Alzheimeri tõvele iseloomulikud amüloidnaastud avastatakse juba nooruses. Tervise, meditsiini ja pikaealisuse uudised Amüloidnaastud

Amüloidnaastud surmale määratud neuronite kõrval (illustratsioon David Brody / Washingtoni ülikool St. Louisis).

Tihedad valgunaastud ja sassis neurofibrillaarsed puntrad söövad Alzheimeri tõve aeglaselt progresseerudes ära inimese aju sisemuse. Kes vastutab toimuva eest?

Ekstratsellulaarne valk beeta-amüloid moodustab samad naastud (süüdi!) ja rakusisese tau valgu liigne fosforüülimine viib lahtiste puntrate tekkeni (süüdi!). Kuid kuidas võivad need ekstratsellulaarsed amüloidnaastud olla neuronitele surmavad ja kuidas see kõik on seotud tau-valgu fosforüülimisega? Seni pole keegi nii olulistele küsimustele tõeliselt selget vastust andnud. Õnneks on Virginia ülikooli (USA) teadlased probleemi käsile võtnud: nende töö on alles alguses, kuid huvitavaid tulemusi on juba näha.

Nagu selgus, ei sure neuronid mitte mingi tundmatu otsese mürgituse tõttu, vaid tänu sellele, et beeta-amüloidide olemasolu põhjustab raku kõige olulisema protsessi ebaõiget toimumist: amüloidid sunnivad neuroneid alustama rakutsüklit, mida nad ei saa lõpule viia ega surra ilma jagunemist lõpetamata.

Teadlased on juba avastanud mitu potentsiaalset biomarkerit, mis võimaldavad seda haigust võimalikult varakult diagnoosida (kaua enne sümptomite ilmnemist), samuti pakkunud välja uusi ideid tõhusa ravi loomiseks.

Otseste vaatluste tulemuste kohaselt alustavad tavalised neuronid 24 tunni jooksul pärast amüloidide läheduses olemist rakkude jagunemiseks ettevalmistust DNA molekuli kahekordistamisega. Teisest küljest ei reageeri neuronid, mille tau-valgu geen on välja lülitatud, amüloidnaastude olemasolule kuidagi. Üksikasjadesse laskumata viitab üldine selgitus: protsessis osaleb teatud rakuline signaaliülekandekaskaad, mis ühendab lähedal asuva beeta-amüloidi ja rakusisese tau-valgu. Jääb üle jõuda üksikasjade põhja - nende valkude ja signaalmolekulideni, mis korraldavad kaskaadi. Sel viisil tuvastasid teadlased mitu kinaasi ensüümi, mis osalevad rakutsükli reguleerimises või tau valgu muutmises.

Kõik kolm kinaasi – fyn, CAMKII ja PKA – peavad olema aktiveeritud, et neuron siseneks rakutsüklisse, ja igaüks neist modifitseerib tau valku kindlates kohtades. Kui mõnes neist kohtadest muteerub, kaotab amüloid-beeta võime suruda neuroneid rakutsüklisse sisenema.

Hiirtega tehtud katsetes on näidatud, et kui tau-valgu ekspressioon neuronaalsetes rakkudes on alla surutud, ei avalda amüloidnaastude moodustumine negatiivset mõju looma ajule ja võimetele (õppimine ja mälu). Seda intrigeerivat tähelepanekut kinnitasid lahkamise andmed: looma aju säilitas absoluutse terviklikkuse isegi väga suure hulga prolifereerunud amüloidiladestuste juuresolekul.

Koostatud loodusuudistest.

Ja seda nimetatakse sageli lihtsalt beeta-amüloidiks, ilma aminohappeahela pikkust täpsustamata. Alzheimeri tõbe põdeva patsiendi ajus võib see peptiid moodustada niinimetatud amüloidnaastud, mis koosnevad beeta-leheks volditud peptiidi tükkidest. Aβ42 peptiid võib moodustada ka oligomeere, mis käivitavad prioonmehhanismi kaudu amüloidnaastude ja tau valkude moodustumise ahelreaktsiooni.

Struktuur

Organismis moodustuvad beeta-amüloidid amüloid-beeta prekursorvalgust (APP), transmembraansest glükoproteiinist, millel on teadmata funktsioonid ja mille pikkus on vahemikus 695 kuni 770 aminohappejääki. APP proteolüüs koos beeta-amüloidi vabanemisega viiakse läbi järjestikku beeta-sekretaasi ja gamma sekretaas. Beeta sekretaas β-saidi amüloidi prekursorvalku lõhustav ensüüm 1, BACE1) lõikab APP aminohappejääkide ahelat plasmamembraani lähedal seestpoolt. Gammasekretaas lõikab APP ahelat transmembraanses piirkonnas olulise varieeruvusega katkemiskohas, mille tulemuseks on terve peptiidide perekond, mille ahela pikkus on 30 kuni 51 ühikut. Vabanenud peptiidid sisenevad vereplasmasse, tserebrospinaalvedelikku või muudesse rakkudevahelistesse vedelikesse. Alzheimeri tõveta inimeste tserebrospinaalvedelikus on peamiste amüloid-beeta-de suhe hinnanguliselt ligikaudu 50% Aβ40, 16% Aβ38 ja 10% Aβ42. Enamiku nende peptiidide funktsioonid on teadmata. Kõige paremini uuritud peptiid on Aβ42, mida peetakse üheks peamiseks patogeenseks teguriks Alzheimeri tõve tekkes. Selle aminohappejärjestus on järgmine:

Amüloid beeta hävitatakse teatud endopeptidaaside poolt. Ajus mängib beeta-amüloidi tasakaalu säilitamisel kõige olulisemat rolli neprilüsiin- tsingist sõltuv metalloendopeptidaas, mis terves kehas hävitab beeta-amüloidmonomeere ja oligomeere, kompenseerides nende moodustumist APP-st. Siiski ei suuda see amüloidnaastu hävitada.

Roll Alzheimeri tõve korral

Alzheimeri tõbi on üks levinumaid eakate neurodegeneratiivseid haigusi. Praegu puuduvad ravimid, mis suudaksid haiguse progresseerumist aeglustada, samuti puudub täielik arusaam haiguse põhjustest. Kõige tavalisem amüloidi hüpotees on, et Aβ42 peptiid mängib olulist rolli pöördumatute muutuste käivitamisel patsiendi ajus. See vorm on võimeline moodustama beeta-voldistruktuuris märkimisväärse hulga monopeptiidide oligomeere ja lahustumatuid akumulatsioone, mida nimetatakse amüloidnaastudeks. Algne amüloidi hüpotees, mille esitasid 1990. aastate alguses Hardy ja Higgins, pakkus välja, et amüloidnaastud põhjustavad patsiendi ajus patoloogilisi muutusi, mis väljenduvad neurofibrillaarsete puntrate tekkes, sünaptilise ülekande katkemises, neuronite surmas ja sellest tulenevas dementsuses. Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt käivitab Aβ42 biokeemilisel ja rakutasandil keeruka protsesside komplekti, mis lõpuks põhjustavad ajus neurodegeneratiivseid muutusi.

2015. aastal leidis Briti arstide uuring, et beeta-amüloidiga nakatumise oht on olemas iatrogeensetel vahenditel, st meditsiiniliste protseduuride, näiteks operatsiooni või süstimise ajal. Lahkamise käigus leiti Creutzfeldt-Jakobi tõve tõttu surnud patsientide ajukoest beeta-amüloidnaastud. Mõnede nende patsientide vanus ja geneetiline profiil välistasid beeta-amüloidpatoloogiate spontaanse arengu, mistõttu teadlased tuvastasid suure tõenäosusega amüloidhaiguse põhjuse surnud inimeste hüpofüüsist saadud kasvuhormooni süstidena. Neid süste tehti peamiselt laste kasvupeetuse korrigeerimiseks aastatel 1958–1985, kuni tuvastati prioonhaigustesse nakatumise oht.

2018. aastal avaldati uurimistulemused, mis kinnitasid Creutzfeldt-Jakobi tõvega nakatumise võimalust, kui hiirtele süstitakse beeta-amüloidiga “saastunud” inimese kasvuhormooni. Geneetiliselt muundatud hiirte eksperimentaalrühm, kes sünteesis beeta-amüloidi inimvariandi eelkäijat, moodustas aju struktuurides naastud, samas kui kontrollrühmas seda ei täheldatud.

Kui meditsiiniliste protseduuride tõttu Alzheimeri tõvesse nakatumise oht leitakse olevat märkimisväärne, toob see kaasa ulatuslikud ja potentsiaalselt äärmiselt kulukad muudatused meditsiiniinstrumentide saastest puhastamise eeskirjades. Beeta-amüloidid kipuvad metallinstrumentide külge kinni jääma ja nende usaldusväärne desinfitseerimine prioonidest nõuab palju rangemaid tingimusi kui bakterite ja viiruste puhul.

Loomkatsed näitavad, et amüloid beeta võib toimida aju viirusevastase ja antibakteriaalse kaitsemehhanismina. Kui hiired on nakatunud herpesviirusega, hakkavad närvirakud aktiivselt tootma beeta-amüloide, mis seovad viirust, mis põhjustab amüloidnaastude teket, kuid takistab entsefaliidi teket.

Roll une- ja mäluhäiretes

Lahustuva amüloid-beeta tase tõuseb organismis ärkveloleku ajal ja väheneb une ajal. Hiirtega läbiviidud uuringutes on leitud, et unepuudus kiirendab beeta-amüloidi akumuleerumist hiirtel, kes on mutantsed beeta-amüloidi prekursorgeeni (APP) suhtes, ning beeta-amüloidi kuhjumine nendel hiirtel häirib und. Une- ja ärkveloleku rütmihäired vanusega, mis põhjustavad beeta-amüloidi kontsentratsiooni tõusu, on korrelatsioonis unekvaliteedi halvenemisega ning võivad olla üheks mehhanismiks, mis mõjutab mäluhäireid vananemise ja Alzheimeri tõve korral.

Ravimid

Aβ42 taseme vähendamiseks otsitakse ravimeid, mis takistavad selle teket ajus või eemaldavad kudedes juba tekkinud naastud. Need uuringud viiakse läbi kolmes põhivaldkonnas: kuidas vältida Aβ42 moodustumist, kuidas puhastada juba kogunenud Aβ42 naastud ja kuidas vältida Aβ42 oligomeriseerumist. 1995. aastal suutsid teadlased välja töötada transgeensete hiirte liini mutantse inimese APP geeniga, mis kogus nende ajju amüloidnaastud. Need hiired said teabe meeldejätmist nõudvate ülesannetega halvemini hakkama ja neist sai eeskujuks paljutõotavate amüloidivastaste ravimite mõju uurimisel. Seni pole aga ükski hiirtel testitud ravim inimestel oma tõhusust näidanud. Üks võimalik põhjus, miks hiirtelt leitud leide inimestele ei õnnestu tõlkida, võivad olla erinevused hiire ja inimese neuronite neurokeemias ja patofüsioloogias. 2014. aastal õnnestus teadlaste rühmal Rudolf Tanzi ja Kim Doo-yongi juhtimisel luua kolmemõõtmeline inimrakkude kultuur. in vitro, kus beeta-amüloididega seotud neurodegeneratiivsed muutused ja tauopaatiad taastoodetakse kiirendatud tempos. Seda saavutust peetakse üheks lootustandvamaks ravimite kiireks väljatöötamiseks ja testimiseks, mis suudavad ära hoida Alzheimeri tõve väljakujunemist inimestel ning selle autor kanti 2015. aastal Time 100 mõjukamate inimeste nimekirja.

Märkmed

1. Gerald Karp. Raku- ja molekulaarbioloogia: kontseptsioonid ja katsed. - 7. väljaanne. - John Wiley & Sons, Inc., 2013. - Lk 67. - 864 lk. - ISBN 978-1118-30179-1.
2. Nussbaum Justin M., Seward Matthew E., Bloom George S. Alzheimeri tõbi: lugu kahest prioonist // Prioon. - 2013. - Vol. 7. - Lk 14-19. - ISSN 1933-6896. - DOI: 10.4161/pri.22118.
3. Wilquet Valérie, Strooper Bart De. Amüloid-beeta prekursorvalgu töötlemine neurodegeneratsioonis // Praegune arvamus neurobioloogias. - 2004. - Vol. 14. - Lk 582-588. - ISSN. - DOI:10.1016/j.conb.2004.08.001.
4. Olsson F., Schmidt S., Althoff V., Munter L. M., Jin S., Rosqvist S., Lendahl U., Multhaup G., Lundkvist J. Amüloid-beeta (Aβ) tootmise vahepealsete etappide iseloomustus peaaegu looduslikes tingimustes // Bioloogilise keemia ajakiri. - 2013. - Vol. 289. - Lk 1540-1550. - ISSN 0021-9258. - DOI:10.1074/jbc.M113.498246.
5. Bibl Mirko, Gallus Marion, Welge Volker, Lehmann Sabine, Sparbier Katrin, Esselmann Hermann, Wiltfang Jens. Tserebrospinaalvedeliku aminoterminaalselt kärbitud ja oksüdeeritud amüloid-β peptiidide iseloomustus // PROTEOMIKA – kliinilised rakendused. - 2012. - Vol. 6. - Lk 163-169. - ISSN. - DOI:10.1002/prca.201100082.
6. Kummer Markus P, Heneka Michael T. Kärbitud ja modifitseeritud amüloid-beeta liigid // Alzheimer's Research & Therapy. - 2014. - Vol. 6. - Lk 28. - ISSN 1758-9193. - DOI: 10.1186/alzrt258.
7. Huang S.-M., Mouri A., Kokubo H., Nakajima R., Suemoto T., Higuchi M., Staufenbiel M., Noda Y., Yamaguchi H., Nabeshima T., Saido T. C., Iwata N. Neprilüsiini suhtes tundlikud sünapsiga seotud amüloid-beeta peptiidi oligomeerid kahjustavad neuronaalset plastilisust ja kognitiivset funktsiooni // Bioloogilise keemia ajakiri. - 2006. - Vol. 281. - Lk 17941-17951. - ISSN 0021-9258. - DOI: 10.1074/jbc.M601372200.
8. Hardy J., Higgins G. Alzheimeri tõbi: amüloidkaskaadi hüpotees // Science. - 1992. - Vol. 256. - Lk 184-185. - ISSN 0036-8075. - DOI: 10.1126/teadus.1566067.
9. Muusik Erik S, Holtzman David M. Amüloidi hüpoteesi kolm mõõdet: aeg, ruum ja "tiivamehed" // Nature Neuroscience. - 2015. - Vol. 18. - Lk 800-806. - ISSN 1097-6256. - DOI: 10.1038/nn.4018. - PMID 26007213.
10. John Collinge, Dominic M. Walsh, Sebastian Brandner, Peter Rudge, Takaomi Saido. Amüloid-β valgu patoloogia ülekandmine surnukeha hüpofüüsi kasvuhormoonist (inglise) // Loodus. - 2018-12-13. - lk 1. -

Amüloidoos on haigus, mis võib mõjutada kõiki kehaorganeid. Selle arengu peamiseks põhjuseks on amüloidvalgu kuhjumine kudedesse, mida tavaliselt kehas ei tohiks olla. Reeglina mõjutab see valgu tootmise häire 60-aastaste ja vanemate inimeste keha. Kõige ohtlikum on see, et AA ja A1 amüloidoos võivad saada „katalüsaatoriks“ sellistele haigustele nagu skleroos, siseorganite puudulikkus ja isegi jäsemete atroofia.

Põhjused

A1 amüloidoos (esmane) ja AA amüloidoos (sekundaarne) võivad tekkida järgmiste haiguste taustal:

• põletikulised protsessid;
• haigused, mis ei ole teatud kliimale iseloomulikud;
• nakkushaigused ();
• kõik luuüdi mõjutavad patoloogiad;
• kroonilised liigesehaigused.

Samuti väärib märkimist, et amüloidrakud võivad veres muutuda. Selle tulemusena võib see häire olla pärilik. Amüloidrakud ei lagune isegi pärast inimese surma pikka aega. Protsess võib toimuda mis tahes siseorganis.

Liigid

Alatüüp A1 amüloidoos (esmane)

Haiguse esmases vormis ladestub paraproteiin siseorganite koerakkudesse. Need on immunoglobuliinide kerged ahelad. See protsess on pöördumatu ja põhjustab siseorganite vältimatuid kahjustusi. Selle tulemusena väheneb patsiendi eeldatav eluiga oluliselt.

Sümptomid sõltuvad sellest, millised elundid on kahjustatud. Reeglina täheldatakse järgmist:

• nõrkus;
• kiire väsimus;
• suurenenud lümfisõlmed;
• seedetrakti ja südame häired.

Lõpliku diagnoosi saab teha alles pärast mitmeid laboratoorseid ja instrumentaalseid uuringuid.

AA alatüüp amüloidoos

Seda alatüüpi iseloomustab seerumi ägeda faasi valguühendite kogunemine kudedesse. Erinevalt AL-vormist moodustub AA amüloidoos põletikuliste protsesside tõttu. Kõige sagedamini on ohus üle 40-aastased mehed. Naiste puhul mõjutab see patoloogia neid palju harvemini.

Selles haigusvormis on neerud kõige rohkem kahjustatud. 10% patsientidest võivad tekkida põrna ja maksa talitlushäired. Ja ainult 3% -l on südameprobleemid. Viimast saab tuvastada ainult spetsiaalse uuringu - ehhokardiograafia - läbiviimisel. Peaaegu alati, kolmandikul patsientidest, hakkab neerupuudulikkus progresseeruma 5 aasta pärast.

Üldine kliiniline pilt

Nagu juba mainitud, võib patoloogia mõjutada peaaegu kõiki siseorganeid. Seetõttu ei suuda meditsiin täna esitada täpset sümptomite loetelu. Kuna A1 amüloidoosi, aga ka AA tüüpi amüloidoosi ei saa täielikult ravida, on teraapia suunatud patoloogilise protsessi arengu pidurdamisele inimkehas. Haigust peaksid diagnoosima eranditult spetsialistid, kuna täpne diagnoos tehakse laboratoorsete testide ja instrumentaalsete uurimismeetodite abil saadud andmete põhjal. Lisaks siseorganitele võib A1 ja AA amüloidoos mõjutada isegi inimese naha piirkondi.

Naha amüloidoos

Naha amüloidoos avaldub silmaümbruse vereturse kujul. Inimesed kutsuvad seda sageli "prillide efektiks". Lisaks võib nahal täheldada sõlmede, naastude ja papulide teket. Sellised moodustised paiknevad kõige sagedamini häbemepiirkonnas, puusades ja kaenlaalustes. Mõjutatud piirkonna nahk võib olla kahvatu või verine. Neid patoloogiaid ei täheldata peaaegu kunagi näol, ainult ägedate arenenud vormide ja nõrgenenud immuunsüsteemi korral.

Haigusel on kolm etappi:

• esmane süsteem;
• lokaalne lihhenoid;
• sekundaarne süsteem.

Sümptomid

Primaarne süsteemne amüloidoos esineb kõige sagedamini vanematel inimestel. Haiguse sümptomid on väljendunud. Keel võib paisuda ja selle maht suureneda 3–4 korda. Samuti halveneb patsiendi üldine seisund - täheldatakse ebastabiilset temperatuuri, nõrkust, valu lihastes. Sõlmed võivad koonduda, kuid sügelust ega koorumist ei esine. Naha amüloidoosiga selles etapis võivad kaasneda muud haigused. Enamasti on need neeruprobleemid.

Naha lokaalne lihhenoidne süsteemne amüloidoos meenutab või. Sõlmed võivad paikneda samamoodi nagu esmasel kujul, kuid esineb ulatuslik koorimine. Mõnel juhul kurdavad patsiendid tugevat sügelust.

Sekundaarne naha amüloidoos tekib tavaliselt mõne muu nahahaiguse või muudest kroonilistest või põletikulistest protsessidest tingitud immuunsüsteemi nõrgenemise tagajärjel. Täiendavad sümptomid sõltuvad patsiendi tervislikust seisundist.

Naha amüloidoosi on mõnevõrra lihtsam ravida kui neeru- või maksa amüloidoosi. Raviplaan peab sisaldama vitamiinide kuuri. Kui täheldatakse tugevat sügelust, võib patsiendile määrata spetsiaalsed antiseptikumid. Kõige optimistlikumaid prognoose saab teha, kui diagnoositakse kohalikku tüüpi patoloogia. Igal juhul, isegi pärast ravi lõppu, peate regulaarselt pikka aega külastama dermatoloogi. Võimalik on haiguse retsidiiv.

Neeru amüloidoos

Selle haiguse areng võib ilmneda kehas olemasolevate krooniliste haiguste taustal. Kuid see võib areneda ka iseseisvalt. Seda tüüpi patoloogiat peavad arstid kõige ohtlikumaks. Peaaegu kõigil kliinilistel juhtudel vajavad patsiendid hemodialüüsi või elundisiirdamist. Kahjuks on viimastel aastatel haigus progresseerunud. Võimalik on ka sekundaarne neeru amüloidoos. Viimane esineb ägedate põletikuliste protsesside, krooniliste haiguste ja ägedate infektsioonide taustal. Kõige sagedamini tekib neeru amüloidoos, kui patsient põeb kopsutuberkuloosi.

Patoloogia klassifikatsioon

Kaasaegses meditsiinis kasutatakse Serovi klassifikatsiooni. Selle järgi liigitatakse haigus järgmiselt:

• idiopaatiline või primaarne;
• pärilik;
• omandatud;
• seniilne;
• kohalik.

Täpset sümptomite loendit pole. Sel juhul kehtivad esmase diagnoosi üldised sümptomid:

• halb enesetunne;
• kehatemperatuuri muutused;
• turse silmade all;
• kaalulangus ja meeleolu kõikumine.

Kahjuks ei ole neerude amüloidoosil praktiliselt mingit ravi. Õigete kliiniliste meetmetega on võimalik säilitada patsiendi elutähtsad funktsioonid.

Maksa amüloidoos

Maksa amüloidoosi täheldatakse üsna sageli. Seda patoloogia vormi iseloomustab maksa suurenemine ja paksenemine. Sellisel juhul ei teki vajutamisel valusaid aistinguid. Üsna sageli võivad sümptomid olla sarnased astsiidiga.

Algstaadiumis avaldub maksa amüloidoos valuna paremas hüpohondriumis ja. Selles etapis on võimalik üldine halb enesetunne ja kerge iiveldus. Seda silmas pidades ajab patsient seda seisundit sageli toidumürgitusega segamini ega pöördu arsti poole. Üsna sageli muutub esialgne maksa amüloidoos krooniliseks.

See haigusvorm on diagnoosimise seisukohalt kõigist ülalnimetatutest kõige raskem. Südame amüloidoosi saab tuvastada ainult spetsiaalse kliinilise uuringu - ehhokardiograafia (EKG) käigus.

Sümptomid:

• rütmihäired (arütmia);
• ravile vastupidav;
• pseudoinfarkt

Kui ravi ei alustata kohe, on 95 protsenti juhtudest surmavad. Seetõttu peate esimeste sümptomite korral viivitamatult konsulteerima arstiga.

Soole ja põrna amüloidoos

Harvematel juhtudel mõjutab haigus soolestikku ja põrna. Valguprotsesside häireid soolestikus on palju raskem diagnoosida kui neerude või maksa AL-amüloidoosi. Haiguse sümptomid on peaaegu identsed toidumürgitusega:

• raskustunne pärast söömist;
• soole düsfunktsioon;
• üldine halb enesetunne;
• tuim valu kõhus.

Üsna sageli aetakse soole amüloidoosi segamini ja määratakse operatsioon. Mõned sümptomid võivad viidata kasvajale. Asjaolu, et patsiendil on soole amüloidoos, avastatakse mõnikord alles operatsiooni käigus. Patsiendi ajutine paranemine on võimalik, kuid loomulikult ei lahenda see probleemi. Soole amüloidoosi saab diagnoosida mitme kliinilise testiga.

Põrna amüloidoos moodustub selle folliikulitesse valgu ladestumise tagajärjel. Selle tulemusena suureneb mõjutatud organ ja muutub tihedamaks.

Põrna amüloidoos toimub kahes etapis:

• "saago";
• "rasvane".

"Saago" põrn

Selles etapis haiguse sümptomid praktiliselt puuduvad. Elund ei suurene, valu ei esine. Rikkumisi saab tuvastada ainult testide tegemise ja asjakohaste uuringute läbiviimisega. Kui ravi alustatakse õigeaegselt, on selle haiguse alatüübi prognoos väga progresseeruv.

"Rasvane" põrn

Teises etapis muutub orel suuremaks, tihendatumaks ja “rasvase” läikega. Lisanduvad üldise halb enesetunne, kõrgenenud (37 kraadi) temperatuur ja valulikud aistingud põrna piirkonnas. Selles etapis on ainult üks ravi - operatsioon. Mõjutatud organ eemaldatakse.

Ravi

Kui rasket vormi ei täheldata, pole haiglat alati vaja. Enamasti on see kodune voodipuhkus. Mis puutub ravimteraapiasse, siis seda saab määrata alles pärast mitmete kliiniliste uuringute läbiviimist. Amüloidoosi õige ravi hõlmab ka õiget toitumist.

• maksa pikaajaline tarbimine;
• soola ja valgusisaldusega toiduainete piiratud tarbimine;
• vitamiinide tarbimine (arst määrab).

Mõnel juhul on võimalik elundi eemaldamine või siirdamine. Amüloidoosi ravi ei tähenda haigusest täielikku vabanemist. Vanematel inimestel (50-aastased ja vanemad) on tüsistused palju keerulisemad, kuna immuunsüsteem ei talu enam nii palju antibiootikume ja ravimeid. Alatüüpi AA on palju raskem ravida kui tüüpi A1.

Haiguse ravi edukus sõltub sellest, millises staadiumis pöördute arsti poole ja alustate ravi. Kui põhihaigus on täielikult kõrvaldatud, võivad kaduda ka amüloidoosi sümptomid.

Amüloidoos- haiguste (vormide) rühm, mille ühiseks tunnuseks on spetsiaalse b-fibrillaarse struktuuriga valgu ladestumine elunditesse ja kudedesse.
Kudedes esinev amüloid esineb kas kollageenkiudude ümber (perikollageenne amüloidoos) või basaalmembraanidel või retikulaarsete kiudude ümber (periretikulaarne amüloidoos).

Epidemioloogia. Esinemissagedus elanikkonnas on vähemalt 1:50 000. Teatud piirkondades maailmas on täheldatud mõningaid amüloidoosi kliinilisi vorme: näiteks perekondlik Vahemere palavik või perekondlik amüloidne polüneuropaatia (viimane on levinud Jaapanis, Portugalis, Rootsis, Itaalias) .
Amüloidoosi avastatakse sagedamini elu teisel poolel.

Klassifikatsioon Rahvusvahelise Immunoloogiaühingute Liidu nomenklatuurikomitee (WHO Bulletin, 1993).
- AL-amüloidoos (A - amüloidoos, amüloidoos, L - kerged ahelad, kerged ahelad) - esmane, seotud müeloomiga (amüloidoos registreeritakse 10-20% müeloomi juhtudest).
- AA amüloidoos (omandatud amüloidoos, omandatud amüloidoos) - sekundaarne amüloidoos krooniliste põletikuliste haiguste taustal, samuti perekondlik Vahemere palavik (perioodiline haigus).
- ATTR amüloidoos (A - amüloidoos, amüloidoos, TTR - transtüretiin, transtüretiin) - pärilik perekondlik amüloidoos (perekondlik amüloidne polüneuropaatia) ja seniilne süsteemne amüloidoos.
- Аb2М-amüloidoos (A-amüloidoos, amüloidoos, b2М - b2-mikroglobuliin) - amüloidoos patsientidel, kes saavad plaanilist hemodialüüsi.

Lokaliseeritud amüloidoos areneb sageli vanematel inimestel (AIAPP amüloidoos - insuliinsõltumatu suhkurtõve korral, AV amüloidoos - Alzheimeri tõve korral, AANF amüloidoos - seniilne kodade amüloidoos).

Patogenees ja patomorfoloogia. Kaasaegsed ideed amüloidogeneesi kohta viitavad spetsiaalse amüloidi prekursorvalgu tootmisele nn amüloidi vabastava faktori mõjul, mida makrofaagid toodavad geneetilise defekti tõttu stimuleeriva aine mõjul. AA moodustumine SAA-st toimub monotsüütide-makrofaagide pinnamembraaniga seotud proteaaside mittetäieliku lõhustamise teel.
Lahustuva AA valgu polümerisatsioon fibrillideks toimub ka makrofaagide pinnal polüpeptiidide ristsidumise mehhanismi kaudu membraaniensüümide osalusel.
Kaseiini amüloidoosi katse hiirtel näitas põrnas ja maksas põletikul tekkiva nn amüloidi kiirendava faktori olulist rolli AA ladestumise esilekutsumisel. ATTR amüloidoos hõlmab perekondlikku amüloidset polüneuropaatiat (harvemini kardiopaatiat ja nefropaatiat) koos autosomaalse domineeriva pärilikkuse tüübi ja süsteemse seniilse amüloidoosiga. Selle rühma amüloidoosi seerumi prekursorvalk on prealbumiini molekuli komponent - transtüretiin (TTR) - türoksiini ja retinooli transportvalk, mis sünteesitakse peamiselt maksas. Pärilik perekondlik amüloidoos on transtüretiini molekuli sünteesi eest vastutava geeni mutatsiooni tagajärg. Mutant transtüretiini molekulis on punkt-asendus. Eeldatakse, et perekondlik pärilik amüloidoos võib põhineda teiste valkude mutantsetel vormidel. Amüloidiladestuste aluseks on fibrillid.
Fibrillidest saadud puhastatud amüloid on valk. Neerude amüloidoosi korral mõjutavad peamiselt glomerulid, kuigi amüloidi leidub ka interstitsiaalses, peritubulaarses ja vaskulaarses tsoonis. Algstaadiumis ladestub amüloid väikeste fookuste kujul mesangiumis ja piki basaalmembraani.
Haiguse progresseerumisel täituvad glomerulid intensiivselt amüloidmassidega ja nende kapillaarkiht väheneb.

Kliiniline pilt.
Väga sageli on amüloidoos pikka aega asümptomaatiline.
Kliiniliste ilmingute olemus sõltub amüloidi biokeemilisest tüübist, amüloidiladestuste lokaliseerimisest, nende levimuse astmest elundites, haiguse kestusest ja tüsistuste olemasolust. Reeglina täheldatakse mitme organi kahjustusega seotud sümptomite kompleksi. Neerukahjustuse nähud (neeru amüloidoos ise) on tüüpilised AA ja AL amüloidoosi korral; neid ei täheldata perekondliku amüloidse polüneuropaatia ja Alzheimeri tõve korral.
Neeru amüloidoosi kliinilised ilmingud varieeruvad kergest proteinuuriast kuni täieliku NS-i: massiivne proteinuuria, hüpoproteineemia, hüperlülideemia (hüperkolesteroleemia, lipiidide tasakaaluhäired, E-LP ja triglütseriidide taseme tõus), turse sündroom.
Turse ei pruugi tekkida neerupealiste amüloidi infiltratsiooni ja hüponatreemia korral.
Hüpertensioon areneb 20-25% juhtudest, peamiselt pikaajalise AA amüloidoosiga.
Samaaegsed tubulaarsed düsfunktsioonid hõlmavad kanali atsidoos ja neerude diabeet.
Neeru amüloidoosi taustal võib tekkida neeruveenide tromboos.
Südame amüloidoos võib areneda AL amüloidoosiga, harva AA amüloidoosiga; see avaldub tavaliselt piirava kardiomüopaatia kujul. Kõige sagedasemad kliinilised ilmingud: kardiomegaalia, südamepuudulikkus, mitmesugused rütmihäired.
Efusiivne perikardiit on haruldane.
Lokaliseeritud kodade amüloidoosi täheldatakse sageli üle 80-aastastel inimestel.

Seedetrakti kahjustusi seletatakse kas elundite otsese kaasamisega amüloidiprotsessi või kaudsete muutustega, mis on tingitud piirkondlike närvikiudude amüloidi infiltratsioonist.
Söögitoru amüloidoos esineb sagedamini samaaegselt teiste seedesüsteemi osade kahjustustega. Tüüpilised on düsfaagia tiheda ja kuiva toidu allaneelamisel, eriti lamades söömisel, ja röhitsemine. Röntgenuuringul on söögitoru hüpotooniline, peristaltika nõrgenenud, patsiendi horisontaalasendis uurimisel jääb baariumisuspensioon söögitorusse pikaks ajaks.
Tüsistused: söögitoru amüloidsed haavandid ja söögitoru verejooks.
Mao amüloidoos kombineeritakse tavaliselt soolte ja teiste organite amüloidoosiga. Kliiniline pilt: raskustunne epigastimaalses piirkonnas pärast söömist, düspeptilised häired; Röntgenuuring näitab limaskesta voltide siledust, peristaltika nõrgenemist ja sisu evakueerimist maost.
Tüsistused: amüloidsed maohaavandid, maoverejooks, haavandite perforatsioon.

Diferentsiaaldiagnoos läbi kroonilise gastriidi, maohaavandi, harvem - kasvajaga.
Biopsia andmed (amüloidoosi tuvastamine) on määravad. Soole amüloidoos on selle haiguse tavaline koht. See väljendub ebamugavustundena, raskustundena, harvemini mõõduka tuima või krampliku valuna kõhus, väljaheitehäiretena: kõhukinnisus või püsiv kõhulahtisus.

Katoloogiline uuring tuvastab raske steatorröa, amilorröa ja kreatorröa. Veres on aneemia, leukotsütoos, suurenenud ESR, hüpoproteineemia (hüpoalbumineemia tõttu), hüperglobulineemia, hüponatreemia, hüpoprotrombineemia, hüpokaltseemia.
Spetsiaalsed uurimismeetodid tuvastavad parietaalse seedimise ja soolestikus imendumise rikkumisi.
Röntgenuuringule on iseloomulik soolesilmuste laienemine (“punnis”), voltide paksenemine ja soole limaskesta reljeefi ühtlustumine, aeglustades või kiirendades baariumisuspensiooni läbimist soolestikku.

Peen- ja jämesoole limaskesta biopsia kinnitab diagnoosi ja võimaldab diferentsiaaldiagnostikat enteriidi ja koliidi, eriti haavandilise koliidi korral. Isoleeritud kasvajataoline soole amüloidoos tekib kasvaja varjus (valu, soolesulgus) ja avastatakse tavaliselt juba operatsioonilaual.

Tüsistus: raske hüpoproteineemia, mis on tingitud imendumisprotsesside häiretest soolestikus, polühüpovitaminoos, soolestenoos, amüloidhaavandid, sooleverejooks, perforatsioon.

Maksa amüloidoos on suhteliselt levinud.
Maksale on iseloomulik suurenemine ja paksenemine, palpeerimisel on selle serv sile ja valutu. Levinud on portaalhüpertensiooni sündroom ja astsiit. Vähem levinud on valu paremas hüpohondriumis, düspepsia, splenomegaalia, kollatõbi ja hemorraagiline sündroom.

Laboratoorsed uuringud määrata muutused valgu-setete proovides, hüperglobulineemia, hüperkolesteroleemia, mõnel juhul - hüperbilirubineemia, leeliselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, seerumi aminotransferaasid; positiivne test bromsulfaleiiniga.
Diagnoosimisel on määrava tähtsusega maksa punktsioonbiopsia. Tüsistused: maksapuudulikkus (7% juhtudest).

Pankrease amüloidoosi diagnoositakse harva (tekib kroonilise pankreatiidi varjus); Iseloomustab tuim valu vasakpoolses hüpohondriumis, düspepsia, pankreatogeenne kõhulahtisus, steatorröa.
Kaksteistsõrmiksoole sisu uurimisel ilmneb eksokriinne pankrease puudulikkus.
Rasketel juhtudel areneb sekundaarne suhkurtõbi.

Nahakahjustused näevad välja nagu poolläbipaistvad vahajas paapulid või naastud näol, kaelal ja looduslike voldikute piirkondades.
Kirjeldatud on periorbitaalseid ekhümoose (“kährikusilmi”).
Sügelus ei ole tüüpiline. Võimalikud on hemorraagiad naastudeks.
Mõnel juhul täheldatakse sõrmedel tihedat turset, mis meenutab sklerodermiat.

Psüühikahäireid dementsuse kujul täheldatakse amüloidoosi (Alzheimeri tõbi) lokaliseeritud vormides.

Hemorraagiline sündroom võib areneda AL-amüloidoosiga amüloidfibrillide suhtes afiinse X hüübimisfaktori puudulikkuse tõttu.

Diagnostika.
Laboratoorsed uuringud.
Uriini analüüs. Proteinuuria varieerub mikroalbumineemiast kuni NS-ga kaasneva massilise proteinuuriani. Hematuuriat esineb harva, leukotsüturia ei ole massiline ega ole seotud kaasuva infektsiooniga ("väikesed muutused kuseteedes"). Silindrid on hüaliinsed, vahajad, harvem granuleeritud; neil ei esine värvimisel metakromaasiat, kuid annavad teravalt positiivse CHIC-reaktsiooni.
Massiivse proteinuuria tõttu tekib hüpoproteineemia (hüpoalbumineemia tõttu).
Leukotsütoos on võimalik ja ESR-i suurenemine on tüüpiline.
Aneemia kaasneb kroonilise neerupuudulikkusega või on seotud kroonilise põletikulise protsessiga. Neeru biopsia amüloidoosi varases staadiumis paljastab mesangiumis amorfsed hüaliinsed massid, samuti basaalmembraani paksenemine.
Seejärel leitakse difuusne ekstratsellulaarne eosinofiilne materjal, mis on polariseeritud mikroskoobi all uurides värvitud Kongo punasega, millel on spetsiifiline roheline kaksikmurdumine. Immunofluorestsentsuuringus on Ig nõrk kuma, kuna amüloidfibrillid (AL-amüloidoosi korral) sisaldavad kergete ahelate muutuvaid piirkondi. EM paljastab iseloomulikud mittehargnevad amüloidfibrillid läbimõõduga 7,5-10 nm. Amüloidmasside hoiused ei leidu mitte ainult glomerulites, vaid ka interstitsiumis.

Ultraheli. Neerude suurus on suurenenud või normaalne.
Funktsionaalsed testid Kongo punase või metüleensinisega (värvaine kiire kadumine vereseerumist intravenoossel manustamisel nende fikseerimise tõttu amüloidiga, samuti nende eritumise märkimisväärne vähenemine neerude kaudu) on ajaloolise tähtsusega nende vähese informatsiooni tõttu. sisu. Kui riskirühma kuuluvatel patsientidel (RA, hulgimüeloom, EBD, tuberkuloos ja pidalitõbi) tuvastatakse proteinuuria, on vaja eeldada amüloidoosi arengut.

Perifeerse neuropaatia, nefropaatia, kardiomegaalia ja amüloidoosiga seotud pärilike perekondlike sündroomide korral tuleb välistada. Ravi. Eesmärgid: amüloidi prekursori (kolhitsiini) sünteesi piiramine; amüloidi sünteesi pärssimine ja selle kudedes ladestumise vältimine; kudede amüloidstruktuuride lüüs.

Ravi põhihaigus (krooniline põletik, RA).
RA aktiivse ravi korral tsütostaatikumidega (tsüklofosfamiid, kloorambutsiil, asatiopriin, metotreksaat) esineb amüloidoosi harvemini ja juba väljakujunenud amüloidoosi korral täheldatakse selle kliiniliste ilmingute raskuse vähenemist - neerufunktsiooni stabiliseerumist ja neerufunktsiooni langust. proteinuuria. Keemiaravi (näiteks kombineeritud ravi melfalaani ja prednisolooniga) kasutatakse primaarse amüloidoosi ja hulgimüeloomi raviks.
Kuid selle tõhususe puudumine ja kõrge toksilisus nõuavad uute ravimeetodite otsimist.

Viimased arengud selles suunas on antratsükliin ja jododokeorubitsiin, mis seonduvad AL-amüloidiga ja soodustavad selle resorptsiooni.

Kolhitsiin. Perekondliku Vahemere palaviku korral lükkab kolhitsiini kasutamine varases staadiumis edasi nefropaatia väljakujunemist, kuid see mõjub halvemini juba tekkinud neeruamüloidoosile.

Uuritakse kolhitsiini toimet sekundaarse neeru AA amüloidoosi korral.
AA amüloidoosi algstaadiumis on lubatud katse ravida aminokinoliini derivaatidega (klorokviin 0,25-0,5 g/päevas pikka aega), kuid selle efektiivsust ei ole kontrollitud uuringutes tõestatud.

Amüloidoosi raviks on soovitatav kasutada dimetüülsulfoksiidi suukaudselt.
Algannus on 1% dimetüülsulfoksiidi lahus, 10 ml 3 korda päevas. Hea talutavuse korral suurendatakse annust järk-järgult 100-200 ml-ni 3-5% lahuse kohta päevas.

Primaarse amüloidoosi raviskeemid.
- Melfalaani (0,15-0,25 mg/kg kehakaalu kohta päevas) ja prednisolooni (1,5-2,0 mg/kg päevas) tsükliline suukaudne manustamine nelja kuni seitsme päeva jooksul iga nelja kuni kuue nädala järel aasta jooksul kuni kuuri annuseni 600 mg saavutatakse.
- Melfalaani suukaudne kasutamine annuses 4 mg päevas kolme nädala jooksul, seejärel pärast kahenädalast pausi - 2-4 mg päevas neljal päeval nädalas pidevalt, kuni saavutatakse ravikuuri annus 600 mg, kombinatsioonis prednisolooniga.
- Melfolani suurte annuste (100-200 mg/m2 kehapinna kohta kahe päeva jooksul) intravenoosne manustamine, millele järgneb autoloogsete tüvirakkude siirdamine.
- Deksametasooni intravenoosne manustamine annuses 40 mg nelja päeva jooksul iga kolme nädala järel - kaheksa tsüklit.
- Deksametasooni intravenoosne manustamine annuses 40 mg 35-päevase tsükli 1.–4., 9.–12. ja 17.–20. päeval, kolm kuni kuus tsüklit, millele järgneb os-interferooni kasutamine annuses 3. 6 miljonit ühikut kolm korda nädalas.
- Vinkristiini-doksoributsiini-deksametasooni (VAD) raviskeem.

Kroonilise neerupuudulikkuse tekkimine on rutiinse dialüüsi näidustus.
Eelistatav on peritoneaaldialüüs, kuna see loob tingimused b2-mikroglobuliini eemaldamiseks.
Neeru amüloidoosiga hemodialüüsi saavate patsientide elulemus on madalam kui muude kroonilise neerupuudulikkuse põhjustega patsientidel (1-aastane elulemus 60%).

Neeru siirdamine viiakse läbi AA amüloidoosi (põhihaiguse eduka ravi korral) ja AL amüloidoosi korral.
Siiski on elulemus madalam kui teiste neerupatoloogiate puhul, mis on seotud tõsiste neeruväliste organite, peamiselt kardiovaskulaarsete kahjustustega.

Amüloidoosi kordumine transplantaadis esineb sageli, kuid sellel on vähe mõju üldisele prognoosile.
Maksa siirdamisega elimineeritakse amüloidi prekursori transtüretiini sünteesikoht.
Splenektoomia viiakse läbi hemorraagilise sündroomi leevendamiseks (põrna eemaldamine, mis seob suurima koguse X-faktorit).
Viimaste aastate "imesid" on seostatud tüvirakkude kasutamisega. Unistame koos. Pittsburghi pahaloomuliste kasvajate instituudi töötajad pakkusid välja järgmise tehnika.
Esiteks manustatakse Neupogeni intravenoosselt 4 päeva jooksul, stimuleerides vereloome tüvirakkude vabanemist perifeersesse vereringesse. Seejärel eraldatakse verest spetsiaalse varustuse abil osa vereloome tüvirakkudest.
Pärast seda isoleeritud rakud külmutatakse krüokambris, et neid saaks pikka aega säilitada.
Pärast "ravi" valmistamist antakse patsiendile ühe või kahe päeva jooksul suurtes annustes keemiaravi, et hävitada vereplasmas olevad valgud.

Pärast keemiaravi kursusi süstitakse patsiendile veeni tema enda tüvirakke, mis on külmutatud.

Prognoos.
Surma põhjuseks oli südame- või neerupuudulikkus.
Pärast kroonilise neerupuudulikkuse tekkimist elavad patsiendid tavaliselt vähem kui aasta, pärast südamepuudulikkuse tekkimist - umbes 4 kuud.
Sekundaarsel amüloidoosil on parem prognoos kui AL-amüloidoosil.
Mis tahes tüübi puhul on haigus vanematel inimestel raskem.

USA Northwesterni ülikooli Feinbergi meditsiinikooli teadlaste uuringu tulemused näitasid, et inimese neuronitesse hakkab ladestuma beeta-amüloid, patoloogiline valk, mille kuhjumine on Alzheimeri tõve arengu peamine märk. eluaastast alates 20 . Uuringu tulemused avaldati ajakirjas Aju.

Loode-Feinbergi ülikooli kognitiivse neuroloogia ja Alzheimeri tõve keskuse teaduri juhtivteaduri Changiz Geula sõnul on saadud enneolematuid tõendeid selle kohta, et amüloid hakkab ajju kogunema.inimese ajus juba noorelt, mis on märkimisväärne, Geul ütles, sest amüloidil on teadaolevalt tervisele negatiivne mõju, kui see jäetakse inimese kehasse pikaks ajaks.

Ameerika teadlased uurisid kolinergilisi neuroneid basaal-eesajus, püüdes selgitada nende varajase kahjustuse põhjust ja seda, miks need rakud on esimeste seas, kes loomuliku vananemise ja Alzheimeri tõve käigus surevad. Need sensoorsed neuronid on mälu ja tähelepanu säilitamiseks hädavajalikud.

Geula ja tema kolleegid uurisid kolme erineva patsiendirühma ajust saadud neuroneid – 13 kognitiivselt tervet inimest vanuses 20–66 aastat, 16 eakat inimest vanuses 70–99 aastat, kellel ei olnud dementsust, 21 Alzheimeri tõvega patsienti vanuses 60–95 aastat.

Uuringu tulemused näitasid, et amüloidimolekulid hakkavad nende neuronite sees ladestuma juba noores eas ning see protsess jätkub kogu inimese elu jooksul. Sarnast amüloidi ladestumist ei täheldatud teiste ajupiirkondade närvirakkudes. Uuritud rakkudes moodustasid amüloidimolekulid pisikesed mürgised naastud, amüloidoligomeerid, mida on võimalik tuvastada isegi juba 20-aastastel noortel. Amüloidnaastude suurus suurenes vanematel inimestel ja Alzheimeri tõvega patsientidel.

Geuli sõnul annavad leiud ülevaate eesaju basaalneuronite varasest surmast, mis võib olla tingitud väikestest amüloidnaastudest. Tema arvates muudab amüloidi kogunemine neisse neuronitesse inimelu jooksul tõenäoliselt need rakud vastuvõtlikuks vananemise patoloogilistele protsessidele ja neuronite kadumisele Alzheimeri tõve korral.

Suure tõenäosusega võivad kasvavad naastud kahjustada ja isegi põhjustada neuronite surma – need võivad esile kutsuda liigse kaltsiumi voolu rakku, mis võib viia selle surmani. Geul ütleb, et naastud võivad muutuda nii suureks, et raku lagunemismehhanismid ei suuda neid lahustada ja need ummistavad neuroni.

Lisaks võivad naastud põhjustada kahjustusi, eraldades amüloidi väljaspool rakku, mis põhjustab Alzheimeri tõve korral leitud suurte amüloidnaastude moodustumist.

Originaalartikkel:
Alaina Baker-Nigh, Shahrooz Vahedi, Elena Goetz Davis, Sandra Weintraub, Eileen H. Bigio, William L. Klein, Changiz Geula. Neuronaalne amüloid-β akumuleerumine kolinergilises basaaleesajus vananemise ja Alzheimeri tõve korral. Brain, märts 2015 DOI: