Erythremia Vaquezi haigus. Erütreemia (Wakezi tõbi, vera polütsüteemia)

Healoomulise kuluga. Patoloogiat iseloomustab punaste vereliblede kontsentratsiooni suurenemine vereringes, mis põhjustab palju negatiivseid sümptomeid. Haiguse ravi on üsna keeruline, see seisneb punase luuüdi funktsiooni normaliseerimises, vere koostise parandamises. Ilma korraliku ravita tekivad patsiendil rasked tüsistused, mis sageli ei sobi kokku eluga.

Arengumehhanism

Erütreemia ajal organismis suureneb punaste vereliblede – vastavalt erütrotsüütide – tootmine, suureneb hemoglobiini hulk. Erütrotsüüte sünteesivad punase luuüdi kuded. Selle protsessi vajalik tingimus on hormooni erütropoetiini osalemine, mida toodavad neeru- ja maksarakud. Primaarne või tõeline polütsüteemia on selle hormooni tootmise rikkumise tagajärg, see on patsientidel väga haruldane. Sel juhul moodustub luuüdis healoomuline kasvaja, kus peamiseks katalüsaatoriks on ebaküpsete punaste vereliblede kiire paljunemine.

Erinevalt esmasest vormist põhjustavad sekundaarset erütreemiat inimestel mitmesugused patoloogiad, mida iseloomustab vere paksenemine.

Haiguse põhjused

Tõeline Wakezi tõbi on haruldane liik, mida saab edasi anda autosomaalse retsessiivse pärimise mustriga. See tähendab, et punaste vereliblede tootmise rikkumine toimub tingimusel, et lapsele edastatakse üks retsessiivne geen emalt ja isalt. Samal ajal on kasvaja kasv seotud rakkude tootmisega, mis ei vasta suuruselt ja kujult normaalsetele erütrotsüütidele. Need on niinimetatud eellasrakud.

Sekundaarne polütsüteemia tekib järgmiste provotseerivate tegurite mõjul:

• keha dehüdratsioon, mis on põhjustatud tugevast oksendamisest, kõhulahtisusest ja muudest seisunditest;
• hapnikupuudus. See juhtub kõrge kehatemperatuuri, kuuma kliima, mägedes viibimise korral;
• kopsuhaigused (bronhiit, kopsupõletik, emfüseem);
• kopsuresistentsuse suurenemine;
• südamepuudulikkus;
• apnoe sündroom;
• neerude verevarustuse rikkumine;
• kasvajad emakas, neerudes, neerupealistes, maksas.

Hapniku ja vee puudus sunnib keha seda puudujääki kompenseerima, suurendades punaste vereliblede sünteesi. Samal ajal jätkavad erütrotsüüdid oma funktsioonide täielikku täitmist, nende suurus ja kuju vastavad normile. Hormooni erütropoetiini suurenenud tootmise põhjused on ka neerutsüstid, pikaajaline suitsetamine ja mõned muud tegurid.

Kopsu- ja südamehaigused on muutumas sekundaarse erütreemia tavaliseks põhjuseks

Tähtis! Wakezi tõbi on hematopoeetilise koe kasvajahaigus, mis areneb erütropoeesi tüvirakkude tasemel.

Arengu etapid

Polütsüteemia nähud ei ilmne kohe. Ülaltoodud ilmingud võivad areneda aastate jooksul. Patoloogial on kolm etappi.

Esimene aste

Sageli pole selles etapis patsient isegi teadlik haiguse arengust. Üldine tervis on normaalne. Sümptomid on kerged või puuduvad. Sageli avastatakse vere koostise rikkumine juhuslikult ennetava arstliku läbivaatuse käigus või muul põhjusel haiglasse minnes. Selle etapi kogukestus on ligikaudu 5 aastat.

Kõigi sümptomite ägenemise periood

See periood toimub kahes etapis. Esimesel juhul põrna müeloidne metaplaasia puudub, kuid Wakezi tõve kliiniline pilt on selgelt nähtav. Kestus on 10 kuni 15 aastat.

Teist etappi iseloomustab põrna väljendunud müeloidne metaplaasia, mille suurus suureneb oluliselt. Lisaks on maksa suurenemine, kõigi erütreemia sümptomite ägenemine.

terminali etapp

Patoloogia pahaloomulise käigu ilmingud on olemas. Inimene kaebab valu ja ebamugavustunnet kogu kehas. Leukeemia areneb pärast rakkude diferentseerumisvõime kaotust, mille tagajärjel erütreemia muutub ägedaks leukeemiaks.

See etapp on väga raske. On selliseid rikkumisi:

• raske verejooks;
• tõsised nakkus- ja põletikulised protsessid;
• põrna rebend;
• maksapuudulikkus ja teised.

Immuunkaitse tugeva languse tõttu muutub arenevate haiguste ravi raskeks või võimatuks. Kõige sagedamini on polütsüteemia surmav.

Erütreemia vastsündinutel

Wakezi tõbi vastsündinutel on kõige sagedamini seotud hüpoksiaga, samas kui hapnikupuudus võib tekkida nii emakas kui ka pärast sündi. Me räägime emakasisesest hüpoksiast selliste seisundite tekkega:

• looteplatsenta puudulikkus;
• platsenta veresoonte patoloogia;
• tuberkuloos;
• suitsetamine raseduse ajal;
• südamedefektid rasedal naisel;
• nabanööri hiline ligeerimine, mis põhjustab lapse hüpervoleemiat.

Patoloogia on sageli kaasasündinud

Pärast lapse sündi võib registreerida polütsüteemia juhtumeid, mis on tingitud südame ja veresoonte, kopsuaparaadi häiretest ning neeru- ja maksahaigustest.

Tähtis! Mõnikord jäävad imikute haiguse põhjused ebaselgeks. Sellistel juhtudel on ravi suunatud punase luuüdi talitluse taastamisele ja vereloome parandamisele.

Onkoloogia või mitte

Erütreemia on üsna haruldane haigus, mis mõjutab peamiselt vanemaid mehi, seda diagnoositakse erinevates vanuserühmades ja isegi vastsündinutel. Sagedamini räägime patoloogia sekundaarsest vormist, mis on põhjustatud erinevatel põhjustel.

Kui nad kuulevad leukeemia diagnoosi, mõistab enamik patsiente seda kui verevähki. On see nii? Fakt on see, et polütsüteemia on healoomuline ja alles aastate jooksul muutub pahaloomuliseks, kuid see pole veel kõik. Vähihaigused hõlmavad epiteeli kudede kasvajaid ja erütreemia on vereloome koe kasvaja.

Seisundi progresseerumine sõltub alati pakutavast ravist ja organismi individuaalsetest omadustest.

Kuidas patoloogia areneb?

Wakezi haigust iseloomustab selline peamine sümptom nagu "rohke sündroom". See mõiste hõlmab seisundit, mille korral kõigi moodustunud elementide hulk veres suureneb. Selle tulemusena on patsiendil järgmised sümptomid:

• peavalud, mis vahelduvad pearinglusega;
• nahasügelus, mis tekib nuumrakkude poolt toodetud histamiini ja prostaglandiinide suurenenud sünteesi tõttu. Mõnikord on sügelus väga tugev, seda on üsna raske taluda, kehale tekivad kriimud, sageli liitub bakteriaalne infektsioon. Sageli süveneb sügelus kokkupuutel veega või muude ärritavate ainetega;
• erütromelalgia - põletav äge valu sõrmeotste piirkonnas, millega kaasneb käte tugev punetus või nende sinine, turse;
• valu kätes ja jalgades;
• perioodilised lööbed kehal urtikaaria kujul.

Lisaks kannatab inimene kroonilise väsimuse, unekvaliteedi halvenemise, suurenenud higistamise, mälu- ja tähelepanukontsentratsiooni vähenemise, kuulmis- ja nägemishäirete all.

Patoloogia edasise arenguga täheldatakse uute märkide arengut. Kapillaaride laienemise tõttu ilmneb näonaha ja suu limaskesta punetus. Sageli on südame piirkonnas valu tunded, mis on sarnased stenokardia sümptomitega. See juhtub põrna suuruse suurenemise tõttu elundi suurenenud koormuse tõttu. Lõppude lõpuks täidab just tema trombotsüütide ja erütrotsüütide depoo funktsiooni. Lisaks põrnale suureneb ka maksa suurus.

Sügelev nahk on polütsüteemia tavaline sümptom.

Teine iseloomulik sümptom on urineerimisraskused ja valu nimmepiirkonnas. Seda seletatakse uroliitse diateesi arenguga, mis tekib vere koostise rikkumise tõttu.

Luuüdi kasvu tõttu kurdavad patsiendid sageli liigesevalu, diagnoositakse podagra. Haiguse ilminguteks on ka soole- ja ninaverejooks.

Anumate küljelt on kalduvus tromboosi, veenilaiendite, tromboflebiidi tekkeks. Vähem levinud on koronaararterite tromboos ja selline kohutav tüsistus nagu müokardiinfarkt.

Peaaegu 50% juhtudest täheldatakse püsivat arteriaalset hüpertensiooni. Patsient kannatab sagedaste viirus- ja bakteriaalsete infektsioonide all, mis on seletatav immunoloogiliste reaktsioonide pärssimisega erütrotsüütide poolt, mis hakkavad käituma supressoridena.

Tähtis! Erütreemia peamine oht on ajuvereringe rikkumine, mis sageli põhjustab insulti.

Diagnostika

Tõeline polütsüteemia diagnoositakse laboris erinevate testide abil. Need sisaldavad:

• üldine vereanalüüs. Samal ajal leitakse erütrotsüütide ja hemoglobiini kontsentratsiooni märkimisväärne tõus. Mõnikord jõuab punaste vereliblede arv 500-1000 x 10 9 / l. Erütrotsüütide settimise määr patoloogia tõelises vormis on alati langetatud, sageli väheneb see nullini;
• vere keemia. See uuring võimaldab teil määrata kusihappe ja fosfataasi taset. Wakezi haigust iseloomustab kusihappe sisalduse suurenemine, mis näitab podagra arengut, mis areneb erütreemia tüsistusena;
• radioloogiline uurimismeetod. See meetod kasutab radioaktiivset kroomi, et tuvastada ringlevate punaste vereliblede arvu suurenemist;
• trepanobiopsia või niudeluu materjali histoloogiline hindamine. Meetodit iseloomustab hea infosisu, just tema kinnitab sageli polütsüteemia diagnoosi;
• rinnaku punktsioon. See analüüs viiakse läbi rinnaku luuüdi uurimisel. Samal ajal tuvastatakse kõigi mikroobide hüperplaasia, domineerivad megakarüotsüütilised ja punased.

Vereanalüüsid aitavad diagnoosi panna.

Diagnoosi ajal leitakse sageli punaste vereliblede normaalne suurus, see tähendab, et nad ei muuda oma kuju ja suurust. Patoloogia raskusaste määrab trombotsüütide kontsentratsioon veres. Arvatakse, et mida rohkem neid, seda raskem on haigus.

Tähtis! Lisaks vere ja luuüdi laboratoorsetele uuringutele peab patsient diagnoosi panemiseks läbima kõhuõõne organite ultraheliuuringu, kus uuringu objektiks on maksa ja põrna suurenemine.

Ravi meetodid

Erütreemia ravi taktika valimiseks on vaja täpselt kindlaks teha, milline haigus oli algpõhjus. Lisaks on oluline välja selgitada, kas polütsüteemia on esmane või sekundaarne. Selleks viiakse läbi vajalikud laboriuuringud.

Tõeline erütreemia vajab luuüdi kasvajate ravi ja sekundaarne tüüp nõuab vabanemist algpõhjusest, st haigusest, mis põhjustas vere koostise rikkumise.

Tõelise erütreemia korral nõuab ravi arstidelt suuri jõupingutusi, mis hõlmab kasvajate kõrvaldamist luuüdis ja nende taasilmumise vältimist. Siin mängib olulist rolli patsiendi vanus, tema individuaalsed omadused, kaasnevad patoloogiad. Eakate jaoks ei ole kõik ravimid lubatud, mis raskendab oluliselt raviprotsessi.

Tõhus ravimeetod on vere hüübimine. Seansi ajal väheneb veremaht ligikaudu 500 ml võrra. See võimaldab teil vähendada trombotsüütide kontsentratsiooni, vedeldada verd.

Raviks kasutatakse sageli tsütofereesi. See meetod võimaldab teil verd filtreerida. Patsiendile süstitakse ühte ja teise käsivarre 2 kateetrit, ühe kaudu siseneb veri spetsiaalsesse aparaati ja teise kaudu naaseb puhastatud olekus. Istungid toimuvad ülepäeviti.

Ravi meetod valitakse, võttes arvesse haiguse tüüpi ja selle kulgu tõsidust.

Sekundaarset Wakezi haigust ravitakse polütsüteemia põhjustanud patoloogiast vabanemisega. See on reeglina kopsude, südame, dehüdratsiooni ja nii edasi toimimise rikkumine.

Dieedi roll

Motoorse aktiivsuse normaliseerimine ja toitumine on luuüdi haiguste ravis olulised aspektid. Patsient peab loobuma intensiivsest füüsilisest pingutusest, tagama endale kvaliteetse puhkuse ja une.

Esialgsel etapil määratakse patsiendile dieet, mis välistab vereloomet soodustavad tooted. Need sisaldavad:

• maks;
• rasvaste sortide merekala;
• brokkoli;
• tsitruselised;
• õunad;
• peet;
• granaatõun;
• avokaado;
• pähklid.

Haiguse edasise arenguga määrab arst tavaliselt patsiendile tabeli number 6. See dieet seisneb kala, liha, kaunviljade ja oblikhapet sisaldavate roogade täielikus tagasilükkamises. Tavaliselt on see tabel näidustatud podagra ja mõne muu haiguse korral.

Tähtis! Pärast haiglaravi läbimist peab inimene järgima spetsialisti juhiseid ja kodus, regulaarselt läbima arstlikke läbivaatusi.

Ärahoidmine

Ennetamine ei mõjuta tõelise erütreemia teket, kuna patoloogia on kaasasündinud. Haiguse sekundaarse tüübi vältimiseks tuleb järgida järgmisi meetmeid:

• keelduda halbadest harjumustest;
• juua palju vedelikku, et vältida keha dehüdratsiooni;
• ravida ägedaid ja kroonilisi haigusi õigeaegselt;
• teostada kontrolli kehakaalu üle, vältida liigset kaalu;
• pühendage piisavalt aega füüsilisele tegevusele, mis tagab normaalsed ainevahetusprotsessid;
• võtke ravimeid ainult vastavalt spetsialisti ettekirjutusele;
• söö õigesti, väldi rämpstoitu.

Parim ennetustöö on tervislik eluviis

Need lihtsad reeglid aitavad hoida keha heas vormis, vältida paljusid ohtlikke tüsistusi ja Wakezi tõve arengut.

Kas traditsiooniline ravi aitab?

Paljud polütsüteemiaga patsiendid on huvitatud küsimusest, kas rahvapäraste retseptide abil on võimalik vere koostist parandada? Fakt on see, et Wakezi tõbi on tõsine patoloogia ja ilma õigeaegse arstiabita on alternatiivsed meetodid täiesti ebaefektiivsed. Medikamentoosse ravi põhieesmärk on maksimeerida remissiooniperioodi ja lükata edasi erütreemia üleminekut kolmandasse etappi.

Isegi tuulevaikuse korral peab patsient meeles pidama, et patoloogia võib igal ajal taastuda, ja tegema kõik endast oleneva, et seda protsessi vältida. Kogu oma elu jooksul on ta kohustatud olema meditsiinilise kontrolli all, arutama oma seisundit raviarstiga ja läbima kõik vajalikud testid.

Rahvameditsiinis on tõepoolest palju retsepte, mille eesmärk on parandada vere koostist, kuid neid ei tohiks kasutada hemoglobiini suurendamiseks ja vere vedeldamiseks. Ravimtaimi, mis võiksid patoloogia kulgu aeglustada, pole siiani leitud. Seetõttu ei tohiks te oma tervisega riskida ja ise ravida.

Patsiendi prognoos

Wakezi tõbi on keeruline haigus ja punase luuüdi funktsiooni taastamiseks on vaja teatud teadmisi, mis on ainult arstidel. Hematopoeetilist süsteemi on vaja pädevalt mõjutada, ainult õigete ravimite valiku abil. Kõigi reeglite ja õigeaegse ravi korral on patsiendi prognoos üsna soodne ja kolmas etapp võib mitu aastat edasi lükata.

Erütreemia (ER) on müeloproliferatiivne haigus,

Imic, healoomuline praegune leukeemia, milles esineb

erütrotsüütide, samuti neutrofiilsete leukotsüütide suurenenud moodustumine

ov ja trombotsüüdid. Kasvaja kasvu allikas on eellasrakk

Tsa müelopoees.

Erütreemia esinemissagedus on umbes 0,6 juhtu 10 000 elaniku kohta. Nii mehed kui naised on võrdselt sageli haiged. Erütreemia on eakate haigus: haigete keskmine vanus on 55-60 aastat, kuid haigus on võimalik igas vanuses.

Etioloogia. Haiguse arengu põhjused pole teada.

Patogenees. Erütreemia põhineb kõigi kolme vereloome liini - punase, granulotsüütilise ja megakarüotsüütilise - kasvaja klonaalsel proliferatsioonil, kuid domineerib punase liini kasv. Sellega seoses on kasvaja peamiseks substraadiks liigselt küpsevad erütrotsüüdid. Müeloidse hematopoeesi kolded tekivad põrnas ja maksas (mis pole kunagi normaalne). Suurenenud erütrotsüütide ja trombotsüütide arv perifeerses veres vähendab verevoolu kiirust, suurendab vere viskoossust ja hüübivust, mis põhjustab mitmeid kliinilisi sümptomeid.

Klassifikatsioon. Arvesse võetakse haiguse kulgu staadiumi, põrna kaasamist patoloogilisesse protsessi ja sellele järgnevat erütreemia muutumist teisteks veresüsteemi haigusteks.

I etapp - esialgne: hemoglobiinisisaldus normi ülemisel piiril, ringlevate punaste vereliblede massi kerge tõus, põrn on veidi suurenenud (vere ülevoolu tõttu) või muutusteta. Vererõhk on normaalne või veidi kõrgenenud, niudeluust trepanaadis esineb fokaalne luuüdi hüperplaasia. I etapi kestus võib ületada 5 aastat.

II etapp - laiendatud: faas A - ilma müeloidse põrna metaplaasiata (lihtne plethora variant ilma splenomegaaliata). Luuüdi kolmerealine täielik hüperplaasia. Ekstramedullaarse hemopoeesi puudumine; B-faas - põrna müeloidse metaplaasiaga. Suur müeloproliferatiivne sündroom: perifeerse vere pantsütoos, luuüdi panmüeloos koos fokaalse müelofibroosiga või ilma, põrna müeloidne metaplaasia koos fibroosiga või ilma.

III etapp - terminal: healoomulise kasvaja degenereerumine pahaloomuliseks (aneemiaga müelofibroos, krooniline müeloidne leukeemia, äge leukeemia). Müelofibroos areneb peaaegu kõigil patsientidel rohkem kui 10-15 aastat; see peegeldab haiguse loomulikku arengut. Müelofibroosi tunnuseks on tsütopeenia (aneemia, trombotsütopeenia, harvem - leukopeenia). Kroonilise müeloidse leukeemia areng väljendub leukotsütoosi suurenemises, müelotsüütide, promüelotsüütide perifeerse vere suurenemises (või ilmumises), samuti Ph-kromosoomi tuvastamises veres ja luuüdi rakkudes.

Äge leukeemia areneb tavaliselt patsientidel, keda ravitakse tsütostaatikumide ja radioaktiivse fosforiga.

Erütreemiaga patsientide aneemia võib olla seotud sagedase verejooksu, erütrotsüütide suurenenud ladestumise ja nende hemolüüsiga.

kliiniline pilt. Erütreemia avaldub kahe suure sündroomiga.

Pletoorikas sündroom erütrotsüütide, samuti leukotsüütide ja trombotsüütide suurenenud sisalduse tõttu (plethora - plethora). Seda sündroomi põhjustavad: 1) subjektiivsete sümptomite ilmnemine; 2) südame-veresoonkonna süsteemi häired; 3) laboratoorsete näitajate muutused.

1. Pletoorilise sündroomi subjektiivsed sümptomid on peavalud, pearinglus, nägemise hägustumine, stenokardia, sügelus, erütromelalgia (äkiline hüpereemia koos

sõrmede nüansirikas nahatoon, millega kaasnevad teravad valud ja põletustunne), võimalikud jäsemete tuimus ja külmavärinad.

2. Kardiovaskulaarsüsteemi häired väljenduvad naha ja nähtavate limaskestade värvuse muutumises vastavalt erütrotsünooside tüübile, limaskesta värvuse tunnustele pehme suulae üleminekukohas kõvale suulaele. (Kupermani sümptom), hüpertensioon, tromboosi teke, harvem verejooks. Lisaks tromboosile on võimalik jalgade turse ja erütromelalgia. Vereringehäired arteriaalses süsteemis võivad põhjustada raskeid tüsistusi: äge müokardiinfarkt, insult, nägemiskahjustus, neeruarteri tromboos.

3. Laboratoorsete parameetrite muutused: hemoglobiini ja erütrotsüütide tõus, hematokriti ja vere viskoossuse tõus, mõõdukas leukotsütoos koos leukotsüütide valemi nihkega vasakule, trombotsütoos, ESR-i järsk aeglustumine.

Müeloproliferatiivne sündroom kõigi kolme vereloome võrse hüperplaasia tõttu luuüdis ja ekstramedullaarses. See hõlmab: 1) subjektiivseid sümptomeid, 2) splenomegaaliat ja (või) hepatomegaaliat, 3) laboratoorsete parameetrite muutusi.

1. Subjektiivsed sümptomid: nõrkus, higistamine, palavik
kehatuurid, luuvalu, raskustunne või valu vasakpoolses hüpohondriumis (põhjustatud

splenomegaalia).

2. Splenomegaalia on seletatav mitte ainult elundi müeloidse metaplaasiaga (ekstramedullaarse vereloome fookuste ilmnemine), vaid ka vere staasiga. Harva on maks suurenenud.

3. Laboratoorsete parameetrite hulgas on suurima diagnostilise väärtusega kõrvalekalded perifeerses veres füsioloogilisest normist: pantsütoos, sagedamini leukotsüütide valemi nihkumisega vasakule; trefiini biopsia tuvastab luuüdi kolmerealise hüperplaasia ja põrna punktis leitakse elundi müeloidse metaplaasia kolded.

Sündroomide erinev raskusaste haiguse erinevates staadiumides põhjustab kliinilise pildi äärmist varieeruvust. Vaadelda saab kahtlemata erütreemiaga, peaaegu kaebusteta ja täistöövõimega patsiente ning teraapiat vajavaid ja töövõime kaotanud raske siseorganite kahjustusega patsiente.

Diagnostilise otsingu I etapis haiguse algstaadiumis ei pruugi patsiendid kaebusi esitada. Haiguse progresseerumisel seostatakse kaebusi müeloproliferatiivse protsessi rohkuse ja raskusastmega. Kõige sagedasemad kaebused on "rohke" iseloomuga, mis on tingitud veresoonte suurenenud veretäitumisest ja funktsionaalsetest neurovaskulaarsetest häiretest (peavalud, erütromelalgia, nägemiskahjustus jne). Kõik need sümptomid võivad olla seotud teiste haigustega, mida tuleb patsiendi edasisel uurimisel selgitada.

Müeloproliferatiivse sündroomi esinemisest tingitud kaebused (higistamine, raskustunne vasakpoolses hüpohondriumis, luuvalu, palavik) on samuti erütreemia suhtes mittespetsiifilised. Üsna iseloomulik on naha sügelus, mis ilmneb pärast veeprotseduuride võtmist. Seda sümptomit täheldatakse 55% -l kaugelearenenud staadiumis patsientidest ja see on seletatav basofiilide hüperproduktsiooni ja histamiiniga. 5-7% patsientidest täheldatud urtikaaria olemus on sarnane.

Loetletud sümptomid on olulised erütreemia staadiumi määramisel: need viitavad tavaliselt haiguse üleminekule arenenud.

või terminaalne staadium, kus erütreemia kõige levinum tagajärg on müelofibroosi teke.

Patsientide anamneesis võib esineda selliseid haiguse tüsistusi nagu insult, müokardiinfarkt. Mõnikord debüteerib haigus just nende tüsistustega ja patsiendi insuldi või müokardiinfarkti uurimisel avastatakse nende arengu tõeline põhjus - erütreemia.

Varasema ravi radioaktiivse fosforiga, tsütostaatikumidega või vere väljalaskmisega võivad viidata mingisuguse neoplastilise verehaiguse esinemisele. Pletoorilise sündroomi sümptomite vähenemine nende ravimitega ravi ajal viitab erütreemiale.

Diagnostilise otsingu II etapis on võimalik eristavaid sümptomeid tuvastada ainult haiguse II (laienenud) staadiumis. Enamasti leitakse pletoorilise sündroomi tunnuseid: erütrotsüanoos, konjunktiivi süstitud veresooned ("jänese silmad"), selge värvipiir kõvasuulae üleminekupunktis pehmele suulaele. On võimalik tuvastada erütromelalgia sümptomeid: sõrmeotste, jalgade, sääre alumise kolmandiku turse, millega kaasneb lokaalne hüperemia ja terav põletustunne.

Kardiovaskulaarsüsteemi uurimisel diagnoositakse hüpertensioon ja vasaku vatsakese suurenemine, haiguse kaugelearenenud staadiumis - "kirevad jalad" (jalgade naha värvuse muutus, peamiselt nende distaalne osa) pigmentatsiooni kujul. erineva intensiivsusega piirkonnad, mis on tingitud venoosse vereringe halvenemisest.

Kõhu palpeerimisel võib tuvastada põrna suurenemist, mis on üks haigusele iseloomulikke tunnuseid. Põrna suurenemine võib olla tingitud: 1) vereelementide suurenenud ladestumisest; 2) "töötav" hüpertroofia, mis on tingitud selle sekvesteerimisfunktsiooni suurenemisest; 3) ekstramedullaarne hematopoees (müeloidne metaplaasia koos erütropoeesi ülekaaluga). Need põhjused on sageli kombineeritud. Maksa suurenemine on tingitud sarnastest põhjustest, samuti fibroosi ja mittespetsiifilise reaktiivse hepatiidi tekkest. Tuleb meeles pidada, et hepatomegaaliat võib täheldada pahaloomulise maksakasvaja korral koos sekundaarse erütrotsütoosi tekkega.

Erütreemia tüsistusi ajuveresoonte tromboosi kujul väljendavad mitmed uuringu käigus tuvastatud fokaalsed sümptomid.

Siiski on isegi II etapis võimatu erütreemiat lõplikult diagnoosida, kuna paljud selle sümptomid võivad olla seotud sümptomaatilise erütrotsütoosiga. Lisaks on sellised sümptomid nagu hüpertensioon, splenomegaalia ja hepatomegaalia iseloomulik paljudele erinevatele haigustele.

Selle tõttu III määrava tähtsusega on diagnostilise otsingu etapp, mis võimaldab: a) panna lõpliku diagnoosi; b) selgitada erütreemia staadiumi; c) tuvastada tüsistused; d) kontrollida ravi.

Perifeerse vere analüüs tuvastab erütrotsütoosi, hemoglobiini ja hematokriti tõusu, mis aga esineb ka sümptomaatilise erütrotsütoosi korral. Diagnostiline väärtus on hemoglobiini taseme tõus koos erütrotsütoosi, leukotsütoosi ja trombotsütoosiga. Leukotsüütide valemi uurimisel tuvastatakse nihe vasakule granulotsüütide ebaküpsetele vormidele. Kui muutused perifeerses veres on ebaolulised või andmed on ebaselged (näiteks erütrotsütoosi ei kombineerita trombotsütoosiga), on vaja läbi viia luuüdi uuring (trepanobiopsia). Esinemine trepanaadis kokku-442

Luuüdi kolmekasvulise hüperplaasia kiht, milles on ülekaalus erütropoeesi Hb ix elemendid, rasvkoe asendamine luuüdi punase iduga võimaldab teha lõpliku diagnoosi. Kasutades tuvastatakse ka vereloome "sillapea" laienemine radionukliidne luu skaneerimine 32 R-ga. Histokeemiline uuring näitab neutrofiilide aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemist.

Tüsistused. Erütreemia kulgu raskendavad: 1) veresoonte tromboos (aju-, koronaar-, perifeersed arterid); 2) hemorraagiline sündroom: verejooks pärast väiksemaid kirurgilisi sekkumisi (hamba eemaldamine), seedetrakti veresoontest, hemorroidid, mis on tingitud verehüübe halvast tagasitõmbumisest trombotsüütide funktsionaalsete omaduste muutuste tõttu; 3) endogeenne urikeemia ja urikosuuria (suurenenud rakusurma tõttu nende küpsemise tuumafaasis), mis väljendub urolitiaasi ja podagra artriidi sümptomites.

Haiguse tagajärjed on haiguse III staadiumis näidatud olukorrad (müelofibroos, krooniline müeloidleukeemia, äge leukeemia, aneemia).

Diagnostika. Erütreemiat võib kahtlustada isikutel, kellel on püsiv erütrotsütoos, mis on seotud neutrofiilse leukotsütoosiga, trombotsütoosiga, kui puuduvad haigused (või seisundid), mis võivad põhjustada erütrotsütoosi.

Erütreemia (kaugelearenenud staadiumis) diagnostilised kriteeriumid on järgmised:

Tsirkuleerivate punaste vereliblede massi suurenemine.

Arteriaalse vere normaalne küllastumine hapnikuga (üle 92%).

Leukotsütoos üle 12 10 9 /l (leukotsütoosi ilmnemise ilmsete põhjuste puudumisel).

Trombotsütoos üle 400-10 9 /l.

Neutrofiilide aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine (infektsiooni puudumisel).

Vereseerumi küllastumata B12-vitamiini sidumisvõime suurenemine.

ER diagnoosi kinnitab kolme A-kategooria tunnuse või kahe A-kategooria tunnuse ja ühe B-kategooria tunnuse olemasolu.

Diagnoosimise raskused on tingitud nn sümptomaatilise erütrotsütoosi tekkest mitmete haiguste puhul. Määrake absoluutne ja suhteline erütrotsütoos. Absoluutse erütrotsütoosi korral täheldatakse tsirkuleerivate erütrotsüütide massi suurenemist ja erütropoeesi suurenemist. Suhtelist erütrotsütoosi iseloomustab tsirkuleeriva plasma mahu ja tsirkuleerivate erütrotsüütide normaalse massi vähenemine. Suhteline erütrotsütoos tuvastatakse sageli hüpertensiooni, rasvumise, neurasteenia ja diureetikumide võtmisega meestel. Sekundaarne absoluutne erütrotsütoos areneb suitsetajatel, see on tingitud vingugaasi sisalduse suurenemisest veres.

Sümptomaatilise erütrotsütoosi tekke põhjused: 1) generaliseerunud kudede hüpoksia (kopsupatoloogia, südamehaigused, hemoglobinopaatiad, rasvumine jne); 2) paraneoplastilised reaktsioonid (noch kasvajad, neerupealise koore ja medulla kasvajad, hüpofüüsi kasvajad, munasarjad, vaskulaarsed kasvajad, teiste organite kasvajad); 3) neeruisheemia

(neeruarteri stenoos, hüdroonefroos, polütsüstilised ja muud neeruanomaaliad); 4) teadmata põhjused (kesknärvisüsteemi haigus, portaalhüpertensioon).

Eksikoosi korral täheldatud suhteline erütrotsütoos (dehüdratsioon kõhulahtisuse, oksendamise, liigse higistamise jne tõttu). Diferentsiaaldiagnoos põhineb kogu kliinilise pildi arvestamisel. Rasketel juhtudel on vaja uurida erütropoetiini sisaldust veres; erütreemiaga see ei suurene.

Üksikasjaliku kliinilise diagnoosi koostamine sisaldab teavet-1) haiguse staadiumi kohta; 2) tüsistuste olemasolu; 3) protsessi faas (ägenemine või remissioon); 4) väljendunud sündroomide (portaalhüpertensioon, hüpertensioon jne) esinemine.

Ravi. Kogu ER-i ravimeetmete kompleks on järgmine.

Haiguse kaugelearenenud staadiumis, pletoorilise sündroomi olemasolul, kuid ilma leuko- ja trombotsütoosita, kasutatakse verelaskmist iseseisva ravimeetodina, samal ajal kui hematokriti taseme langus normaalsele tasemele (vähem kui 45 %). Võtke 400-500 ml verd ülepäeviti (haiglas) või 2 päeva hiljem (kliinikus). Tromboosi ennetamiseks (areneb verevalamise tagajärjel, samuti erütreemia tüsistusena) määratakse atsetüülsalitsüülhapet annuses 0,5-1 g päevas verevalumi eelõhtul ja päeval ning seejärel 1. -2 nädalat pärast vere hüübimise lõppu. Lisaks atsetüülsalitsüülhappele on ette nähtud ka muud trombotsüütide agregatsiooni vastased ained - tikliid, fluoriid, pentoksüfülliin. Enne verepilutamist on kopsuemboolia ennetamiseks soovitatav manustada intravenoosselt 5000 RÜ hepariini (läbi Dufo nõela), samuti 5000 RÜ hepariini kõhunaha alla 2 korda päevas mitme päeva jooksul pärast verevõtmist. Raske ajuveresoonte ateroskleroosiga inimestel täheldatud verevoolu halva taluvuse korral piirdutakse 350 ml eksfusiooniga (2 korda nädalas). Verejooksu korral on vaja hemoglobiini vähendada 150 g / l-ni.

Kui verevalamine ei ole piisavalt efektiivne, samuti pantsütoosi ja splenomegaaliaga kaasnevate haigusvormide korral on ette nähtud tsütostaatiline ravi. Üle 55-aastaste patsientide vanus laiendab tsütostaatikumide kasutamise näidustusi. Tsütostaatilise ravi kaudsed näidustused on muud müeloproliferatiivse sündroomi (sügelus) tunnused, samuti haiguse raskusaste, vistseraalsed vaskulaarsed tüsistused (insult, müokardiinfarkt), kurnatus.

Tsütostaatilise ravi vastunäidustused: patsientide noor vanus, ravile allumatus varasemates staadiumides, samuti minevikus liiga aktiivne tsütostaatiline ravi, kuna kardetakse haiguse üleminekut aneemia faasi. Tsütostaatilise ravi mõju tuleb hinnata 3 kuud pärast ravi lõppu; see on seletatav asjaoluga, et enne ravi toodetud erütrotsüüdid elavad keskmiselt umbes 2-3 kuud. Leukotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine toimub palju varem, vastavalt nende elueale. Tsütostaatilise ravi efektiivsuse kriteeriumiks on hematoloogilise remissiooni saavutamine (täielik, kui kõik verepildid on normaalsed või osalised, mille korral erütrotsüütide, leukotsüütide ja / või trombotsüütide arv jääb veidi tõusma).

Esimese etapi tsütostaatilistest ravimitest määratakse tavaliselt hüdroksüuurea (hüdrea) annuses 30-50 mg / (kg päevas) (2-3 kapslit kohta

päev). Ravi ajal on vaja kontrollida leukotsüütide arvu. Hydreat kombineeritakse a-interferooniga annuses 3-5 miljonit RÜ subkutaanselt 3-7 korda nädalas pikka aega (vähemalt aasta), mis võimaldab peatada trombotsütoosi, ülekülluse ja sügeluse.

Anagreliidi kasutatakse hüpertrombotsütoosi raviks.

Erütreemia (müelofibroos, äge leukeemia, krooniline müeloidleukeemia) tagajärgi mõjutavad nende haiguste ravi põhimõtted: müelofibroosi korral kasutatakse anaboolseid steroide, nitostaatikume ja punaste vereliblede ülekandeid; ägeda leukeemia korral on näidustatud polükemoteraapia, kroonilise müeloidse leukeemia korral - tsütostaatilised ravimid.

Erütromelalgia rünnakute sümptomaatiline ravi viiakse läbi trombotsüütide agregatsioonivastaste ainete, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (atsetüülsalitsüülhape, indometatsiin) abil. Arteriaalne hüpertensioon, stenokardiahood elimineeritakse vastavalt nende seisundite ravi reeglitele.

Kui erütreemiat komplitseerib veresoonte tromboos, kasutatakse antikoagulantravi ja trombotsüütidevastast ravi.

Erütreemiaga patsiendid kantakse ambulatoorsesse registrisse koos arsti külastamise sagedusega ja perifeerse vere analüüside määramisega 1 kord 3 kuu jooksul.

Prognoos. Erütreemia tüsistusteta kulgemise korral võib oodatav eluiga ulatuda 15-20 aastani (tulevikus tekivad tüsistused). Kui kardiovaskulaarsüsteemi tüsistused tekivad piisavalt varakult või haigus progresseerub, lüheneb oodatav eluiga. Õigeaegselt alustatud ravi pikendab eluiga, kuigi seda ei täheldata kõigil juhtudel.

Ärahoidmine. Puuduvad radikaalsed meetmed haiguse ennetamiseks ja seetõttu saame rääkida ainult sekundaarsest ennetamisest, mis seisneb patsientide dünaamilises jälgimises ja retsidiivide vastases ravis.

- krooniline hemoblastoos, mis põhineb müelopoeesi kõigi võrsete, peamiselt erütrotsüütide piiramatul paljunemisel. Kliiniliselt avaldub polütsüteemia peaaju sümptomitena (raskustunne peas, pearinglus, tinnitus), trombohemorraagilise sündroomi (arterite ja veenide tromboos, verejooks), mikrotsirkulatsiooni häirete (jäsemete külmavärinad, erütromelalgia, naha ja limaskestade hüperemia). Peamine diagnostiline teave saadakse perifeerse vere ja luuüdi uuringust. Polütsüteemia raviks kasutatakse verevalamist, erütrotsütafereesi ja keemiaravi.

Üldine informatsioon

Polütsüteemia põhjused

Polütsüteemia tekkele eelnevad mutatsioonilised muutused pluripotentses hematopoeetilises tüvirakus, millest tekivad kõik kolm luuüdi rakuliini. JAK2 türosiinkinaasi geeni kõige sagedamini tuvastatud mutatsioon valiini asendamisega fenüülalaniiniga positsioonis 617. Mõnikord esineb perekonnas erütreemiat, näiteks juutide seas, mis võib viidata geneetilisele korrelatsioonile.

Polütsüteemiaga luuüdis on 2 tüüpi erütroidse vereloome eellasrakke: mõned neist käituvad autonoomselt, nende vohamist erütropoetiin ei reguleeri; teised on ootuspäraselt erütropoetiinist sõltuvad. Arvatakse, et autonoomne rakupopulatsioon pole midagi muud kui mutantkloon – polütsüteemia peamine substraat.

Patogenees

Erütreemia patogeneesis on juhtiv roll tõhustatud erütropoeesil, mille tulemuseks on absoluutne erütrotsütoos, halvenenud reoloogilised ja vere hüübimisomadused ning põrna ja maksa müeloidne metaplaasia. Vere kõrge viskoossus põhjustab kalduvust veresoonte tromboosile ja hüpoksilistele kudede kahjustustele ning hüpervoleemia põhjustab siseorganite suurenenud veretäitumist. Polütsüteemia lõpus täheldatakse hematopoeesi ammendumist ja müelofibroosi.

Klassifikatsioon

Hematoloogias on 2 polütsüteemia vormi - tõeline ja suhteline. Suhteline polütsüteemia areneb normaalse erütrotsüütide taseme ja plasmamahu vähenemisega. Seda seisundit nimetatakse stressiks või vale polütsüteemiaks ja see ei kuulu käesoleva artikli reguleerimisalasse.

Tõeline polütsüteemia (erütreemia) võib päritolu järgi olla primaarne ja sekundaarne. Esmane vorm on iseseisev müeloproliferatiivne haigus, mis põhineb vereloome müeloidse idu lüüasaamisel.

Sekundaarne polütsüteemia areneb tavaliselt koos erütropoetiini aktiivsuse suurenemisega; see seisund on kompensatoorne reaktsioon üldisele hüpoksiale ja võib tekkida kroonilise kopsupatoloogia, "sinise" südamedefektide, neerupealiste kasvajate, hemoglobinopaatiate, kõrgusele ronimisel või suitsetamisel jne. Tõeline polütsüteemia oma arengus läbib 3 etappi: esialgne, täiustatud ja terminal.

ma lavastan(esialgne, oligosümptomaatiline) - kestab umbes 5 aastat; asümptomaatiline või minimaalsete kliiniliste ilmingutega. Seda iseloomustab mõõdukas hüpervoleemia, kerge erütrotsütoos; põrna suurus on normaalne.

II etapp(erüteemiline, laienenud) jaguneb kaheks alamastmeks:

• IA - ilma müeloidse põrna transformatsioonita. Esineb erütrotsütoos, trombotsütoos, mõnikord pantsütoos; müelogrammi järgi - kõigi hematopoeetiliste võrsete hüperplaasia, väljendunud megakarüotsütoos. Erütreemia kaugelearenenud staadiumi kestus on 10-20 aastat.
• IIB - põrna müeloidse metaplaasia esinemisega. Väljendatakse hüpervoleemiat, hepato- ja splenomegaaliat; perifeerses veres - pantsütoos.

III etapp(aneemiline, posterüteemiline, terminaalne). Iseloomustab aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, maksa ja põrna müeloidne transformatsioon, sekundaarne müelofibroos. Polütsüteemia võimalikud tagajärjed teiste hemoblastooside korral.

Polütsüteemia sümptomid

Erütreemia areneb pikka aega, järk-järgult ja seda saab juhuslikult tuvastada vereanalüüsi käigus. Varajased sümptomid, nagu raskustunne peas, tinnitus, pearinglus, nägemise ähmastumine, jäsemete külmavärinad, unehäired jne, kantakse sageli kõrgesse vanusesse või kaasnevatesse haigustesse.

Polütsüteemia kõige iseloomulikum tunnus on pantsütoosist ja BCC suurenemisest põhjustatud pletoorilise sündroomi tekkimine. Telangiektaasia, naha (eriti näo, kaela, käte ja muude avatud alade) ja limaskestade (huulte, keele) kirsipunane värvus, kõvakesta hüpereemia näitavad paljusust. Tüüpiline diagnostiline märk on Coopermani sümptom – kõvasuulae värvus jääb normaalseks ja pehme suulae omandab seisva tsüanootilise varjundi.

Teine polütsüteemia eristav sümptom on sügelus, mis süveneb pärast veeprotseduure ja on mõnikord väljakannatamatu. Polütsüteemia spetsiifiliste ilmingute hulgas on ka erütromelalgia - valulik põletustunne sõrmeotstes, millega kaasneb nende hüperemia.

Erütreemia kaugelearenenud staadiumis võivad tekkida piinavad migreenid, luuvalu, kardialgia, arteriaalne hüpertensioon. 80% patsientidest on mõõdukas või raske splenomegaalia; maks suureneb veidi harvemini. Paljud polütsüteemiaga patsiendid märgivad igemete veritsuse suurenemist, naha verevalumeid, pikaajalist verejooksu pärast hamba väljatõmbamist.

Ebaefektiivse erütropoeesi tagajärg polütsüteemia korral on kusihappe sünteesi suurenemine ja puriinide metabolismi rikkumine. See leiab kliinilise väljenduse niinimetatud uraadidiateesi - podagra, urolitiaasi, neerukoolikute - tekkes.

Tüsistused

Mikrotromboosi ning naha ja limaskestade trofismi rikkumise tagajärjeks on sääre troofilised haavandid, mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid. Kõige sagedasemad tüsistused polütsüteemia kliinikus on süvaveenide, mesenteriaalsete veresoonte, portaalveenide, aju- ja koronaararterite veresoonte tromboos. Trombootilised tüsistused (PE, isheemiline insult, müokardiinfarkt) on polütsüteemiaga patsientide peamised surmapõhjused. Samal ajal on koos tromboosiga polütsüteemiaga patsientidel kalduvus hemorraagilisele sündroomile, millega kaasneb mitmesuguse lokaliseerimise (igemete, nina, söögitoru veenide, seedetrakti jne) spontaanne verejooks.

Diagnostika

Diagnoosimisel on määravad hematoloogilised muutused, mis iseloomustavad polütsüteemiat. Vereanalüüs näitab erütrotsütoosi (kuni 6,5-7,5x10 12 / l), hemoglobiinisisalduse tõusu (kuni 180-240 g / l), leukotsütoosi (üle 12x10 9 / l), trombotsütoosi (üle 400x10 9 / l). Erütrotsüütide morfoloogia reeglina ei muutu; suurenenud verejooksuga võib tuvastada mikrotsütoosi. Erütreemia usaldusväärne kinnitus on tsirkuleerivate erütrotsüütide massi suurenemine üle 32-36 ml / kg.

Luuüdi uurimiseks polütsüteemia korral on informatiivsem teha mitte rinnaku punktsioon, vaid trepanobiopsia. Biopsia histoloogilisel uurimisel tuvastati panmüeloos (kõikide vereloome võrsete hüperplaasia), polütsüteemia hilisemates staadiumides - sekundaarne müelofibroos.

Erütreemia tüsistuste tekke riski hindamiseks täiendavad laboriuuringud (maksa funktsionaalsed testid, üldine uriinianalüüs) ja instrumentaalsed uuringud (neerude ultraheli, jäsemete veenide ultraheli, ehhokardiograafia, pea ja kaela veresoonte ultraheli, FGDS jne) viiakse läbi. Trombohemorraagiliste ja metaboolsete häirete ohu korral on vajalikud vastavate kitsaste spetsialistide konsultatsioonid: neuroloog, kardioloog, gastroenteroloog ja uroloog.

Polütsüteemia ravi

BCC mahu normaliseerimiseks ja trombootiliste tüsistuste riski vähendamiseks on esimene meede verevalamine. Vereeksfusioone tehakse 200–500 ml 2–3 korda nädalas, millele järgneb eemaldatud veremahu täiendamine soolalahuse või reopolüglükiiniga. Sagedase verevalamise tagajärjeks võib olla rauavaegusaneemia teke. Verelaskmist polütsüteemia korral saab edukalt asendada erütrotsüütefereesiga, mis võimaldab eemaldada vereringest ainult punaste vereliblede massi, tagastades plasma.

Selgete kliiniliste ja hematoloogiliste muutuste, vaskulaarsete ja vistseraalsete tüsistuste tekkimisel kasutavad nad müelosupressiivset ravi tsütostaatikumidega (busulfaan, mitobronitool, tsüklofosfamiid jne). Mõnikord viiakse läbi radioaktiivse fosfori ravi. Vere koondseisundi normaliseerimiseks määratakse koagulogrammi kontrolli all hepariin, atsetüülsalitsüülhape, dipüridamool; hemorraagiate korral näidatakse trombotsüütide ülekandeid; uraadi diateesiga - allopurinool.

Prognoos

Erütreemia kulg on progresseeruv; haigus ei ole altid spontaansetele remissioonidele ja spontaansele paranemisele. Patsiendid on sunnitud olema kogu elu hematoloogi järelevalve all, läbima hemoeksfusioonravi kursused. Polütsüteemia korral on trombembooliliste ja hemorraagiliste tüsistuste oht kõrge. Polütsüteemia muutus leukeemiaks on 1% patsientidel, kes ei ole saanud keemiaravi, ja 11–15% tsütostaatilist ravi saavatel patsientidel.

Abdulkadõrov K. M., Šuvajev V. A., Martynkevitš I. S., Šihbabajeva D. I.

Föderaalne riigieelarveasutus "Föderaalse Meditsiini- ja Bioloogiaagentuuri Venemaa Hematoloogia ja Transfusioloogia Uurimisinstituut", Peterburi

POLÜTÜTEEMIA VERA DIAGNOOSI JA RAVI KAASAEGSED KONTSEPTSIOONID

Abdulkadõrov K. M., Šuvajev V. A., Martynkevitš I. S., Šihbabajeva D. I.

Venemaa hematoloogia ja transfusioloogia uurimisasutus, Peterburi, Venemaa Föderatsioon

POLÜTÜTEEMIA VERA DIAGNOOSI JA RAVI KAASAEGSED MÕISTED

Vera polütsüteemia (PV) on haruldane haigus, mille äsja diagnoositud juhtude arv aastas on ligikaudu 1 juhtu 100 000 elaniku kohta. Varem selle haiguse kirjeldamiseks kasutatud sünonüümid: tõeline erütreemia, punane erütreemia, Wakezi tõbi jne.

PV patogenees põhineb hematopoeetilise tüviraku defektil, millele järgneb somaatiline mutatsioon Januskinase tsütokiini retseptori geenis, mis põhjustab müeloidsete vereloomeliinide proliferatsiooni, mis on enamasti erütrotsüüdid, millel on oht veresoonte tromboosi ja trombemboolia tekkeks. Hematopoeetiliste rakkude pikaajaline proliferatsioon põhjustab fibroosi ja aktiivse luuüdi asendamist kollageenkiududega - sekundaarse polütsüteemilise müelofibroosi arengut. Mõnedel patsientidel võib haigus edasi areneda blasttransformatsiooni faasi.

Tänu viimastel aastatel saavutatud edule PV molekulaargeneetiliste mehhanismide dešifreerimisel on oluliselt paranenud diagnostika ja loodud uus patogeneetilise toimega ravimite klass.

Artiklis esitatakse süstematiseeritud algoritm vera polütsüteemiaga patsientide raviks, võttes arvesse kõige värskemat teavet diagnoosimise ja ravi edusammude kohta, koos kõigi diagnoosimise ja ravi etappide kirjeldusega.

MÄRKSÕNAD: polütsüteemia vera, algoritm, tromboosiriski prognoosimise skaala, ruksolitiniib.

Vera polütsüteemia (PV) – haruldane haigus, mille esinemissagedus on ligikaudu 1 juhtum 100 000 elaniku kohta aastas. Varem PV puhul kasutatud sünonüümid on Erythremia vera, Red erythremia, Vaquezi tõbi jne.

PV patogenees, mis põhineb tüvirakkude defektil koos järgneva somaatilise mutatsiooniga tsütokiini retseptori Januse kinaasi geenis, mis viis müeloidse rakuliini, eriti erütroidi proliferatsiooni, koos vaskulaarsete trombootiliste ja trombembooliliste komplikatsioonide riskiga. Pikaajaline tüvirakkude ptoliferatsioon põhjustab fibroosi ja luuüdi asendust kollageenkiududega – polütsüteemilist müelofibroosi. Mõnedel patsientidel võib haigus progresseeruda blastse transformatsiooniga.

Tänu hiljutistele edusammudele molekulaargeneetilise PV mehhanismide dekrüpteerimisel on PV diagnostika oluliselt paranenud; Samuti töötati välja uus patogeense toimega ravimite klass.

Artikkel sisaldab põhjalikku PV-haldusalgoritmi, mis oli süstematiseeritud teabega PV diagnostika ja ravi viimaste edusammude kohta.

MÄRKSÕNAD: polütsüteemia vera, algoritm, tromboosiriski skaala, ruksolitiniib.

SISSEJUHATUS

Polycythemia vera (PV) on krooniline müeloproliferatiivne kasvaja, mida iseloomustab tüvirakkude kahjustus. Haigusega kaasneb somaatiline mutatsioon tsütokiini retseptorite Januse kinaasi (JAK2) geenis ja see väljendub müeloidse vereloome idu vohamises koos võimaliku ekstramedullaarse vereloome, trombootiliste tüsistuste ja polütsüteemilise müelofibroosi või blastse transformatsiooniga.

Varem selle haiguse kirjeldamiseks kasutatud sünonüümid: tõeline erütreemia, punane erütreemia, Wakezi tõbi jne. Levinuim nimetus on polütsüteemia vera (PV), mis viitab sekundaarse erütrotsütoosiga diferentsiaaldiagnostika vajadusele.

Esimest korda kirjeldas PV iseseisva haigusena 1892. aastal Louis Henri Vaquez, kes südamehaigusi uurides kirjeldas tsüanoosi vormi koos pideva erütrotsütoosiga. 1903. aastal pakkus William Osler, et tema kirjeldatud patsientide rühmas on haiguse põhjuseks luuüdi aktiivsuse suurenemine. 1951. aastal tõstis William Dameshek esile rühma sarnase patogeneesiga müeloproliferatiivseid haigusi, sealhulgas PV, ja iseloomustas PV klassikalist kulgu müelofibroosiga. Alates 1967. aastast on korraldatud Polycythemia Vera Research Group (PVSG), mis on rahvusvaheline metoodiline keskus diagnostiliste kriteeriumide väljatöötamiseks ja ravitulemuste süstematiseerimiseks. Andmete kogunemine viis Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ekspertrühma poolt aastatel 2000 ja 2008 PV diagnoosimise kriteeriumide täpsustamiseni. 2005. aastal avastati JAK2V617F mutatsiooni roll müeloproliferatiivsete neoplasmide patogeneesis, mis on toonud kaasa märkimisväärseid edusamme haiguse arengumehhanismide mõistmisel ja sihipäraste ravimite loomisel, mis on kliinilistes uuringutes juba tõestanud oma tõhusust ja ohutust.

PV on haruldane (harva esinev) haigus. Kodused populatsiooni epidemioloogilised andmed esinemissageduse ja levimuse kohta ei ole kättesaadavad. Kirjanduse andmed umbes

haigestumus välisregistrite järgi on ligikaudu 1-1,9: 100 000 elanikku. Praegu vaadatakse läbi klassikalisi ideid keskmise vanuse kohta haiguse alguses 60–70 aastat. Molekulaargeneetilise kahjustuse (mutatsioonid JAK2 geenides) seotuse avastamine haiguse patogeneesis on oluliselt parandanud diagnoosimise kvaliteeti ja võimaldab avastada haigust noortel patsientidel.

Traditsiooniliselt on idee PV sagedasemast esinemisest meeste seas võrreldes naistega (1,5–2,0: 1).

Kümne aasta esinemissageduse dünaamikat analüüsides jäi PV aastane esmane esinemissagedus Peterburis vahemikku 0,5–1,15 ja oli keskmiselt 0,83 100 000 elaniku kohta aastas; keskmine vanus diagnoosimisel oli 59 aastat (20 kuni 86 aastat); soo suhe oli 145 naist ja 107 meest (1,4:1).

Patogeneetiliselt on PV klonaalne müeloproliferatiivne protsess, mis areneb välja pahaloomulise transformatsiooni tulemusena varastes vereloome eellasrakkudes, millele järgneb somaatiline mutatsioon tsütokiini retseptori janus kinaasi geenis. Vereloome müeloidsete võrsete, enamasti erütrotsüütide, suurenenud vohamine põhjustab järk-järgult ekstramedullaarse vereloome (splenomegaalia) koldeid, veresoonte tromboosi ja trombemboolia riski. Patoloogiliste vereloomerakkude pikaajalise proliferatsiooniga kaasneb fibroos ja aktiivse luuüdi asendamine kollageenkiududega – sekundaarse polütsüteemilise müelofibroosi areng. Mõnel patsiendil lõpeb kahjustuste kuhjumine genoomis ja haiguse edasine progresseerumine blasttransformatsiooni faasiga.

PV määrav tegur on punktmutatsiooni tuvastamine erütropoetiini retseptori JAK2V617F januskinaasi geenis või muude 1AK-8TAT signaaliraja geneetiliste häirete tuvastamine (JAK2 geeni ekson 12, LIK geen, BOS geenid jne. ).

PV üldine elulemus on keskmiselt umbes 20 aastat, seega ei põhjusta see enamiku patsientide eeldatava eluea olulist piirangut. Noortel patsientidel (haiguse algusega

alla 50-aastased), mille keskmine elulemus on 23 aastat, väheneb eeldatav eluiga tromboosi tekke, müelofibroosiks progresseerumise ja blasttransformatsiooni tõttu. Peamine põhjus, mis põhjustab PV-ga patsientide puude ja eluea lühenemise, on kalduvus tromboosile ja trombembooliale. Kliiniliselt olulise tromboosi väljakujunemise tõenäosus realiseerub olenevalt riskiteguritest 1,8-10,9% patsientidest aastas. Veelgi enam, isegi noortel patsientidel on tromboosi tekke kumulatiivne risk 14%, kui IP kestus on kümme aastat. Pika haiguse kulgu korral areneb sekundaarne polütsüteemiline müelofibroos umbes 0,5% aastas. Tõenäosus haiguse progresseerumiseks plahvatusliku transformatsiooni faasi on haiguse esimese 5 aasta jooksul 0,34% aastas, tõustes 1,1%ni aastas haiguse kestusega üle 10 aasta.

Viimastel aastatel on tehtud olulisi edusamme PV arengu molekulaargeneetiliste mehhanismide dešifreerimisel, mis on võimaldanud luua uue ravimiklassi – Januse kinaasi inhibiitorid, millel on patogeneetiline toime, mis on näidanud head efektiivsust ja ohutust kliinilises uuringus. katsumused.

Tänapäevase PV-teraapia eesmärgiks on praegu veresoonte avariide ennetamine, haiguse progresseerumise ohjeldamine ja sümptomite leevendamine koos patsientide elukvaliteedi paranemisega.

Täpne ja õigeaegne diagnoosimine ning ravi regulaarne jälgimine kliiniliste, morfoloogiliste ja molekulaargeneetiliste uurimismeetodite abil on haiguse kulgu õige prognoosimise ja ravi maksimaalse efektiivsuse saavutamise tingimus.

Käesoleva töö kirjutamisel kasutati kodu- ja välisautorite uurimistöö tulemusi. Võtsime kokku oma kogemused Venemaa hematoloogia ja transfusioloogia uurimisinstituudis 252 vera polütsüteemiaga patsiendi diagnoosimisel ja ravil.

See töö esitab PV-ga patsientide diagnoosimise ja ravi algoritmi, mis põhineb meie enda paljude aastate kogemusel PV-ga patsientide ravimisel, WHO ja Euroopa Leukeemia Ravi Organisatsiooni (ELN) viimastel soovitustel. Samuti tuuakse välja probleemid, mis on seotud erinevate PV-ravi meetodite piisava kasutamisega patsientide elukvaliteedi parandamiseks, oodatava eluea pikenemiseks ning nende sotsiaalse ja tööalase rehabilitatsiooniga.

ETIOLOOGIA JA PATOGENEES

PI põhjus on praegu teadmata. Kõige tõenäolisem on haiguse kompleksne genees, kui eelsoodumus haiguseks realiseerub puutumatut genoomi mõjutavate välistegurite mõjul, mis viib rakkude pahaloomulisuse tekkeni. Pärilik eelsoodumus haigusele võib tekkida kroonilise müeloproliferatiivse neoplasmiga (CMN) patsientide sugulaste juuresolekul. Suhteline risk haigestuda PV-sse kroonilise neeruhaigusega patsientide sugulastel on 5,7 (95% CI 3,5-9,1) ja see võib olla seotud JAK2 geeni 46/1 ha-plotüübi kandmisega. PV patogeneesi üheks võtmehetkeks peetakse 1AK-8TAT signaaliraja aktiveerimist, mis on tingitud mutatsiooni olemasolust JAK2 tsütokiini retseptori janus kinaasi geenis positsioonis 617, mis viib fenüülalaniini asendamiseni. valiin - JAK2V617F

Või, harvem, JAK2 eksonis 12, veelgi harvemini täheldatakse JAKSTATi signaaliraja aktiveerumist, mis on seotud janus kinaasi fosforüülimise inhibeerimise kadumisega SH2B3 valgu LNK geeni mutatsiooni tõttu koodonite 208 vahel. ja 234, või mutatsioonid SOC tsütokiini signaali supressorite perekonna geenides, kõige sagedamini SOC3 või CpG piirkondade hüpermetüleerimine SOC1 ja SOC3 geenides. Seejärel võivad liituda ka mutatsioonid teistes geenides: EZH2 ja TET2, mis hõlmavad epigeneetilisi mehhanisme.

Praegu ei ole selget seletust erinevate nosoloogiliste vormide tekkele sama JAK-STAT signaaliülekanderaja aktiveerimisel: vera polütsüteemia (PV), primaarne müelofibroos (PMF) või essentsiaalne trombotsüteemia (ET). Selle nähtuse selgitamiseks on välja pakutud mitmeid patogeneetilisi hüpoteese:

Mutatsioonide kandjad - mitmesugused tüvirakud erinevate haiguste korral;

Mutandi JAK2V617F erinev aktiivsuse tase määrab haiguse erilise fenotüübi – mutatsioonikoormuse teooria;

Patsiendi spetsiifiline genotüüp on pärilik eelsoodumus;

1AK2 geeni mutatsiooni ilmnemisele eelnevad molekulaarsed sündmused;

Mittemutatsiooniliste tegurite panus - epigeneetilised mehhanismid, patoloogiline miRNA ekspressioon jne.

Primaarne genoomne kahjustus, mis põhjustab PV pahaloomulist kasvajat, pole teada, kuigi valdaval enamusel (95%) PV-ga patsientidest on JAK2V617F punktmutatsioon tsütokiini retseptorite signaalimuunduri kinaasi (JAK2) geenis või harvemini JAK2 eksonis 12 (4). %). Kuigi need mutatsioonid on PV suhtes spetsiifilised, on geneetiliste sündmuste ahelas sekundaarne genees.

Nam-kinaas on mitte-retseptori türosiinkinaaside perekonna liige. Mutatsioon põhjustab 1849 nukleotiidi O^T asendust, mis

Esimest korda evolutsiooniliselt esinevad kinaasid primitiivsetes akordides. Imetajatel esindab kinaaskinaaside perekonda neli valku: 1AK1, 1AK2, 1AK3 ja TYK2. Praegu on JAK2V617F mutatsiooni kirjeldatud mitte ainult PV-s, vaid ka teistes müeloidsetes neoplasmides. Siiski, ta mitte kunagi

omakorda viib fenüülalaniini asendamiseni JAK2 geeni eksonis 14 valiiniga koodonis 617. Molekulid sisaldavad umbes 1100 aminohapet kogumassiga 120–140 kDa (joonis 1). Struktuurselt koosnevad need seitsmest homoloogsest piirkonnast, mis moodustavad neli domeeni: kinaas (JH1), pseudokinaas (JH2), onkoproteiini Sarc homoloogia domeen (SH2), FERM domeen. Esimene domeen (JH1) molekuli süsivesikupoolsest otsast on tüüpiline katalüütilise aktiivsusega türosiinkinaas ja on väga sarnane epidermise kasvufaktori türosiinkinaaside katalüütilise domeeniga, järgmine domeen (JH2) on struktuurilt sarnane türosiinkinaasi domeeniga. , kuid sellel puudub katalüütiline aktiivsus ja see täidab aktiivsust reguleerivaid funktsioone. See kahe sarnase sektsiooni kujul olev funktsioon andis nime kogu perekonnale, mis oli pühendatud Vana-Rooma jumalale Janusele, kellel oli kaks nägu. SH2 domeen hõlbustab teiste valkude seondumist JAK-iga, FERM domeen, mis asub molekuli aminohappelises otsas, interakteerub mõne tsütokiini transmembraansete retseptorvalkudega, reguleerides JAK kinaasi aktiivsust.

Karboksüülots

ei määratud lümfikoe kasvajate, epiteeli kasvajate ja sarkoomidega patsientidel. Vastavaid valke kodeerivate geenide lokaliseerimine ja osalemine spetsiifiliste tsütokiinide signaaliradades on näidatud tabelis. 1.

Joonis 1. JAK2 struktuur ja selle sõltumatut geeniaktivatsiooni põhjustavate punktmutatsioonide asukoht.

Tabel 1.

Geeni lokaliseerimine ja tsütokiinide signalisatsiooniteed, mis hõlmavad Januse kinaase

Januse kinaasi nimi Geeni lokaliseerimine (kromosoom/õlg/koht) Tsütokiinid interakteeruvad Januse kinaasiga

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, onkostatiin M, leukeemiat inhibeeriv faktor (LIF), tsiliaarne neutrotroofne faktor ( CNF), G-CSF, interferoonid

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, onkostatiin M, leukeemiat inhibeeriv faktor (LIF), tsiliaarne neutrotroofne faktor (CNF), gamma-interferoonhormooni sarnased tsütokiinid (erütropoetiin, kasvuhormoon, prolaktiin, trombopoetiin)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, bakteriaalsed lipopolüsahhariidid

Rakutasandil paiknevad kinaasi kinaasid tsütosoolis ja paiknevad endosoomide ja rakumembraani lähedal tsütokiiniretseptorite läheduses. Linn-kinaasi perekonna valgud osalevad paljude protsesside reguleerimises. Üks olulisemaid on tsütokiini signaali edastamine tuuma, et stimuleerida proliferatsiooni 1AK-8TAT signaaliraja kaudu, mis on skemaatiliselt näidatud joonisel fig. 2. Tsütokiini retseptori aktiveerimisel muutub selle konformatsiooniline struktuur, mis põhjustab kahe 1AK kinaasi auto- ja/või transfosforüülimist. Kinaasi kinaasid omakorda fosforüülivad tsütokiini retseptori rakusisest osa. 8TAT valgud seonduvad tsütokiini retseptorite fosforüülitud osadega ja on samuti fosforüülitud kinaasi kinaaside poolt. 8TAT valkude seondumine fosforiga võimaldab neil moodustada aktiivseid dimeere, mis tuumasse tungides reguleerivad geeniekspressiooni. Eeldatakse, et just see rada on müelopoeesi prekursorrakkudes 1AK2-kinaasi kaudu tsütokiini retseptoritelt signaaliülekande aluseks ja määrab krooniliste müeloproliferatiivsete neoplasmide üldise patogeneesi. Üks patogeneesi võtmemomente on sageli punktmutatsiooni tekkimine JAK2 geeni 1849. aasta positsioonis guaniini tümiiniga asendamise näol, mille tulemuseks on fenüülalaniini transformatsioon valiiniks regulatoorse domeeni III2 koodonis 617. IAK2 pseudokinaasi valku. See viib Januse kinaasi sõltumatu aktiveerimiseni ja teise sõnumitooja fosforüülimiseni retseptori stimulatsiooni puudumisel. Need muudatused viivad aktiveerimiseni

1AK-8TAT signaalirada ja suurenenud müeloidne proliferatsioon.

JAK2V617F mutatsiooni leidub pluripotentsetes tüvirakkudes, mis on müelo- ja lümfopoeesi tavalised prekursorid, kuid proliferatsiooni aktiveerimine 1AK-8TAT signaaliraja kaudu nõuab koosekspressiooni I tüüpi tsütokiini retseptoritega: erütropoetiin, granulotsüüte stimuleeriv faktor, kolooniat stimuleeriv faktor. ja trombopoetiin. See asjaolu seletab tõsiasja, et JAK2V617F juuresolekul tekib isoleeritud müeloidne hüperplaasia lümfopoeesi muutuste puudumisel, hoolimata sama JAK2 geenimutatsiooni olemasolust lümfoidrakkudes.

Võrreldes JAK2V617F-mutantsete kloonide omadusi vera polütsüteemia (PV), primaarse müelofibroosi (PMF) ja ET-ga patsientidel, leiti, et JAK2V617F mutatsioonide homosügootse kandmise sagedus oli PV-s ja PMF-is 30%, võrreldes 2-4-ga. % ET-s. Samal ajal on JAK2V617F heterosügootide esinemissagedus teise uuringu kohaselt IP-s 67,8% ja ET-s 57,6%. Uurides JAK2V617F alleelset koormust reaalajas kvantitatiivse PCR-ga kroonilise müeloproliferatiivse neoplasmiga (CMN) patsientide rühmas, selgus, et suurim koormus PV-ga patsientidel (48±26%), PMF-i keskmine (72±26%). 24%), madalaim ET-s (26 ±15%) . Saadud tulemused panid aluse kroonilise neeruhaiguse kujunemise "mutatsioonikoormuse" teooriale: kroonilise neeruhaiguse nosoloogilise variandi erinev fenotüüp: PI, PMF või ET on põhjustatud erinevast alleelse astmest.

JAK2V617F laadimine ja selle tulemusena 1AK-8TAT signaaliraja erinev aktiveerimine.

Mutatsioonid geenides EZH2 (histooni metüültransferaasi katalüütilise üksuse geen) ja TET2 (ensüüm TET osaleb 5-metüültsütosiini muundamisel 5-hüdroksümetüültsütosiiniks), kaasnevad JAK2 mutatsioonidega PV-s 3% ja 16% juhtudest. , põhjustavad vastavalt epigeneetilisi häireid transkriptsiooni reguleerimisel. Nende ja teiste mutatsioonide (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1 jne) lisamine, mis muudavad haiguse kulgu, võib viia blasttransformatsioonini (joonis 5). Haiguse morfoloogiline substraat (blastid) blastse kriisi erinevates variantides pärast transformatsiooni võib sisaldada, kuid ei pruugi sisaldada JAK2 geenimutatsioone. Hematopoeesi hüperplaasiaga PV-s võib kaasneda tsütokiinide ebanormaalne tootmine, mis põhjustab sekundaarset põletikku ja muutusi luu stroomas.

jala aju. Selle mehhanismiga seotud tsütokiinid on transformeeriv kasvufaktori müeloidne eellas-beeta (TGF-P), trombotsüütidest tulenev kasvufaktor (PDGFR) ja endoteeli vaskulaarne kasvufaktor (VEGF), mis võivad põhjustada sekundaarse müelofibroosi, osteoskleroosi ja angiogenees. Tsütokiinide, kemokiinide ja metalloproteinaaside patoloogiline tootmine võib olla seotud neutrofiilide, monotsüütide ja megakarüotsüütide perversse rakkudevahelise interaktsiooniga, mis viib CD34+ müeloidsete prekursorite ja endoteelirakkude vabanemiseni perifeersesse verre koos ekstramedullaarse vereloome koldete tekkega. põrna müeloidne metaplaasia. Nende muutuste pikaajalise mõju tagajärjeks võib olla haiguse üleminek polütsüteemilise müelofibroosi faasi.

Joonis 2. JAK-STAT signaaliraja skeem.

Joonis 3. Kroonilise neeruhaiguse molekulaargeneetiline patogenees (kohandatud PI-le).

Molekulaargeneetilised sündmused IP-s põhjustavad JAK-STAT signaaliraja aktiveerimist, sõltumata väliste stiimulite mõjust, mis väljendub müeloidsete liinide (erütrotsüüdid, granulotsüütilised, megakarüotsüüdid) proliferatsioonis. Selle tagajärjeks on erütrotsüütide, granulotsüütide, trombotsüütide ja hemoglobiini taseme tõus perifeerses veres, mis viib vere paksenemiseni ning suurendab tromboosi ja verejooksu riski. PV tromboosi patogeneesis on kõige olulisemad tegurid järgmised: erütrotsütoos, trombotsütoos, trombotsüütide struktuuri ja funktsiooni häired, leukotsüütide aktivatsioon.

Erütrotsütoosi ja hematokriti tõusu seos tromboosiriskiga ei ole nii selge. In vitro tingimustes on näidatud, et hematokrit on peamine vere viskoossuse määraja. Kuid in vivo on verevoolu kiirus ja arteriaalne hapnikuga küllastumine olulised. Suurenenud hematokriti korral väheneb ootuspäraselt verevoolu kiirus aju veresoontes; IP puhul ei seostata seda mitte ainult vere viskoossuse suurenemisega, vaid ka ajuveresoonte verevoolu kiiruse vähenemisega vastavalt suurenenud verevoolule. hapniku pinge. Näiteks kopsuhaiguste ja hüpoksia korral on veresooned hüperkapnia tõttu laienenud ja selle tulemusena väheneb aju verevool vähem kui PI korral. liigub

erütrotsüüdid anumas toimub piki verevoolu telge trombotsüütide nihkumisega plasma parietaalsesse tsooni koos külgmise hemodünaamilise rõhu maksimaalse mõjuga. Hematokriti suurenemisega kitseneb verevoolu plasmatsoon, mis põhjustab rohkem trombotsüütide interaktsioone nii endoteeli kui ka teiste vererakkudega. Suurimat lateraalset hemodünaamilist rõhku, mis on võrreldav aksiaalsega, täheldatakse arterioolides ja kapillaarides, samas kui venoosses süsteemis on see palju madalam. Kõrge külgsurve korral muutuvad trombotsüütide retseptorid, mis suurendab glükoproteiini Ib retseptorite seondumist von Willebrandi faktoriga ja pärast trombotsüütide aktiveerimist glükoproteiin IIb / IIIA retseptoriga. Kõrge hematokriti ja väikese plasma tsooni korral põhjustab aktiveeritud trombotsüütide suurenenud interaktsioon üksteisega tromboosi eelneva vaskulaarse patoloogia taustal.

Trombotsüütide arvul endal ei ole otsest statistiliselt olulist seost tromboosi esinemissagedusega.

Siiski võib kõrge riskiga patsientidel trombotsüütide taseme vähendamine alla 400 x 109/l koos medikamentoosse raviga viia tromboosi esinemissageduse vähenemiseni. Siiski jääb ebaselgeks, kas see on tingitud ainult trombotsüütide taseme langusest või müelosupressioonist.

Trombotsüütide kvalitatiivsete ja struktuursete muutuste hindamiseks PV-s tehakse tavapärases kliinilises praktikas kõige sagedamini trombotsüütide agregatsiooni uuringuid. Vaatamata nende uuringute tulemuste sagedastele kõrvalekalletele (agregatsiooni vähenemine või suurenemine) on nende tulemuste kliiniline korrelatsioon tromboosi või verejooksu riskiga kahjuks ebaoluline. Kõige sagedamini väheneb primaarne või sekundaarne agregatsioon adrenaliini ja/või ADP-ga, vähenenud reaktsioon kollageenile, kuigi agregatsioon arahhidoonhappega jääb puutumata. Samuti võib täheldada spontaanset trombotsüütide agregatsiooni. Akumulatsioonigraanulite puudus on trombotsüütide iseloomulik tunnus kõigi kroonilise neeruhaiguse korral. Päriliku vaeguse erinevus seisneb selles, et vaeguse põhjuseks ei ole toodangu vähenemine, vaid suurenenud tarbimine - trombotsüütide pideva aktiveerumise tagajärjel tekkiv degranulatsioon. Trombotsüütide aktivatsiooni tunnused kroonilise neeruhaiguse korral on arahhidoonhappe metaboliitide kontsentratsiooni suurenemine plasmas ja uriinis, alfa-graanulite valkude ja trombotsüütide membraanil olevate aktivatsioonimarkerite (p-selektiin, trombospondiin, fibrinogeeni retseptorid, glükoproteiin IIb / IIIa) kontsentratsiooni suurenemine. Arahhidoonhappe metabolismi rikkumine kroonilise neeruhaiguse korral põhjustab tromboksaan A2 kontsentratsiooni pidevat tõusu, mis on võimas vasokonstriktor ja trombotsüütide agregatsiooni stimulaator. Seda kinnitab atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste kasutamise efektiivsus, mis vähendab mikrotsirkulatsioonihäirete kliinilisi ilminguid ja tromboosiriski PV-s. Kroonilise MPN-ga täheldatakse ka mitmeid häireid valkude ja retseptorite ekspressioonis trombotsüütide membraanil: adrenergiliste retseptorite, glükoproteiinide Ib ja IIb / IIIa arvu vähenemine, samas kui glükoproteiini IV ekspressioon suureneb, eriti patsientidel, kes. on läbinud tromboosi.

Empiiriliselt on tõestatud, et leukotsüütide kloonide ebanormaalse aktivatsiooni roll tromboosi patogeneesis vähendab tromboosiriski.

müelosupressiivsete ainete kasutamisel. Uuringud on näidanud sagedast neutrofiilide aktivatsiooni PV-s, mida tõendab endoteelikahjustuse ja hüübimisaktivatsiooni markerite kõrge tase. Samuti leiti IP-ga võrreldes kontrolliga suurem arv tsirkuleerivaid leukotsüütide ja trombotsüütide agregaate. Nende agregaatide arv korreleerus trombotsüütide taseme, p-selektiini ja trombospondiini suhtes positiivsete trombotsüütide protsendi ning glükoproteiini IV ekspressiooniga. Mikrotsirkulatsioonihäirete või tromboosi esinemist seostatakse ka leukotsüütide-trombotsüütide agregaatide suurema arvuga.

PV verejooksu patogeneesis on põhjuste kombinatsioon: trombotsüütide struktuuri ja funktsiooni häired ning omandatud sekundaarne von Willebrandi sündroom. Trombotsüütide struktuuri ja funktsiooni häired, mis on põhjustatud transformeeritud rakkude patoloogilise klooni proliferatsioonist PV-s, väljenduvad kõige sagedamini valkude ja retseptorite ekspressiooni absoluutse koguse ja suhtelise suhte muutumises membraanil, samuti akumulatsioonigraanulite puudusena, mis on seotud nende ammendumisega trombotsüütide püsiva aktivatsiooni taustal. Sekundaarse von Willebrandi sündroomi põhjused on von Willebrandi faktori kontsentratsiooni vähenemine, kuna see seondub liigse trombotsüütide arvuga. On kindlaks tehtud seos trombotsüütide taseme ja suurte von Willebrandi faktori multimeeride vähenemise vahel, mis on täpsem näitaja kui selle antigeeni või kaheksanda faktori taseme mõõtmine.

Vaatamata erinevatele põhjustele on sekundaarse sündroomi kliinilised ilmingud sarnased von Willebrandi tõve omadele. Sekundaarset von Willebrandi sündroomi täheldatakse ka reaktiivse hüpertrombotsütoosi korral.

Hüpertrombotsütoosi juhtivat rolli sekundaarse von Willebrandi sündroomi patogeneesis nii kroonilise neeruhaiguse kui ka reaktiivsete seisundite korral kinnitab selle ilmingute leevendamine tsütoreduktiivse ravi ajal.

KLIINILISED AVALDUSED

Mõnel patsiendil, eriti haiguse algstaadiumis, ei pruugi kaebusi olla. PV peamised sümptomid on seotud rohke (rohke) ja häirete ilmingutega

vereringe (mikrotsirkulatsiooni ja tromboosi häired). RosNI-IGT-s täheldatud 252 patsiendi kõige levinumad kaebused on toodud tabelis. 2.

tabel 2

Vera polütsüteemia kliinilised ilmingud haiguse diagnoosimise ajal

Sümptomite sagedus, % patsientide koguarvust (n) (n=252)

85% (215)

Peavalud 60% (151)

Nõrkus 27%(68)

Nahasügelus 21% (55)

Liigesevalu 7% (18)

Erütromelalgia 5% (13)

Tromboos 11%(28)

Asümptomaatiline 3% (8)

Haiguse kõige levinumad sümptomid:

Safeenveenide laienemine ja nahavärvi muutused. Naha ja limaskestade iseloomulik varjund tekib pindmiste veresoonte ülevoolu tõttu verega ja selle voolu kiiruse aeglustumise tõttu. Selle tulemusena jõuab suurem osa hemoglobiinist aeglustunud kujul. Patsiendi nahal, eriti kaelas, on selgelt nähtavad väljaulatuvad, laienenud paistes veenid. Polütsüteemia korral on nahal punane-kirsivärv, eriti väljendunud avatud kehaosadel - näol, kaelal, kätel. Keel ja huuled on värvuselt sinakaspunased, silmad justkui verd täis (silmade sidekesta hüpereemiline). Muutis pehme suulae värvi, säilitades samal ajal kõvasuulae normaalse värvi (Kupermani sümptom).

Peavalu, keskendumishäired, pearinglus, nõrkus on ajuveresoonte mikrotsirkulatsiooni häirete ilmingud. Elundite vereringe halvenemine toob kaasa patsientide kaebused väsimuse, peavalu, pearingluse, tinnituse, verepunetuse pähe, väsimuse, õhupuuduse, kärbeste silmade ees, nägemise hägususe kohta. Patsiendid võivad märgata nende sagenemist kuuma ilmaga, füüsilise koormuse ajal - tingimused, mis põhjustavad dehüdratsiooni. Positiivset mõju täheldatakse vee joomisel (mille jaoks patsiendid seda sageli kaasas kannavad), atsetüülsalitsüülhapet.

Vererõhu tõus on veresoonte voodi kompenseeriv reaktsioon

vere viskoossuse suurendamiseks. Esineb varasema südamepatoloogia (hüpertensioon, südame isheemiatõbi) ilming või süvenemine. Südamepuudulikkuse ja kardioskleroosi progresseerumise kiirus suureneb.

Naha sügelus. Naha sügelust täheldatakse märkimisväärsel osal patsientidest ja see on PV iseloomulik tunnus. Sügelus on hullem pärast soojas vees suplemist, mis arvatakse olevat seotud histamiini, serotoniini ja prostaglandiinide vabanemisega.

Erütromelalgia - talumatu põletav valu sõrmede ja varvaste otstes, millega kaasneb naha punetus ja lillade tsüanootiliste laikude ilmumine. Erütromelagia esinemist seletatakse mikrotsirkulatsiooni rikkumisega hematokriti ja trombotsüütide arvu suurenemise taustal ning selle tulemusena mikrotrombide ilmnemisega kapillaarides. Seda oletust kinnitab atsetüülsalitsüülhappe kasutamise hea mõju.

Artralgia - kuni 20% patsientidest kurdavad püsivat valu liigestes. Liigesevalu võib olla tingitud vere viskoossuse suurenemisest tingitud mikrotsirkulatsiooni halvenemisest, kuid võib olla ka sekundaarse podagra sümptom. Kusihappe taseme tõus IP-s toimub liigse rakumassi hävitamise tagajärjel ja selle tulemusena suureneb puriini aluste - DNA lagunemissaaduste - vahetus.

Tekkinud hüperurikeemia võib avaldada tüüpilist podagra kliinilist pilti - liigesevalu koos artriidiga, urolitiaas, kusihappe (tofi) liigeseväline ladestumine.

Valu alajäsemetel. PV-ga patsiendid võivad kaevata püsiva valu üle jalgades, mille põhjuseks on vaskulaarne puudulikkus vere viskoossuse suurenemise ja verevoolu kiiruse vähenemise taustal, alajäsemete kaasuvate vaskulaarhaiguste (veenilaiendite) kulgemise halvenemine. veenid, oblitereeriv endarteriit jne) PV taustal.

Splenomegaalia ja hepatomegaalia, mis väljenduvad raskustunne hüpohondriumis, kiire täiskõhutunne pärast söömist, on PV sagedane sümptom. Erinevalt maksahaigusest on PV põrn oluliselt suurem kui maks. Haiguse algfaasis on maksa ja põrna suurenemine tingitud liigsest verevarustusest. Seejärel suureneb ekstramedullaarse vereloome fookuste (müeloidne metaplaasia) tekkega splenomegaalia raskus järk-järgult.

Haavandite teke kaksteistsõrmiksooles ja maos. 10-15% patsientidest võib täheldada kaksteistsõrmiksoole, harvemini maohaavandeid, mis on seotud väikeste veresoonte tromboosi ja limaskesta troofiliste häiretega, mis viib limaskesta barjääri tugevuse vähenemiseni. ja Helicobacter pylori tungimine.

Verehüüvete esinemine anumates. Haiguse esimestel aastatel on PV peamisteks riskideks tromboos ja trombemboolia olemasoleva kardiovaskulaarse patoloogia ja ateroskleroosi taustal. Varem olid PV peamised surmapõhjused veresoonte tromboos ja emboolia. Patsientidel on suurenenud verehüüvete moodustumine

vere viskoossus, trombotsütoos ja muutused veresoone seinas. See põhjustab vereringehäireid alajäsemete, aju-, koronaar- ja põrna veresoontes. Leukotsütoos ja trombotsütoos võivad põhjustada mikrotsirkulatsiooni häireid ja tromboosi teket. Tromboosi tekkimine PV-s on alati haiguse ilmingute ja mitme tromboosi riskifaktori koostoime tulemus (joonis 4). Tromboosi arengut soodustavad tegurid võib jagada kahte rühma:

Haigusest põhjustatud tegurid: trombotsütoos, leukotsütoos, leukotsüütide ja trombotsüütide aktivatsioon, leukotsüütide ja trombotsüütide vaheline interaktsioon, vereliistakute biokeemilised ja funktsionaalsed kõrvalekalded, vere hüübimisfaktorite aktiveerumine, JAK2V617F mutatsioonide esinemine ja kõrge alleelkoormus;

Patsiendi individuaalsed tegurid: vanus, tromboosi ajalugu, kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkerisk, pärilikud geneetilised tegurid (trombofiilia).

Vaatamata stimuleeritud trombotsüütide agregatsiooni aktiivsuse vähenemisele IP-s, suureneb nende arv märkimisväärselt, mis põhjustab nende mitmekordset interaktsiooni üksteise ja leukotsüütidega, mis põhjustab spontaanset agregatsiooni. Kui diagnoos on kindlaks tehtud, täheldatakse tromboosi esinemist 12–39% PV-ga patsientidest. Seejärel areneb PV käigu taustal tromboos veel 10,3–25% patsientidest. Kliiniliselt olulise tromboosi väljakujunemise tõenäosus on olenevalt riskiteguritest 1,8–10,9% patsientidest aastas. Veelgi enam, isegi noortel patsientidel on tromboosi kumulatiivne risk 14%, kui IP kestus on kümme aastat. Samal ajal on tromboosiga PV-ga patsientide surmajuhtumite osakaal vahemikus 11% kuni 70%.

Joonis 4. Tromboosi riskifaktorid PV-s.

PV korral esineb arteriaalne tromboos sagedamini kui venoosne tromboos. Võrreldes essentsiaalse trombotsüteemiaga (ET) tekib PV tromboos sagedamini ajuveresoonkonnas, koronaar- või kõhuveresoontes, mikrotsirkulatsiooni häired aga sagedamini ET-s. Suurte veresoonte tromboos, mis on peamised puude ja surma põhjused, jaotub vastavalt esinemissageduse vähenemisele järgmiselt: kõige sagedamini esinevad häired ajuveresoonkonnas (insuldid ja mööduvad isheemilised atakid), seejärel müokardiinfarkt ja perifeersete arterite oklusioon. Enamik PV-s esinevatest venoossetest tromboosidest esineb alajäsemete või kopsude venoossetes süsteemides. Samuti esineb venoosse tromboosi struktuuris võrreldes PV-ga elanikkonnaga palju sagedamini (kuni 10%) kõhu veresoonte tromboosi (portaal- ja maksaveenid), mille sümptomeid on raske diagnoosida, eriti kui tromboos on diagnoosimata PV esimene kliiniline ilming.

Selge eelneva põhjuseta värav- ja maksaveenide tromboosiga patsientide rühmas avastatakse krooniline neeruhaigus tromboosi põhjustajana 31-53% patsientidest, samas kui noortel patsientidel esineb seda sagedamini. Kõhu veeni tromboosi ilmse põhjuse (kartsinoom või maksatsirroos) puudumisel on vajalik JAK2V617F mutatsiooni sõeltest.

Vanus on tõestatud tromboosi riskitegur. Aja sagedus

Alla 40-aastastel PV-ga patsientidel on tromboos 1,8% aastas, üle 70-aastastel tõuseb see 5,1% aastas, 6 korda kõrgem kui alla 60-aastastel patsientidel. Tromboosi esinemine anamneesis on sõltumatu prognostiline tegur tromboosi kordumise tekkeks ja määrab koos vanusega tsütoreduktiivse ravi alustamise näidustused. PV-ga patsientidel, kellel oli anamneesis tromboos, tekkis nende kordumine 26,5% juhtudest, samal ajal kui esmakordselt tekkis tromboos vaid 17,3% patsientidest. Anamneesis tromboosi ja üle 60-aastase vanuse kombinatsioon suurendab tromboosi tekkeriski 17,3-ni.

Südame-veresoonkonna haiguste riskifaktorite (suitsetamine, diabeet, südamepuudulikkuse nähud) esinemine omab statistiliselt olulist mõju ka PV tromboosi tõenäosusele. Pärilikke ja omandatud trombofiilseid seisundeid kui PV tromboosi riskitegureid on viimastel aastatel põhjalikult uuritud. Uuriti looduslike antikoagulantide (antitrombiin, proteiin C, proteiin 8) mõju; polümorfism faktori V, protrombiini, metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi geenides; omandatud haigusseisundid (kardiolipiinivastased antikehad (luupuse antikoagulant), homotsüsteiin jne). Näidati, et venoosse tromboosiga patsientidel tuvastati V faktori Leideni mutatsioon oluliselt sagedamini (16%) kui ilma tromboosita patsientidel (3%). Selle mutatsiooni kandmise sagedus korreleerus ka trombooside arvuga: 3,6% ilma tromboosita patsientidel, 6,9% ühe tromboosiepisoodiga patsientidel ja 18,1% korduva tromboosiga patsientidel. Mitmed uuringud on näidanud, et kroonilise neeruhaigusega patsientidel on kõrgenenud homotsüsteiini tase. Kuid seost arteriaalse tromboosi ja kõrgenenud homotsüsteiini vahel on näidatud ainult ühes uuringus.

Verejooks. Koos vere hüübimise ja tromboosiga PV korral võib 1,7–20% patsientidest tekkida igemete veritsus ja söögitoru laienenud veenid. Hemorraagiline sündroom võib olla surmapõhjus 3,1–11% PV-ga seotud surmajuhtumitest. Samal ajal, kui viimastel aastatel on ravivõimaluste laienemise tõttu PV suremus tromboosi tõttu järk-järgult vähenenud.

kuid väheneb, siis jääb verejooksuga kaasnev suremus stabiilseks. Massiivse verejooksu ja surma tõenäosus on vastavalt 0,8% ja 0,15% aastas. IP-i hemorraagiline sündroom mõjutab peamiselt nahka ja limaskesti ning võib avalduda ekhümoosi, nina- ja igemeverejooksu, menorraagia kujul. Seedetrakti verejooks on sageli seotud atsetüülsalitsüülhappe võtmisega, seda esineb harvemini, kuid see on massiline ja nõuab haiglaravi ja verekomponentide ülekannet. Seda tüüpi verejooksu seostatakse trombotsüütide kvantitatiivsete või kvalitatiivsete defektidega, mis on tingitud defektse klooni vohamisest ja/või sekundaarsest von Willebrandi sündroomist. Kuigi PV-s täheldatakse hemorraagilist sündroomi märkimisväärse hüpertrombotsütoosiga, on otsene korrelatsioon

trombotsüütide arvu ja verejooksu riski vahel puudub. Mõnel juhul on PV verejooks seotud trombootiliste tüsistustega, portaalhüpertensiooni veenilaienditega. Samuti võib hemorraagilise sündroomi põhjuseks olla trombotsüütide agregatsioonivastaste ainete ja antikoagulantide kasutamine.

Kõige sagedasemad kliinilised ilmingud 252 RosNIIGT-s diagnoositud PV-ga patsiendil olid: üleküllus (85%), peavalu ja peapööritus (60%), nõrkus (27%), sügelus (21%), liigesevalu (7%), erütromelalgia. 5%) (tabel 2). Trombootilisi tüsistusi uuringurühmas registreeriti 11,1% patsientidest (16 arteriaalset ja 13 venoosset tromboosi). Müokardiinfarkti täheldati 3,6% patsientidest ja ägedaid tserebrovaskulaarseid õnnetusi 5,2% patsientidest. Erineva intensiivsusega verejooksu täheldati 2,4% patsientidest.

MORFOLOOGILISED JA LABORATOORILISED AVALDUSED

Haiguse alguses vere kliinilises analüüsis on erütrotsüütide arv ja hemoglobiini tase mõõdukalt suurenenud leukotsüütide ja trombotsüütide normaalse tasemega. Oma kogemust analüüsides täheldati isoleeritud erütrotsütoosi 19,0% PV-ga patsientidest. Hemoglobiini tase PI alguses, sagedamini naistel, võib jääda normi piiridesse, olles varjatud samaaegse rauapuudusega. Me täheldasime seda olukorda 3,2% PV-ga patsientidest.

Edaspidi suureneb ringlevate erütrotsüütide mass järk-järgult (erütrotsüütide arv, hemoglobiini ja hematokriti tase tõusevad). Veres suureneb leukotsüütide arvu suurenemise tõttu neis sisalduva transkobalamiin-1 kontsentratsioon, mis on seotud vitamiiniga B12. Luuüdis toimub aktiivse ja rasvase luuüdi vahekorra muutus kõigi müeloidse vereloome võrsete laienemise suunas. Müelokarüotsüütide kolooniate moodustumise võime uurimisel täheldatakse rakukolooniate spontaanset kasvu söötmes ilma kasvufaktorite lisamiseta - rakkude proliferatsiooni JAK-STAT signaaliraja sõltumatu aktiveerimise rakendamine. Tsütokeemilisel uuringul on neutrofiilide aluselise fosfataasi aktiivsus normaalne. Ägeda faasi parameetrid (fibrinogeen,

C-reaktiivne valk jne) ja LDH jäävad reeglina normaalväärtuste piiridesse. Koagulogrammi indikaatorid võivad sageli viidata plasma hüpokoagulatsioonile - fibrinogeeni, von Willebrandi faktori taseme langusele, mis võib olla nii kompenseeriva iseloomuga kui ka tingitud plasma hüübimisfaktorite sorptsioonist vereliistakutel veresoonkonnas. Instrumentaalsed uurimismeetodid (doppleri ultraheli, kompuuter- ja magnetresonantstomograafia, stsintigraafia) võivad viidata mineviku tromboosi ja trombemboolia tagajärgedele, millest mõned võivad tekkida subkliiniliselt. Haiguse järgneva arenguga perifeerses veres suureneb leukotsüütide arv neutrofiilide tõttu järk-järgult suureneva nihkega vasakule, suureneb trombotsütoos, ESR aeglustub. Luuüdis on kolmekasvuline totaalne hüperplaasia panmüeloos. Põrna ja maksa suurus suureneb esialgu liigse rakumassi kogunemise tõttu, seejärel aga nende müeloidse metaplaasia tõttu.

Ekstramedullaarse vereloome fookuste, granulotsüütide seeria ebaküpsete rakkude, perifeerses veres ilmuvad erütroblastid, CD34-positiivsed rakud tuvastatakse immunofenotüüpimise käigus.

Luuüdi retikuliini ja kollageenfibroosi areng viib haiguse üleminekuni polütsüteemilise müelofibroosi staadiumisse. Vereanalüüsis langeb hemoglobiini tase normaalseks ja seejärel tekib aneemia. Leukotsüütide tase võib suureneda või vastupidi väheneda, samal ajal kui leukotsüütide valemis suureneb nihe vasakule, kuni ilmnevad blastvormid. Trombotsüütide arv võib samuti suureneda, kuid seejärel väheneb trombotsütopeenia ja hemorraagiliste tüsistuste oht. LDH tase suureneb kasvaja progresseerumise markerina. Tsütokiinide sekretsiooniprofiili muutus põhjustab nende põletikueelse fraktsiooni (kasvaja nekroosifaktor alfa, interleukiin-6 jne) suurenemist koos kasvaja mürgistuse sümptomite ilmnemisega. Hepatosplenomegaalia raskusaste suureneb portaalhüpertensiooni tekkega koos selle kliiniliste ja laboratoorsete ilmingutega - hepatorenaalne puudulikkus.

PV puhul spetsiifilisi tsütogeneetilisi markereid ei leitud, kromosoomianomaaliaid tuvastatakse väikesel osal patsientidest. Kõige sagedamini tuvastatud 20. kromosoomi pika käe deletsioon, 9. kromosoomi trisoomia. IP üleminekul polütsüteemilise müelofibroosi staadiumisse suureneb karüotüübi aberratsioonide sagedus - 70% patsientidest tuvastatakse kromosoomi 1 pika käe osaline või täielik trisoomia, samas kui geneetiline materjal võib selle moodustada 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 ja Y kromosoomid. Eeldatakse, et need muutused on seotud tsütostaatikumidega pikaajalise kokkupuute leukeemilise toimega.

Molekulaargeneetilised markerid on PV suhtes väga spetsiifilised: JAK2V617F mutatsioon tuvastatakse 95% PV-ga patsientidest, harvemini (4%) esineb mutatsioone eksonis 12

JAK2 geen. Harvadel juhtudel esineb mutatsioone 8H2B3 valgu LNK geenis, koodonite 208 ja 234 vahel, või mutatsioone BOS tsütokiini signaali supressorite perekonna geenides, kõige sagedamini BOS3 või CpG piirkondade hüpermetüleerimist geenides BOS1 ja BOS3. Haiguse progresseerumisel ja polütsüteemilise müelofibroosi tekkega võivad ilmneda mutatsioonid teistes geenides: EZH2 3% ja TET2 16% patsientidest, sealhulgas epigeneetilised mehhanismid.

PV luuüdi tüüpiline histoloogiline pilt on kõigi kolme müeloidse liini proliferatsioon koos megakarüotsüütide arvu märkimisväärse suurenemisega. Immunohistokeemiline värvimine paljastab atsidofiilse värviga neutropoeesirakud, basofiilsed tuumaga erütropoeesi prekursorid ja erineva suurusega megakarüotsüütide hajutatud klastrid. Postpolütsüteemilise müelofibroosi tekkega väheneb rakkude hulk koos mõne hajutatud erütropoeesi saarekeste, patoloogiliste megakarüotsüütidega ja luuüdi strooma struktuuride oluline laienemine. Spetsiifiline värvimine näitab kollageeni ja retikuliini kimpude moodustumist koos osteoskleroosi ja üksikute hajutatud megakarüotsüütide moodustumisega (joonis 5).

Üheks peamiseks kroonilise neeruhaiguse diagnoosimise meetodiks on luuüdi fibroosi astme histoloogiline hindamine vastavalt Euroopa patoloogide konsensuse standardskaalale luuüdi rakulisuse ja fibroosi hindamiseks. Skaala erinevatele astmetele vastavad luuüdi mikropildid on näidatud joonisel fig. 6. PV kroonilises faasis, erinevalt polütsüteemilisest müelofibroosist ja PMF-st, ei tohiks fibroosi aste ületada MB-1.

Joonis 5. Vera polütsüteemia luuüdi mikrograafid (A, B – krooniline faas PV; C, D – polütsüteemiajärgne müelofibroos).

MF-0 hõredad retikuliinikiud ilma ristumiskohtadeta, mis vastavad normaalsele luuüdile;

MF-1 lahtine retikuliinivõrk paljude ristumiskohtadega, eriti perivaskulaarsetes tsoonides;

MF-2 difuusne retikuliini tiheduse suurenemine koos üleliigsete ristumiskohtadega

Joonis 6. Luuüdi mikropildid, Euroopa konsensus (A - N¥-0; B

aeg-ajalt fokaalsete kollageenimoodustiste ja/või fokaalse osteoskleroosiga;

MF-3 Retikuliini tiheduse difuusne suurenemine koos kollageenikimpude üleliigse ristumiskohaga, mis on sageli seotud olulise osteoskleroosiga.

mis vastavad skaala erinevatele astmetele > - W-1; B - Sh-2; G - Sh-3).

POLYCYTHEMIA VERISE KLASSIFIKATSIOON

Kodumaises hematoloogias on haiguse patogeneesiga seotud PV arengu neli kliinilist etappi.

I etapp – esialgne. Selles staadiumis esineb luuüdi hüperplaasia ilma fibroosi tunnusteta, perifeerses veres on peamiselt tsirkuleerivate erütrotsüütide massi suurenemine. Kliinilised ilmingud - üleküllus, akrotsüanoos, erütromelalgia, naha sügelus pärast veeprotseduure (kätepesu, dušš, vann). Vere viskoossuse suurenemine põhjustab vererõhu tõusu - hüpertensiooni kulgu halvenemist koos antihüpertensiivsete ravimite efektiivsuse vähenemisega või sümptomaatilise arteriaalse hüpertensiooni esinemisega. Samuti süveneb südame isheemiatõve, tserebrovaskulaarse haiguse ja teiste mikrotsirkulatsiooni häirega seotud patoloogiliste seisundite kulg. Selles etapis hematoloogi läbivaatuse põhjuseks on sageli hemoglobiini taseme ja punaste vereliblede arvu tõus muude haiguste kliinilises vereanalüüsis või ennetav uuring.

11A staadium - erüteemiline (kasutatud) ilma müeloidse põrna metaplaasiata. Perifeerses veres täheldatakse lisaks erütrotsütoosile märkimisväärset neutrofiiliat, mõnikord leukovalemi nihkumist üksikuteks müelotsüütideks, basofiiliat ja trombotsütoosi. Luuüdis on kõigi kolme müeloidse võrse täielik hüperplaasia koos väljendunud megakarüotsütoosiga; võib esineda esialgne retikuliinifibroos. Selles staadiumis puuduvad ekstramedullaarse vereloome kolded ja hepatosplenomegaalia on tingitud liigse rakumassi sekvestreerimisest. Verenäitajate tugevamate kõrvalekallete tõttu on trombooside esinemissagedus suurem ja nende iseloom võrreldes eelmise staadiumiga raskem. Sageli tehakse selles etapis PV diagnoos pärast trombootiliste tüsistuste tekkimist.

II B staadium - erüteemiline (kasutatud) põrna müeloidse metaplaasiaga. Selles etapis tekivad ekstramedullaarse vereloome kolded maksas ja põrnas, nende järkjärguline suurenemine toimub stabiilsete perifeerse vere parameetrite või isegi koguse vähese vähenemise taustal.

erütrotsüüdid ja trombotsüüdid sekundaarse hüpersplenismi tagajärjel. Leukotsüütide valemis suureneb järk-järgult nihe vasakule ja granulotsüütide seeria ebaküpsete rakkude osakaal. Luuüdis kasvab fibroos väljendunud retikuliiniks ja kollageenfibroosi koldeks. Verepildi järkjärguline langus, sõltumata ravimite mõjust, näitab üleminekut PV III staadiumisse.

III etapp - polütsüteemiline müelofibroos (aneemiline). Luuüdis suureneb kollageenfibroos osteoskleroosi tekkega. Müelopoeesi depressioon põhjustab hemoglobiinisisalduse järkjärgulist langust, leukopeeniat ja trombotsütopeeniat. Kliinilises pildis domineerivad aneemilised, hemorraagilised sündroomid, nakkuslikud tüsistused, lisanduvad kasvaja mürgistuse sümptomid.

Teine võimalus PV tulemuseks on haiguse plahvatuslik transformatsioon ja blastse kriisi areng. Mõnede autorite sõnul võib keemiaravi ravimite kasutamine ohjeldava ravina suurendada selle transformatsiooni riski. PV blastkriis võib areneda kas de novo või pärast sekundaarse müelodüsplastilise sündroomi tekkimist.

Haiguse pikaajalise kulgemise korral võib tulemuseks olla sekundaarne polütsüteemiline müelofibroosi. Tõenäosus haiguse progresseerumiseks plahvatusliku transformatsiooni faasi on haiguse esimese 5 aasta jooksul 0,34% aastas, tõustes 1,1%ni aastas haiguse kestusega üle 10 aasta. RosNIIGT-s täheldatud PV-ga patsientidel oli polütsüteemilise müelofibroosi esinemissagedus 10 aasta jooksul 5,7%.

POLÜTÜTEEMIA VERA DIAGNOSTIKA

PV diagnoos tehakse järgmiste tegurite olemasolu põhjal:

Kaebused naha ja limaskestade värvuse muutuse, sapenoossete veenide laienemise, põletustunne, paresteesia sõrmedes ja varvastes, nahasügelus pärast veeprotseduure, peavalud, vererõhu tõus, valu liigestes ja alajäsemetes, raskustunne vasakpoolses ja paremas hüpohondrias, verejooks minimaalse traumaga, hammaste eemaldamine;

Anamnestilised andmed: erütrotsüütide ja hemoglobiini, leukotsüütide, trombotsüütide taseme järkjärguline tõus vereanalüüsis mitme aasta jooksul, minevikus tromboos, eriti ebatavaline lokalisatsioon noortel, korduv peptiline haavand, hemorraagiline sündroom minimaalse kirurgilise sekkumise või hammaste eemaldamisega;

Kliiniliste ja laboratoorsete uuringute tulemused: püsiv erütrotsütoos, leukotsütoos, trombotsütoos, müeloidse idu laienemine koos megakarüotsüütide hüperplaasiaga müelogrammis ja luuüdi histoloogiline uuring, JAK2V617F punktmutatsiooni tuvastamine või

etiin, sekundaarse erütrotsütoosi põhjuste puudumine.

Haiguse usaldusväärse diagnoosi saab kindlaks teha ainult täieliku uuringuga, mille parameetrid on toodud allpool. Eriti keeruline on diferentsiaaldiagnostika tõelise polütsüteemia ja primaarse müelofibroosi prefibrootilise staadiumi, teiste haiguste sekundaarse erütrotsütoosi ja pärilike (perekondlike) seisundite vahel.

Nõutav uuring:

Esmane hematoloogi vastuvõtt-läbivaatus koos kaebuste, anamneesi (kasvaja mürgistuse sümptomite) kogumisega, patsiendi objektiivse seisundi uurimine koos maksa ja põrna suuruse kohustusliku määramisega;

Üldine (kliiniline) vereanalüüs, mida laiendatakse müeloidse idu morfoloogiliste tunnuste määrdumise visuaalse uurimisega (neutrofiilide küpsemise halvenemine koos valemi nihkega vasakule, trombotsüütide, erütrotsüütide suuruse ja kuju patoloogia, intratsellulaarsete inklusioonide, normoblastide olemasolu);

Biokeemilised veremarkerid: üldbilirubiin, AST, ALT, LDH, kusihape

lota, uurea, kreatiniin, üldvalk, albumiin, LDH, aluseline fosfataas, elektrolüüdid (kaalium, naatrium, kaltsium, fosfor), seerumi raud, ferritiin, trans-ferriin, vitamiin B12, erütropoetiin;

Arteriaalse vere hapnikuga küllastumine (pulssoksümeetril või hapniku osarõhu mõõtmisel gaasianalüsaatoril);

Sternaalne punktsioon koos müelogrammide arvuga, müeloidsete ja erütroidsete idude suhte määramine, müelokarüotsüütide kvantitatiivsed ja kvalitatiivsed omadused;

Luuüdi rakkude tsütogeneetiline uuring;

Perifeerse vere molekulaargeneetiline uuring: kvalitatiivne PCR JAK2V617F mutatsiooni olemasolu tuvastamiseks; positiivse tulemusega mutantse JAK2V617F ja JAK2 geeni "metsikute" tüüpide alleelse koormuse määramine reaalajas PCR abil;

Luuüdi trepanobiopsia koos rakulisuse määramisega, kolmevärviline värvimine (van Gieson, hõbeimmutamine, Perls), fibroosi astme hindamine standardskaala järgi;

Kõhuõõne organite ultraheli (maksa ja põrna suurus ja tihedus, portaalveeni läbimõõt);

Näidustuste uurimine:

JAK2 geeni 12. eksonis, LNK, CALR, MPL geenides (W515L; W515K) mutatsioonide määramine JAK2V617F negatiivsetel patsientidel;

Geenide CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 mutatsioonide määramine - PV-ga polütsüteemilise müelofibroosi staadiumis;

Koagulogramm (aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (APTT), trombiiniaeg (TV), rahvusvaheline normaliseeritud suhe (INR), fibrinogeen), millel on trombootiliste või hemorraagiliste tüsistuste oht;

Päriliku trombofiilia markerite, homotsüsteiini molekulaargeneetiline sõeluuring, veresoontekirurgi konsultatsioon eelneva tromboosi ja trombemboolia olemasolul antikoagulantravi näidustuste ja mahu määramiseks;

Neutrofiilide aluselise fosfataasi aktiivsuse määramine;

Blastrakkude tsütokeemiline (müeloperoksüdaas, lipiidid, PA8 reaktsioon, alfa-naftüülesteraas) ja immunofenotüübiline uuring (blastikriisi faasis);

Vajadusel veregrupi (AB0, Rh faktori) määramine, hemokomponentravi (polütsüteemilise müelofibroosi ja blastse kriisi faasides);

HBsAg vereanalüüs, NSU ^b antikehad, HIV 1 ja 2 tüüpi Wassermani reaktsioon;

Rehbergi test neerupatoloogia tunnustega;

Fibrogastroduodenoskoopia sekundaarse trombotsütoosi välistamiseks seedetrakti patoloogia taustal ja portaalhüpertensiooni nähtudega, et välistada söögitoru ja mao veenilaiendid trombotsüteemilise müelofibroosi faasis;

EKG standard 12 juhtmestikus südamepatoloogia juuresolekul;

Torukujuliste luude röntgenuuring osteoskleroosi kaudseks hindamiseks, kui patsient keeldub trepanobiopsiast (polütsüteemilise müelofibroosi järgses faasis);

rindkere organite röntgenuuring, et välistada sekundaarne trombotsütoos krooniliste haiguste ja kopsu kasvajate taustal;

Eriarstide (neuroloog, kardioloog, silmaarst, endokrinoloog, günekoloog, gastroenteroloog jt) konsultatsioonid tüsistuste ja kaasuvate haiguste esinemisel ravi optimeerimiseks.

POLÜTÜTEEMIA VERA DIAGNOSTIKAKRITEERIUMID JA DIFERENTSIAALDIAGNOSTIKA

Diagnoosi kontrollimiseks töötas PV diagnoosimise ja ravi rahvusvaheline töörühm välja diagnostilised kriteeriumid, mille WHO võttis 2001. aastal vastu. Seoses andmete kuhjumisega PV patogeneesi molekulaargeneetilise aluse, eelkõige JAK2V617F mutatsiooni rolli kohta, vaadati 2007. aastal läbi diagnostilised kriteeriumid. Neid lihtsustati oluliselt paranenud tundlikkuse ja spetsiifilisusega, mis võimaldas 2008 soovitada neid WHO-le.kasutada kliinilises praktikas.

Kriteeriumid on jagatud kahte rühma: suured ja väikesed.

Suured kriteeriumid:

Hemoglobiini tase üle 185 g/l meestel ja 165 g/l naistel või muud tsirkuleerivate erütrotsüütide massi suurenemise tunnused1;

JAK2V617F mutatsiooni või muude funktsionaalselt sarnaste mutatsioonide määramine, näiteks JAK2 geeni 12. eksonis.

Väikesed kriteeriumid:

Trilineaarne (erütroidsed, granulotsüütsed, megakarüotsüütsed võrsed) luuüdi hüperplaasia trepanobiopsia andmetel;

Erütropoetiini tase on alla normi ülemise piiri;

Hematopoeetiliste rakkude erütroidsete kolooniate spontaanne kasv söötmes ilma kasvufaktoreid lisamata.

PV diagnoos on usaldusväärne, kui on olemas kaks põhikriteeriumi ja üks väikekriteerium või esimene suurem kriteerium ja kaks väiksemat kriteeriumi.

Kriteeriumide uus versioon, mis töötati välja 2014. aastal, on nüüd saadetud WHO-le kaalumiseks. Samuti, nagu eelmises versioonis, on kriteeriumid jagatud suurteks ja väikesteks.

Suured kriteeriumid:

Hemoglobiini tase üle 165 g/l meestel ja 160 g/l naistel või hematokrit üle 49% meestel ja üle 48% naistel;

JAK2V617F mutatsiooni või muude funktsionaalselt sarnaste mutatsioonide tuvastamine, näiteks JAK2^ geeni 12. eksonis;

Trilineaarne (erütroidsed, granulotsüütsed, megakarüotsüüdid võrsed) luuüdi hüperplaasia pleomorfsete megakarüotsüütidega vastavalt trefiini biopsiale.

Väikesed kriteeriumid:

Erütropoetiini tase on alla normi ülemise piiri.

Erinevused eelmisest väljaandest on järgmised: histoloogiliste tunnuste ülekandmine suurte kriteeriumide rühma ja spontaansete kolooniate kasvu loendist väljajätmine. PV diagnoos selles variandis kontrollitakse kolme peamise kriteeriumi või kahe esimese suurema ja väiksema kriteeriumi olemasolul.

PV diagnoosimisel on sageli vaja teha diferentsiaaldiagnostika paljude haigusseisunditega, mida iseloomustab nii pärilik kui ka omandatud erütrotsütoos. Selles võib teatud abi pakkuda joonisel fig 1 näidatud diagnostilise algoritmi kasutamine. 7. Sekundaarse erütrotsütoosi kõige levinumad põhjused on loetletud tabelis. 3 .

Hemoglobiin või hematokrit on suurem kui 99. protsentiil või suurem kui normaalne vanuse, soo, kõrguse või erütrotsüütide arvu suurenemine üle 25% või hemoglobiinisisaldus üle 170 g/l meestel ja 150 g/l naistel, kui sellega kaasneb hemoglobiinisisalduse tõus rohkem kui 20 g/l võrreldes anamneesiandmetega ja seda ei seostata rauavaeguse korrigeerimisega.

Joonis 7. Erütrotsüütide arvu ja/või hemoglobiini taseme tõusuga diferentsiaaldiagnostika algoritm.

Sekundaarse erütrotsütoosi põhjused

Tabel 3

Plasmamahu vähenemine (suhteline erütrotsütoos) Äge - Pikaajaline oksendamine või kõhulahtisus - Tõsised põletused - Pikaajaline palavik - Diabeetiline ketoatsidoos Krooniline - Pikaajaline ebapiisav diureetikumide kasutamine - Geisbecki sündroom (mõõdukalt kõrgenenud hematokrit ilma erütrotsütoosita koos hüpertrotsütoosiga keskmise suitsetamisega meestel)

TROMBOOTILISTE TÜSISTUSTE ENNUSTAMISE MÄÄRAMINE (TROMBOOSI RISKI RÜHM)

Esinemismehhanism Olek

Erütropoetiini taseme reaktiivne tõus Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus Südame-veresoonkonna haigus koos vereringe puudulikkusega Suitsetamine Elamine kõrgel kõrgusel Uneapnoe Ülekaalulisus kombineerituna uneapnoega Ravimite (androgeenid ja kortikosteroidid) kõrvaltoime Doping (erütropoetiini ravimite manustamine) Ametialane või sportlik tegevus hüpoksikul tingimused (lennupersonal, sukeldujad, sukeldujad, sukeldujad, mägironijad, suusatajad, stokerid, krüopanga töötajad jne)

Erütropoetiini taseme patoloogiline tõus Neerukartsinoom Neerude mitteneoplastilised haigused (tsüstid, hüdronefroos, raske neeruarteri stenoos) Hepatotsellulaarne kartsinoom Emaka fibromüoom Meningioom Väikeaju hemangioblastoom Muud kasvajad (Wilmsi kasvaja, munasarjavähk, pitu adenoid, kartsinoom

Traditsiooniliselt on vanus ja tromboosi anamneesis PV tromboosi tekke riskitegurid. Samuti on nüüdseks kogutud teavet selle kohta, milline on mõju tromboosi esinemissagedusele alleelse koormuse JAK2V617F PV-ga patsientidel, leukotsütoos üle 15 x 109/l, naissoost, südame-veresoonkonna haiguste riskifaktoritest (suhkurtõbi, arteriaalne hüpertensioon, suitsetamine). ) ja ägeda faasi markerite põletiku suurenemine, leukotsüütide ja trombotsüütide aktivatsioon,

resistentsus C-valgu suhtes, ringlevad mikroosakesed.

Kliinilises praktikas on Marchioli R. jt välja töötatud tromboosiriski prognoosimise skaala lihtne ja hõlpsasti kasutatav. rahvusvahelises mitmekeskuselises kardiovaskulaarsete sündmuste prospektiivses uuringus 1638 PV-ga patsiendil. Skaalal on kaks statistiliselt olulist tegurit: vanus üle 65 aasta ja tromboosi anamneesis, mis määravad tromboosiriski 2,5%-st 10,9%-ni aastas (tabel 4).

Tabel 4

Tromboosiriski ennustav skaala PV-s

Tegurid Tromboosi tekke oht Tromboosi tekke sagedus, % aastas

Vanus alla 65. anamneesis ei ole tromboosi esinenud Madal 2,S %

Vanus 65-aastased ja vanemad ei ole anamneesis tromboosi, keskmine 4,9%

Vanus alla 65 aasta Tromboosi ajalugu S,0 %

65-aastased ja vanemad Tromboosi anamneesis kõrge 10,9%

Selle skaala kasutamine võimaldab valida adekvaatse strateegia trombootiliste tüsistuste ennetamiseks, mis on PV puhul peamised puude ja surma riskid.

Esmasel läbivaatusel 252 PV-ga patsiendi küsitluse tulemuste kohaselt oli kõigil patsientidel samaaegne hematokriti ja erütrotsütoosi tõus, leukotsüütide tase üle 9,0 x 109/l registreeriti 66%-l (166) patsiendil, trombotsütoos üle. 400 x 109/l tuvastati 61,1%-l (154) patsiendil. Luuüdi histoloogiline uuring ei näidanud fibroosi (MF-0) tunnuseid 91,4% patsientidest, retikuliinfibroosi esimene aste (MF-1) määrati diagnoosimise ajal 2,9% patsientidest ja teine ​​aste retikuliini fibroos (MF-2) 5,7% patsientidest.

Luuüdi rakkude tsütogeneetiline uuring viidi läbi 18 patsiendil. Ühelgi patsiendil ei tuvastatud kromosoomi aberratsioone.

JAK2V617F mutatsioon tuvastati 97,7% patsientidest, JAK2 mutatsioonid eksonis 12 leiti 2,3% patsientidest.

Tromboosiga patsientide osakaal oli 11,1%, sh müokardiinfarkt 3,6%, äge tserebrovaskulaarne õnnetus 5,2%. Tromboosi esinemissagedus erines statistiliselt oluliselt (p=0,0004) riskirühmades vastavalt tromboosi prognoosi skaalale PV-s: madala riskiga rühmas 2,6% (2/78), keskmise riskiga 7,8% (6/77) ja 20, 6 % (20/97) kõrge tromboosiriskiga (tabel 5).

Tabel 5

Tromboosi esinemissagedus vera polütsüteemia korral

Tromboosi esinemissagedus Riskirühmad (p = 0,0004)

madal keskmine kõrge

Tromboos, üldine esinemissagedus 2,6% 7,8% 20,6%

PV-ga patsientide üldine kümneaastane elulemus oli 77,7%, hinnanguline keskmine elulemus oli 20,2 aastat (joonis 8). Analüüsitud rühmas oli registreerunud 56 patsienti

meil on surmavad tagajärjed. Sekundaarse müelofibroosi faasi progresseerumine toimus 12 (5,0%) patsiendil.

Üldine elulemus - 77,7% Hinnanguline keskmine üldine elulemus - 20,2 aastat

% progresseerumine sekundaarse müelofibroosi faasi 5,0%

ELUS suri

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

vaatluse kestus, lemmikloom

Joonis 8. PV-ga patsientide üldine elulemus.

POLÜTÜTEEMIA TERAAPIA TÕELINE

PI-ravi eesmärgiks on praegu haiguse trombootiliste tüsistuste ennetamine ja selle sümptomite leevendamine elukvaliteedi parandamiseks. Võimalus haiguse progresseerumist standardraviga pidurdada ei ole veel tõestatud. Sihtotstarbeliste ravimite – Januse kinaaside inhibiitorite – kasutamise tulemused selguvad pärast kliiniliste uuringute lõppemist.

IP-teraapia eesmärk on eelkõige vähendada mikrotsirkulatsioonihäirete riske, mille puhul kasutatakse angiotrombotsüüte ja veresoonte ravimeid. Tromboosiennetuse oluliseks komponendiks on ka riskitegurite kontroll: kaasuvate haiguste kulg (hüpertensioon, diabeet), kehakaalu normaliseerumine, suitsetamisest loobumine.

Tsütoreduktiivne ravi on ette nähtud indikaatorite kliiniliselt oluliste kõrvalekallete korral

veri, mis põhjustab trombootiliste tüsistuste riski. Puuduvad täpsed tasemed, mida parandada. Tavaliselt on soovitatav korrigeerida verepilti hematokriti tõusuga üle 50% (tõestatud on kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähenemine, kui hematokriti tase on alla 45%), leukotsüüdid üle 15 x 109 / l , trombotsüütide arv üle 1000 x 109 / l. Ravimi tsütoreduktsioon PV-s viiakse läbi monokemoteraapia, interferoonravi või nende kombineeritud kasutamise vormis. Mõnel patsiendil, kõige sagedamini noores eas, kellel on madal vaskulaarsete tüsistuste risk, saab verenäitajaid korrigeerida liigse raku massi füüsilise eemaldamise (hemoeksfusioon, erütrotsüüteferees) abil. Blasttransformatsiooni (BC) faasis saab ravi läbi viia ägeda leukeemia raviprogrammide järgi, võttes arvesse patsientide vanust ja kaasuvaid haigusi.

RAVITAKTIKA MÄÄRATLUS

Terapeutilise taktika kindlaksmääramiseks on soovitatav koguda järgmine teave erinevate tegurite kohta, mis määravad ravi

suusatamine ja võimaldades individualiseerida teraapia taktikaid, mis on toodud tabelis. 6.

Tabel 6

Ravi taktika määravad individuaalsed tegurid

Haiguse sümptomid Kasvaja mürgistuse sümptomid (konstitutsiooniline) Tugev öine higistamine Kaalulangus üle 10% Seletamatu palavikuline palavik Nahasügelus (koht, esinemise kestus, ravi tulemus) Vasomotoorsed sümptomid (peavalu, pearinglus, kohin kõrvades, nahk ja limaskestad, tähelepanuhäired) Müalgia, artralgia, luuvalu Ebamugavustunne kõhus, varajane küllastustunne Väsimus, nõrkus, nende mõju igapäevatoimingutele

Elulugu Kaasnev patoloogia (hüpertensioon, diabeet, hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia, hüperurikeemia/podagra) Varasemad haigused Kirurgilised sekkumised Varasemad kardiovaskulaarsed episoodid ja verejooksud Naiste menstruaaltsükli esinemine ja tunnused Elukoha kõrgus merepinnast

Elulugu Suitsetamine Toitumisharjumused Uneapnoe Füüsiline aktiivsus Tööga seotud ohud Valmisolek muuta elustiili vastavalt soovitustele

Ravimid Antihüpertensiivsed ravimid, sh diureetikumid Androgeenid Glükokortikoidhormoonid Trombotsüütide agregatsioonivastased ained või antikoagulandid Rasestumisvastased vahendid Ettenähtud ravi järgimine

Rasedus Varasemad rasedused, abordid ja/või raseduse katkemised Planeeritud tulevased rasedused

Perekonna ajalugu Müeloproliferatiivsete kasvajate diagnoosiga sugulased, kellel on muud veresüsteemi haigused Sugulased, kellel on teadmata etioloogiaga erütrotsütoos Sugulased, kellel on ebatavalise asukohaga ja/või noores eas tromboos

Uuringu käigus kuni lõpliku diagnoosi kindlakstegemiseni läbib patsient sümptomaatilist ravi, mille eesmärk on kontrollida kõige väljendunud sümptomeid, ennetada tromboosi angioagregantide abil ja peatada kaasuvate haiguste ilmingud (vererõhu normaliseerumine, vere glükoosisisaldus jne). ). Mikrotsirkulatsioonihäirete kliiniliste tunnuste (entsefalopaatia, nägemise vähenemine, neerupuudulikkus, jäsemete vereringepuudulikkus) esinemisel võib sümptomaatilisel eesmärgil läbi viia liigse erütrotsüütide massi mehaanilise eemaldamise (hemoeksfusioon, erütrotsütaferees), kuni hematokriti tase normaliseerub.

Kõrge erütrotsütoosi, leukotsütoosi ja trombotsütoosi korrigeerimiseks uuringuperioodil kuni PV diagnoosi lõpliku kinnitamiseni võib määrata hüdroksüuurea (hüdroksükarbamiidi).

drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®) algannuses 15 mg/kg/päevas koos järgneva korrigeerimisega sõltuvalt hemoglobiini, leukotsüütide ja trombotsüütide taseme dünaamikast.

Pärast diagnoosi kinnitamist tuleb kindlaks määrata edasise ravi taktika ja lahendada tsütoreduktiivse ravi vajaduse ja tüübi küsimus. Riskiga kohandatud ravitaktika kasutamine tundub mõistlik.

Peamised tegurid, mis mõjutavad ravimeetodi valikut, on järgmised:

haiguse sümptomite olemasolu ja raskusaste;

Patsiendi vanus;

Tromboosi tekke oht;

kaasuvad haigused ja vajadus nende pideva ravi järele;

Elustiil jne.

RAVIMEETODI VALIKU OMADUSED JA PÕHIMÕTTED

PI-teraapia meetodid

Vaatamata praegu PV raviks kasutatavate meetodite mitmekesisusele, võib need kõik jagada mitmeks rühmaks:

Trombootiliste tüsistuste ennetamine;

Liigse raku massi mehaaniline eemaldamine (hemoeksfusioon, erütrotsüütide-ferees);

tsütoreduktiivne ravimteraapia;

sihipärane teraapia;

Haiguse tüsistuste (tromboos, trombemboolia) ravi;

Trombootiliste komplikatsioonide ennetamine

Tromboosi ja trombemboolia ennetamine PV-s peaks olema suunatud eelkõige kardiovaskulaarsete riskide olulisuse vähendamisele: arteriaalne hüpertensioon, suhkurtõbi, suitsetamine, hüpertooniatõbi.

lesteroleemia, rasvumine, elustiili normaliseerumine, kehaline aktiivsus jne Väga tõhusate hüpokolesteroleemiliste ravimite kasutamine võib oluliselt vähendada ateroskleroosi ilminguid, mis on tromboosi üks peamisi tegureid.

Trombotsüütide agregatsiooni aktiivsuse vähenemine enamikul patsientidel toimub traditsiooniliselt arahhidoonhappe kaskaadi inhibiitorite - mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite - pideva tarbimisega. Kõige sagedamini kasutatakse sel eesmärgil atsetüülsalitsüülhapet väikestes annustes. Praegu on farmaatsiaturul palju ravimeid erinevate kaubanimetustega ja erinevates vormides, sealhulgas enterokatena, et minimeerida pikaajalise kasutamise kõrvalmõjusid. Trombotsüütidevastase toime saavutamiseks optimaalsed ravimi annused on vahemikus 75-100 mg päevas. Väiksemad annused ei ole piisavalt tõhusad ning suuremate annustega kaasnevad olulised kõrvalnähud (mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite teke, prostatsükliinide sünteesi pärssimine jne). Atsetüülsalitsüülhappe kasutamine PV-s on osutunud tõhusaks mitmekeskuselistes platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilistes uuringutes (ECLAP) nii tromboosi esinemissageduse olulisel vähendamisel (riskisuhe 0,4 võrreldes platseeboga) kui ka üldise suremuse vähendamisel (46 võrra). % ) ja suremus südame-veresoonkonna haigustesse (59%), samuti aitas atsetüülsalitsüülhappe kasutamine erütromelalgia ja vasomotoorsete sümptomite leevendust. Atsetüülsalitsüülhappe vastunäidustuste või talumatuse korral võib trombotsüütidevastast ravi läbi viia selle asendajate - klopidogreeli (75 mg / päevas) ja tiklopidiini (500–750 mg / päevas) abil. Teatud probleem, eriti hüpertrombotsütoosi korral üle 1000 x 109 / l, võib olla omandatud von Willebrandi sündroomist tingitud verejooksu oht. Praktikas saab hemorraagiate riski hinnata ristotsetiini aktiivsuse uurimisel, väärtusega üle 30%, atsetüülsalitsüülhappe kasutamine on ohutu.

Liigse raku massi mehaaniline eemaldamine

Hematokriti vähendamine ja säilitamine normaalses vahemikus on kergesti saavutatav hemoeksfusioonide ja erütrotsüütefereesi abil. Neid protseduure saab kasutada peamise ravimeetodina madala riskiga PV-ga patsientidel, peamiselt noortel, või kombinatsioonis tsütoreduktiivse raviga kõigil PV-ga patsientidel. Hematokriti langus 60%-lt normaalsele vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemissagedust 38 korda. Cy1;o-RU uuringus tõestati, et PV-ga patsientidel, kelle hematokrit püsis normaalses vahemikus, oli tromboosi sagedus oluliselt madalam. Hemoeksfusiooni ja erütrotsütefereesi peamine eelis on hematokriti kiire langus ja mikrotsirkulatsiooni häirete leevendamine. Puuduseks on hüübimissüsteemi stimuleerimine protseduuri ajal, mis suurendab veresoonte tüsistuste ja kaotuse riski koos vereplasma erütrotsüütide massiga koos valkude ja muude komponentidega. Palju vähem väljenduvad need negatiivsed küljed käsitsi ja veelgi enam riistvaralise erütrotsütefereesi käigus, mis võimaldab seda laialdaselt kasutada ambulatoorselt.

Kõige tavalisem hemoeksfusiooni tehnika on järgmine: trombotsüütide agregatsioonivastaste ravimite (atsetüülsalitsüülhape, klopidogreel) võtmise taustal vahetult enne verepilutamist süstitakse 400 ml reopolüglütsiini või soolalahuse lahust, samuti 5000 U hepariini intravenoosselt, pärast millest eemaldatakse kuni 500 ml (esimeste protseduuride ajal 250 ml) verd. Verelaskmise maht ja sagedus valitakse individuaalselt sõltuvalt patsiendi vanusest, kaasuvatest haigustest ja protseduuride talutavusest. Erütrotsütafereesi puhul järgitakse samu reegleid. Kõige sagedamini tehakse 2-3 seanssi nädalas. Pärast ühte protseduuri väheneb hematokrit 3-5%. Hematokriti vähendamise sihttase on selle normaalne (alla 45% meestel ja 42% naistel) tase. Hematokriti normaliseerimiseks 2-3 kuuks piisab reeglina ühest hemoeksfusiooni või erütrotsütafereesi kuurist. Sagedased hemoeksfusioonid ja erütrotsütaferees põhjustavad reflektoorse hüpertrombotsütoosi, selle korrigeerimiseks võib olla kasulik välja kirjutada

anagreliid või hüdroksüuurea. Teiseks kõrvalnähuks on rauavaegusseisund, mille korrigeerimine rauapreparaatide abil on vajalik ainult sideropeenilise sündroomi – kudede rauapuudus, mis väljendub lihasnõrkuse, naha, juuste, limaskestade trofismina. , maitsetundlikkuse häired, neelamishäired.

Tsütoreduktiivne ravi

Ravimid on praegu peamised vahendid liigse rakumassi vähendamiseks PV-s. See ravi ei too kaasa ravi, kuid õige lähenemisviisi korral võib see peatada sümptomid ja säilitada patsientide elukvaliteeti. Tsütoreduktsiooniks kasutatavad traditsioonilised ravimid on järgmised:

Tsütostaatikumid: Hüdroksüuurea (Hy-drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®); Tsütarabiin (Alexan®, Cytarabine-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Merkaptopuriini (merkaptopuriin, Puri-Netol®) kasutatakse reeglina monokemoteraapiana väikestes annustes (hüdroksüuurea 10-30 mg / kg / päevas; merkaptopuriin 1-2 mg / kg / päevas; tsütarabiin 10-20 mg / m2 / päevas 10-14 päeva kuus). Tsütostaatikumide kasutamise eesmärk on pidurdada kasvaja proliferatsiooni ja kontrollida vereparameetreid, et vältida tüsistusi. Üldtunnustatud standardseid rakendusskeeme ei ole. Eelistatud on pidev igapäevane või vahelduv (tsütarabiini puhul) manustamine annustes, mis on valitud individuaalset taluvust arvesse võttes, mis võimaldab jälgida verepilti. Kõige sagedamini kasutatav PV ravi on hüdroksükarbamiid (hüdroksüuurea, hüdra). Hüdroksüuurea on väga tõhus ravim tromboosi ennetamiseks kõigil PV-ga patsientidel, eriti kõrge riskiga patsientidel. Hüdrea antitrombootiline toime on seotud mitte ainult hematokriti, vaid ka leukotsüütide ja trombotsüütide taseme normaliseerumisega. Võrreldes hüdroksüuurea monoteraapiat 15-aastase hemoeksfusioonraviga (uuring RU8v-01), oli tromboosi ennetamise efektiivsus ligikaudu sama. Erinevusi täheldati blasttransformatsiooni kõrgema sageduse osas (9,8% hüdrea ja 3,7% hemoeksfusioonide puhul), madalama sagedusega

polütsüteemia järgse müelofibroosi omad (7,8% hüdrearavi ja 12,7% hemoeksfusiooni korral) ja paremat üldist elulemust (60,8% hüdraati ja 44,8% hemoeksfusioonide puhul). Pipobromaani ja hüdroksüuurea randomiseeritud võrdlev uuring, mis kestis 17 aastat, näitas samuti, et hüdrea oli väga tõhus tromboosi ennetamisel ja pipobromaani omast madalama elulemuse säilitamisel. Hüdroksüuurea algannus on 15-20 mg / kg / päevas (1000-1500 mg / päevas), suurendades seda järk-järgult annuseni, mis võimaldab teil saavutada normaalse hematokriti taseme ja leukotsüütide taseme üle 3,0 x 109 / l. või maksimaalselt talutav. Leukotsüütide arvu ja muid hemogrammi näitajaid (hemoglobiin + trombotsüütide arv + verepilt) tuleb hüdroksükarbamiidi võtmise ajal kontrollida kord nädalas esimese 1-2 ravikuu jooksul, seejärel kord kuus. Kasvaja lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste vältimiseks tsütoreduktsiooni ajal on kohustuslik määrata piisav kogus vedelikku (südamepuudulikkuse puudumisel kuni 2-2,5 l / m2 päevas), allopurinool annuses 300-600 mg / päeval, kuna hüperurikeemia ravi alguses areneb piisavalt sageli, on samuti soovitatav perioodiliselt jälgida kusihappe taset veres. Hüdroksüuurea kõige sagedasemad kõrvalnähud on leukopeenia ja trombotsütopeenia, nende kontroll saavutatakse individuaalse annuse valikuga vereparameetrite kontrolli all. Harvem, kuid raskemini korrigeeritavad kõrvalnähud - jalgade ja suu haavandid, nahamuutused, kopsupõletik.

Interferoon-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) inhibeerib müeloidsete eellasrakkude proliferatsiooni IP-s, omab ka otsene pärssiv toime luuüdi fibroblastidele ja on müelofibroosi tekkega seotud tsütokiinide (trombotsüütide poolt toodetud kasvufaktor; transformeeriv kasvufaktor B jne) antagonist. IFN-a kasutamisel PV-s on rohkem kui kakskümmend aastat ajalugu ja seda on hästi uuritud mitmetes kliinilistes uuringutes. IFN-a võimaldab saavutada vereparameetrite kontrolli ilma hemoeksfusiooni kasutamata 50% patsientidest, 77% patsientidest esineb põrna suuruse vähenemine.

ja 75%-l oli sügeluse raskusaste vähenenud. Mõnedel PV-ga patsientidel põhjustab IFN-a kasutamine JAK2V617F alleelse koormuse vähenemist. IFN-a kasutamine on kõige õigustatud alla 40-50-aastastel patsientidel, kelle puhul tuleb arvestada hüdroksüuurea pikaajalise kasutamise võimaliku leukemogeense toimega. Samuti on oluline IFN-a kasutamine, eriti fertiilses eas naistel, kes planeerivad rasedust või kes ei soovi kasutada adekvaatseid rasestumisvastaseid meetodeid. Interferoon on vastunäidustatud kilpnäärmehaiguste ja vaimuhaiguste korral. Algannus on 1 miljon RÜ 3 korda nädalas, mida suurendatakse rahuldava taluvuse korral 3 miljoni RÜ-ni 3 korda nädalas või päevas. Kui hematokriti kontroll saavutatakse normaalsetes piirides, võib annust järk-järgult vähendada madalaima annuseni, mis võimaldab teil säilitada kontrolli hematokriti üle. PEGüleeritud interferoonid on palju paremini talutavad kui tavaline IFN-a ja nad ei ole veel saanud ametlikku heakskiitu kasutamiseks PV-s. Kuid nende toimet on kliinilistes uuringutes uuritud. Peg-IFN esialgne annus on 0,5 mcg/kg nädalas, vajadusel suurendatakse 0,5 mcg/kg-ni nädalas. Täielikku hematoloogilist vastust pegIFN-i kasutamisel täheldati 76% patsientidest ja 13% saavutas ka täieliku molekulaarse vastuse (JAK2Y617F mutatsioon puudub). IFN-a eelised on leukemogeense ja teratogeense toime puudumine ning molekulaarsete reaktsioonide saamise tõenäosus. Suurimad miinused on selle kasutamise kõrvalmõjud: gripilaadne sündroom, nõrkus, lihasvalu, kaalulangus, juuste väljalangemine, depressioon, seedetrakti ja südame-veresoonkonna häired, mille ilmnemisel on kolmandikul patsientidest sunnitud ravi katkestama. Ebapiisava efektiivsuse või halva talutavuse korral on võimalik IFN-a kombineeritud määramine hüdroksüuureaga. See kombinatsioon võib suurendada efektiivsust ja võimaldada iga ravimi annust vähendada parema talutavusega.

Anagreliid on spetsiifiline ravim, mis põhjustab perifeerses veres annusest sõltuvat ja pöörduvat trombotsüütide arvu vähenemist. Toimemehhanism pole täielikult mõistetav. Need uuringud viitavad sellele, et anagreliid inhibeerib megakarüotsüütide hüpermaturatsiooni annusest sõltuval viisil. Rakendus

anagreliid ei põhjusta olulisi muutusi sellistes parameetrites nagu vere hüübimisaeg ja trombotsüütide eeldatav eluiga, samas kui luuüdi morfoloogia ei muutu. Ravim ei mõjuta oluliselt hemoglobiini ja leukotsüütide taset, kuid vähendab oluliselt trombotsüütide arvu. PV puhul on anagreliid hea võimalus kombineeritud raviks hemoeksfusioonide või hüdroksüuureaga, kui monoteraapiaga ei ole võimalik trombotsütoosi kontrolli alla saada. Anagreliidi soovitatav algannus on 0,5 mg 4 korda päevas või 1,0 mg 2 korda päevas. Maksimaalne ühekordne annus on 2,5 mg, ööpäevane annus on 10 mg. Optimaalse annuse korral hakkab trombotsüütide arv vähenema 7-14 päeva pärast. Kasutada tuleks väikseimat efektiivset annust, mis on piisav trombotsüütide arvu hoidmiseks alla 600 000/mcL ja ideaalis normaalsel tasemel. Enamikul patsientidest saavutatakse piisav ravivastus anagreliidi kasutamisel annuses 1,5–5,0 mg päevas. Enamik kõrvaltoimeid on annusest sõltuvad, kerged ja mööduvad ega vaja nende kõrvaldamiseks terapeutilisi meetmeid. Kõige sagedasemad kõrvalnähud on veresooni laiendav ja positiivne inotroopne toime, peavalu, kõhulahtisus, vedelikupeetus, südamepuudulikkus, arütmiad. Kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenevad ravi jätkamisel.

Januskinaasi inhibiitorid on ravimid, mis blokeerivad 1AK2-kinaaside aktiivsust. Need on esimesed sihipärase toimega ravimid, mis on suunatud PV patogeneesi võtmelülile – 1AK-8TAT signaalirajale. Tuleb arvestada, et need ravimid mõjutavad nii mutantseid (JAK2V617F) kui ka metsiktüüpi 1AK kinaase; seetõttu võivad need olla tõhusad patsientide ravis, kes on JAK2Y617F mutatsiooni suhtes negatiivsed. Kliinilistes uuringutes hinnatakse praegu järgmisi ravimeid: VDSV018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 ja LY2784544. Kaubanime ja loa kasutamiseks PV-s on hetkel saanud ainult ravim SHCB018424 (Kyhollshsh, Lakau1® (Ruxolitinib, Jakavi®), tootja No-vartis pharma AG, Šveits). Praegu on ruksolitiniib näidustatud PV-ga patsientidele, kes ei ole reageerinud hüdroksüuureale või kes ei talu seda. Maksimaalselt talutav

ravimi annus on 25 mg kaks korda päevas, PV terapeutilised annused on 10 kuni 25 mg kaks korda päevas. Uuringus RESPONSE, milles võrreldi ruksolitiniibi standardraviga 222 raviresistentsel või hüdroksüuurea talumatul patsiendil, näitas ruksolitiniib olulist paremust nii efektiivsuse kui ka talutavuse osas. Hematokriti kontroll ruksolitiniibraviga saavutati 97%-l patsientidest 48. nädalal ja 86%-l 80. nädalal. Samuti saavutati enamikul patsientidest põrna vähenemine. Selle tulemusena viidi 84% standardravi rühma patsientidest üle ruksolitiniibile. PV-sümptomite, eriti sügeluse, nõrkuse ja higistamise raskusaste vähenes ruksolitiniibravi korral 49%-100%, samas kui standardravi korral sümptomid ei muutunud (-2%-4%). Ruksolitiniibi kõrvaltoimed PI-s on hästi talutavad ja annuse muutmisega kergesti kontrollitavad. Ruksolitiniib vähendas JAK2V617F alleelikoormust märkimisväärselt 8% 48. nädalal, 14% 96. nädalal ja 22% 144. ravinädalal. Sügavamate molekulaarsete vastuste saavutamiseks tundub atraktiivne uurida ruksolitiniibi ja interferooni kombineeritud ravi efektiivsust.

Telomeraasi inhibiitorid on paljulubavad ravimid, mis blokeerivad telomeeride – kromosoomide lõpposade – pikkust lühendavate ensüümide aktiivsust, normaliseerides seega müeloidsete prekursorite proliferatsiooni. Praegu on sellest uuest klassist ainult üks esindaja – ravim Imetelstat (GRN163L), mis on läbimas II faasi uuringuid PV-s kasutamiseks. Maksatoksilisuse tõttu uuring ajutiselt peatati, kuid 2014. aasta novembris piirangud tühistati.

Meie instituudis uuritud ja ravitud 252 PV-ga patsiendist raviti enamus hüdroksüuurea ja selle analoogidega - 205 patsienti (81,8%), keskmine annus oli 0,7 g/ööpäevas. Interferooni preparaate kasutati 43 patsiendil (17,1%), keskmine annus oli 8,5 miljonit/nädalas; merkaptopuriin 25-l (10,1%). Erütrotsütaferees viidi läbi 221 patsiendil (88,9%) patsiendil, keskmine sagedus oli 1 kuni 8 protseduuri aastas (keskmine - 2,84). Kasutati kirurgilist ravi

1 patsiendil tehti põrnainfarkti tõttu splenektoomia. Teraapia tulemusena saavutas 7,5% täieliku ravivastuse; 72,6%-l oli osaline ravivastus ja 19,8%-l puudus ravivastus.

Ravimeetodi valimise põhimõtted

Ravimeetodi valiku aluseks on patsiendi vanus ja südame-veresoonkonna haiguste esinemine, mis määravad tromboosi tekkeriski, patsientide eluea ja puude tõenäosuse.

Alla 50-aastased patsiendid. Enamasti on neil patsientidel tromboosirisk madal. Sageli ei esine sellistel patsientidel tõsiseid kliinilisi sümptomeid ja nad suunatakse hematoloogi vastuvõtule arstliku läbivaatuse või muude haiguste läbivaatuse käigus tehtud kliinilise analüüsi tulemuste põhjal. Selle rühma PV-ga patsiendid säilitavad kõige tõenäolisemalt eeldatava eluea, hoiavad ära tromboosi teket ja säilitavad elukvaliteeti. Tsütoreduktiivse ravi kasutamine sellistel patsientidel on seotud suurema riskiga pikaajaliste kõrvaltoimete tekkeks kui haiguse progresseerumise riskiga. Selles rühmas, eriti alla 40-aastastel patsientidel, on sageli õigustatud ainult liigse raku massi mehaanilise eemaldamise meetodite kasutamine (hemoeksfusioon, erütrotsüüteferees) ja vaskulaarsete tüsistuste ennetamine trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete võtmisega. Tsütoreduktiivset ravi tuleb alustada, kui patsiendil on anamneesis kardiovaskulaarne patoloogia või tromboos, samuti hemoeksfusiooni/erütrotsüütefereesi ebapiisav toime või halb taluvus koos vaskulaarsete tüsistuste sümptomitega (mööduv isheemia, alajäsemete veenide tromboflebiit). jne), trombotsüütide taseme märkimisväärne tõus (kuni tasemeni üle 1000 x 109/l või üle 300 x 109/l kolme kuu jooksul). Kui esmase ravivalikuna on vaja määrata tsütoreduktiivravi vanuses kuni 50 aastat, arvestades tsütostaatikumide võimalikku leukeemilist toimet pikaajalisel kasutamisel, on soovitav kasutada IFN-a preparaate. Hüpertrombotsütoosi korrigeerimiseks sellistel patsientidel on näidustatud anagreliidi määramine, millega harva kaasnevad noortel patsientidel tõsised kõrvaltoimed. Selles patsientide rühmas tekib sageli küsimus raseduse planeerimisest, mis samuti

muudab IFN-a ravimite valiku mõistlikumaks. IFN-a preparaatide suhtes resistentsuse ja/või talumatuse korral on teise ravivalikuna soovitatav kasutada hüdroksüuureat. Hüdroksüuurea ebapiisava efektiivsuse ja/või halva talutavuse korral näib ravi Januskinaasi inhibiitoritega (ruksolitiniib) olevat piisav. Kliiniliste uuringute väljavaated, võttes arvesse PV eeldatavat eluiga ja pikka kulgu, blasttransformatsiooni ja polütsüteemiajärgse müelofibroosi arengu vältimist, võivad olla sihtravi ravimite, eelkõige januskinaasi inhibiitorite (ruksolitiniib jt) kasutamine.

Patsiendid vanuses 50-70 aastat. Selle rühma patsientidel on kõige sagedamini keskmine või kõrge tromboosi tekkerisk, mis vastavalt määrab valiku püsiva tsütoreduktiivse ravi, kõige sagedamini hüdroksüuurea määramise kasuks, mis on IFN-a ravimitega võrreldes paremini talutav. Kardiovaskulaarse patoloogia ja anamneesis tromboosi puudumisel võib ravimteraapiat kombineerida hemoeksfusiooni/erütrotsüütide tafereesiga. Südamepatoloogiaga ja/või tromboosi läbinud patsientidel võib liigse raku massi mehaaniline eemaldamine olla seotud trombootiliste tüsistuste riskiga. Vastupanuga ja/

võib kasutada hüdroksüuurea, IFN-a ravimite või januskinaasi inhibiitorite (ruksolitiniibi) talumatust.

Üle 70-aastased patsiendid. Selle rühma patsientidel on kõige sagedamini kõrge tromboosi oht. Sellesse rühma kuuluvate patsientide eeldatavat eluiga võivad piirata nii PV esinemine ja sellega seotud korduvate trombooside kõrge sagedus, kui ka varasemate trombooside jääktagajärjed (krooniline südamepuudulikkus pärast infarkti, entsefalopaatia pärast insulti jne. .). Võttes arvesse veresoonte väljendunud ateroskleroosi selles vanuses, on elutähtis kontrollida vereparameetreid (hematokrit, leukotsüüdid, trombotsüüdid) normi piires (alla 400 x 109/l) tsütoredutseerivate ravimite abil. Kõige eelistatum ravivõimalus on hüdroksüuurea kasutamine. Ebapiisava toime või halva taluvuse korral võib välja kirjutada sihipäraseid ravimeid (ruksolitiniibi). Hüdroksüuureat võib ka kombineerida või asendada teiste tsütostaatikumidega (merkaptopuriin, busulfaan, tsütosaar). Valitud patsientidel võib kaaluda radioaktiivse fosfori manustamist või IFN-a preparaatide väikeste annuste kasutamist. Graafilisel kujul on näidatud PV-ga patsientide raviks soovitatav algoritm sõltuvalt vanusest ja kaasuvast haigusest. 9.

Joonis 9. Ravitaktika algoritm PV-s.

RAVI EFEKTIIVSUSE SEIRE JA HINDAMINE

Teraapia piisavaks ja õigeaegseks korrigeerimiseks, et saavutada maksimaalne efektiivsus ja kontrollida toksilisust, on vaja õigeaegselt läbi viia hematoloogiliste ja biokeemiliste ning vajadusel tsütogeneetiliste ja molekulaargeneetiliste parameetrite jälgimine.

Teraapia efektiivsuse õigeaegne hindamine standardsete meetodite abil võimaldab teil saada täpseid andmeid erinevate ravimeetodite kasutamise tulemuste kohta ja süstematiseerida teraapia taktikat, et seda individualiseerida.

tüsistuste esinemine jne), võib kliinilise ja laboratoorse jälgimise sagedus olla intensiivsem. PV-ga patsientide ravi tulemusi hinnatakse kliinilise hinnangu, hematoloogiliste ja molekulaargeneetiliste uuringute põhjal. Praegu pakutakse paljutõotavaid meetodeid PV-ravi mõju hindamiseks kliinilistes uuringutes, sealhulgas patsiendi sümptomite hindamine ja histoloogiline meetod. Sõltuvalt hindamismeetoditest ja kasvaja klooni supressiooni astmest eristatakse erinevat tüüpi vastust: kliinilis-hematoloogiline, tsütogeneetiline ja histoloogiline.

Tabel 7

PV-ga patsientide dünaamilise läbivaatuse sagedus

Uuring Jälgimise sagedus

Üldine (kliiniline) vereanalüüs üksikasjalik Diagnoosimise ajal, seejärel vähemalt 1 kord kolme kuu jooksul või sagedamini, sõltuvalt verepildist

Biokeemilised parameetrid (bilirubiin, AST, ALT, LDH, kusihape) Diagnoosimise ajal, seejärel vähemalt kord kolme kuu jooksul tsütoreduktiivse raviga

Koagulogramm (APTT, TT, INR, fibrinogeen) Diagnoosimise ajal tromboosi ja antikoagulantravi olemasolul vähemalt 1 kord kolme kuu jooksul

Kõhuõõne ultraheli koos maksa, põrna suuruse määramisega, portaalverevoolu hindamine Diagnoosimisel, seejärel vähemalt 1 kord aastas

Sternaalne punktsioon koos müelogrammi loenduse ja tsütogeneetilise uuringuga Luuüdi trefiini biopsia koos histoloogilise uuringu ja fibroosi astme hindamisega Diagnoosimisel, siis leukotsütoosi tekkega, leukovalemi nihe, tsütopeenia

Kliinilist ja hematoloogilist vastust hinnatakse hematokriti taseme, vereringepuudulikkuse sümptomite olemasolu või puudumise, isheemia, splenomegaalia ja verepildi järgi. See võib olla täielik või osaline või puududa. Kliinilise ja hematoloogilise vastuse määramise kriteeriumid on toodud tabelis. 8. Täielik kliiniline ja hematoloogiline vastus määratakse vere parameetrite (hematokrit, leukotsüüdid, trombotsüütide) täieliku normaliseerumisega, põrna normaalse suurusega ja haiguse kliiniliste sümptomite puudumisega.

niya. Osaline ravivastus tuvastatakse, kui täieliku ravivastuse kriteeriumid ei ole täielikult täidetud, kuid kas hematokriti normaliseerumine ilma hemoeksfusiooni vajaduseta (erütrotsütaferees) või kolme või enama kriteeriumi olemasolu (leukotsüütide, trombotsüütide normaliseerumine) splenomegaalia ja muud PV sümptomid. Ravivastuse puudumist märgitakse, kui hinnang ei vasta täielikule või osalisele kliinilisele ja hematoloogilisele vastusele.

HEMATOLOOGIA BÜLLEENI, XI köide, nr 1, 2015

Tabel 8

Kliinilise ja hematoloogilise vastuse kriteeriumid PV ravis

Vastuse tüübi määratlus

Täielik vastus Hematocrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Osaline reaktsioon Ei vasta täielikele ravivastuse kriteeriumidele Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Pole vastust Iga vastus, mis ei vasta osalisele vastusele

*Mikrovereringe häired, sügelus, peavalu

Molekulaarset vastust hinnatakse perifeerse vere dünaamika molekulaargeneetilise uuringu käigus. Vastamismäär võib

olla suur ja väike. Molekulaarse reaktsiooni kriteeriumid on toodud tabelis. 9 .

Tabel 9

Molekulaarse vastuse hindamine PV ravis

Vastuse tüübi määratlus

Täielik reaktsioon Molekulaarse markeri (JAK2V617F jne) alleelse koormuse vähenemine tuvastamatu tasemeni

Osaline ravivastus* >50% vähenemine võrreldes algtasemega alleelse koormusega patsientidel< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% algtasemest patsientidel, kelle alleelikoormus algtasemel >50%.

Pole vastust Iga vastus, mis ei vasta täielikule või osalisele vastusele

*saab kasutada ainult patsientidel, kelle alleelse koormuse tase esialgses uuringus oli > 10%.

Trepanobiopsia koos luuüdi histoloogilise uuringuga võimaldab hinnata histoloogilist vastust, mille saavutamine on saanud võimalikuks uute ravimeetodite kasutamisel IP-sihtravimitega. Histoloogilise vastuse olemasolu on märgitud kolme lineaarse luuüdi hüperplaasia ja patsiendi vanusele vastava rakulisuse puudumisel.

Hüdroksüuurea on PV raviks kõige laialdasemalt kasutatav ravim. Samas, nagu näitavad kirjandusandmed ja meie enda kogemus, võimaldab harva (7-10%) hüdroksüuurearavi saavutada täielikku kliinilist ja hematoloogilise tulemuse.

veta . Tõhusaks alternatiiviks hüdroksüuurea ebapiisava efektiivsuse ja/või talumatuse korral on januskinaasi inhibiitorid (ruksolitiniib), mis võimaldavad saavutada hemoeksfusioonist sõltumatuse enamikul patsientidest. Selleks et teha kindlaks näidustused vajaduse kohta viia PV-ga patsiendid hüdroksüuurealt üle Januskinaasi inhibiitoritega ravile, töötas Euroopa Leukeemia Diagnostika ja Ravi Organisatsioon (ELN) välja kriteeriumid hüdroksüuurea ebaefektiivsuse (resistentsuse) ja talumatuse määramiseks patsientidel. PV-ga, esitatud tabelis. 10 .

Tabel 10

Hüdroksüuurea ebaefektiivsuse (resistentsuse) ja talumatuse kriteeriumid PV-ga patsientidel

Nr Definitsioon

1. Hematokriti taseme säilitamiseks vajalik hemoeksfusioon (erütrotsüteferees).< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Kontrollimatu müeloproliferatsioon (trombotsüüdid > 400 x 109/l, leukotsüüdid > 10 x 109/l) pärast 3-kuulist ravi hüdroksüuureaga annuses vähemalt 2 g/päevas VÕI

3. Massiivse splenomegaalia vähenemine rohkem kui 50% palpatsioonil VÕI ei õnnestu täielikult lahendada splenomegaaliaga seotud sümptomeid pärast 3-kuulist ravi hüdroksüuureaga annuses vähemalt 2 g päevas VÕI

4. Absoluutne neutrofiilide arv< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Hüdroksüuureaga seotud jalahaavandid või muu vastuvõetamatu mittehematoloogiline toksilisus, nagu naha- ja limaskestakahjustused, seedetrakti sümptomid, kopsupõletik või palavik hüdroksüuurea mis tahes annuse korral

POLÜTÜTEEMIA VERA TÜSISTUSED JA NENDE RAVI TAKTIKA

PV kulgu võivad komplitseerida: tromboosi ja trombemboolia areng, verejooks, sekundaarne polütsüteemiline müelofibroos,

TROMBOOSID JA TROMBEMBOOLIAD

PV peamised riskid on seotud liigse vererakkude massi kuhjumisega, mis toob kaasa tromboosiriski ja südamepatoloogia ilmingute olulise suurenemise. Kliiniliselt oluline tromboos areneb igal aastal 1,8–10,9% PV-ga patsientidest. Statistiliselt olulised tromboosi riskifaktorid PV-s on kõrgenenud hematokriti ja leukotsüütide tase, vanus üle 60 aasta ja tromboosi ajalugu. Tromboosi ennetamine trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete - atsetüülsalitsüülhappe või selle analoogide määramisega on näidustatud kõigile PV-ga patsientidele vähemalt ühe riskifaktori olemasolul. Tõhus vahend PV tromboosiriski vähendamiseks on januskinaasi inhibiitorite, eriti ruksolitiniibi kasutamine. Uuringus RESPONSE vähendas ruksolitiniib suure tromboosi ja kardiovaskulaarsetest sündmustest tingitud surma tõenäosust 45% võrreldes tavapärase kliinilise praktikaga. Sekundaarne ennetamine pärast tromboosi juba esinemist taandub verepildi normaliseerimisele abiga

tsütoreduktiivne ravi ja vastavalt näidustustele antikoagulantravi määramine otseste ja kaudsete antikoagulantidega koos hüübimissüsteemi sihtnäitajate saavutamisega. Reeglina on trombootiliste tüsistuste ägedal perioodil ette nähtud madala molekulmassiga hepariinid, mida saab hiljem asendada varfariiniga kombinatsioonis trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainetega, säilitades samal ajal INR-i terapeutilise taseme vahemikus 2,0–3,0.

Kõhuõõne veenide tromboos. Tromboosi tekkimine ebatavalistes kohtades, eriti kõhu veenides, võib sageli olla PV esimene ilming, mis nõuab selliste patsientide kroonilise neeruhaiguse välistamiseks sõeluuringut. Need tromboosid võivad põhjustada tõsiseid tagajärgi, sealhulgas maksaveenide oklusiooni tekkimist koos Bud-Chiari sündroomiga ja subhepaatilise ikterusega. Erakorraline ravi võib hõlmata transjugulaarse portosüsteemse vaskulaarse šundi paigaldamist, angioplastikat koos stentimisega, porto-caval veresoonte anastomooside paigaldamist, erandjuhtudel siirdamist.

maksa kahjustus. Kõhuõõne tromboosi esinemisel ägedas faasis on vajalik hepariini või selle madala molekulmassiga analoogide määramine. Seejärel on näidustatud eluaegne ravi

antikoagulandid kombinatsioonis tsütoreduktsiooniga hüdroksüuureaga, säilitades samal ajal hematokriti sihttaseme normi piires ja trombotsüütide arvu alla 400 x 109/l.

VERITUS

Hemorraagiline sündroom võib raskendada PV kulgu raske trombotsütoosiga, sagedamini üle 1500 x 109/l, ning põhjuseks võib olla sekundaarne von Willebrandi sündroom. See nähtus on tingitud von Willebrandi faktori multimeeride tarbimisest nende sorptsiooni tõttu liigsel hulgal trombotsüütidel. Kui trombotsüütide tase normaliseerub, taastub vaba faktori kontsentratsioon ja hemorraagiline sündroom leevendub. Hüpertrombotsütoosiga PV-ga patsientidel võib verejooks olla tugevam antiagregantide ja/või antikoagulantide võtmisel. Kui PV-ga patsientidel on hemorraagilise sündroomi (mao- ja kaksteistsõrmiksoole peptiline haavand, söögitoru veenilaiendid) anamneesis verejooks või hemorraagilise sündroomi riskiga seisund.

sündroomi korral on soovitatav hoiduda trombotsütoosi taustal antiagregantide ja antikoagulantide väljakirjutamisest ning saavutada tromboosi ja verejooksu riski vähendamine, normaliseerides verenäitajaid tsütoreduktiivse ravi abil. PV hemorraagiliste episoodide ravi seisneb peamiselt trombotsüütide ja antikoagulantide peatamises ning trombotsüütide taseme langetamises, kõige sagedamini hüdroksüuureaga. Hemostaatikumina on võimalik välja kirjutada traneksaamhape (1 g iga 6-8 tunni järel) ja desmopressiini (0,3 μg / kg / päevas). Von Willebrandi faktori funktsionaalse puudulikkuse kompenseerimiseks viiakse läbi hemokomponentide (krüopretsipitaat, värskelt külmutatud plasma) või sünteetiliste hüübimisfaktorite (von Willebrandi faktor kombinatsioonis VII faktoriga jne) sisaldusega vereülekanded.

NAHA sügelemine

Nahasügelus, mis süveneb pärast naha kokkupuudet veega, on PV tüüpiline sümptom. Mõnel patsiendil on sügeluse tugevus piinav, põhjustades tõsist muret, vähendades elukvaliteeti. Sügeluse patogenees ei ole täiesti selge, arvatakse, et selle esinemine on seotud põletikuliste vahendajate aktiveerimise ja vabanemisega naha basofiilide poolt. Sügeluse juhtimine PV-s on sageli keeruline. Sümptomaatilisel eesmärgil kasutatakse antihistamiine.

rahustid, nagu tsüproheptadiin (Peritol®) või hüdroksüsiin (Atarax®), antidepressandid (paroxetine-Rexetin®) või psoraleen koos naha ultraviolettkiirgusega. IFN-a preparaatidel, sealhulgas pegüleeritud preparaatidel, võib olla sügeluse patogeneetiline toime. Uuringus RESPONSE täheldati ruk-solitiniibi kasutamisel peaaegu kõigil (97%) patsientidel sügeluse raskuse olulist vähenemist.

sekundaarne POLÜTÜTEEMILINE MÜELOFIBROOS

Hematopoeetiliste rakkude pikaajaline proliferatsioon PV-s pärast luuüdi täielikku hüperplaasiat põhjustab fibroosi ja aktiivse luuüdi asendamist retikuliini ja kollageenkiududega ning seejärel osteoskleroosi - sekundaarse polütsüteemilise müelofibroosi arengut. Postpolütsüteemilise müelofibroosi tekke tõenäosus on umbes 0,5% aastas. Koos arenguga

sekundaarne müelofibroos, võib täheldada uute sündroomide lisandumist: kasvaja mürgistus, ekstramedullaarne proliferatsioon, aneemia, nakkuslikud tüsistused, hemorraagiline sündroom.

Kasvaja mürgistus. Kasvaja mürgistuse sümptomid (palavik, tugev higistamine ja kaalulangus) põhjustavad piiranguid igapäevaelus ja süvenevad

patsientide elukvaliteedi parandamine. Traditsiooniline ravi hüdroksüuurea kujul vähendab reeglina kasvaja mürgistuse raskust, kuid ei peata seda täielikult. Suur mõju on glükokortikoidide ja immunomodulaatorite ning nende kombinatsioonide kasutamisel, mis olulisel osal patsientidest põhjustavad tsütokiinide sekretsiooni häirete vähenemist ja nende seisundi paranemist. Praegu on kõige tõhusamad ravimid, mis mõjutavad põletikueelsete tsütokiinide taset, Januskinaasi inhibiitorid, mida kinnitas ka COMFORT-II uuring, kus võrreldi ruksolitiniibiga ravi ja standardravi mõju. Ruksolitiniibi rühmas saavutati statistiliselt oluline joobeseisundi sümptomite raskuse langus ja elukvaliteedi näitajate paranemine, samas kui standardravi neid näitajaid oluliselt ei mõjutanud.

ekstramedullaarne proliferatsioon. Müelofibroosiga võivad hematopoeesikolded tekkida väljaspool vereloome organeid. Lisaks maksale ja põrnale võivad ekstramedullaarsed vereloomekolded tekkida kõhukelmes koos astsiidi tekkega, kopsudes pulmonaalhüpertensiooni ja eksudatiivse pleuriidi tekkega, lümfisõlmed koos nende suurenemise ja alusorganite ja veresoonte kokkusurumisega, rindkere ja nimme. lülisammas koos võimaliku seljaaju kokkusurumisega, jäsemed koos kokkusurutud närvitüvedega ja neuropaatiline valu. Medullaarse hematopoeesi piirkondade ilmnemisega kaasneb elundi struktuuri kahjustus ja veresoonte verevoolu rikkumine (portaalhüpertensioon, eksudatiivne pleuriit ja astsiit). Asümptomaatiliste ekstramedullaarse vereloome fookuste esinemine ei nõua süsteemse ravi lisamist. Nende tüsistuste ennetamise ja patogeneetilise ravi kõige tõhusamad vahendid võivad olla immunomodulaatorid kombinatsioonis glükokortikoidide ja januskinaasi inhibiitoritega. Ekstramedullaarsete kahjustustega seotud lokaalsete kliiniliste sümptomite esinemine on näidustus lokaalseks kiiritusraviks väikestes annustes (üksikannus 1 Gy, ravikuur 10 Gy). Vedeliku kogunemisega õõnsustesse on võimalik kasutada pleura punktsioone ja paratsenteesi koos pleurodeesiga. Põrna suurenemine ekstramedullaarse vereloome tõttu

on müelofibroosi üks sagedasemaid ilminguid ja võib osutuda oluliseks probleemiks patsientide ravis. Lisaks füüsilistele sümptomitele kõhu suurenemise ja paisumise, varajase täiskõhutunde ja kõhuvalu näol võib splenomegaalia põhjustada põrnainfarkti, kõhuorganite kokkusurumist ja portaalhüpertensiooni. Hüpersplenismi sündroom, mis on tingitud märkimisväärse koguse vere sekvestreerimisest, autoimmuniseerimise areng põhjustab tsütopeeniate raskuse suurenemist. Splenomegaaliat saab ravida ravimite või operatsiooniga. Kõige sagedamini kasutatav on hüdroksüuurea, mis võib põhjustada põrna suuruse vähenemist, kuid Januskinaasi inhibiitorite (ruksolitiniib) kasutamine on palju tõhusam, mis põhjustab peaaegu kõigil patsientidel splenomegaalia märkimisväärset ja püsivat vähenemist. Splenektoomia on alternatiiv meditsiinilisele ravile, kui ravimteraapia on ebaefektiivne või halvasti talutav. Põrna eemaldamise näidustused on massiivne splenomegaalia, kahheksia, portaalhüpertensioon koos söögitoru ja mao veenilaiendite esinemisega, aneemia koos vereülekande sõltuvusega. Suurenenud põrn, portaalhüpertensioon, kaasnevad tsütopeeniad ja hemostaasi häired põhjustavad aga olulisi raskusi operatsiooni läbiviimisel ning 3050% patsientidest põhjustavad operatsioonijärgseid tüsistusi ja 5-10% surma. Põrna piirkonna kiiritusravi võib mõõdukalt vähendada patsientide kliinilisi sümptomeid ja põrna suurust ning seda kasutatakse juhul, kui ravimteraapia on ebaefektiivne ja splenektoomia on võimatu või sellest keeldutakse. Kiiritusravi terapeutiline toime ei too kaasa patoloogiliste sümptomite täielikku kõrvaldamist, on ebastabiilne ja kestab vaid paar kuud. Kiiritamine põhjustab reeglina tsütopeeniate suurenemist, mis põhjustab suremust umbes 10-15% patsientidest. Samal ajal põhjustab kiiritusravi lokaalse fibroosi teket ja adhesioonide moodustumist kõhukelme ja külgnevate organitega, mis muudab splenektoomia tehniliselt äärmiselt keeruliseks.

Aneemia. Üks müelofibroosi kõige sagedasemaid tüsistusi on aneemia, mida sageli täheldatakse haiguse alguses ja mis on põhjus, miks patsient pöördub hematoloogi poole ja diagnoosib PMF-i. Aneemia korrigeerimiseks

defitsiidi asendamiseks ja eluohtlike seisundite vältimiseks on sageli vaja kasutada punaste vereliblede ülekandeid. PMF-i aneemia võib olla polüetioloogilist laadi ja olla muu hulgas vitamiinide ja mikroelementide puuduse, aga ka kaasneva patoloogia tagajärg. Aneemia korrigeerimiseks on vaja läbi viia rauapuuduse, vitamiinide ja vitamiinide igakülgne uurimine ja korrigeerimine, selle ebapiisava tootmise korral erütropoetiini preparaatide kasutuselevõtt. Splenomegaalia ja hüpersplenismi sündroomi korral võib pärast splenektoomiat täheldada hemoglobiinisisalduse mõõdukat tõusu.

nakkuslikud tüsistused. Leukopeenia ja neutropeenia, mis mõnikord on sekundaarse müelofibroosi ilmingud, põhjustavad nakkuslike tüsistuste esinemissageduse suurenemist. Müelofibroosiga patsientide nakkusprotsessid on põhjustatud sekundaarsest immuunpuudulikkusest ja kulgevad sageli ebatüüpiliselt. Nakkuslike tüsistuste diagnoosimine põhineb põhjalikul anamneesi kogumisel koos võimaliku infektsioonikolde tuvastamisega põhjaliku lokaalse uuringuga, sealhulgas elundite struktuuri visualiseerimine (kiirgusdiagnostika meetodid ja endoskoopia) ning materjali kogumine patogeeni tuvastamiseks. (pesud, bioloogiliste vedelike uurimine jne). Enne patogeeni tuvastamist tuleb kombineeritud immuunpuudulikkuse sagedase esinemise tõttu patsientidele määrata empiiriline antibiootikumravi, kasutades antibiootikume, mis hõlmavad kogu nakkuslike patogeenide spektrit maksimaalsetes annustes. Kui toime on ebapiisav, on vaja välja kirjutada teised antibiootikumid või nende kombinatsioon, võttes arvesse kliinilisi andmeid ja mikrofloora uuringute tulemusi antibiootikumide suhtes tundlikkuse kohta. Pärast patogeeni tuvastamist ja selle individuaalse tundlikkuse määramist tuleks antibiootikumravi ratsionaliseerida, valides kõige tõhusama ravimi.

Neutropeenia taustal tekkinud nakkuslike tüsistustega on võimalik kasutada

G-CSF 5 mcg/kg/päevas, samuti inimese immunoglobuliini manustamine annustes 0,2-0,5 g/kg 3-5 päeva jooksul ning plasmaferees detoksifitseerimiseks ja ravimitundlikkuse parandamiseks.

Trombotsütopeenia ja hemorraagiline sündroom. Trombotsüütilise müelofibroosi järgse trombotsütopeenia võib tekkida raske luuüdi fibroosi ja vereloome ammendumise korral. Teatud panuse hemorraagiate arengusse annab ka sekundaarne koagulopaatia, mis on seotud maksa hüübimisfaktorite tootmise halvenemisega, mis on tingitud parenhüümi kahjustusest ekstramedullaarse vereloome ja portaalhüpertensiooni fookuste poolt. Trombotsütopeenia terapeutiline taktika peaks olema suunatud trombotsütopeenia põhjuse kõrvaldamisele ja hemorraagilise sündroomi ennetamisele. Trombotsütopeenia põhjused võivad olla trombotsüütide tootmise vähenemine ja nende suurenenud hävimine. Tüsistuste vältimine peaks olema suunatud veresoonte seina seisundi parandamisele C-vitamiini, rutiini, naatriumetamsülaadi määramise ja riskifaktorite kõrvaldamise kaudu - venoosse rõhu normaliseerimine (portaalhüpertensiooni vähendamine beetablokaatorite, kaltsiumikanali blokaatorite, veresoonte möödaviigu abil), limaskestade ennetamine. kahjustused (nina limaskesta niisutamine, sekretolüütikumid haavandite tekke ennetamiseks, hemorroidide venoossete sõlmede lokaalne ravi). Trombotsüütide kontsentraadi ülekandel on lühiajaline toime ja seda soovitatakse kasutada ainult hemorraagilise sündroomi või kõrge verejooksu riski korral, pealegi võib korduva vereülekande korral autoimmuniseerimise tõttu tekkida resistentsus transfusioonide suhtes. DIC ja hemostaasi plasmaühenduse häirete korrigeerimiseks kasutatakse ka värskelt külmutatud plasma ülekandeid piisavates annustes ja rekombinantsete hüübimisfaktorite sisseviimist.

BLAST TRANSFORMATION

Geneetilise ebastabiilsusega IP kasvajaklooni pikaajaline proliferatsioon võib põhjustada täiendavate mutatsioonide akumuleerumist ja haiguse lõppstaadiumi - blasttransformatsiooni - arengut. Progressiivne

Haiguse progresseerumist blasttransformatsiooni faasi täheldatakse haiguse esimese 5 aasta jooksul tõenäosusega 0,34% patsientide koguarvust aastas, kusjuures haiguse kestvuse korral suureneb haigus kuni 1,1% aastas. rohkem kui 10 aastat.

Aeg haiguse algusest plahvatuskriisiks muutumiseni võib oluliselt varieeruda mitmest aastakümneni. Plahvatustransformatsiooni arengu aja erinevus tuleneb haiguse heterogeensusest, samuti haiguse alguse aja määramise ebatäpsusest. Tõestatud vahendeid haiguse plahvatuskriisi ennetamiseks selle esinemismehhanismide ebapiisavate teadmiste tõttu ei ole veel välja töötatud. Ruksolitiniib, mis on seda toimet näidanud PMF-i ravi uuringutes, võib olla paljutõotav vahend blasttransformatsiooni kiiruse vähendamiseks.

Plahvatustransformatsiooni arenguga on prognoos ebasoodne, keskmine elulemus on mitu kuud. Teraapia taktika määratakse patsientide vanuse ja samaaegselt

olemasolev patoloogia. Säilinud üldsomaatilise seisundiga patsientidel võib proovida läbi viia ägeda leukeemia raviskeemide järgi keemiaravi kursust, mis annab ajutise efekti väikesele osale patsientidest. Kui induktsioonkemoteraapia mõju saavutatakse eluea pikendamiseks, on võimalik teha allo-TKM. Eakatel patsientidel, kellel on märkimisväärne PV kaasuv haigus ja trombootilised tüsistused, on soovitatav läbi viia ohjeldav palliatiivne monokemoteraapia ja määrata glükokortikoidide väikesed annused. Need meetmed on suunatud kasvaja kasvu pärssimisele ja tüsistuste leevendamisele (hemokomponentide ülekanne, nakkuslike tüsistuste ravi jne), et parandada patsiendi elukvaliteeti.

VALITUD KLIINILISED OLUKORDID IP-S

RASEDUS

Molekulaarsete geneetiliste markerite (JAK2V611F) määramise kasutuselevõtt laias praktikas on võimaldanud tuvastada märkimisväärse osa noortest PV-ga patsientidest. Vere reoloogia rikkumine PV-s põhjustab platsenta verevoolu mikrotsirkulatsiooni patoloogiat ja raskendab raseduse kulgu. PV-ga patsientide rasedust raskendab sageli raseduse katkemine, varajased raseduse katkemised, platsenta puudulikkus, arengupeetus, preeklampsia ja venoosne tromboos, eriti sünnitusjärgsel perioodil, sagedamini tromboosiga patsientidel. Tromboosi tekkerisk raseduse ajal on 3-5%. PV-ga patsiendi raseduse ajal on kõigepealt vaja kindlaks teha raseduse tüsistuste risk, lähtudes anamneesis tromboosi olemasolust või puudumisest, varasemate raseduste raseduse katkemisest.

Atsetüülsalitsüülhappe kasutamist preeklampsia riskiga rasedatel naistel analüüsiti suures mitmekeskuselises uuringus ning leiti, et see on ohutu ja soovitatav selle ennetamiseks. Hepariini kasutamine fraktsioneerimata kujul ja madala molekulmassiga

log on positiivse kasutuskogemusega ning on eriti soovitatav raseduse viimastel nädalatel ja 4-6 nädala jooksul peale sünnitust. Suurenenud verekaotuse vältimiseks sünnituse ajal on soovitatav hepariini manustamine katkestada 12 tundi enne eeldatavat sünnitust ja jätkata järgmisel päeval pärast sünnitust.

Hemoeksfusioon (erütrotsütaferees) ja tsütoreduktiivne ravi on soovitatavad anamneesis tromboosi korral, samuti korduva raseduse katkemise ja loote kasvupeetuse korral. Hüdroksüuurea kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav, kuna sellel on tõestatud teratogeenne toime. Anagreliid võib läbida platsentat, selle mõju loote arengule ei ole teada, mistõttu ei saa selle kasutamist raseduse ajal soovitada. Rasedate proteaasi inhibiitorite tsütoreduktsiooni kõige ohutum ravim on IFN-a preparaadid. Selle kasutamisest on teatatud vähestel juhtudel nii PV tüsistuste kui ka raseduse tüsistuste riski vähendamiseks. Üldiselt on CKD-ga patsientide raseduse juhtimise soovitused toodud tabelis. üksteist .

Tabel 11

Raseduse juhtimise strateegia kroonilise neeruhaigusega patsientidel

Raseduse oht Ravi

Madal risk Säilitada hematokrit alla 45% või 2. trimestri hematokrit; trombotsüütide vastased ained (atsetüülsalitsüülhappe või teiste talumatuse ravimite väikesed annused); madala molekulmassiga hepariinid pärast sünnitust 6 nädala jooksul

Kõrge risk* Madala riskiga sekkumised, täiendatud: Kui anamneesis on olnud tõsine tromboos või rasked raseduse tüsistused: madala molekulmassiga hepariinid kogu raseduse vältel. Kui trombotsüütide tase on üle 1500 x 109/l, määratakse alfainterferoon. Kui on esinenud verejooksu: kasutage interferooni, vältige atsetüülsalitsüülhappe määramist.

*kõrge rasedusriski tunnused: anamneesis venoosne või arteriaalne tromboos, kroonilise neeruhaigusega seotud verejooks, varasema raseduse tüsistused (korduv varajane raseduse katkemine, emakasisene kasvupeetus, platsenta düsfunktsioon, nurisünnitused, enneaegne sünnitus, raske preeklampsia, raske sünnitus või sünnitusjärgne veri kaotus), hüpertrombotsütoos üle 1500 x 109/l

KIRURGILISED SEKKUMISED PV-GA PATSIENTIDEL

PV esinemine suurendab tüsistuste riski kirurgilistel sekkumistel: suremus tromboosist on 7,7%, suremus verejooksu tõttu 7,3% ja kirurgiline suremus 1,6%. Kõigi PV-ga patsientide kirurgiliste sekkumiste kavandamisel on soovitatav hematokriti ja trombotsüütide arvu eelnormaliseerida, kasutades hemoeksfusioone (erütrotsütaferees ja trombotsüütide ferees) ja/või tsütoreduktiivset ravi. 7-10 päeva enne operatsiooni planeeritud trombotsüütide ja tsütoreduktiivsete ravimite tühistamine. Kõigile patsientidele, kellel on PV üle 12

tundi enne operatsiooni ja operatsioonijärgsel perioodil on soovitatav profülaktiliselt manustada madala molekulmassiga hepariine. Arvestades, et PV suurendab nii trombootiliste kui ka hemorraagiliste tüsistuste riski, jätkatakse trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete ja tsütoreduktiivse ravi kasutamist niipea kui võimalik stabiilse hemostaasi korral ja pärast kirurgiliste haavade paranemist. Operatsioonijärgse perioodi riskide kõrvaldamiseks ja tüsistuste õigeaegseks korrigeerimiseks on soovitatav patsiendi statsionaarne jälgimine igapäevase verepildi jälgimisega.

KOKKUVÕTE

Viimastel aastatel on tehtud olulisi edusamme PV patogeneesi molekulaargeneetiliste mehhanismide dešifreerimisel ja JAK-STAT signaaliraja roll on kindlaks tehtud. Oluliselt on paranenud diagnostika kvaliteet, loodud on uued haiguse diagnostilised kriteeriumid, ravivastuse jälgimine ja hindamine. Praegu on suunatud patogeneetilise ravi jaoks kindlaks tehtud molekulaarsed sihtmärgid ja saadud tõendid.

Tõendid PV raviks mõeldud uue klassi ravimite efektiivsuse ja ohutuse kohta.

Haiguse tüüpiline kulg on seotud mikrotsirkulatsiooni häirete sümptomite ilmnemisega. Haiguse tuvastamine toimub hematoloogi poole pöördumisel vere kliinilise analüüsi kõrvalekallete kohta ennetava läbivaatuse ajal või pärast tromboosi ja trombembooliat.

PV diagnoos tehakse kliiniliste andmete ning laboratoorsete ja instrumentaalsete uuringute tulemuste kombinatsiooni alusel. Haiguse molekulaargeneetilise patogeneesi dešifreerimine ja JAK2 geeni mutatsioonide määramise praktikasse viimine on oluliselt parandanud diagnoosimise täpsust. Diagnoosi kontrollimiseks on PV diagnoosimise ja ravi rahvusvaheline töörühm välja töötanud uued diagnostilised kriteeriumid WHO heakskiitmiseks.

Õigeaegse diagnoosimise ja piisava ravi korral vaskulaarsete tüsistuste ja hematokriti ennetamisega ei pruugi haiguse ilmingud patsiente aastaid häirida. Peamised tromboosi riskitegurid on vanus ja anamneesis tromboos. Haiguse pika kulgemise korral võib mõnel patsiendil tekkida sekundaarne polütsüteemiline müelofibroos või progresseerumine blasttransformatsiooni faasi.

PI-ravi eesmärk on praegu pidurdada haiguse progresseerumist ja leevendada selle sümptomeid, et parandada patsientide elukvaliteeti. Õige lähenemise korral ravile ja selle tulemuste jälgimisele ei tohiks PV-ga patsientide eluiga erineda elanikkonnast. PV-ga patsientide ravi tuleb läbi viia hematoloogi järelevalve all, jälgides selle tulemusi vastavalt ravivastuste hindamise standardkriteeriumidele. Ravimeetodi valik peaks põhinema konkreetse patsiendi ravist saadava võimaliku kasu ja kõrvaltoimete riskide hindamisel.

Saadud uued andmed PV patogeneesi kohta olid aluseks uute ravimite klasside (Janus kinaasi inhibiitorite) väljatöötamisele ja praktikasse juurutamisel, mis on näidanud kõrget efektiivsust ja ohutust ka varasemale ravile resistentsuse korral.

KIRJANDUS

1. Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S. Primaarse müelofibroosi diagnostilised kriteeriumid ja kaasaegsed ravimeetodid.

2. Bessmeltsev S. S., Zamotina T. B. Erütrotsütafereesi mõju vasaku südame seisundile polütsüteemia vera patsientidel ehhokardiograafia järgi // Kliiniline meditsiin.- 1995.- nr 4.- lk 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeltsev S. S., Abdulkadõrov K. M., Gontšarov Ya.

4. Demidova A. V., Kotsyubinsky N. N., Mazurov V. I. Erütreemia ja sekundaarne erütrotsütoos. - Peterburi: SPbMAPO kirjastus, 2001. - 228 lk.

5. 2006. aasta ASCO praktikajuhendi soovitused valgete vereliblede kasvufaktorite kasutamiseks: juhendi kokkuvõte // Journal of Oncology Practice.- 2006.- Vol. 2, nr 4.- Lk 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [elektrooniline ressurss] (vaadatud 29.01.2015).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R. J. et al. Trombofiilsed genotüübid, looduslikud antikoagulandid ja plasma homotsüsteiin müeloproliferatiivsete häirete korral: seos splanhnilise veeni tromboosi ja arterite haigusega // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 72, nr 2.- Lk 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. jt. Karüotüüpsed kõrvalekalded müelofibroosis pärast polütsüteemiat // Cancer Genetics and Cytogenetics.- Vol. 140, N 2.- Lk 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Kariotüübi ja molekulaarse tsütogeneetilised uuringud polütsüteemia vera korral // Curr Hematol Rep.- 2005.- Vol. 4, N 3.- Lk 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et al. Vera polütsüteemia. Kliiniline uuring 141 patsiendiga // Blut.- 1989.- Vol. 59, nr 6.- Lk 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Budd-Chiari sündroom ja teiste kõhu veresoonte tromboos krooniliste müeloproliferatiivsete haiguste korral // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Vol. 67, nr 16.- Lk 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. jt. Trends in incidence of polycythemia vera seas Olmsted County, Minnesota elanike seas, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Vol. 47, nr 2.- Lk 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D. J. et al. Trombotsüütidevastased ained preeklampsia ennetamiseks: üksikute patsientide andmete metaanalüüs // The Lancet.- Vol. 369, N 9575.- Lk 1791-1798.

14. Baden L. R. Profülaktilised antimikroobsed ained ja sobivuse tähtsus // New England Journal of Medicine 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Imetelstat indutseerib ja säilitab kiiresti olulisi hematoloogilisi ja molekulaarseid reaktsioone essentsiaalse trombotsüteemiaga (ET) patsientidel, kes ei allu eelnevale ravile või ei talu seda: II faasi esialgsed tulemused // ASH aastakoosoleku kokkuvõtted.- 2012. aasta köide. 120, nr 21.- Lk 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. jt. Philadelphia-negatiivsed klassikalised müeloproliferatiivsed kasvajad: Euroopa leukeemiavõrgu kriitilised kontseptsioonid ja ravisoovitused // Journal of Clinical Oncology.- 2011.- Vol. 29, nr 6.- Lk 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Põletik ja tromboos essentsiaalse trombotsüteemia ja polütsüteemia korral: C-reaktiivse valgu ja pentraksiini erinev roll 3 // Haematologica.- 2011.- Vol. 96, N 2.- Lk 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. jt. Trombohemorraagilised tüsistused 101 müeloproliferatiivsete häirete korral: seos trombotsüütide arvu ja funktsiooniga // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.- 1983.- Vol. 19, nr 11.- Lk 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Tsütoreduktiivse ravi näidustused vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // Hematoloogia.- 2003.- Lk 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et al. Essentsiaalse trombotsüteemia ja polütsüteemia vera ravivastuse kriteeriumid: European LeukemiaNet konsensuskonverentsi tulemus // Blood.- 2009.- Vol. 113, nr 20.- Lk 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. Vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemia muudetud vastusekriteeriumid: ELN ja IWG-MRT konsensusprojekt // Blood.- 2013.- Vol. 121, nr 23.- Lk 4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. jt. Türosiinkinaasi JAK2 omandatud mutatsioon inimese müeloproliferatiivsetes häiretes // The Lancet.- 2005.- Vol. 365, N 9464.- Lk 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et al. Essentsiaalsed trombotsüteemiad. Kliinilised evolutsioonilised ja bioloogilised andmed // Cancer.- 1986.- Vol. 58, nr 11.- Lk 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. jt. Klorambutsiiliteraapiaga seotud polütsüteemia vera ägeda leukeemia esinemissageduse suurenemine // New England Journal of Medicine.- 1981.- Vol. 304, nr 8.- Lk 441-447.

25. Berlin N. Polütsüteemiate diagnoosimine ja klassifikatsioon // Semin Hematol.- 1975.- Vol. 12.- Lk 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Essentsiaalse trombotsüteemia peamised vaskulaarsed tüsistused: ennustavate tegurite uuring 148 patsiendi seerias // Leukemia.- 1999.- Vol. 13.- Lk 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. jt. JAK2 V617F alleelikoormuse kiire eemaldamine kaugelearenenud polütsüteemia veraga (PV) patsientidel kombineeritud ravi ajal ruksolitiniibi ja peg-interferooni alfa-2a-ga // Blood.- 2013.- Vol. 122, nr 21.- Lk 5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. jt. Kombineeritud ravi interferooni ja JAK1-2 inhibiitoriga on teostatav: kontseptsiooni tõestus JAK2V617F-alleeli koormuse kiire vähendamisega vera polütsüteemia korral // Leukemia Research Reports.- 2014.- Vol. 3, N 2.- Lk 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Omandatud von Willebrandi haigus kõrge trombotsüütide arvuga patsientidel // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, nr 05.- Lk 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. jt. Trombotsüütide arvu tõus kui von Willebrandi faktori multimeeri ebanormaalse jaotumise põhjus plasmas // Blood.- 1993.- Vol. 82, N6.- Lk 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. et al. Täiskasvanute "idiopaatiline" ekstrahepaatiline venoosne tromboos // Digestive Diseases and Sciences.- 1992.- Vol. 37, N 3.- Lk 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Oodatav eluiga ja prognostilised tegurid klassikalises BCR-is// ABL-negative myeloproliferative disorders // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, nr 5.- Lk 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A. M., Kiladjian J.-J. jt. Kolme aasta efektiivsuse, ohutuse ja ellujäämise tulemused COMFORT-II-st, 3. faasi uuringust, milles võrreldi ruksolitiniibi parima saadaoleva müelofibroosi raviga // Blood.- 2013.- Vol. 122, nr 25.- Lk 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Müeloproliferatiivse neoplasmi JAK2 inhibiitorite värskendus // Therapeutic Advances in Hematology.- 2011.- Vol. 2, N2-P 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. The Effect of CXCL12 Processing on CD34+ Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms // Cancer Research.- 2010.- Vol. 70, N 8.- Lk 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Trombootilised ja hemorraagilised tüsistused essentsiaalse trombotsüteemia korral. Retrospektiivne uuring 103 patsiendiga // Vähk.- 1991.- Vol. 67, nr 11.- Lk 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. jt. Inimese JAK2 genoomne korraldus ja selle JH2-domeeni mutatsioonianalüüs leukeemia korral // Cytogenetic and Genome Research.- 1999.- Vol. 85, N 3-4.- Lk 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. jt. Hüdroksüuurea essentsiaalse trombotsüteemia ja kõrge tromboosiriskiga patsientidele // New England Journal of Medicine.- 1995.- Vol. 332, nr 17.- Lk 1132-1137.

39. Dameshek W. Juhtkiri: Mõned spekulatsioonid müeloproliferatiivsete sündroomide kohta // Veri.- 1951.- N 6.- P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. jt. Mutation in TET2 in Myeloid Cancers // New England Journal of Medicine.- 2009.- Vol. 360, N22-P 2289-2301.

41. Denninger M.- H., Chai "t Y., Casadevall N. jt. Portaal- või maksavenoosse tromboosi põhjus täiskasvanutel: mitme samaaegse faktori roll // Hepatology.- 2000.- Vol. 31, N 3.- Lk 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Thrombosis and hemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia // British Journal of Hematology.- 2005.- Vol. 128, N 3.- Lk 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Score J. jt. Histooni metüültransferaasi geeni EZH2 inaktiveerivad mutatsioonid müeloidsete häirete korral // Nat Genet.- 2010.- Vol. 42, nr 8.- Lk 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. jt. Polümorfonukleaarsete leukotsüütide aktivatsioon ja hemostaas essentsiaalse trombotsüteemia ja polütsüteemia vera patsientidel // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 13.- Lk 4261-4266.

45 Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. jt. Kobalamiini või folaadi marginaalsest puudulikkusest tingitud hüperhomotsüsteineemia kõrge levimus krooniliste müeloproliferatiivsete häirete korral // American Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 65, N 2.- Lk 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. jt. Jak2 türosiini fosforüülimine JH2 domeenis inhibeerib tsütokiinide signaalimist // Molecular and Cellular Biology.- 2004.- Vol. 24, nr 11.- Lk 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Kuidas ma ravin vera polütsüteemiaga patsiente // Blood.- 2007.- Vol. 109, nr 12.- Lk 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. jt. Efektiivsusest ohutuseni: Polycythemia Vera uuringurühma aruanne hüdroksüuurea kohta vera polütsüteemiaga patsientidel // Semin Hematol.- 1997.- Vol. 34, N 1.- Lk 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. jt. Anagreliid: müeloproliferatiivsete häirete pikaajalise efektiivsuse, ohutuse ja leukemogeense potentsiaali analüüs // Leukemia Research.- Vol. 29, nr 5.- Lk 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. jt. Homotsüsteiini tasemed vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // British Journal of Haematology.- 1999.- Vol. 105, N 2.- Lk 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Madala molekulmassiga hepariinid tromboosi profülaktikaks ja venoosse trombemboolia raviks raseduse ajal: süstemaatiline ohutuse ja efektiivsuse ülevaade // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 2.- Lk 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Philadelphia negatiivsete krooniliste müeloproliferatiivsete häirete juhtimine raseduse ajal // Blood Reviews.- Vol. 22, nr 5.- Lk 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: 1213 patsiendi looduslugu, keda jälgiti 20 aastat // Annals of Internal Medicine.- 1995.- Vol. 123, nr 9.- Lk 656-664.

54. Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. jt. MikroRNA-16 düsreguleeritud ekspressioon aitab kaasa ebanormaalsele erütropoeesile Polycythemia Vera patsientidel // 50. ASH aastakoosoleku kokkuvõtted.- 2010.- Lk 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematology. Põhiprintsiibid ja praktika hematoloogias. Põhiprintsiibid ja praktika / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, toimetaja // Churchill Livingstone: New York.- 1995.- Lk 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Inimese vereliistakute agregatsiooni- ja disaggregatsioonikineetika: III osa. Trombotsüütide agregaatide lagunemine nihkepinge all // Biophysical Journal.- Vol. 65, N 1.- Lk 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. jt. Tromboprofülaktika jälgimata keskmises annuses madala molekulmassiga hepariiniga varasema arteriaalse või venoosse tromboosi juhtumiga rasedustel // Blood Coagulation & Fibrinolysis.- 2003.- Vol. 14, nr 8.- Lk 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Klopidogreeli mõju trombotsüütide agregatsioonile ja fibrinogeeni kontsentratsioonile plasmas tserebraalse või koronaararterite aterosklerootilise haigusega isikutel // Kliiniline ja rakenduslik tromboos/Hemostaas.- 2002.- Vol. 8, nr 2.- Lk 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Kontrollimatu trombotsütoos krooniliste müeloproliferatiivsete häirete korral // British Journal of hematology.- 1982.- Vol. 50, N 1.- Lk 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Naha nuumrakud polütsüteemia vera seoses sügeluse patogeneesi ja raviga // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 1.- Lk 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. jt. Unikaalne klonaalne JAK2 mutatsioon, mis viib konstitutiivse signaaliülekandeni, põhjustab polütsüteemia vera // Nature.- 2005.- Vol. 434, nr 7037.- Lk 1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. jt. Tsirkuleerivate trombotsüütide-leukotsüütide agregaatide suurenemine müeloproliferatiivsete häirete korral on korrelatsioonis varasema tromboosi, trombotsüütide aktivatsiooni ja trombotsüütide arvuga // European Journal of Hematology.- 2001.- Vol. 66, N 3.- Lk 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. jt. Suurenenud trombotsüütide aktivatsioon ja ebanormaalne membraani glükoproteiinisisaldus ja ümberjaotumine müeloproliferatiivsete häirete korral // British Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 110, N 1.- Lk 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. jt. JAK2 haplotüüp on müeloproliferatiivsete neoplasmide tekke peamine riskitegur // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41, N4-P 446-449.

65. Jones A. V., Kreil S., Zoi K. jt. JAK2 V617F mutatsiooni laialdane esinemine krooniliste müeloproliferatiivsete häirete korral // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 6.- Lk 2162-2168.

66 Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Epigeneetilised muutused täiendavad JAK2 türosiinkinaasi mutatsiooni BCR / / ABL-negatiivsete müeloproliferatiivsete häiretega patsientidel. // Leukeemia.- 2007.- Kd. 21, N3-P 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Juhusliku splenektoomia haigestumus ja suremus // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Vol. 20.- Lk 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. et al. Hematoloogilise evolutsiooni pikaajaline esinemissagedus kolmes Prantsuse prospektiivses uuringus hüdroksüuurea ja pipobromaani kohta Polycythemia Vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, nr 04.- Lk 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. et al. Mittehepatospleeniline ekstramedullaarne vereloome: kaasnevad haigused, patoloogia, kliiniline kulg ja ravi // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, nr 10.- Lk 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A. S. jt. Muutunud geeniekspressioon müeloproliferatiivsete häirete korral korreleerub signaaliülekande aktiveerimisega Jak2 mutatsiooni V617F poolt // Blood.- 2005.- Vol. 106.- Lk 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. jt. Vera polütsüteemia, essentsiaalse trombotsüteemia ja müelofibroosi suurenenud risk 11 039 müeloproliferatiivsete kasvajatega patsiendi 24 577 esimese astme sugulase seas Rootsis // Blood.- 2008.- Vol. 112, nr 6.- Lk 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Tromboos ja verejooks polütsüteemia vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral: patogeneetilised mehhanismid ja ennetamine // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 19, N 3.- Lk 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. jt. Leukotsütoos kui peamine tromboosi riskifaktor vera polütsüteemiaga patsientidel // Blood.- 2006.- Vol. 109, N 6.- Lk 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): Randomized Trial // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N05-P 473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. jt. Madala annuse aspiriini efektiivsus ja ohutus Polycythemia Vera korral // New England Journal of Medicine.- 2004.- Vol. 350, N 2.- Lk 114-124.

76. Landolfi R., Rocca B., Patrono C. Verejooks ja tromboos müeloproliferatiivsete häirete korral:

mehhanismid ja ravi // Onkoloogia kriitilised ülevaated / Hematoloogia.- Kd. 20, nr 3.- P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et al. Suurenenud tromboksaani biosüntees vera polütsüteemiaga patsientidel: tõendid aspiriiniga supresseeritava trombotsüütide aktiveerimise kohta in vivo // Blood.- 1992.- Vol. 80, nr 8.- Lk 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2010.- Vol. 363, nr 12.- Lk 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferoon a polycythemia vera ravis // Annals of Hematology.- 2000.- Vol. 79, N 3.- Lk 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Türosiinkinaasi JAK2 mutatsiooni aktiveerimine vera polütsüteemia, essentsiaalse trombotsüteemia ja müelofibroosiga müeloidse metaplaasia korral // Cancer Cell.- Vol. 7, nr 4.- Lk 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. jt. NTP-CERHRi eksperdirühma aruanne hüdroksüuurea reproduktiiv- ja arengutoksilisuse kohta. Sünnidefektide uurimistöö B osa // Arengu- ja reproduktiivsus.- Toksikoloogia.- 2007.- Kd. 80, nr 4.- Lk 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. JAK2V617F-vahendatud transformatsiooni jaoks on vajalik homodimeerse I tüüpi tsütokiini retseptori ekspressioon // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.- 2005.- Vol. 102, nr 52.- Lk 18962-18967.

83. Mandi M. L. Tromboos ja hemorraagia trombotsütoosi korral: suure patsientide grupi hindamine (357 juhtumit) // Journal of Medicine.- 1991.- Vol. 22, N 4-5.- Lk 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. jt. Vaskulaarne ja neoplastiline risk suures polütsüteemiaga patsientide rühmas // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, nr 10.- Lk 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Kardiovaskulaarsed sündmused ja Polycythemia Vera ravi intensiivsus // New England Journal of Medicine.- 2013.- Vol. 368, N 1.- Lk 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. jt. Tsirkuleerivad CD34+, CD133+ ja vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori 2-positiivsed endoteeli eellasrakud müeloidse metaplaasiaga müelofibroosi korral // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N24-P 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. jt. Hüdroksüuurea ravi leukemogeenne risk monotsüteemia vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral: N- ja K-ras mutatsioonid ning mikrosatelliidi ebastabiilsus kromosoomides 5 ja 7 69 patsiendil // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, N 4.- Lk 394-400.

88. Martyre M. C. Müeloidse metaplaasiaga müelofibroosi patogeneetiliste mehhanismide kriitiline ülevaade // Curr Hematol Rep.- 2003.- Vol. 2, N 3.- Lk 257-263.

89. Mesa R. A. Kuidas ravin sümptomaatilist splenomegaaliat müelofibroosiga patsientidel // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 22.- Lk 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Omandatud von Willebrandi sündroomid: kliinilised tunnused, etioloogia, patofüsioloogia, klassifikatsioon ja juhtimine // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 14, N 2.- Lk 401-436.

91. Najean Y., Rain J.- D. ​​Polycythemia Vera ravi: hüdroksüuurea ja pipobromaani kasutamine 292 alla 65-aastasel patsiendil // Blood.- 1997.- Vol. 90, N 9.- Lk 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Äge leukeemia ja müelodüsplaasia Philadelphia kromosoomnegatiivse kroonilise müeloproliferatiivse häirega patsientidel, keda ravitakse ainult hüdroksüuureaga või hüdroksüuureaga pärast busulfaani // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 74, N 1.- Lk 26-31.

93. Osler W. Krooniline tsüanoos koos polütsüteemia ja laienenud põrnaga: uus kliiniline üksus // The American Journal of the Medical Sciences.- 1903.- Vol. 126, N 2.- Lk 187-201.

94. Passamonti F. Kuidas ma ravin verat polütsüteemiat // Blood.- 2012.- Vol. 120.- Lk 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. JAK2 eksoni 12 mutatsioonidega seotud müeloproliferatiivse neoplasmi molekulaarsed ja kliinilised tunnused // Blood.- 2011.- Vol. 117.- Lk 2813-2816.

96 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Polycythemia vera noortel patsientidel: uuring tromboosi, müelofibroosi ja leukeemia pikaajalise riski kohta // Blood.- 2003.- Vol. 88.- Lk 13-18.

97 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobromaan on ohutu ja tõhus ravi essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel, kellel on kõrge tromboosirisk // British Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 116, nr 4.- Lk 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. jt. Oodatav eluiga ja ellujäämise prognostilised tegurid vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, nr 10.- Lk 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheoloogilised kaalutlused Polycythemia Vera veresoonte oklusiivsete sündmuste patogeneesis // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, nr 05.- Lk 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. JAK2V617 mutatsioon kutsub esile konstitutiivse aktivatsiooni ja agonisti ülitundlikkuse vera polütsüteemiaga patsientide basofiilides // Haematologica.- 2009.- Vol. 94, nr 11.- Lk 1537-1545.

101. Polütsüteemia ravi. Paneeldiskussioon // Blood.- 1968.- Vol. 32, N 3.- Lk 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. jt. Vera polütsüteemia või essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientide molekulaaranalüüs, kes saavad pegüleeritud interferooni a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, nr 6.- Lk 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Pegüleeritud interferoonteraapia Philadelphia kromosoomnegatiivsete müeloproliferatiivsete häiretega patsientidele // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, nr 04.- Lk 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Põrna deflatsioon ja kaugemalgi: Janus kinase 2 inhibiitorravi plussid ja miinused müeloproliferatiivsete neoplasmidega patsientidele // Cancer.- 2012.- Vol. 118, N 4.- Lk 870-877.

105. Rosendaal F. R. Venoosse tromboosi riskifaktorid: levimus, risk ja koostoime // Seminarid hematoloogias.- 1997.- Vol. 34, N 3.- Lk 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Agregatsioonivastase trombotsüütide ravi kahjulikud mõjud polütsüteemia vera ravis // Seminarid hematoloogias.- 1986.- Vol. 23, N 3.- Lk 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Faktor V Leideni mutatsiooni kandmine ja venoosne trombemboolia polütsüteemia vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // American Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 71, N 1.- P. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. jt. Operatsioonijärgsed tulemused vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel: retrospektiivne uuring // Blood.- 2007.- Vol. 111, nr 2. Lk 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-associated pruritus and its management // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Vol. 40, nr 9.- Lk 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2 inhibiitorid: kas need on lahendus? // Kliiniline lümfoom müeloom ja leukeemia.- 2011.- Vol. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Verejooks ja tromboos müeloproliferatiivsete häirete korral // Blood.- 1984.- Vol. 64, N 1.- P. 1-12.

112 Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Megakarüotsüütide ja polümorfonukleaarsete leukotsüütide patoloogiline interaktsioon müelofibroosi korral // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 4.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. jt. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2007.- Vol. 356, nr 5.- Lk 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. jt. Polycythemia Vera - Population Level diagnostika- ja ravitulemuste analüüs // ELN Frontiers Meeting 16.-19.10.2014, Berliin, Saksamaa.- 2014.- Lk 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Interferon-induced tuuma signaling by Jak protein tyrosine kinases // Nature.- 1993.- Vol. 366, nr 6455. Lk 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. jt. Anagreliidi mõju inimese megakarüotsütopoeesile // Br J Haematol.- 1997.- Vol. 99, N 1.- Lk 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​Spivak J. L. jt. Sugu ja vaskulaarsed tüsistused JAK2 V617F-positiivsete müeloproliferatiivsete kasvajate korral // Tromboos.- 2011.- Lk 8.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polycythaemia rubra vera ja veest põhjustatud sügelus: vere histamiini tase ja naha fibrinolüütiline aktiivsus enne ja pärast veega nakatumist // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 3.- Lk 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Anagreliidi pikaajaline kasutamine essentsiaalse trombotsüteemiaga noortel patsientidel // Blood.- 2001.- Vol. 97, nr 4.- Lk 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. jt. Uus polütsüteemiaga seotud SOCS3 SH2 mutant (SOCS3F136L) ei saa reguleerida erütropoetiini vastuseid // British Journal of Haematology.- 2009.- Vol. 147, N 4.- Lk 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. et al. Erütrotsüütide ja trombotsüütide roll polütsüteemia vera hüperkoagulatsiooni seisundis fosfatidüülseriiniga kokkupuute ja mikroosakeste tekke kaudu // Thrombosis and Heemostasis.- 2013.- Vol. 109, N 6.- Lk 1025-1032.

122. Tefferi A. Uued mutatsioonid ning nende funktsionaalne ja kliiniline tähtsus müeloproliferatiivsete kasvajate korral: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH ja IKZF1 // Leukemia.- 2010.- Vol. 24, nr 6.- P. 11281138.

123. Tefferi A. Müeloidse metaplaasiaga müelofibroosi patogenees // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, nr 33.- Lk 8520-8530.

124. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnostic, risk-stratification and management // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, nr 6.- Lk 507-516.

125. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnostic, risk-stratification and management // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 2.- Lk 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. jt. TET2 mutatsioonid ja nende kliinilised korrelatsioonid polycythemia vera, essentsiaalse trombotsüteemia ja müelofibroosi korral // Leukemia.- 2009.- Vol. 23, nr 5.- Lk 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Ettepanekud ja põhjendused Maailma Terviseorganisatsiooni polütsüteemia vera, essentsiaalse trombotsüteemia ja primaarse müelofibroosi diagnostiliste kriteeriumide läbivaatamiseks: ad hoc rahvusvahelise ekspertrühma soovitused // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 4.- Lk 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. Ülevaade CALR ja CSF3R mutatsioonidest ja ettepanek WHO müeloproliferatiivsete neoplasmide diagnostiliste kriteeriumide läbivaatamiseks // Leukemia.- 2014.- Vol. 28, nr 7.- Lk 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Müeloproliferatiivsete neoplasmide klassifikatsioon ja diagnoosimine: Maailma Terviseorganisatsiooni 2008. aasta kriteeriumid ja hoolduspunktide diagnostika algoritmid // Leukemia.- 2007.- Vol. 22, N 1.- P. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. WHO krooniliste müeloproliferatiivsete häirete klassifikatsiooni kriitiline ümberhindamine // Leukemia & Lymphoma.- 2006.- Vol. 47, N 3.- Lk 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. Euroopa konsensus luuüdi fibroosi klassifitseerimise ja rakulisuse hindamise kohta // Haematologica.- 2005.- Vol. 90, nr 8.- Lk 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Müeloproliferatiivsed kasvajad 5 aastat pärast JAK2V617F avastamist: milline on JAK2 inhibiitorravi mõju? // Leukemia ja lümfoom.- 2011.- Vol. 52, nr 7.- Lk 1178-1187.

133. Tororgano G., Mandelli C., Massaro P. jt. Gastroduodenaalsed kahjustused polütsüteemia vera korral: Helicobacter pylori sagedus ja roll // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 117, N1-P 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Trombotsüütide ja punaliblede osalus seinamaali trombogeneesis // New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals.- 1983.- Vol. 416, N 1.- Lk 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Laboratory Evaluation of Hypercoagulability With Venous or Arterial Thrombosis // Archives of Pathology & Laboratory Medicine.-2002.- Vol. 126, nr 11.- Lk 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Erythromelalgia: A Pathognomonic Microvascular Thrombotic Complication in Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, nr 04.- Lk 357-363.

137. Vannucchi A. M. Kuidas ma ravin verat polütsüteemiat // Blood.- 2014.-Vol. 124, nr 22.- Lk 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Müelofibroosi juhtimine // ASH Education Program Book 2011.- 2011.- Lk 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. jt. Kõrge riskiga polütsüteemia vera patsientide prospektiivne tuvastamine JAK2V617F alleelikoormuse põhjal // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, nr 9.- Lk 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. jt. JAK2V617F esinemise või alleelikoormuse kliinilised korrelatsioonid müeloproliferatiivsetes neoplasmides: kriitiline ümberhindamine // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, nr 7.- Lk 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Philadelphia-negatiivsete müeloproliferatiivsete häirete molekulaarne patofüsioloogia: väljaspool JAK2 ja MPL mutatsioone // Haematologica.- 2008.- Vol. 93, nr 7.- Lk 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. jt. Epigeneetiline teraapia müeloproliferatiivsetes neoplasmides: tõendid ja perspektiivid // Journal of Cellular and Molecular Medicine.- 2009.- Vol. 13, nr 8a.- Lk 1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. jt. Homosügootse JAK2V617F mutatsiooni kliiniline profiil polütsüteemia vera või essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 3.- Lk 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie extreme et persistante // CR Soc Biol (Pariis).- 1892.- N 44.- Lk 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) müeloidsete neoplasmide klassifikatsioon.- 2002.- Vol. 100.- Lk 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. jt. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) müeloidsete kasvajate ja ägeda leukeemia klassifikatsiooni 2008. aasta läbivaatamine: põhjendus ja olulised muudatused // Blood.- 2009.- Vol. 114, nr 5.- Lk 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. Ruksolitiniibi efektiivsus hematokriti kontrolli järgi Polycythemia Vera patsientidel: RESPONSE Trial analüüs // Blood.- 2014.- Vol. 124, nr 21.- Lk 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. jt. 2. faasi uuring ruksolitiniibi, suukaudse JAK1 ja JAK2 inhibiitori kohta kaugelearenenud vera polütsüteemiaga patsientidel, kes ei allu hüdroksüuureale või ei talu seda // Cancer.- 2014.- Vol. 120, N 4.- Lk 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Griesshammer M., Masszi T. Ruksolitiniibi (RUX) prospektiivse randomiseeritud avatud faasi 3 uuringu tulemused polütsüteemia vera (PV) patsientidel, kes on resistentsed või talumatud hüdroksüuurea (HU): RESPONSE uuring // J Clin Oncol.- 2014.- Vol. 32, N 5s.- abstr. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Tserebraalne verevool ja vere viskoossus patsientidel, kellel on hüpoksilisest kopsuhaigusest sekundaarne polütsüteemia // BMJ - 1981.- Vol. 283, nr 6293.- Lk 689-692.

151. Wehmeier A., ​​Fricke S., Scharf R. E. jt. Müeloproliferatiivsete häirete kliinilise kuluga seotud hemostaatiliste parameetrite perspektiivuuring // European Journal of Hematology.- 1990.- Vol. 45, nr 4.- Lk 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Säilituskogumi puudulikkuse heterogeensus: uuringud graanulitega seotud ainete kohta 18 patsiendil, sealhulgas alfa-graanulite, trombotsüütide faktori 4, beeta-tromboglobuliini ja trombotsüütide kasvufaktori puudulikkusega variandid // Blood.-1979.- Vol. 54.- Lk 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruksolitiniib: müelofibroosiga patsientide pikaajaline juhtimine ja müeloproliferatiivsete kasvajate ravi tulevikusuunad // Current Hematologic Malignancy Reports.- 2014.- Vol. 9, nr 4.- Lk 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. jt. Januse kinaasid (Jaks) // Genoomibioloogia.- 2004.- Vol. 5, nr 12.- Lk 253.

155. Zhou Y.-J., Chen M., Cusack N. A. et al. FERM-i domeenimutatsioonide ootamatud mõjud Jak3 katalüütilisele aktiivsusele // Molecular Cell.- 2002.- Vol. 8, nr 5.- Lk 959-969.

Healoomulise kuluga. Patoloogiat iseloomustab punaste vereliblede kontsentratsiooni suurenemine vereringes, mis põhjustab palju negatiivseid sümptomeid. Haiguse ravi on üsna keeruline, see seisneb punase luuüdi funktsiooni normaliseerimises, vere koostise parandamises. Ilma korraliku ravita tekivad patsiendil rasked tüsistused, mis sageli ei sobi kokku eluga.

Arengumehhanism

Erütreemia ajal organismis suureneb punaste vereliblede – vastavalt erütrotsüütide – tootmine, suureneb hemoglobiini hulk. Erütrotsüüte sünteesivad punase luuüdi kuded. Selle protsessi vajalik tingimus on hormooni erütropoetiini osalemine, mida toodavad neeru- ja maksarakud. Primaarne või tõeline polütsüteemia on selle hormooni tootmise rikkumise tagajärg, see on patsientidel väga haruldane. Sel juhul moodustub luuüdis healoomuline kasvaja, kus peamiseks katalüsaatoriks on ebaküpsete punaste vereliblede kiire paljunemine.

Erinevalt esmasest vormist põhjustavad sekundaarset erütreemiat inimestel mitmesugused patoloogiad, mida iseloomustab vere paksenemine.

Haiguse põhjused

Tõeline Wakezi tõbi on haruldane liik, mida saab edasi anda autosomaalse retsessiivse pärimise mustriga. See tähendab, et punaste vereliblede tootmise rikkumine toimub tingimusel, et lapsele edastatakse üks retsessiivne geen emalt ja isalt. Samal ajal on kasvaja kasv seotud rakkude tootmisega, mis ei vasta suuruselt ja kujult normaalsetele erütrotsüütidele. Need on niinimetatud eellasrakud.

Tekib selliste provotseerivate tegurite mõjul:

• keha dehüdratsioon, mis on põhjustatud tugevast oksendamisest, kõhulahtisusest ja muudest seisunditest;
• hapnikupuudus. See juhtub kõrge kehatemperatuuri, kuuma kliima, mägedes viibimise korral;
• kopsuhaigused (bronhiit, kopsupõletik, emfüseem);
• kopsuresistentsuse suurenemine;
• südamepuudulikkus;
• apnoe sündroom;
• neerude verevarustuse rikkumine;
• kasvajad emakas, neerudes, neerupealistes, maksas.

Hapniku ja vee puudus sunnib keha seda puudujääki kompenseerima, suurendades punaste vereliblede sünteesi. Samal ajal jätkavad erütrotsüüdid oma funktsioonide täielikku täitmist, nende suurus ja kuju vastavad normile. Hormooni erütropoetiini suurenenud tootmise põhjused on ka neerutsüstid, pikaajaline suitsetamine ja mõned muud tegurid.

Kopsu- ja südamehaigused on muutumas sekundaarse erütreemia tavaliseks põhjuseks

Tähtis! Wakezi tõbi on hematopoeetilise koe kasvajahaigus, mis areneb erütropoeesi tüvirakkude tasemel.

Arengu etapid

Polütsüteemia nähud ei ilmne kohe. Ülaltoodud ilmingud võivad areneda aastate jooksul. Patoloogial on kolm etappi.

Esimene aste

Sageli pole selles etapis patsient isegi teadlik haiguse arengust. Üldine tervis on normaalne. Sümptomid on kerged või puuduvad. Sageli avastatakse vere koostise rikkumine juhuslikult ennetava arstliku läbivaatuse käigus või muul põhjusel haiglasse minnes. Selle etapi kogukestus on ligikaudu 5 aastat.

Kõigi sümptomite ägenemise periood

See periood toimub kahes etapis. Esimesel juhul põrna müeloidne metaplaasia puudub, kuid Wakezi tõve kliiniline pilt on selgelt nähtav. Kestus on 10 kuni 15 aastat.

Teist etappi iseloomustab põrna väljendunud müeloidne metaplaasia, mille suurus suureneb oluliselt. Lisaks on maksa suurenemine, kõigi erütreemia sümptomite ägenemine.

terminali etapp

Patoloogia pahaloomulise käigu ilmingud on olemas. Inimene kaebab valu ja ebamugavustunnet kogu kehas. Leukeemia areneb pärast rakkude diferentseerumisvõime kaotust, mille tagajärjel erütreemia muutub ägedaks leukeemiaks.

See etapp on väga raske. On selliseid rikkumisi:

• raske verejooks;
• tõsised nakkus- ja põletikulised protsessid;
• põrna rebend;
• maksapuudulikkus ja teised.

Immuunkaitse tugeva languse tõttu muutub arenevate haiguste ravi raskeks või võimatuks. Kõige sagedamini on polütsüteemia surmav.

Erütreemia vastsündinutel

Wakezi tõbi vastsündinutel on kõige sagedamini seotud hüpoksiaga, samas kui hapnikupuudus võib tekkida nii emakas kui ka pärast sündi. Me räägime emakasisesest hüpoksiast selliste seisundite tekkega:

• looteplatsenta puudulikkus;
• platsenta veresoonte patoloogia;
• tuberkuloos;
• suitsetamine raseduse ajal;
• südamedefektid rasedal naisel;
• nabanööri hiline ligeerimine, mis põhjustab lapse hüpervoleemiat.

Patoloogia on sageli kaasasündinud

Pärast lapse sündi võib registreerida polütsüteemia juhtumeid, mis on tingitud südame ja veresoonte, kopsuaparaadi häiretest ning neeru- ja maksahaigustest.

Tähtis! Mõnikord jäävad imikute haiguse põhjused ebaselgeks. Sellistel juhtudel on ravi suunatud punase luuüdi talitluse taastamisele ja vereloome parandamisele.

Onkoloogia või mitte

Erütreemia on üsna haruldane haigus, mis mõjutab peamiselt vanemaid mehi, seda diagnoositakse erinevates vanuserühmades ja isegi vastsündinutel. Sagedamini räägime patoloogia sekundaarsest vormist, mis on põhjustatud erinevatel põhjustel.

Kui nad kuulevad leukeemia diagnoosi, mõistab enamik patsiente seda kui verevähki. On see nii? Fakt on see, et polütsüteemia on healoomuline ja alles aastate jooksul muutub pahaloomuliseks, kuid see pole veel kõik. Vähihaigused hõlmavad epiteeli kudede kasvajaid ja erütreemia on vereloome koe kasvaja.

Seisundi progresseerumine sõltub alati pakutavast ravist ja organismi individuaalsetest omadustest.

Kuidas patoloogia areneb?

Wakezi haigust iseloomustab selline peamine sümptom nagu "rohke sündroom". See mõiste hõlmab seisundit, mille korral kõigi moodustunud elementide hulk veres suureneb. Selle tulemusena on patsiendil järgmised sümptomid:

• peavalud, mis vahelduvad pearinglusega;
• nahasügelus, mis tekib nuumrakkude poolt toodetud histamiini ja prostaglandiinide suurenenud sünteesi tõttu. Mõnikord on sügelus väga tugev, seda on üsna raske taluda, kehale tekivad kriimud, sageli liitub bakteriaalne infektsioon. Sageli süveneb sügelus kokkupuutel veega või muude ärritavate ainetega;
• erütromelalgia - põletav äge valu sõrmeotste piirkonnas, millega kaasneb käte tugev punetus või nende sinine, turse;
• valu kätes ja jalgades;
• perioodilised lööbed kehal urtikaaria kujul.

Lisaks kannatab inimene kroonilise väsimuse, unekvaliteedi halvenemise, suurenenud higistamise, mälu- ja tähelepanukontsentratsiooni vähenemise, kuulmis- ja nägemishäirete all.

Patoloogia edasise arenguga täheldatakse uute märkide arengut. Kapillaaride laienemise tõttu ilmneb näonaha ja suu limaskesta punetus. Sageli on südame piirkonnas valu tunded, mis on sarnased stenokardia sümptomitega. See juhtub põrna suuruse suurenemise tõttu elundi suurenenud koormuse tõttu. Lõppude lõpuks täidab just tema trombotsüütide ja erütrotsüütide depoo funktsiooni. Lisaks põrnale suureneb ka maksa suurus.

Sügelev nahk on polütsüteemia tavaline sümptom.

Teine iseloomulik sümptom on urineerimisraskused ja valu nimmepiirkonnas. Seda seletatakse uroliitse diateesi arenguga, mis tekib vere koostise rikkumise tõttu.

Luuüdi kasvu tõttu kurdavad patsiendid sageli liigesevalu, diagnoositakse podagra. Haiguse ilminguteks on ka soole- ja ninaverejooks.

Anumate küljelt on kalduvus tromboosi, veenilaiendite, tromboflebiidi tekkeks. Vähem levinud on koronaararterite tromboos ja selline kohutav tüsistus nagu müokardiinfarkt.

Peaaegu 50% juhtudest täheldatakse püsivat arteriaalset hüpertensiooni. Patsient kannatab sagedaste viirus- ja bakteriaalsete infektsioonide all, mis on seletatav immunoloogiliste reaktsioonide pärssimisega erütrotsüütide poolt, mis hakkavad käituma supressoridena.

Tähtis! Erütreemia peamine oht on ajuvereringe rikkumine, mis sageli põhjustab insulti.

Diagnostika

Tõeline polütsüteemia diagnoositakse laboris erinevate testide abil. Need sisaldavad:

• üldine vereanalüüs. Samal ajal leitakse erütrotsüütide ja hemoglobiini kontsentratsiooni märkimisväärne tõus. Mõnikord jõuab punaste vereliblede arv 500-1000 x 10 9 / l. Erütrotsüütide settimise määr patoloogia tõelises vormis on alati langetatud, sageli väheneb see nullini;
• vere keemia. See uuring võimaldab teil määrata kusihappe ja fosfataasi taset. See on iseloomulik Wakezi tõvele, mis näitab podagra arengut, mis areneb erütreemia tüsistusena;
• radioloogiline uurimismeetod. See meetod kasutab radioaktiivset kroomi, et tuvastada ringlevate punaste vereliblede arvu suurenemist;
• trepanobiopsia või niudeluu materjali histoloogiline hindamine. Meetodit iseloomustab hea infosisu, just tema kinnitab sageli polütsüteemia diagnoosi;
• rinnaku punktsioon. See analüüs viiakse läbi rinnaku luuüdi uurimisel. Samal ajal tuvastatakse kõigi mikroobide hüperplaasia, domineerivad megakarüotsüütilised ja punased.

Vereanalüüsid aitavad diagnoosi panna.

Diagnoosi ajal leitakse sageli punaste vereliblede normaalne suurus, see tähendab, et nad ei muuda oma kuju ja suurust. Patoloogia raskusaste määrab trombotsüütide kontsentratsioon veres. Arvatakse, et mida rohkem neid, seda raskem on haigus.

Tähtis! Lisaks vere ja luuüdi laboratoorsetele uuringutele peab patsient diagnoosi panemiseks läbima kõhuõõne organite ultraheliuuringu, kus uuringu objektiks on maksa ja põrna suurenemine.

Ravi meetodid

Erütreemia ravi taktika valimiseks on vaja täpselt kindlaks teha, milline haigus oli algpõhjus. Lisaks on oluline välja selgitada, kas polütsüteemia on esmane või sekundaarne. Selleks viiakse läbi vajalikud laboriuuringud.

Tõeline erütreemia vajab luuüdi kasvajate ravi ja sekundaarne tüüp nõuab vabanemist algpõhjusest, st haigusest, mis põhjustas vere koostise rikkumise.

Tõelise erütreemia korral nõuab ravi arstidelt suuri jõupingutusi, mis hõlmab kasvajate kõrvaldamist luuüdis ja nende taasilmumise vältimist. Siin mängib olulist rolli patsiendi vanus, tema individuaalsed omadused, kaasnevad patoloogiad. Eakate jaoks ei ole kõik ravimid lubatud, mis raskendab oluliselt raviprotsessi.

Tõhus ravimeetod on vere hüübimine. Seansi ajal väheneb veremaht ligikaudu 500 ml võrra. See võimaldab teil vähendada trombotsüütide kontsentratsiooni, vedeldada verd.

Raviks kasutatakse sageli tsütofereesi. See meetod võimaldab teil verd filtreerida. Patsiendile süstitakse ühte ja teise käsivarre 2 kateetrit, ühe kaudu siseneb veri spetsiaalsesse aparaati ja teise kaudu naaseb puhastatud olekus. Istungid toimuvad ülepäeviti.

Ravi meetod valitakse, võttes arvesse haiguse tüüpi ja selle kulgu tõsidust.

Sekundaarset Wakezi haigust ravitakse polütsüteemia põhjustanud patoloogiast vabanemisega. See on reeglina kopsude, südame, dehüdratsiooni ja nii edasi toimimise rikkumine.

Dieedi roll

Motoorse aktiivsuse normaliseerimine ja toitumine on luuüdi haiguste ravis olulised aspektid. Patsient peab loobuma intensiivsest füüsilisest pingutusest, tagama endale kvaliteetse puhkuse ja une.

Esialgsel etapil määratakse patsiendile dieet, mis välistab vereloomet soodustavad tooted. Need sisaldavad:

• maks;
• rasvaste sortide merekala;
• brokkoli;
• tsitruselised;
• õunad;
• peet;
• granaatõun;
• avokaado;
• pähklid.

Haiguse edasise arenguga määrab arst tavaliselt patsiendile tabeli number 6. See dieet seisneb kala, liha, kaunviljade ja oblikhapet sisaldavate roogade täielikus tagasilükkamises. Tavaliselt on see tabel näidustatud podagra ja mõne muu haiguse korral.

Tähtis! Pärast haiglaravi läbimist peab inimene järgima spetsialisti juhiseid ja kodus, regulaarselt läbima arstlikke läbivaatusi.

Ärahoidmine

Ennetamine ei mõjuta tõelise erütreemia teket, kuna patoloogia on kaasasündinud. Haiguse sekundaarse tüübi vältimiseks tuleb järgida järgmisi meetmeid:

• keelduda halbadest harjumustest;
• juua palju vedelikku, et vältida keha dehüdratsiooni;
• ravida ägedaid ja kroonilisi haigusi õigeaegselt;
• teostada kontrolli kehakaalu üle, vältida liigset kaalu;
• pühendage piisavalt aega füüsilisele tegevusele, mis tagab normaalsed ainevahetusprotsessid;
• võtke ravimeid ainult vastavalt spetsialisti ettekirjutusele;
• söö õigesti, väldi rämpstoitu.

Parim ennetustöö on tervislik eluviis

Need lihtsad reeglid aitavad hoida keha heas vormis, vältida paljusid ohtlikke tüsistusi ja Wakezi tõve arengut.

Kas traditsiooniline ravi aitab?

Paljud polütsüteemiaga patsiendid on huvitatud küsimusest, kas rahvapäraste retseptide abil on võimalik vere koostist parandada? Fakt on see, et Wakezi tõbi on tõsine patoloogia ja ilma õigeaegse arstiabita on alternatiivsed meetodid täiesti ebaefektiivsed. Medikamentoosse ravi põhieesmärk on maksimeerida remissiooniperioodi ja lükata edasi erütreemia üleminekut kolmandasse etappi.

Isegi tuulevaikuse korral peab patsient meeles pidama, et patoloogia võib igal ajal taastuda, ja tegema kõik endast oleneva, et seda protsessi vältida. Kogu oma elu jooksul on ta kohustatud olema meditsiinilise kontrolli all, arutama oma seisundit raviarstiga ja läbima kõik vajalikud testid.

Rahvameditsiinis on tõepoolest palju retsepte, mille eesmärk on parandada vere koostist, kuid neid ei tohiks kasutada hemoglobiini suurendamiseks ja vere vedeldamiseks. Ravimtaimi, mis võiksid patoloogia kulgu aeglustada, pole siiani leitud. Seetõttu ei tohiks te oma tervisega riskida ja ise ravida.

Patsiendi prognoos

Wakezi tõbi on keeruline haigus ja punase luuüdi funktsiooni taastamiseks on vaja teatud teadmisi, mis on ainult arstidel. Hematopoeetilist süsteemi on vaja pädevalt mõjutada, ainult õigete ravimite valiku abil. Kõigi reeglite ja õigeaegse ravi korral on patsiendi prognoos üsna soodne ja kolmas etapp võib mitu aastat edasi lükata.