ravimi kõrge kontsentratsioon põhjustab rakkude lüüsi premitootilises faasis. Etoposiid pärsib ka nukleotiidide tungimist läbi plasmamembraani, mis takistab DNA sünteesi ja paranemist.
Farmakokineetika. Pärast intravenoosset manustamist on maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 30 μg / ml ja saavutatakse 1-2 tunni pärast. Ravimit leidub pleuravedelikus, süljes, maksakoes, põrnas, neerudes, ajukudedes. Etoposiidi kontsentratsiooni väärtused tserebrospinaalvedelikus ulatuvad tuvastamatutest väärtustest kuni 5% kontsentratsioonist vereplasmas. Etoposiid läbib hematoentsefaal- ja platsentaarbarjääri. Side vereplasma valkudega on umbes 97%. Ravimi kogukliirens on 16-36 ml/min/m 2 .
Etoposiid metaboliseerub kehas aktiivselt. Valik toimub kahefaasiliselt. Normaalse neeru- ja maksafunktsiooniga täiskasvanutel on poolväärtusaeg (T1/2) algfaasis keskmiselt 0,6–2 tundi ja lõppfaasis 5,3–11 tundi. Eritub neerude kaudu - 40-60% muutumatul kujul ja 15% metaboliitide kujul 48-72 tunni jooksul. 2-16% eritub soolte kaudu 72 tunni jooksul. Andmed ravimi jaotamise kohta rinnapiimaga puuduvad.
Näidustused kasutamiseks
Peamised näidustused kasutamiseks on munandite ja munasarjade sugurakulised kasvajad, väikerakk-kopsuvähk.
Kombineeritud keemiaravi osana kasutatakse etoposiidi ka lümfogranulomatoosi, mitte-Hodgkini lümfoomide, ägeda interregionaalse ja müeloidse leukeemia, Ewingi sarkoomi, trofoblastiliste kasvajate, maovähi, Kaposi sarkoomi, neuroblastoomi ravis.
Vastunäidustused
Hoolikalt
Neerupuudulikkus, alkoholism, epilepsia, lapsepõlv (piisavate kliiniliste andmete puudumine ohutuse ja efektiivsuse kohta).
Annustamine ja manustamine
Etoposiid on osa paljudest keemiaravi režiimidest ja seetõttu tuleb igal üksikjuhul manustamisviisi, režiimi ja annuste valimisel juhinduda erialakirjanduse andmetest.
Etoposiidi manustatakse 30–60-minutilise intravenoosse infusioonina.
Annused on 50-100 mg/m 2 päevas 5 päeva jooksul, rattasõit iga 3 nädala järel. Samuti kasutatakse manustamisrežiimi sageli ülepäeviti 50-150 mg / m2 1., 3. ja 5. päeval, kursusi tuleks korrata mitte hiljem kui 21 päeva pärast.
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15-50 ml / min) tuleb etoposiidi annust vähendada 25%. Kreatiniini kliirensiga<15 мл/мин данные по применению этопозида отсутствуют. Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.
Annuse valikul tuleb arvesse võtta teiste ravimite kombinatsioonis müelosupressiivset toimet, samuti eelneva kiiritusravi ja keemiaravi mõju.
Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida tahkete osakeste või värvimuutuste suhtes.
Enne manustamist lahjendatakse etoposiid 0,9% naatriumkloriidi lahusega või 5% dekstroosi lahusega lõppkontsentratsioonini 0,2 või 0,4 mg/ml. Saadud lahused püsivad stabiilsena vastavalt 24 ja 120 tundi.
Vältige kokkupuudet puhverdatud vesilahustega, mille pH on > 8.
Kõrvalmõju
Hematopoeetiliste organite küljelt: müelosupressioon on annusest sõltuv ja on etoposiidi peamine annust piirav toksiline ilming. Granulotsüütide arvu maksimaalset langust täheldatakse tavaliselt 7-14 päeval pärast ravimi manustamist. Trombotsütopeeniat esineb harvemini ja trombotsüütide arvu maksimaalne langus toimub 9-16 päeva pärast etoposiidi manustamist. Verepildid taastuvad tavaliselt 20. päeval pärast standardannuse manustamist. Aneemia on haruldane.
Seedesüsteemist: iiveldus ja oksendamine esinevad ligikaudu 30-40% patsientidest, need on kerged ega põhjusta tavaliselt ravimi kasutamise katkestamist. Nende kõrvaltoimete kontrollimiseks on näidustatud antiemeetikumid. Lisaks täheldatakse kõhulahtisust, kõhuvalu, stomatiiti, ösofagiiti, düsfaagiat, anoreksiat. Etoposiidi suurte annuste kasutamisel võib täheldada ajutist hüperbilirubineemiat, "maksa" transaminaaside ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemist.
Kardiovaskulaarsüsteemi poolelt: kiire intravenoosse manustamisega 1-2 /. patsientidel esineb ajutine vererõhu langus, mis tavaliselt taastub pärast infusiooni peatamist ja vedelike või muu toetava ravi alustamist. Kui on vaja etoposiidi manustamist jätkata, tuleb manustamiskiirust vähendada. Harvadel juhtudel on täheldatud arütmiaid ja müokardiinfarkti.
Immuunsüsteemist: anafülaktilised sümptomid, nagu külmavärinad, palavik, tahhükardia, bronhospasm, hingeldus ja vererõhu langus. Need reaktsioonid tekivad tavaliselt etoposiidi manustamise ajal või vahetult pärast seda ja lõpevad, kui infusioon peatatakse ja glükokortikosteroide või antihistamiine kasutatakse. On esinenud apnoe juhtumeid koos hingamise taastumisega pärast ravimi kasutamise katkestamist ja äkksurma koos bronhospasmiga. Samuti täheldati vererõhu tõusu ja vere "kuumahoogusid". Tavaliselt normaliseerub vererõhk mõne tunni jooksul pärast infusiooni lõpetamist.
Nahast ja nahalisanditest: pöörduv alopeetsia, mis mõnikord viib täieliku juuste väljalangemiseni, esineb ligikaudu 66% patsientidest. Harva - pigmentatsioon, sügelus, lööve, urtikaaria, kiiritusdermatiidi kordumine.
Kohalikud reaktsioonid: flebiit, kui ravim satub naha alla - väljendunud lokaalne ärritav toime kuni ümbritsevate kudede nekroosini.
muud: harva - perifeerne neuropaatia, unisus, väsimus, maitse jääk suus, palavik, interstitsiaalne pneumoniit/kopsufibroos, pahaloomuline eksudatiivne erüteem (Stevensi-Johnsoni sündroom), toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom), nägemisnärvi neuriit, mööduv ajukoore kadu nägemine, lihaskrambid, metaboolne atsidoos, hüperurikeemia, väga harva - kasvaja lagunemise sündroom (mõnikord viib surmani).
Üleannustamine
Üleannustamise peamised eeldatavad ilmingud on müelosupressioon ja toksilised toimed seedetraktist. Ravi on sümptomaatiline. Spetsiifiline antidoot ei ole teada.
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Etoposiidi ei tohi samas lahuses segada teiste ravimitega.
Farmatseutiliselt kokkusobimatu leeliselise pH väärtusega lahustega.
Etoposiidi kasvajavastane toime tugevneb, kui seda kasutatakse koos tsisplatiiniga (tuleb meeles pidada, et patsientidel, kes on varem tsisplatiinravi saanud, võib etoposiidi eritumine olla häiritud).
Ravimi immunosupressiivse toime ja raske infektsiooni tekkimise võimaluse tõttu ei ole keemiaravi ajal soovitatav kasutada elusvaktsiine. Vaktsineerimine tuleb läbi viia 3 kuud pärast ravi lõppu.
erijuhised
Etoposide-Teva't tohib kasutada ainult tsütotoksiliste ravimite ravis kogenud arsti pideva järelevalve all.
Töötades ravimiga Etoposide-Teva, peaksite järgima tsütotoksiliste ravimite käsitsemise reegleid. Nahale või limaskestadele sattumisel tuleb kahjustatud piirkondi koheselt pesta seebi ja veega.
Luuüdi funktsiooni pärssimine on Etoposide-Teva annust piirav toime. Enne ravi alustamist, pauside ajal ja enne iga järgnevat ravikuuri tuleb regulaarselt jälgida vere koostist. Kui kiiritusravi ja/või keemiaravi viidi läbi enne Etoposide-Teva-ravi alustamist, tuleb annustamisskeemi valikul arvesse võtta luuüdi supressiooni raskust.
Kui trombotsüütide arv langeb alla 50 000 / μl ja/või neutrofiilide absoluutarv 500 / μl-ni, tuleb ravi katkestada, kuni verepildid on täielikult taastunud.
Anafülaktiliste reaktsioonide ilmnemisel tuleb Etoposide-Teva kasutamine katkestada ja alustada ravi glükokortikosteroidide ja/või antihistamiinikumidega.
Kui ilmnevad ekstravasatsiooni nähud, tuleb Etoposide-Teva infusioon kohe katkestada. Ülejäänud ravim süstitakse teise veeni. Hüdrokortisooni subkutaansed süstid tehakse kahjustatud piirkonna ümber ja kuiva sideme alla kantakse 1% hüdrokortisooni salvi (kuni naha hüperemia kaob - tavaliselt 24 tundi).
Maksa- või neerupuudulikkusega patsiendid vajavad annustamisskeemi korrigeerimist ning neeru- ja maksafunktsiooni regulaarset jälgimist.
Harva võib Etoposide-Teva-ravi saavatel patsientidel koos teiste vähivastaste ravimitega tekkida äge leukeemia nii koos preleukeemilise faasiga kui ka ilma.
Fertiilses eas mehed ja naised peavad Etoposide-Teva-ravi ajal kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid.
Intravenoosseks manustamiseks mõeldud Etoposide-Teva lahus sisaldab abiainena etüülalkoholi, mis võib olla riskifaktoriks nii maksahaigust, alkoholismi ja epilepsiat põdevatel patsientidel kui ka lastel.
Vabastamise vorm
Kontsentraat lahuse valmistamiseks infusioonideks 100 mg/5 ml, 200 mg/10 ml, 400 mg/20 ml, 500 mg/25 ml, 1000 mg/50 ml (20 mg/ml) läbipaistvates korgiga klaasviaalides valmistatud klorobutüülkummist, kaitsekorgiga varustatud alumiiniumkork - värvilisest polüpropüleenist sisetükk. Pudelid on kaetud läbipaistva polüetüleenkilega.
1 pudel koos kasutusjuhendiga pappkarbis.
Säilitustingimused
Nimekiri B.
Valguse eest kaitstud kohas, temperatuuril 15–25 ° C.
Hoida lastele kättesaamatus kohas.
Parim enne kuupäev:
3 aastat
Ärge kasutage ravimit pärast pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu.
Apteekidest väljastamise tingimused
Retsepti alusel.
Tootja nimi ja aadress:
RE omanik:
Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Iisrael
Tootja: PHARMACHEMIE B.V., Holland
Aadress: Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holland
Svensweg 5, 2031 GA, Haarlem, Holland
Nõude aadress:
119049, Moskva, st. Shabolovka, 10, hoone 2.