Kilpnäärmehormoonide toimemehhanism sihtrakkudele
T3 ja T4 hormoonid on rasvlahustuvad hormoonid, mis transporditakse läbi membraani sihtraku tsütoplasmasse (1. samm) ja seonduvad tuumas kilpnäärme retseptoritega (2. samm). Moodustunud GR-kompleks interakteerub DNA-ga (etapp 3), stimuleerib transkriptsiooniprotsesse - mRNA moodustumist (4. etapp) ja sellest tulenevalt uute valkude sünteesi ribosoomidel (5. etapp), mis viib funktsiooni muutumiseni. sihtraku (samm 6) (joonis 6.13).
Kilpnäärmehormoonide roll kasvu, vaimse arengu ja ainevahetuse protsessides
Hormoonide mõju kasvule. Kilpnäärmehormoonid kasvuhormooni ja somatomediinide (IGF-I) sünergistidena stimuleerivad füsioloogilistes kontsentratsioonides skeleti kasvu ja arengut, võimendades valkude sünteesi sihtrakkudes, sealhulgas kondrotsüütides ja skeletilihastes.
Hormoonid soodustavad ka luude luustumist - epifüüsi kasvuplaatide sulgemist. Kui need on puudulikud, ei sulgu kasvuplaadid pikka aega ja luude areng jääb kronoloogilisest vanusest maha.
Hormoonide mõju kesknärvisüsteemile. Kesknärvisüsteemi arendamine lastel pärast sündi toimub kohustusliku osavõtuga
RIIS. 6.13. Kilpnäärmehormoonide toimemehhanismi skeem ja nende peamised mõjud organismi funktsioonidele. 1-6 - hormooni reaktsiooni järjestus tuuma struktuuridega ja uute valkude sünteesi süsteem
kilpnäärme hormoonid. Need soodustavad aju neuronite protsesside müeliniseerumist ja hargnemist ning vaimsete funktsioonide arengut. Suurim mõju avaldub ajukoorele, basaalganglionidele ja spiraalile. Kilpnäärmehormoonide puudumisel perinataalsel perioodil tekib vaimne alaareng - kretinism. Pärast sündi on väga lühike periood, mil hormoonasendusravi võib soodustada normaalset vaimset arengut. Seetõttu on oluline enne lapse sündi kindlaks teha hormoonide puudused.
Täiskasvanutel säilivad normaalsed vaimsed funktsioonid, mälu ja refleksreaktsioonide kiirus kilpnäärmehormoonide otsesel ja kaudsel osalusel - kesknärvisüsteemi neuronite adrenergiliste retseptorite arvu suurenemise tõttu.
Inimesed, kellel on kilpnäärmehormoonide liig, muutuvad ärrituvaks, rahutuks ja mõtteprotsesside kiirus kiireneb. Kilpnäärmeprotsesside puudulikkusega inimestel aeglustuvad mõtteprotsessid, halveneb mälu, väheneb refleksreaktsioonide kiirus.
Hormoonide mõju ainevahetuse kiirusele. Ainevahetuse intensiivsus puhkeolekus hormoonide mõjul suureneb, see on eriti märgatav kilpnäärmehormoonide ülemääraste tingimustes. Ainevahetuse kiirus suureneb peaaegu kõigis sihtrakkudes, välja arvatud aju, munandid, lümfisõlmed, põrn ja adenohüpofüüs. Suurendab hapniku imendumist ja soojuse teket.
Ainevahetuskiiruse suurenemine kilpnäärme hormoonide mõjul võib põhineda nende mõjul rakumembraanides paikneva raku ensüümvalgu - naatriumkaalium-ATPaasi sünteesile. Naatrium-kaaliumpumpade intensiivne töö omakorda tõstab ainevahetuse kiirust.
Hormoonide mõju süsivesikute ainevahetusele. Füsioloogilises kontsentratsioonis olevad kilpnäärmehormoonid võimendavad insuliini toimet ning soodustavad glükogeneesi ja glükoosi kasutamist.
Kui hormoonide kontsentratsioon suureneb (stressi ajal või farmakoloogiliste vahenditega), tekib võimendamise tõttu hüperglükeemia. glükogenolüüs, põhjustatud adrenaliinist. Kasvav glükoneogenees, glükoosi oksüdatsioon ja imendumine soolestikus sekundaarse aktiivse transpordi teel.
Hormoonide mõju valkude ainevahetusele. Kilpnäärmehormoonid füsioloogilises kontsentratsioonis omavad anaboolset toimet – stimuleerivad valgusünteesi, kõrges kontsentratsioonis aga põhjustavad nende katabolismi.
Hormoonide mõju rasvade ainevahetusele. Kilpnäärmehormoonid stimuleerivad kõiki rasvade ainevahetuse aspekte – lipiidide sünteesi, mobilisatsiooni ja kasutamist. Nende kontsentratsiooni suurenemine toob kaasa lipolüüs- triglütseriidide, fosfolipiidide kontsentratsiooni langus veres ning vabade rasvhapete ja glütserooli sisalduse suurenemine. Hormoonide mõjul suureneb madala tihedusega lipoproteiini (LDL) retseptorite arv ja väheneb kolesterooli retseptorite arv maksas. See toob kaasa vabanemise suurenemise kolesterooli organismist, vähendades selle taset veres.
Rasvlahustuvate vitamiinide ainevahetust mõjutavad ka kilpnäärmehormoonid – need on vajalikud A-vitamiini sünteesiks karoteenist ja selle muundumiseks retineeniks.
Hormoonide mõju autonoomsele närvisüsteemile seisneb selles, et sihtrakkudes suureneb kilpnäärme hormoonide mõjul sünteesitavate beeta-adrenergiliste retseptorite arv, mis toob kaasa katehhoolamiinide suurenenud toime efektorrakkudes.
Hormoonide mõju vistseraalsele süsteemile. Vereringe. Südame löögisagedus kiireneb β-adrenergiliste retseptorite arvu suurenemise tõttu südamestimulaatoris ja katehhoolamiinide suurenenud toime tõttu; kontraktsioonijõud - suureneb kõrge ATPaasi aktiivsusega kardiomüotsüütides α-müosiini raskete ahelate kogumi suurenemise tulemusena.
Hingamissüsteem. Kopsude ventilatsioon süveneb, mis on adaptiivne reaktsioon hapniku imendumise suurenemisele koos ainevahetuse kiiruse suurenemisega.
Hormoonide biokeemia, V.250599
Inimkeha eksisteerib ühtse tervikuna tänu sisemiste seoste süsteemile, mis tagab informatsiooni ülekande ühest rakust teise samas koes või erinevate kudede vahel. Ilma selle süsteemita on homöostaasi säilitamine võimatu. Mitmerakuliste elusorganismide rakkudevahelises teabevahetuses osalevad kolm süsteemi: KESKNÄRVISÜSTEEM (KNS), ENDOKRIINSÜSTEEM (ENDOKRIINSÜSTEEM) ja IMMUUNSÜSTEEM.
Teabe edastamise meetodid kõigis nendes süsteemides on keemilised. SIGNAAL-molekulid võivad olla teabe edastamise vahendajad.
Need signaalmolekulid hõlmavad nelja ainete rühma: ENDOGEENSED BIOLOOGILISELT AKTIIVSED AINED (immuunvastuse vahendajad, kasvufaktorid jne), NEUROMEEDIAATORID, ANTIKEHAD (immunoglobuliinid) ja HORMOONID.
B I O C H I M I A G O R M O N O V
HORMOONID on bioloogiliselt aktiivsed ained, mida sünteesitakse väikestes kogustes endokriinsüsteemi spetsialiseeritud rakkudes ja mis viiakse ringlevate vedelike (näiteks vere) kaudu sihtrakkudesse, kus nad avaldavad oma reguleerivat toimet.
Hormoonidel, nagu ka teistel signaalmolekulidel, on mõned ühised omadused.
^ HORMOONIDE ÜLDOMADUSED.
1) vabanevad neid tootvatest rakkudest rakuvälisesse ruumi;
2) ei ole rakkude struktuurikomponendid ja neid ei kasutata energiaallikana.
3) on võimelised spetsiifiliselt suhtlema rakkudega, millel on antud hormooni retseptorid.
4) on väga kõrge bioloogilise aktiivsusega – mõjuvad rakkudele efektiivselt väga madalates kontsentratsioonides (umbes 10 -6 - 10 -11 mol/l).
^ HORMOONIDE TOIMEMEHHANISMID.
Hormoonidel on mõju sihtrakkudele.
SIHTRAKUD on rakud, mis interakteeruvad spetsiifiliselt hormoonidega spetsiaalsete retseptorvalkude abil. Need retseptorvalgud paiknevad raku välismembraanil ehk tsütoplasmas või raku tuumamembraanil ja teistel organellidel.
^ HORMOONIST SIHTRAKULE SIGNAALI EDASTAMISE BIOKEEMILISED MEHHANISMID.
Iga retseptorvalk koosneb vähemalt kahest domeenist (piirkonnast), millel on kaks funktsiooni:
- hormooni "äratundmine";
Vastuvõetud signaali teisendamine ja edastamine rakku.
Kuidas tunneb retseptorvalk ära hormoonmolekuli, millega ta võib suhelda?
Üks retseptorvalgu domeenidest sisaldab piirkonda, mis on signaalmolekuli mõne osaga komplementaarne. Retseptori signaalmolekuliga seondumise protsess sarnaneb ensüümi-substraadi kompleksi moodustumise protsessiga ja seda saab määrata afiinsuskonstandi väärtusega.
Enamikku retseptoreid ei ole piisavalt uuritud, kuna nende eraldamine ja puhastamine on väga rasked ning igat tüüpi retseptorite sisaldus rakkudes on väga madal. Kuid on teada, et hormoonid suhtlevad oma retseptoritega füüsikaliste ja keemiliste vahendite kaudu. Hormooni molekuli ja retseptori vahel tekivad elektrostaatilised ja hüdrofoobsed vastasmõjud. Kui retseptor seondub hormooniga, toimuvad retseptorvalgus konformatsioonilised muutused ja aktiveerub signaalmolekuli kompleks retseptorvalguga. Aktiivses olekus võib see vastusena vastuvõetud signaalile põhjustada spetsiifilisi intratsellulaarseid reaktsioone. Kui retseptorvalkude süntees või võime signaalmolekulidega seonduda on häiritud, tekivad haigused – endokriinsed häired. Selliseid haigusi on kolme tüüpi:
1. Seotud retseptorvalkude ebapiisava sünteesiga.
2. Seotud muutustega retseptori struktuuris - geneetilised defektid.
3. Seotud retseptorvalkude blokeerimisega antikehade poolt.
^ HORMOONIDE TOIMEMEHHANISMID SIHTRAKKUDELE.
Sõltuvalt hormooni struktuurist on interaktsiooni kahte tüüpi. Kui hormoonmolekul on lipofiilne (näiteks steroidhormoonid), võib see tungida läbi sihtrakkude välismembraani lipiidikihi. Kui molekul on suur või polaarne, on selle tungimine rakku võimatu. Seetõttu paiknevad lipofiilsete hormoonide puhul retseptorid sihtrakkude sees ja hüdrofiilsete hormoonide puhul välismembraanis.
Hüdrofiilsete molekulide korral hormonaalsele signaalile rakulise vastuse saamiseks toimib rakusisene signaaliülekande mehhanism. See toimub ainete, mida nimetatakse "TEISEKS VAHENDAJAKS", osalusel. Hormoonimolekulid on väga mitmekesise kujuga, kuid "teised sõnumitoojad" mitte.
Signaali edastamise usaldusväärsuse tagab hormooni väga kõrge afiinsus oma retseptorvalgu suhtes.
Millised on humoraalsete signaalide rakusisese ülekandega seotud vahendajad? Need on tsüklilised nukleotiidid (cAMP ja cGMP), inositooltrifosfaat, kaltsiumi siduv valk – kalmoduliin, kaltsiumiioonid, tsükliliste nukleotiidide sünteesis osalevad ensüümid, aga ka proteiinkinaasid – valkude fosforüülimise ensüümid. Kõik need ained osalevad sihtrakkude üksikute ensüümsüsteemide aktiivsuse reguleerimises.
Uurime üksikasjalikumalt hormoonide ja rakusiseste vahendajate toimemehhanisme. Membraani toimemehhanismiga signaalimolekulidelt signaali sihtrakkudele edastamiseks on kaks peamist viisi:
^ 1. ADENÜÜLTSÜKLAASI (VÕI GUANÜÜLTSÜKLAASI) SÜSTEEMID
2. FOSFOINOSITIIDI MEHANISM
ADENÜLAATTSÜKLAASI SÜSTEEM.
Peamised komponendid: membraani retseptori valk, G-valk, adenülaattsüklaasi ensüüm, guanosiintrifosfaat, proteiinkinaasid.
Lisaks on adenülaattsüklaasi süsteemi normaalseks toimimiseks vajalik ATP.
Adenülaattsüklaasi süsteemi diagramm on näidatud joonisel:
Nagu jooniselt näha, on rakumembraani sisse ehitatud retseptorvalk G-proteiin, mille kõrval asuvad GTP ja ensüüm (adenülaattsüklaas).
Kuni hormooni toimimiseni on need komponendid dissotsieerunud olekus ja pärast signaalmolekuli kompleksi moodustumist retseptorvalguga toimuvad muutused G-valgu konformatsioonis. Selle tulemusena omandab üks G-valgu alaühikutest võime seonduda GTP-ga.
G-valgu-GTP kompleks aktiveerib adenülaattsüklaasi. Adenülaattsüklaas hakkab aktiivselt muundama ATP molekule c-AMP-ks.
C-AMP-l on võime aktiveerida spetsiaalseid ensüüme - proteiinkinaase, mis katalüüsivad ATP osalusel erinevate valkude fosforüülimisreaktsioone. Sel juhul sisalduvad valgu molekulides fosforhappejäägid. Selle fosforüülimisprotsessi peamine tulemus on fosforüülitud valgu aktiivsuse muutus. Erinevat tüüpi rakkudes fosforüülivad erineva funktsionaalse aktiivsusega valgud adenülaattsüklaasi süsteemi aktiveerimise tulemusena. Näiteks võivad need olla ensüümid, tuumavalgud, membraanivalgud. Fosforüülimisreaktsiooni tulemusena võivad valgud muutuda funktsionaalselt aktiivseks või inaktiivseks.
Sellised protsessid põhjustavad muutusi sihtrakus toimuvate biokeemiliste protsesside kiiruses.
Adenülaattsüklaasi süsteemi aktiveerimine kestab väga lühikest aega, kuna G-valk hakkab pärast adenülaattsüklaasiga seondumist avaldama GTPaasi aktiivsust. Pärast GTP hüdrolüüsi taastab G-valk oma konformatsiooni ja lakkab adenülaattsüklaasi aktiveerimast. Selle tulemusena cAMP moodustumise reaktsioon peatub.
Lisaks adenülaattsüklaasi süsteemis osalejatele sisaldavad mõned sihtrakud G-valguga seotud retseptorvalke, mis põhjustavad adenülaattsüklaasi inhibeerimist. Sel juhul inhibeerib GTP-G valgukompleks adenülaattsüklaasi.
Kui cAMP moodustumine peatub, ei peatu fosforüülimisreaktsioonid rakus kohe: seni, kuni cAMP molekulid eksisteerivad, jätkub proteiinkinaaside aktiveerimise protsess. cAMP toime peatamiseks on rakkudes spetsiaalne ensüüm - fosfodiesteraas, mis katalüüsib 3,5"-tsüklo-AMP hüdrolüüsi reaktsiooni AMP-ks.
Mõned ained, millel on fosfodiesteraasi pärssiv toime (näiteks alkaloidid kofeiin, teofülliin), aitavad säilitada ja tõsta tsüklo-AMP kontsentratsiooni rakus. Nende ainete mõjul organismis pikeneb adenülaattsüklaasi süsteemi aktiveerimise kestus, see tähendab, et hormooni toime suureneb.
Lisaks adenülaattsüklaasi või guanülaattsüklaasi süsteemidele on olemas ka mehhanism teabe edastamiseks sihtraku sees kaltsiumioonide ja inositooltrifosfaadi osalusel.
Inositooltrifosfaat on aine, mis on kompleksse lipiidi - inositoolfosfatiidi derivaat. See moodustub spetsiaalse ensüümi - fosfolipaasi "C" - toimel, mis aktiveeritakse membraani retseptorvalgu intratsellulaarse domeeni konformatsiooniliste muutuste tulemusena.
See ensüüm hüdrolüüsib fosfatidüülinositool-4,5-bisfosfaadi molekulis oleva fosfoestersideme, moodustades diatsüülglütserooli ja inositooltrifosfaadi.
On teada, et diatsüülglütserooli ja inositooltrifosfaadi moodustumine põhjustab ioniseeritud kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemist rakus. See viib paljude kaltsiumist sõltuvate valkude aktiveerimiseni rakus, sealhulgas erinevate proteiinkinaaside aktiveerimiseni. Ja siin, nagu adenülaattsüklaasi süsteemi aktiveerimisel, on rakusiseste signaalide edastamise üks etappe valgu fosforüülimine, mis viib raku füsioloogilise reaktsioonini hormooni toimele.
Spetsiaalne kaltsiumi siduv valk, kalmoduliin, osaleb sihtraku fosfoinositiidi signaaliülekandemehhanismis. See on madala molekulmassiga valk (17 kDa), mis koosneb 30% ulatuses negatiivselt laetud aminohapetest (Glu, Asp) ja on seetõttu võimeline aktiivselt siduma Ca +2. Ühel kalmoduliini molekulil on 4 kaltsiumi siduvat kohta. Pärast interaktsiooni Ca +2-ga tekivad kalmoduliini molekulis konformatsioonilised muutused ja kompleks "Ca +2 -kalmoduliin" muutub võimeliseks reguleerima paljude ensüümide aktiivsust (allosteeriliselt inhibeerima või aktiveerima) - adenülaattsüklaas, fosfodiesteraas, Ca +2, Mg + 2-ATPaas ja mitmesugused proteiinkinaasid.
Erinevates rakkudes, kui kompleks "Ca +2 -kalmoduliin" toimib sama ensüümi isoensüümidele (näiteks erinevat tüüpi adenülaattsüklaasile), täheldatakse mõnel juhul aktiveerumist, teistel aga cAMP moodustumise reaktsiooni pärssimist. täheldatud. Need erinevad mõjud ilmnevad seetõttu, et isoensüümide allosteerilised keskused võivad sisaldada erinevaid aminohapperadikaale ja nende reaktsioon Ca + 2-kalmoduliini kompleksi toimele on erinev.
Seega võib "teise sõnumitoojate" roll hormoonide signaalide edastamisel sihtrakkudes olla:
tsüklilised nukleotiidid (c-AMP ja c-GMP);
Ca ioonid;
kompleks "Ca-kalmoduliin";
Diatsüülglütserool;
Inositooltrifosfaat
Sihtrakkudes sisalduvate hormoonide teabe edastamise mehhanismidel, kasutades loetletud vahendajaid, on ühised tunnused:
1. üks signaali edastamise etappe on valgu fosforüülimine
2. aktiveerimise seiskumine toimub protsessis osalejate endi algatatud spetsiaalsete mehhanismide tulemusena - on negatiivse tagasiside mehhanismid.
Hormoonid on organismi füsioloogiliste funktsioonide peamised humoraalsed regulaatorid, mille omadused, biosünteesi protsessid ja toimemehhanismid on nüüdseks hästi teada.
Märgid, mille poolest hormoonid erinevad teistest signaalmolekulidest:
1. Hormoonide süntees toimub endokriinsüsteemi spetsiaalsetes rakkudes. Sel juhul on hormoonide süntees endokriinsete rakkude põhifunktsioon.
2. Hormoonid erituvad verre, sageli veeni, mõnikord lümfi. Teised signaalmolekulid võivad jõuda sihtrakkudeni ilma ringlevatesse vedelikesse eritumata.
3. Telekriinne efekt (või kaugtoime) – hormoonid toimivad sihtrakkudele, mis asuvad sünteesikohast suurel kaugusel.
Hormoonid on sihtrakkude suhtes väga spetsiifilised ained ja neil on väga kõrge bioloogiline aktiivsus.
^ HORMOONIDE KEEMILINE STRUKTUUR.
Hormoonide struktuur on erinev. Praegu on erinevatest hulkrakselistest organismidest kirjeldatud ja eraldatud umbes 160 erinevat hormooni. Vastavalt nende keemilisele struktuurile võib hormoonid jagada kolme klassi:
1. Valk-peptiidhormoonid;
2. Aminohapete derivaadid;
3. Steroidhormoonid.
Esimesse klassi kuuluvad hüpotalamuse ja hüpofüüsi hormoonid (nendes näärmetes sünteesitakse peptiide ja mõningaid valke), samuti kõhunäärme ja kõrvalkilpnäärme hormoonid ning üks kilpnäärmehormoonidest.
Teise klassi kuuluvad amiinid, mis sünteesitakse neerupealise medullas ja käbinäärmes, samuti joodi sisaldavad kilpnäärmehormoonid.
Kolmas klass on steroidhormoonid, mida sünteesitakse neerupealiste koores ja sugunäärmetes. Steroidid erinevad üksteisest süsinikuaatomite arvu järgi:
C 21 - neerupealiste koore hormoonid ja progesteroon;
C 19 - meessuguhormoonid - androgeenid ja testosteroon;
Alates 18 - naissuguhormoonid - östrogeenid.
Kõigile steroididele on omane steraani südamiku olemasolu, mis on näidatud joonisel.
^ ENDOKRIINSÜSTEEMI TOIMIMISMEHHANISMID.
Endokriinsüsteem on endokriinsete näärmete ja teatud spetsiifiliste endokriinsete rakkude kogum kudedes, mille endokriinne funktsioon ei ole ainus (näiteks kõhunäärmel pole mitte ainult endokriinseid, vaid ka eksokriinseid funktsioone). Iga hormoon on üks selle osalejatest ja kontrollib teatud metaboolseid reaktsioone. Samal ajal on endokriinsüsteemi sees regulatsioonitasemed – mõnel näärmel on võime teisi kontrollida.
^ ENDOKRIINSETE FUNKTSIOONIDE KEHAS RAKENDAMISE ÜLDSKEEM.
See skeem hõlmab endokriinsüsteemi kõrgeimat reguleerimise taset - hüpotalamust ja hüpofüüsi, mis toodavad hormoone, mis ise mõjutavad hormoonide sünteesi ja sekretsiooni protsesse teistes endokriinsetes rakkudes.
Samalt diagrammil on selgelt näha, et hormoonide sünteesi ja sekretsiooni kiirus võib muutuda ka teistest näärmetest pärinevate hormoonide mõjul või mittehormonaalsete metaboliitide stimuleerimise tulemusena.
Samuti näeme negatiivse tagasiside (-) olemasolu - sünteesi ja (või) sekretsiooni pärssimist pärast hormoonide tootmise kiirenemist põhjustanud primaarse teguri kõrvaldamist.
Selle tulemusena hoitakse hormoonisisaldus veres teatud tasemel, mis sõltub organismi funktsionaalsest seisundist.
Lisaks loob keha tavaliselt veres väikese üksikute hormoonide reservi (esitatud diagrammil seda näha ei ole). Sellise reservi olemasolu on võimalik, kuna veres on paljud hormoonid olekus, mis on seotud spetsiaalsete transpordivalkudega. Näiteks türoksiin on seotud türoksiini siduva globuliiniga ja glükokortikosteroidid on seotud valgu transkortiiniga. Selliste hormoonide kaks vormi – transpordivalkudega seotud ja vabad – on veres dünaamilises tasakaalus.
See tähendab, et kui selliste hormoonide vabad vormid hävivad, siis seotud vorm dissotsieerub ja hormooni kontsentratsioon veres püsib suhteliselt konstantsel tasemel. Seega võib hormooni kompleksi transpordivalguga pidada selle hormooni varuks organismis.
Üks olulisemaid küsimusi on küsimus, milliseid muutusi ainevahetusprotsessides täheldatakse hormoonide mõjul. Nimetagem seda jaotist:
^ MÕJUD, MIS ON TÄHELEPANU SIHTRAKKUDES HORMOONIDE MÕJU ALUSEL.
On väga oluline, et hormoonid ei põhjustaks midagi uus metaboolsed reaktsioonid sihtrakus. Nad moodustavad kompleksi ainult retseptorvalguga. Hormonaalse signaali edastamise tulemusena sihtrakus lülituvad rakureaktsioonid, mis annavad rakulise vastuse, sisse või välja.
Sel juhul võib sihtlahus täheldada järgmisi peamisi mõjusid:
1) Muutused üksikute valkude (sh ensüümvalkude) biosünteesi kiiruses;
2) Muutus juba olemasolevate ensüümide aktiivsuses (näiteks fosforüülimise tulemusena - nagu on juba näidatud adenülaattsüklaasi süsteemi näitel;
3) Muutused membraani läbilaskvuses sihtrakkudes üksikute ainete või ioonide puhul (näiteks Ca +2 puhul).
Hormooni äratundmise mehhanismide kohta on juba öeldud - hormoon interakteerub sihtrakuga ainult spetsiaalse retseptorvalgu juuresolekul (retseptorite struktuurist ja nende lokaliseerumisest rakus on juba juttu). Olgu lisatud, et hormooni seondumine retseptoriga sõltub keskkonna füüsikalis-keemilistest parameetritest - pH-st ja erinevate ioonide kontsentratsioonist.
Eriti oluline on retseptorvalgu molekulide arv välismembraanil või sihtraku sees. See muutub sõltuvalt keha füsioloogilisest seisundist, haiguste ajal või ravimite mõjul. See tähendab, et erinevates tingimustes on sihtraku reaktsioon hormooni toimele erinev.
Erinevatel hormoonidel on erinevad füüsikalised ja keemilised omadused ning sellest sõltub teatud hormoonide retseptorite asukoht. Tavapärane on eristada kahte hormoonide ja sihtrakkude vahelise koostoime mehhanismi:
Membraanmehhanism – kui hormoon seondub sihtraku välismembraani pinnal oleva retseptoriga;
Intratsellulaarne mehhanism – kui hormooni retseptor asub raku sees, s.o. tsütoplasmas või intratsellulaarsetel membraanidel.
Membraani toimemehhanismiga hormoonid:
Kõik valgu- ja peptiidhormoonid, samuti amiinid (adrenaliin, norepinefriin);
Intratsellulaarne toimemehhanism on järgmine:
Steroidhormoonid ja aminohapete derivaadid - türoksiin ja trijodotüroniin.
Hormonaalse signaali edastamine rakustruktuuridele toimub ühe mehhanismi kaudu. Näiteks adenülaattsüklaasi süsteemi kaudu või Ca +2 ja fosfoinositiidide osalusel. See kehtib kõigi membraani toimemehhanismiga hormoonide kohta. Kuid rakusisese toimemehhanismiga steroidhormoonid, mis tavaliselt reguleerivad valkude biosünteesi kiirust ja millel on sihtraku tuuma pinnal retseptor, ei vaja rakus täiendavaid vahendajaid.
^ Steroidi retseptori valkude struktuuri tunnused.
Enim uuritud on neerupealiste koore hormoonide retseptor - glükokortikosteroidid (GCS). Sellel valgul on kolm funktsionaalset piirkonda:
1 - hormooniga seondumiseks (C-ots)
2 - DNA-ga seondumiseks (keskne)
3 - antigeenne piirkond, mis on samaaegselt võimeline moduleerima promootori funktsiooni transkriptsiooni ajal (N-ots).
Sellise retseptori iga saidi funktsioonid on nende nimedest selged. Ilmselgelt võimaldab see steroidide retseptori struktuur neil mõjutada transkriptsiooni kiirust rakus. Seda kinnitab tõsiasi, et steroidhormoonide mõjul stimuleeritakse (või inhibeeritakse) teatud valkude biosüntees rakus. Sel juhul täheldatakse mRNA moodustumise kiirenemist (või aeglustumist). Selle tulemusena muutub teatud valkude (sageli ensüümide) sünteesitud molekulide arv ja muutub ainevahetusprotsesside kiirus.
ERINEVATE STRUKTUURIDEGA HORMOONIDE BIOSÜNTEES ja SEKRETSIOON
^ Valk-peptiidhormoonid.
Valgu- ja peptiidhormoonide moodustumisel endokriinsete näärmete rakkudes moodustub polüpeptiid, millel puudub hormonaalne aktiivsus. Kuid selline molekul sisaldab selle hormooni aminohappejärjestust sisaldavat fragmenti (fragmente). Sellist valgumolekuli nimetatakse pre-prohormooniks ja see sisaldab (tavaliselt N-otsas) struktuuri, mida nimetatakse liider- või signaaljärjestuseks (pre-). Seda struktuuri esindavad hüdrofoobsed radikaalid ja see on vajalik selle molekuli liikumiseks ribosoomidest läbi membraanide lipiidkihtide endoplasmaatilise retikulumi (ER) tsisternidesse. Sel juhul eraldatakse molekuli piiratud proteolüüsi tulemusena läbi membraani läbimise ajal liiderjärjestus (eel-) ja prohormoon ilmub ER-i. Seejärel transporditakse prohormoon läbi ER-süsteemi Golgi kompleksi ja siin lõpeb hormooni küpsemine. Jällegi, spetsiifiliste proteinaaside toimel toimuva hüdrolüüsi tulemusena lõhustatakse järelejäänud (N-terminaalne) fragment (pro-sait). Saadud hormoonmolekul, millel on spetsiifiline bioloogiline aktiivsus, siseneb sekretoorsetesse vesiikulitesse ja koguneb kuni sekretsioonini.
Kui hormoone sünteesitakse komplekssetest glükoproteiinivalkudest (näiteks hüpofüüsi folliikuleid stimuleerivatest (FSH) või kilpnääret stimuleerivatest (TSH) hormoonidest), kaasatakse küpsemisprotsessi käigus hormooni struktuuri süsivesikute komponent.
Võib toimuda ka ekstraribosomaalne süntees. Nii sünteesitakse tripeptiid türeotropiini vabastav hormoon (hüpotalamuse hormoon).
^ Hormoonid on aminohapete derivaadid
Türosiinist sünteesitakse neerupealise medulla hormoonid ADRENALIIN ja NORADRENALIIN, samuti JOODIST SISALDAVAD KILPNÄÄREHORMOONID. Adrenaliini ja norepinefriini sünteesi käigus toimub türosiin hüdroksüülimise, dekarboksüülimise ja metüülimise käigus aminohappe metioniini aktiivse vormi osalusel.
Kilpnääre sünteesib joodi sisaldavad hormoonid trijodotüroniini ja türoksiini (tetrajodotüroniini). Sünteesi käigus toimub türosiini fenoolrühma joodimine. Eriti huvitav on joodi metabolism kilpnäärmes. Glükoproteiini türeoglobuliini (TG) molekuli molekulmass on üle 650 kDa. Samal ajal moodustavad umbes 10% TG molekuli massist süsivesikud ja kuni 1% jood. See sõltub joodi kogusest toidus. TG polüpeptiid sisaldab 115 türosiini jääki, mis jooditakse oksüdeeritud joodiga spetsiaalse ensüümi - kilpnäärme peroksidaasi abil. Seda reaktsiooni nimetatakse joodi organiseerimiseks ja see toimub kilpnäärme folliikulites. Selle tulemusena moodustuvad türosiini jääkidest mono- ja dijodotürosiin. Neist ligikaudu 30% jääkidest võib kondenseerumise tulemusena muutuda tri- ja tetrajodotüroniinideks. Kondensatsioon ja jodeerimine toimuvad sama ensüümi - kilpnäärme peroksüdaasi - osalusel. Kilpnäärmehormoonide edasine küpsemine toimub näärmerakkudes - TG imendub rakkudesse endotsütoosi teel ja lüsosoomi sulandumise tulemusena imendunud TG valguga tekib sekundaarne lüsosoom.
Lüsosoomide proteolüütilised ensüümid tagavad TG hüdrolüüsi ning T3 ja T4 moodustumise, mis vabanevad rakuvälisesse ruumi. Ja mono- ja dijodotürosiin dejodeeritakse spetsiaalse ensüümi dejodinaasiga ja joodi saab ümber korraldada. Kilpnäärmehormoonide sünteesi iseloomustab sekretsiooni pärssimise mehhanism vastavalt negatiivse tagasiside tüübile (T 3 ja T 4 pärsivad TSH vabanemist).
^ Steroidhormoonid.
Steroidhormoonid sünteesitakse kolesteroolist (27 süsinikuaatomit) ja kolesterool sünteesitakse atsetüül-CoA-st.
Kolesterool muudetakse steroidhormoonideks järgmiste reaktsioonide tulemusena:
Kõrval radikaalne kõrvaldamine
Täiendavate kõrvalradikaalide moodustumine hüdroksüülimisreaktsiooni tulemusena spetsiaalsete ensüümide monooksügenaaside (hüdroksülaaside) abil - kõige sagedamini 11., 17. ja 21. positsioonis (mõnikord 18.). Steroidhormoonide sünteesi esimeses etapis moodustuvad esmalt prekursorid (pregnenoloon ja progesteroon) ning seejärel teised hormoonid (kortisool, aldosteroon, suguhormoonid). Kortikosteroididest saab moodustada aldosterooni ja mineralokortikoide.
^ HORMOONIDE SEKRETSIOON.
Reguleerib kesknärvisüsteem. Sünteesitud hormoonid kogunevad sekretoorsetes graanulites. Närviimpulsside mõjul või teiste endokriinsete näärmete (troopiliste hormoonide) signaalide mõjul eksotsütoosi tagajärjel toimub degranulatsioon ja hormoon vabaneb verre.
Regulatiivsed mehhanismid tervikuna esitati endokriinse funktsiooni rakendamise mehhanismi skeemis.
^ HORMOONIDE TRANSPORT.
Hormoonide transpordi määrab nende lahustuvus. Hüdrofiilse iseloomuga hormoonid (näiteks valk-peptiidhormoonid) transporditakse veres tavaliselt vabal kujul. Steroidhormoonid ja joodi sisaldavad kilpnäärmehormoonid transporditakse komplekside kujul vereplasma valkudega. Need võivad olla spetsiifilised transportvalgud (transport madala molekulmassiga globuliinid, türoksiini siduv valk; transkortiin, valk, mis transpordib kortikosteroide) ja mittespetsiifiline transport (albumiin).
On juba öeldud, et hormoonide kontsentratsioon vereringes on väga madal. Ja see võib muutuda vastavalt keha füsioloogilisele seisundile. Kui üksikute hormoonide sisaldus väheneb, tekib seisund, mida iseloomustab vastava näärme alatalitlus. Ja vastupidi, hormoonide taseme tõus on hüperfunktsioon.
Hormoonide kontsentratsiooni püsivuse veres tagavad ka hormoonide katabolismi protsessid.
^ HORMONIDE KATABOLISM.
Valk-peptiidhormoonid läbivad proteolüüsi ja lagunevad üksikuteks aminohapeteks. Need aminohapped läbivad täiendavalt deamineerimise, dekarboksüülimise, transamiinimise reaktsioonid ja lagunevad lõppsaadusteks: NH 3, CO 2 ja H 2 O.
Hormoonid – aminohapete derivaadid läbivad oksüdatiivse deaminatsiooni ja edasise oksüdatsiooni CO 2 ja H 2 O. Steroidhormoonid lagunevad erinevalt. Organismil puuduvad ensüümsüsteemid, mis tagaksid nende lagunemise. Mis juhtub nende katabolismi ajal?
Peamiselt toimub külgradikaalide modifitseerimine. Lisatakse täiendavad hüdroksüülrühmad. Hormoonid muutuvad hüdrofiilsemaks. Moodustuvad molekulid, mis esindavad steraani struktuuri, mille ketorühm on 17. positsioonil. Selles vormis erituvad steroidsete suguhormoonide katabolismi produktid uriiniga ja neid nimetatakse 17-KETOSTEROIDIDEKS. Nende koguse määramine uriinis ja veres näitab suguhormoonide sisaldust organismis.
Struktuur
Steroidid on kolesterooli derivaadid.
Naissuguhormoonide struktuur
Süntees
Naissoost hormoonid: östrogeenid sünteesitakse munasarja folliikulites progesteroon- kollases kehas. Androgeenide aromatiseerimise tulemusena võivad adipotsüütides osaliselt tekkida hormoonid.
Steroidhormoonide sünteesi skeem (täielik skeem)
Sünteesi ja sekretsiooni reguleerimine
Aktiveerige: östrogeeni süntees - luteiniseerivad ja folliikuleid stimuleerivad hormoonid, progesterooni süntees - luteiniseeriv hormoon.
Vähendage: suguhormoone negatiivse tagasiside mehhanismi kaudu.
- Tsükli alguses hakkavad mitmed folliikulid vastusena FSH stimulatsioonile suurenema. Siis hakkab üks folliikulitest kiiremini kasvama.
- LH mõjul sünteesivad selle folliikuli granuloosrakud östrogeene, mis pärsivad FSH sekretsiooni ja soodustavad teiste folliikulite taandarengut.
- Östrogeeni järkjärguline kogunemine tsükli keskpaiga suunas stimuleerib FSH ja LH sekretsiooni enne ovulatsiooni.
- LH kontsentratsiooni järsk tõus võib olla tingitud ka progesterooni järkjärgulisest kuhjumisest (sama LH mõjul) ja positiivse tagasiside mehhanismi aktiveerumisest.
- Pärast ovulatsiooni moodustub kollaskeha, mis toodab progesterooni.
- Kõrged steroidide kontsentratsioonid pärsivad gonadotroopsete hormoonide sekretsiooni, mille tagajärjel kollaskeha degenereerub ja steroidide süntees väheneb. See taasaktiveerib FSH sünteesi ja tsükkel kordub.
- Kui rasedus tekib, stimuleerib kollaskeha inimese kooriongonadotropiin, mis hakkab sünteesima kaks nädalat pärast ovulatsiooni. Östrogeeni ja progesterooni kontsentratsioon veres suureneb raseduse ajal kümme korda.
Hormonaalsed muutused menstruaaltsükli ajal
Sihtmärgid ja efektid
Östrogeenid
1. Puberteedieasöstrogeenid aktiveerivad valgu ja nukleiinhapete sünteesi reproduktiivorganites ning tagavad seksuaalomaduste kujunemise: kiirenenud kasvu ja pikkade luude epifüüside sulgumise, määravad rasva jaotumise kehal, naha pigmentatsiooni, stimuleerivad tupe arengut. , munajuhad, emakas, piimanäärmete strooma ja kanalite areng, kaenla- ja häbemekarvade kasv.
2. Täiskasvanud naise kehas:
Biokeemilised mõjud |
Muud efektid |
|
|
Progesteroon
Progesteroon on tsükli teises pooles peamine hormoon ja selle ülesandeks on tagada raseduse algus ja püsimine.
Biokeemilised mõjud |
Muud efektid |
|
|
Patoloogia
Hüpofunktsioon
Kaasasündinud või omandatud sugunäärmete alatalitlus põhjustab paratamatult osteoporoosi. Selle patogenees pole täiesti selge, kuigi on teada, et östrogeenid aeglustavad fertiilses eas naiste luude resorptsiooni.
Hüperfunktsioon
Naised. Edendamine progesteroon võib ilmneda emakaverejooksu ja menstruaaltsükli häiretena. Edendamine östrogeen võib avalduda emakaverejooksuna.
Mehed. Kõrged kontsentratsioonid östrogeen põhjustada suguelundite alaarengut (hüpogonadism), eesnäärme atroofiat ja munandite spermatogeenset epiteeli, naiste rasvumist ja piimanäärmete kasvu.
- < Назад
Steroidhormoonid on suhteliselt lihtsad madala molekulmassiga orgaanilised ühendid. Nende toimemehhanismist teatakse nüüd rohkem kui teiste hormoonide toimest. Steroidhormoonide karkassi moodustavad neli süsivesiniku ringi ning kogu mitmekesisus saavutatakse tänu kõrvalrühmadele - metüül, hüdroksüül jne. Kuigi praeguseks on teada kümneid steroidhormoone ja nende aktiivseid analooge, on nende ühendite koguarv, mis põhimõtteliselt võib eksisteerida, ei ületa kahtesada. See arv selgroogsetel sisaldab aga täiesti erineva toimega hormoone - meessuguhormoone (androsteroonid), naissuguhormoone (östrogeenid), aga ka neerupealiste mittesuguhormoone - kortikosteroide.
Sugusteroidhormoonid selgroogsetel sünteesitakse sugunäärmetes ja nende sünteesi stimuleerivad hüpofüüsi gonadotroopsed hormoonid. Putukavastsetes sünteesivad parathorakaalnäärmed steroidhormooni, ekdüsooni (ekdüsterooni).
Naissugusteroidhormoonide (näiteks östradiooli) toimimise heaks mudeliks on munarakkude munakollase valgu süntees - vitellogeniin kanade maksas või ovalbumiin kanade munajuhas. Vitellogeniini sünteesi alguse uurimiseks kasutatakse sageli kukke või isaseid konni. Tavaliselt neil östrogeene ei ole, vitellogeniini ei sünteesita ja seda kodeeriv geen on ilmselt täiesti passiivne. Östradiooli manustamisel algab selle valgu süntees aga meeste maksas. Lisaks vitellogeniini geenidele aktiveerub ka ribosomaalse RNA transkriptsioon ja uute ribosoomide teke, teiste geenide aktiivsus aga väheneb. Vitellogeniini sünteesitakse intensiivselt uuel mRNA-l ja uutel ribosoomidel ning vabaneb kiiresti vereringesse. Kuna aga isastel munarakke ei ole, püsib see valk vereplasmas kaua.
Östradiooli manustamine noortele kanadele ja isegi tibudele stimuleerib rakkude diferentseerumist nende munajuhades. Osa munajuha epiteelirakke diferentseeruvad östradiooli mõjul näärmerakkudeks, milles aktiveeruvad ovalbumiini geenid. Mõne päeva pärast algab ovalbumiini enda süntees.
Drosophila või Chironomus sääse vastsete süljenäärmetes (selle vastsed on vereussid, akvaariumikalade elussööt) on otse mikroskoobi all näha sulamissteroidhormooni ekdüsooni mõju geenide aktiivsusele. Polüteenkromosoomid on tavalisest palju pikemad ja paksemad ning nende aktiivsed geenid näevad välja nagu kromosoomi paksenemine. Neid nimetatakse poufideks. Juba 5–10 minutit pärast ekdüsooni manustamist vastsetele on näha mitu uut pahvakut (üks Chironomus, kaks Drosophilas). Kuid alles mõne tunni pärast tekib neil mitukümmend uut puhitus, mille välimus on iseloomulik metamorfoosi sattunud vastsele. Võib oletada, et esimesed pahvid on ekdüsooni otsese toime tulemus. Hiljuti, kui manustati radioaktiivset ekdüsooni, näidati, et see kontsentreeriti esimestes aktiveeritud pahvides. Ülejäänud geenide hilisem aktiveerimine ei vaja enam ekdüsooni otsest mõju ja seda reguleerivad tõenäoliselt need geenid, mis aktiveeruvad ekdüsooni poolt esimestel minutitel. Geen-geeni mõjumehhanism on siiani praktiliselt teadmata, kuigi sellised mõjud sobivad hästi paljudesse geeniregulatsiooni skeemidesse. RNA sünteesi inhibiitorid pärsivad teise rea uute manustamiste kaasamist, kuid ei takista esimeste mansettide tekkimist.
Steroidhormoonide toimemehhanismid on nüüdseks hästi uuritud. Need hormoonid sisenevad rakkudesse. Sihtrakkude tsütoplasmas on spetsiifiline retseptorvalk, mis "tunneb ära" hormooni, mille jaoks rakk on pädev, seondub sellega ja moodustab hormoon-retseptori kompleksi. Sellised kompleksid migreeruvad tuuma ja seostuvad ootuspäraselt kromosoomide nende piirkondadega, kus asuvad geenid, mida hormoon nendes rakkudes aktiveerib. Sama steroidhormoon aktiveerib erinevat tüüpi rakkudes erinevaid geene, näiteks östradiool aktiveerib vitellogeniini geene maksas ja ovalbumiini geene munajuhas. Järelikult peavad need rakud erinema kas oma retseptorite või kromosoomide seisundi poolest. Praegu valitseb seisukoht, et erinevat tüüpi rakkude retseptorid on samad. Kui see on nii, siis on kromosoomid erinevad. Eeldatakse, et vastavatel geenidel olevate sihtrakkude tuumades on spetsiaalsed valgud - aktseptorid, millega hormoon-retseptori kompleks võib seostuda ja mingil (veel ebaselgelt) viisil selle geeni aktiveerida.
Hüdrofiilsed hormoonid ei suuda tungida läbi rakumembraani ja seetõttu toimub signaaliülekanne läbi membraani retseptorvalkude.
Neid retseptoreid on kolme tüüpi.
Esimene tüüp on valgud, millel on üks transmembraanne polüpeptiidahel.
Seda tüüpi retseptoritega on seotud hormoonid nagu somatotroopne hormoon, prolaktiin, insuliin ja mitmed hormoonitaolised ained – kasvufaktorid. Kui hormoon ühineb seda tüüpi retseptoriga, toimub selle retseptori tsütoplasmaatilise osa fosforüülimine, mille tulemusena aktiveeruvad ensümaatilise aktiivsusega vahevalgud (mesengerid). See omadus võimaldab messengervalgul tungida raku tuuma ja seal aktiveerida tuumavalgud, mis osalevad vastavate geenide ja mRNA transkriptsioonis. Lõppkokkuvõttes hakkab rakk sünteesima spetsiifilisi valke, mis muudavad selle ainevahetust. Seda mehhanismi illustreeriv diagramm on esitatud joonisel fig. 10.
Riis. 10. Hüdrofiilsete hormoonide toimemehhanism sihtrakule,
millel on esimest tüüpi retseptoreid
Teist tüüpi retseptorid, mis tajuvad hüdrofiilsete hormoonide mõju sihtrakkudele, on niinimetatud "ioonkanali retseptorid". Seda tüüpi retseptorid on valgud, millel on neli transmembraanset fragmenti. Hormooni molekuli ühendamine sellise retseptoriga viib transmembraansete ioonikanalite avanemiseni, mille tõttu elektrolüütide ioonid võivad kontsentratsioonigradienti pidi siseneda raku protoplasmasse. Ühelt poolt võib see viia rakumembraani depolariseerumiseni (näiteks see, mis juhtub skeletilihaste rakkude postsünaptilise membraaniga, kui närvimotoorse kiu kaudu signaal lihasesse edastatakse) ja teisest küljest elektrolüütide ioonid. (näiteks Ca ++) võivad aktiveerida seriini türosiinkinaase ja oma ensümaatilise toime tõttu rakusisestel valkudel põhjustada muutusi raku ainevahetuses.
Seda mehhanismi illustreeriv diagramm on esitatud joonisel fig. üksteist.
Riis. 11. Hüdrofiilsete hormoonide toimemehhanism sihtrakule,
millel on teist tüüpi retseptoreid
Kolmandat tüüpi retseptoreid, mis tajuvad hüdrofiilsete hormoonide mõju sihtrakkudele, määratletakse kui "G-valguga seotud retseptoreid" (lühendatult GPCR-id).
G-retseptorite abil on neurotransmitterite ja neurotransmitterite (adrenaliin, norepinefriin, atsetüülkoliin, serotoniin, histamiin jne), hormoonide ja opioidide (adrenokortikotropiin, somatostatiin, vasopressiin, angiotensiin, gonadotropiin, mõned) ergastatud signaalid kasvufaktorid ja neuropeptides. edastatakse juhtivale rakuseadmele jne). Lisaks edastavad G-retseptorid maitse- ja haistmisretseptorite poolt tajutavaid keemilisi signaale.
G-retseptorid, nagu enamik membraani retseptoreid, koosnevad kolmest osast: rakuväline osa, rakumembraani sukeldatud retseptori osa ja G-valguga kontaktis olev rakusisene osa. Sel juhul on retseptori membraanisiseseks osaks polüpeptiidahel, mis läbib membraani seitse korda.
G-valkude funktsiooniks on ioonikanalite avamine (s.o elektrolüütide ioonide kontsentratsiooni muutmine sihtrakkude protoplasmas) ja mediaatorvalkude (rakusisesed sõnumitoojad) aktiveerimine. Selle tulemusena ühelt poolt aktiveeruvad raku vastavad ensüümsüsteemid (proteiini kinaasid, proteiinfosfataasid, fosfolipaasid) ning teiselt poolt omandavad võimsa ensümaatilise aktiivsusega fosforüülitud valgud võime tungida raku tuuma ja seal. fosforüülivad ja aktiveerivad geenide ja mRNA transkriptsioonis osalevaid valke. Lõppkokkuvõttes muutub rakkude metabolism nii rakusiseste valkude ensümaatiliste transformatsioonide kui ka uute valkude biosünteesi tõttu. Diagramm, mis illustreerib hormoonmolekuli ja sihtraku G-retseptori interaktsiooni mehhanisme, on näidatud joonisel fig. 12.