>

متلازمة ترنح الشعيرات الدموية. ترنح توسع الشعيرات ، متلازمة لويس بار (متلازمة بودير سيدجويك ، ترنح مخيخي تقدمي مبكر) بسبب عيوب في الجينات الورمية

782 0

تم وصف المرض لأول مرة على أنه "داء الرقص الكوري العائلي التقدمي" (Syllaba ، Henneg ، 1926 ؛ Louis Bar ، 1941 ؛ Wells ، Shy ، 1957).

يتم توريثها بطريقة وراثية متنحية.

يختلف تواتر المرض في مجموعات سكانية مختلفة من 1 لكل 40 ألف إلى 1 لكل 100-300 ألف من السكان.

يمكن أن يتراوح تواتر حاملات الزيجوت غير المتجانسة من 0.7 إلى 7.7٪ ، والقيمة الأكثر احتمالاً هي 2.8٪. متوسط ​​تواتر الأليل المتحور هو 0.007 (سويفت وآخرون ، 1987).

تتجلى متلازمة لويس بار منذ الطفولة المبكرة مع ترنح مخيخي تدريجي خلال المحاولات الأولى للمشي. في المستقبل ، آفات الجهاز العضلي في شكل نقص الحركة ، فرط الحركة المشيمية في عضلات الوجه واليدين ، وزيادة الرعاش المتعمد وعدم التناسق ، وتظهر اضطرابات الكلام في شكل عسر النطق مع النطق البطيء للكلمات.

يعاني المرضى من أعراض اضطرابات عضلة الدماغ ، وكذلك أعراض التخلف العقلي التدريجي ببطء إلى حد كبير. أقل شيوعًا ، تتطور متلازمة شبيهة بالباركنسون مع الصلابة ونقص الوراثة. في عمر 3-6 سنوات ، يظهر توسع الشعيرات ، أولاً على ملتحمة مقل العيون (الشكل 94) ، وبعد ذلك على الجفون والوجه والأذنين وعلى الغشاء المخاطي لتجويف الفم والحنك الرخو والصلب والأطراف.

أرز. 94. توسع الشعيرات الدموية على ملتحمة مقل العيون في متلازمة لويس بار

على الجلد هناك بقع من لون "القهوة" ، والأورام الوعائية المفردة ، ومناطق فرط التصبغ ونقص التصبغ ، والتقرن ، وتصلب الجلد. تختفي القدرة على الحركة بشكل مستقل لمدة 10-15 سنة. أحد أهم أعراض المرض هو حالة نقص المناعة ، والتي تتجلى في زيادة الميل إلى أمراض الجهاز التنفسي والتهاب الجيوب الأنفية والالتهاب الرئوي مع تطور توسع القصبات والتهاب الرئة على خلفية نقص السكر في الدم وخلل التنسج الغدة الصعترية ، وكذلك تأخر النمو البدني.

تشمل المظاهر الخارجية لمتلازمة لويس بار اضطرابات الغدد الصماء مثل قصور التناسل ونقص تنسج الرحم والمبايض ، وفي الرجال - اضطرابات تكوين الحيوانات المنوية ، وتشكيل صوت عالٍ. لا يتم استبعاد التغييرات في نظام الهيكل العظمي. من سمات هذا المرض التغيرات الأولية المبكرة: شيب الشعر ، ضمور الجلد ، اختفاء الدهون تحت الجلد في الوجه ، التهاب الجفن الدهني المزمن والتهاب الجلد ، تقران الشيخوخة.

في مصل دم المرضى ، يوجد تركيز عالٍ من بروتين الكبد الجنيني - بروتين ألفا فيتوبروتين. يكشف الفحص التشريحي المرضي عن ضمور ودبق المخيخ ، الشاحبة الكروية ، المادة السوداء ، توسع الشعيرات المتعددة في مادة الدماغ ، وكذلك عدم تنسج الغدة الصعترية ، تخلف الغدة النخامية ، توسع القصبات.

يتميز المرضى بزيادة القابلية للإصابة بالأورام الخبيثة ، وغالبًا ما تكون الأنسجة اللمفاوية. النساء المصابات برنح توسع الشعيرات لديهن زيادة ملحوظة في الإصابة بسرطان الثدي. قد يكون لدى ناقلات الزيجوت غير المتجانسة للمرض تغيرات جلدية ، وحالة نقص المناعة ، وزيادة كبيرة في حدوث الأورام الخبيثة.

في تحليل بأثر رجعي لمجموعتين من الموضوعات - أقارب الدم البالغين للمرضى (1599 شخصًا) وأزواجهم (821 شخصًا) ، والذي تم إجراؤه في 131 عائلة مصابة بتوسع الشعريات بالرنح - تبين أن الإصابة بالسرطان كانت أعلى بشكل ملحوظ في المرحلة الأولى. المجموعة (سويفت وآخرون ، 1991). لوحظ ارتفاع معدل الإصابة بالأورام الخبيثة بشكل خاص في مجموعة فرعية من الأقارب المعروفين بشكل موثوق بأنهم ناقلات متغايرة الزيجوت لجين ATM (294 شخصًا).

بين الذكور الذين يحملون جين ATM ، زاد خطر الإصابة بالسرطان من أي مكان بنسبة 3.8 مرة مقارنة بغير حاملي الجينات ، وبين النساء الحوامل - بنسبة 3.5 مرة ، وزاد احتمال الإصابة بسرطان الثدي لدى هؤلاء النساء بنسبة 5.1 مرات. كما زاد تواتر الوفاة من أي سبب في مجموعة أقارب المرضى من الرجال والنساء بمقدار 3 و 2.6 مرة على التوالي ، وكان هذا ملحوظًا بشكل خاص في الفترة العمرية من 20 إلى 59 عامًا.

يتميز ترنح توسع الشعيرات بدورة تقدمية. الأسباب الأكثر شيوعًا للوفاة هي أمراض الأورام: أشكال مختلفة من الأورام اللمفاوية الخبيثة ، الورم الأرومي النخاعي ، الورم النجمي ، سرطان الثدي ، الجلد ، الكلى ، المبيض ، وكذلك الأمراض المتداخلة. التكهن الحيوي غير موات. يموت المرضى عادة في العقد الثاني أو أوائل العقد الثالث من العمر.

هناك عدد من السمات المميزة للخلايا المزروعة للمرضى المصابين بالرنح وتوسع الشعريات. لديهم عمر أقصر ، ويتطلبون وجود المزيد من عوامل نمو المصل ، وعرضة لعيوب الهيكل الخلوي. بالإضافة إلى ذلك ، هناك زيادة في حدوث كسور الكروموسومات ، وإعادة الترتيب الهيكلية ، والطفرات النقطية في الأنسجة الجسدية في الجسم الحي وفي خلايا المريض المستزرعة.

المرضى الذين يعانون من ترنح الشعيرات الدموية وخطوط الخلايا المستنبتة المشتقة منهم حساسون للغاية للإشعاع المؤين والأدوية الإشعاعية ، تمامًا مثل خلايا المرضى الذين يعانون من جفاف الجلد الصباغي حساسة للأشعة فوق البنفسجية. خلايا مرضى متلازمة لويس بار مقاومة بشكل غير طبيعي للتأثير المثبط للإشعاع المؤين على التوليف حمض النووي الريبي منقوص الأكسجين (الحمض النووي)والتقدم خلال دورة الخلية ، مما يشير إلى وجود عيوب عند نقطة التفتيش للانتقال من G1- إلى المرحلة 02 من دورة الخلية.

تُستخدم هذه الميزة الأخيرة لتحديد مجموعات التكميل في الشكل الكلاسيكي للمرض (Jaspers et al. ، 1988). تعتمد طريقة تحديد مجموعات التكميل على تحليل الحساسية الإشعاعية للديوكارات غير المتجانسة التي تم الحصول عليها عن طريق اندماج الأرومات الليفية المستزرعة من مرضى غير مرتبطين. يتم تعيين المرضى إلى مجموعات تكميلية مختلفة إذا تم تطبيع الحساسية الإشعاعية للخلايا الهجينة المتكونة أثناء هذا الاندماج.

مثل هذا التشخيص يجعل من الممكن تقسيم المرضى الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعريات إلى أربع مجموعات تكميلية على الأقل - A و C و D و E ، وتكرارها بين المرضى هي 55٪ و 28٪ و 14٪ و 3٪ على التوالي (Jaspers وآخرون ، 1989). كان وجود مثل هذه المجموعات التكميلية يعتبر عاملاً من عوامل عدم التجانس السريري ، وربما الجيني. ومع ذلك ، لم يكن من الواضح ما إذا كانت هذه المجموعات تمثل متغيرات متحولة لأربعة جينات مختلفة أم أنها أليلات لجين واحد قادر على التكامل المتوازي.

لا يمكن تشخيص ناقلات الزيجوت غير المتجانسة للطفرات في جين ترنح وتوسع الشعيرات سريريًا ، على الرغم من زيادة خطر الإصابة بالأورام وزيادة الحساسية الإشعاعية لديهم. من الواضح أن تحديد ناقلات متغايرة الزيجوت للطفرات المتنحية المرتبطة بأمراض بشرية أحادية المنشأ الوخيمة مهمة عملية مهمة تساهم في الوقاية من مثل هذه الأمراض.

طريقة تم تطويرها مؤخرًا نسبيًا لتحليل ملف تعريف الجينات استنادًا إلى استخدام تقنية الرقائق الدقيقة الحديثة تجعل من الممكن بشكل موثوق الكشف عن ناقلات الزيجوت غير المتجانسة للطفرات في جين ترنح وتوسع الشعيرات (Watts et al. ، 2002). اتضح أنه في ثقافة الخلايا الليمفاوية من متغاير الزيجوت ، هناك تغيرات مميزة في مستويات التعبير عن العديد من الجينات ، والتي تتضح بشكل خاص عند تعريض الخلايا للإشعاع. وبالتالي ، فإن ناقلات الزيجوت غير المتجانسة للطفرات في جين ترنح وتوسع الشعيرات تتميز بـ "نمط ظاهري للتعبير" ، مما يجعل من الممكن ليس فقط تشخيص هؤلاء المرضى ، ولكن أيضًا للتحقيق في الطبيعة الجزيئية للحساسية الإشعاعية المتزايدة للخلايا متغايرة الزيجوت .

يعتمد أحد أسرع الاختبارات التشخيصية لرنح توسع الشعيرات على فرط حساسية الخلايا الليمفاوية للمرضى المستزرعون لتشعيع جاما. لقد ثبت أن هذا الاختبار ، الذي يتم إجراؤه على مزرعة خلايا المشيمة الجنينية ، يمكن استخدامه بشكل فعال للتشخيص قبل الولادة للمرض الموجود بالفعل في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل (Uerena et al. ، 1989).

في دراسة الحالة المرضية ، لوحظت تغيرات تنكسية في القشرة المخيخية ، وتتأثر الدودة أكثر من نصفي الكرة الأرضية ، وكذلك في النواة المسننة ، والزيتون السفلي ، والعقد تحت القشرية ، والأعمدة الخلفية للحبل الشوكي ، والنخاع الشوكي النخاعي ، والمسالك النصف كروية ، والأعصاب المحيطية. خارج الجهاز العصبي ، يمكن أيضًا تشخيص الأورام الخبيثة ذات المواقع المختلفة.

لاحظنا 14 مريضًا مصابًا بمتلازمة لويس بار ، ولم يتم تسجيل حالات عائلية. في دراسة النمط النووي في حالة واحدة ، تم تحديد عدة خطوط خلوية مع عدم توازن كروموسومي ، مما يشير إلى عدم استقرار الجينوم - 48 ، XX ، +6 ، +8 ، t (7 ؛ 14) (q36 ؛ q11) / 46 ، XX ، t (7 ؛ 14) / 48 ، XX + 6 + 8/46 ، XX / 47 ، XX + 8.

عدم الاستقرار الجيني في ترنح الشعيرات الدموية

يتميز ترنح توسع الشعيرات بزيادة حدوث السرطانات والعيوب المناعية وزيادة الحساسية الإشعاعية وعدم الاستقرار الوراثي. في هذا المرض ، يتم إعاقة إصلاح الحمض النووي وإعادة التركيب الجيني وبنية الكروماتين والتحكم الجيني لدورة الخلية في نفس الوقت. لقد ذكرنا بالفعل أنه في ترنح وتوسع الشعيرات ، هناك تواتر متزايد لإعادة ترتيب الكروموسومات في كل من الجسم الحي في الأنسجة الجسدية وفي الخلايا المستنبتة للمرضى.

غالبًا ما يشارك الكروموسوم 14 وخاصة منطقة 14q12 في إعادة الترتيب. تم العثور على إعادة ترتيب محددة لـ t (14 ؛ 14) (q12 ؛ q32) في الخلايا التائية في 10 ٪ من المرضى الذين يعانون من توسع الشعيرات. الانعكاسات اللامركزية للكروموسوم 7 هي أيضًا اضطرابات مميزة.في ترنح توسع الشعيرات ، تم وصف نوع جديد من إعادة الترتيب بين الكروموسومات 7 و 14 تيلومير مركزي إزفاء (tct) بعد ازدواجية مزدوجة (Aurias et al. ، 1988).

غالبًا ما تتوافق مواقع فواصل الكروموسوم أثناء عمليات إعادة الترتيب -7q14 و 7q35 و 14q12 و 14qter و 2p11 و 2p12 و 2q11-q12 مع مواقع توطين أعضاء عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة للجينات: IGK و IGH و IGL و TCRA و TCRB و TCRG (جاتي وآخرون ، 1985 ؛ أورياس وآخرون ، 1986). العامل الذي يسبب إعادة ترتيب الكروموسومات في ترنح وتوسع الشعيرات هو ببتيد قابل للذوبان بوزن جزيئي يتراوح من 500 إلى 1000 كيلو دالتون (شاهام وبيكر ، 1981). إنه موجود في بلازما المرضى وفي وسط زراعة الخلايا الليفية للمرضى ، ولكنه غائب في مستخلص الخلايا الليفية نفسها.

غالبًا ما يُلاحظ اندماج كروموسوم التيلومير في الخلايا الليمفاوية التائية المستزرعة من المرضى الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعريات (Kojis et al. ، 1989). يتم تسهيل هذا الاندماج عن طريق تقصير التيلومير ، والذي يحدث بشكل طبيعي في عملية التكون ، ووفقًا للمفاهيم الحديثة ، يعتبر أحد عوامل شيخوخة الإنسان. لقد ثبت أن معدل تقصير التيلومير يزداد مع تقدم العمر في المرضى الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعيرات (Metkalfe et al. ، 1996).

إن تواتر إعادة التركيب داخل الكروموسومات في الخلايا الليفية المزروعة من المرضى الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعريات أعلى بمقدار 30-200 مرة من خطوط التحكم (Meup ، 1993). في الوقت نفسه ، فإن ترددات إعادة التركيب بين الكروموسومات قريبة من وضعها الطبيعي. التكرار المتزايد لإعادة التركيب هو عامل آخر من عوامل عدم الاستقرار الجيني ، والذي ، على ما يبدو ، قد يساهم في زيادة تواتر الأورام الخبيثة في ترنح وتوسع الشعيرات.

تشير جميع سمات ترنح الشعيرات الدموية المذكورة أعلاه إلى أن العيب الرئيسي في هذا المرض يرتبط بنظام من التنظيم السلبي لدورة الخلية بهدف الحفاظ على الاستقرار الجيني.

رسم الخرائط الجينية لأجهزة الصراف الآلي

كشف التحليل الجيني للعائلات المصابة بتوسع الشعيرات الرنح عن ارتباط الجين الطافر بعلامات الحمض النووي متعددة الأشكال للذراع الطويل للكروموسوم 11 ، مما جعل من الممكن تعيين جين ATM إلى منطقة 11q22-q23 (Gatti et al. ، 1988 ). في سياق هذا العمل ، تم استبعاد ارتباط الجين بـ 171 علامة تغطي حوالي 35٪ من الجينوم بأكمله. ومن المثير للاهتمام ، أن ثلاثة جينات تنتمي إلى عائلة جينات الغلوبولين المناعي تم تعيينها في نفس المنطقة. واحد منهم ، THY1 ، الذي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بجين ATM ، يشفر البروتين السكري السطحي الرئيسي للخلايا التائية ، الموجود بكثرة في الخلايا التوتية والخلايا العصبية. يقوم الجينان الآخران CD3 و NCAM بتشفير سلسلة دلتا لمستضد الخلايا التائية T3 وجزيء التصاق الخلية العصبية ، على التوالي.

أتاح التحليل الإضافي باستخدام لوحة من 10 علامات إمكانية توطين جين ATM في منطقة 11q23 ، وكانت جينات أربع مجموعات تكميلية - A و C و D و E ، والتي تمثل حوالي 97 ٪ من جميع العائلات المصابة برنح توسع الشعريات ، تعيينها لنفس المنطقة الوراثية الخلوية.

لم يكشف تحليل ارتباط جين ATM بعلامات الحمض النووي لهذه المنطقة ، والذي تم إجراؤه في أكثر من 180 عائلة مع ترنح وتوسع الشعريات التي تعيش في أجزاء مختلفة من العالم ، عن أي تغاير وراثي للمرض (Gatti et al. ، 1993 ). في جميع العائلات ، باستثناء اثنتين ، تم تعيين الجين الطافر في المنطقة 11 q22.3 في مساحة 6 سم.

أدى تحليل ارتباط جين ATM بتكرارات الأقمار الصناعية المتغيرة ، الذي تم إجراؤه على أساس كونسورتيوم بين المختبرات في 176 عائلة من الولايات المتحدة الأمريكية وبريطانيا العظمى وتركيا وإيطاليا وإسرائيل ، إلى الحد من منطقة توطين الجين المرشح. للعلامات الموجودة على مسافة حوالي 500 كيلو بايت من بعضها البعض. تم عرض الحد الأقصى من الارتباط للموضع D11S535.

تحديد الجينات ATM

تم التعرف على جين ATM من خلال طرق الاستنساخ الموضعي (Savitsky et al. ، 1995a ؛ 1995b). بادئ ذي بدء ، تم عزل أجزاء الحمض النووي التي تغطي بالكامل المنطقة الجينومية للبحث الجيني واستنساخها في نواقل الخميرة YAC. تم العثور على أكثر من 20 علامة متغيرة مختلفة ، بشكل أساسي مكررات السواتل الصغيرة ، في الأجزاء المستنسخة ، وتم إنشاء خريطة مادية مفصلة لهذه المنطقة ، بالإضافة إلى إنشاء مكتبة كونية لجزءها المركزي.

تم إجراء البحث عن التسلسلات المنسوخة بطريقتين: (1) تهجين الحمض النووي الجيني المثبت على مصفوفة صلبة ، معزولًا عن استنساخ cosmid و YAC ، مع مجموعة حمض الديوكسي ريبونوكلييك التكميلي (كدنا)من مكتبات الجينات المختلفة الخاصة بالأنسجة و (2) تضخيم exon. باستخدام تقنية الإشعاع الهجين ، تمت إعادة تعيين أجزاء (كدنا) المختارة والإكسونات المضخمة إلى منطقة 11q22-q23.

وهكذا ، تم إنشاء خريطة تعبير مفصلة عن هذه المنطقة. تم استخدام تجمعات من شظايا cDNA والإكسونات المتجاورة ، والتي يُفترض أنها تمثل نفس وحدات النسخ ، لإعادة فحص مكتبات (كدنا) الخاصة بالأنسجة. اتضح أن مجموعة من خمسة أجزاء (كدنا) وثلاثة إكسونات مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بعلامة D11S535 مترجمة في استنساخ واحد (كدنا) 5.9 كيلو بايت معزول من مكتبة الجينات الليفية.

بالإضافة إلى ذلك ، تم عزل 10 مستنسخات أخرى (كدنا) من مكتبات مختلفة ، وتهجينها لتسلسلات تعبير معزولة وتحتوي على أجزاء (كدنا) أصغر متداخلة. احتوى (كدنا) 5.9 كيلو بايت على إطار قراءة مفتوح يتكون من 5124 نيوكليوتيد ويتضمن كودون توقف ، و 538 نيوكليوتيدات من المنطقة 3'-غير المترجمة بإشارة بولي (A) ، و 259 نيوكليوتيدات للمنطقة غير المترجمة 5'، وهي a جزء من الإنترون.

أظهرت مقارنة هذا (كدنا) مع خريطة فيزيائية للمنطقة الجينومية أن الجين المقابل يتم نسخه في الاتجاه من المركز إلى التيلومير. يتم التعبير عن هذا الجين المحفوظ تطوريًا في جميع أنواع الخلايا والأنسجة المدروسة. حجم نسخة RNA الرئيسية هو 12 كيلو بايت. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على بعض الأنسجة لتكون طفيفة أحماض نووية مصفوفة (مرنا)ذات أطوال متفاوتة ، وربما تمثل منتجات تضفير بديل.

الفحص المنهجي للطفرات في الجين المحدد في خطوط الخلايا للمرضى الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعريات وفي العائلات من أصول عرقية مختلفة وجد عمليات حذف صغيرة أو إدخال ، غالبًا ما يكون مصحوبًا بتغيير إطار أو يؤدي إلى فقدان 1-3 من الأحماض الأمينية في المناطق المحفوظة من البروتين (Savitsky et al. ، 1995a ؛ Vorechovsky et al. ، 1998). وبالتالي ، فقد ثبت أن هذا الجين المعين ، المسمى ATM (ترنح توسع الشعيرات المتحور) ، مسؤول عن متلازمة لويس بار. تم العثور على طفرات في الجين الجديد في المرضى الذين يعانون من أشكال تكميلية مختلفة من ترنح الشعيرات الدموية ، والتي كانت دليلاً على طبيعتها الأليلية.

يتكون جزء الترميز من جين ATM من 68 إكسونات صغيرة موزعة على مساحة 150 كيلو بايت من الحمض النووي الجيني (Uziel et al. ، 1996 ؛ Rasio et al. ، 1995). يتم تقطيع أول اثنين من exons للجين 1 أ و 1 ب بشكل بديل. جين ATM هو أحد أعضاء عائلة الجينات المرتبطة بـ ATM المشاركة في تنظيم دورة الخلية ، في التحكم في طول التيلومير و / أو استجابة لتلف flHK (Zakian V.A. 1995).

تم تحديد جين مرشح لرنح توسع الشعيرات (أطلق عليه المؤلفون ATDC) بشكل مستقل من قبل مجموعة بحثية أخرى (Brzoska et al. ، 1995). تم إثبات مشاركته في تطور المرض من خلال دراسة القدرة على تثبيط الحساسية للإشعاع المشع في الثقافات الأولية من الخلايا الليفية التي تم الحصول عليها من المرضى الذين يعانون من المجموعة التكميلية D رنح توسع الشعيرات.

عيب بيوكيميائي أولي. ساهمت مجموعتان من الملاحظات في فهم أفضل للأساس الجزيئي للتسبب في ترنح وتوسع الشعيرات: (1) السبب الرئيسي لوفاة الخلايا المستنبتة المشععة للمرضى هو الطبيعة غير العادية لموت الخلايا المبرمج بوساطة p63 ، (2) ATM ينتمي الجين إلى عائلة من الجينات المحفوظة للغاية والتي تعتبر منتجاتها ضرورية لاجتياز دورة نقاط التفتيش.

لشرح النمط الظاهري متعدد الاتجاهات الذي لوحظ في ترنح توسع الشعيرات ، تم تطوير نموذج يلعب فيه منتج الجين ATM (Atm) دورًا مهمًا في شبكة نقل الإشارة التي تنشط وظائف خلوية متعددة استجابة لتلف الحمض النووي (Meup ، 1995). وفقًا لهذا النموذج ، فإن العيب الأساسي في ترنح وتوسع الشعيرات لا يرتبط ارتباطًا مباشرًا بنظام إصلاح الحمض النووي. ينشط بروتين Atm خمس وظائف خلوية على الأقل عند تلف الحمض النووي: يمنع موت الخلايا المبرمج بوساطة p53 ، وينشط وظيفة p53 للحث على نظام إصلاح الحمض النووي واجتياز نقطة تفتيش G1-S ، ويوجه مرور المرحلة S ونقطة تفتيش G2-M.

ينتج عن الخلل الوظيفي في جين ATM عدم القدرة على (1) تقييد نقاط التفتيش عند تلف الحمض النووي ، (2) تنشيط نظام إصلاح الحمض النووي عند تلف الحمض النووي ، و (3) منع التحول إلى موت الخلايا المبرمج عند حدوث تلف تلقائي أو مستحث في الحمض النووي. نتيجة لذلك ، قد تكون هناك اضطرابات في العملية الطبيعية لإعادة الترتيب الجيني لجينات الغلوبولين المناعي ، مما يؤدي إلى عدم الاستقرار الجيني والتسرطن. يعد اضطراب نظام موت الخلايا المبرمج مسؤولاً عن زيادة الحساسية الإشعاعية للزيجوت المتماثل وموت الخلايا المحدد في المرضى مما يؤدي إلى ترنح المخيخ وضمور الغدة الصعترية ونقص اللمفاويات ونقص الخلايا الجرثومية.

يشفر cDNA كامل الطول لجين ATM بروتين Atm المعبر عنه في كل مكان ، والذي يتكون من 3058 من الأحماض الأمينية بوزن جزيئي يبلغ حوالي 350 كيلو دالتون (Savitsky et al. ، 1995b ؛ Byrd et al. ، 1996). في الخلايا الليفية المستزرعة ، وكذلك في الخلايا الأخرى في الجسم الحي ، يتم توطين هذا البروتين في الغالب في النواة ، على الرغم من وجوده في الأنسجة اللمفاوية في كل من الكسور النووية والميكروسومية (براون وآخرون ، 1997). في جميع مراحل دورة الخلية ، يظل مستواها وتوطينها ثابتًا. لا يؤثر تشعيع جاما للخلايا الطبيعية أو معالجتها بالأدوية المشعة (على وجه الخصوص ، نيكارزينوستاتين) على مستوى أجهزة الصراف الآلي ، على عكس p53 ، الذي يزيد محتواه بشكل حاد في ظل هذه التأثيرات.

يحتوي بروتين Atm على أوجه تشابه كبيرة مع عائلة وسطاء نقل الإشارة حقيقية النواة المشاركة في تنظيم انتقال نقطة تفتيش دورة الخلية (Rotman and Shiloh ، 1998). في المزارع الأولية للخلايا التي تم الحصول عليها من مرضى ترنح وتوسع الشعيرات ، يكون هذا النظام الانتقالي مضطربًا (Painter et al. ، 1982). يتم التحكم الإنزيمي في تقدم دورة الخلية وإعادة التركيب واستجابة الخلية لتلف الحمض النووي بواسطة بروتينات عالية الوزن الجزيئي تنتمي إلى العائلة فوسفوتيديلينوسيتول -3 "-كينازات (PI3" K).

مثل هذه الكينازات لمرحلة G1 من دورة الخلية هي TOR1 و TOR2 في الخميرة ويشار إلى متماثلاتها في الثدييات باسم mTOR أو RAFT في الفئران و FRAP في البشر. أعلى تشابه بين ATM وبروتينات الخميرة ، والذي يصل إلى 32-42٪ ، لوحظ في المنطقة الطرفية C ، والتي تتكون من 400 من بقايا الأحماض الأمينية. هذه المنطقة تشبه إلى حد بعيد مجال كيناز الليبيد للوحدة الحفزية p110 ، وسيط نقل الإشارة من نوع PI3K في خلايا الثدييات. ومع ذلك ، لا يحتوي Atm على نشاط كيناز الليبيد ، ولكنه عبارة عن سيرين / ثريونين كيناز محدد.

الهدف الأكثر أهمية وظيفيًا للنشاط التحفيزي ATM هو بروتين p53 الكابت. في ظل الظروف العادية ، تزداد مستويات p53 بمقدار 3-5 مرات أثناء تشعيع جاما ، لكن مثل هذا الحث لا يحدث في خلايا المرضى. في هذا الصدد ، تم اقتراح أن منتج الجين الرنح - توسع الشعيرات يعمل في مرحلة مبكرة من p53 في المسار الأيضي المؤدي إلى تنشيط التحولات G1-S و G2-M (Kastan et al. ، 1992).

بروتين Atm ، الذي له نشاط كيناز داخلي ، فسفوريلات p53 في 15 وضع سيرين (Banin et al. ، 1998 ؛ Canman et al. ، 1998). يتضمن تفاعل Bo مع p53 منطقتين من Atm ، أحدهما ، يقع عند الطرف C ، يتوافق مع مجال PI3'-kinase (Khanna et al. ، 1998). إلى p53 يزداد بسرعة.

استجابةً للإجهاد السمي الجيني ، يزداد تقارب p53 لتسلسلات معينة من الحمض النووي. في المختبر ، يتم تنظيم هذه العملية من خلال متواليات p53 C- الطرفية التي تحتوي على موقعين من مواقع الفسفرة السيرين. في الخلايا غير المشععة ، يتم فسفرة السيرينات الموجودة في الموضعين 376 و 378. تحت الإشعاع المؤين ، يتم نزع الفسفرة من ser378 ، وهو أمر ضروري لإنشاء موقع ربط إجماعي للبروتينات 14-3-3 ، وبعد ذلك يزداد تقارب p53 لتسلسلات DNA معينة (Waterman et al. ، 1998).

عندما يتم تشعيع الخلايا المحورة في جين ATM ، يبقى ser376 في بروتين p53 فسفرة ، ولا يرتبط p53 بالبروتينات 14-3-3. تؤدي الفسفرة لـ p53 بواسطة Atm kinase إلى ظهور نشاط نسخ p21 ، متبوعًا بإيقاف دورة الخلية. في الخلايا المعيبة في جين ATM ، تتباطأ هذه العملية بشكل حاد.

يعيد التعبير خارج الرحم لجين ATM في الخلايا الطافرة الفسفرة p53 الناجم عن الإشعاع المؤين ، بينما يتم قمع هذا النشاط عندما يتم إدخال mRNAs ATM المضادة للحساسية في الخلايا الطبيعية. وبالتالي ، فإن أحد أهم وظائف أجهزة الصراف الآلي هو تنشيط وتثبيت p53. تؤدي الطفرات في جين ATM إلى إعاقة عمل نظام إيقاف دورة الخلية بوساطة p53 استجابةً لتلف الحمض النووي.

في الخلايا المعيبة في أجهزة الصراف الآلي ، تكون الاستجابة الصحيحة للإجهاد التأكسدي ضعيفة (Shackelford et al. ، 2001). تُظهر الأرومات الليفية الطافرة حساسية متزايدة لمادة t-butyl hydroperoxide ، بسبب عدم القدرة على تحفيز وظائف p53 الضرورية للتنظيم الصحيح لمرور مراحل G1-G2 من دورة الخلية.

النتيجة الأخرى للممر المعيب لنقطة تفتيش G1-S أثناء الإشعاع المؤين هي "تخليق الحمض النووي المقاوم للإشعاع" - وهي ظاهرة تُلاحظ في المرضى الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعيرات المعرضين لتطور الأورام. يتطلب بدء تكرار الحمض النووي ظهور كيناز 2 المعتمد على السيكلين (Cdk2) ، والذي يتم تنشيطه بواسطة Cdc25a phosphatase عن طريق نزع الفسفرة لـ Cdk2. عندما يتلف الحمض النووي أو يتوقف النسخ المتماثل ، يصبح Cdc25a غير نشط.

يتم تحقيق ذلك عن طريق الفسفرة لجزيء إشارة Chk2 بواسطة Atm-kinase والفسفرة اللاحقة لـ Cdc25a phosphatase بواسطة C11k2-kinase في الموضع 123 من سيرين - الشكل. 95 (فالك وآخرون ، 2001). نتيجة لذلك ، يتم إيقاف تكرار الحمض النووي مؤقتًا. وبالتالي ، فإن مسار إشارات Atm-Chk2-Cdc25a-Cdk2 يمنع "تخليق DNA المقاوم للإشعاع". لقد ثبت أن التعطيل التجريبي لوظيفة كيناز Chk2 في زراعة الخلايا البشرية يؤدي إلى "تخليق DNA مقاوم للإشعاع" جزئيًا (Falck et al. ، 2002).

إن الإفراط في التعبير عن cDNA كامل الطول لجين ATM في الخلايا المتحولة في جين ATM يصحح العديد من العيوب التي تحدد زيادة الحساسية الإشعاعية (Zhang et al. ، 1997). وهكذا ، يزداد معدل بقاء الخلايا المنقولة بعد الإشعاع الراديوي ، ويقل عدد الانحرافات الصبغية التي يسببها الإشعاع ، وينخفض ​​"تخليق الحمض النووي المقاوم للإشعاع" ، ويتم تصحيح مرور نقاط فحص دورة الخلية جزئيًا ، ويتم استعادة نشاط كيناز الناجم عن الإجهاد. تثبت هذه النتائج الطبيعة المتعددة لوظائف مؤثر Atm kinase وهي الأساس لتطوير مناهج واعدة للعلاج الجيني لتوسع الشعيرات الترنح.


أرز. 95. نموذج لمرور المرحلة S من دورة الخلية بفعل الإشعاع المؤين: أ) عادي ؛ ب) في الخلايا المعيبة في أجهزة الصراف الآلي

يشترك الجزء المركزي من بروتين Atm (بين بقايا الأحماض الأمينية 95-1080) في التماثل مع بروتين Rad3 الخميرة المطلوب لنقطة تفتيش G2-M لدورة الخلية. الطفرات في الجين Rad3 في الخميرة مصحوبة بزيادة الحساسية لأشعة جاما والأشعة فوق البنفسجية. يحتوي Atm على نسبة عالية من التماثل مع اثنين على الأقل من بروتينات الخميرة: مع Esr1 / Mec1 ، وهو بروتين يشارك في نفس الوقت في إصلاح الحمض النووي وإعادة التركيب الانتصافي ، ومع تسلسل الببتيد YBL088 المشفر بواسطة جين Tell (Greenwell et al. ، 1995) .

تم تحديد الجين med على أنه متماثل الخميرة لجين ATM (Paulovich and Hartwell ، 1995). تتمثل الوظيفة الرئيسية لجين التيل في الحفاظ على الطول الطبيعي للتيلوميرات ، والتي تحدد استقرار الكروموسومات حقيقية النواة الخطية. تؤدي الطفرات في هذا الجين في الخميرة إلى انخفاض حاد في عدد التكرارات التيلوميرية. يحتوي منتج جين Tell الكبير بشكل غير عادي (322 كيلو دالتون) على أشكال موجودة في كينازات PI3.

الطفرات المزدوجة من سكاروميسيس بومبي في الجينات teh و rad3 (teh- ؛ rad3-) تفقد التسلسلات التيلوميرية لجميع الكروموسومات الثلاثة ذات التردد العالي (Naito et al. ، 1998). بسبب عدم استقرار الكروموسومات ، فإنها لا تنمو بشكل جيد ، وتشكل مستعمرات ذات شكل غير عادي. ومع ذلك ، أثناء الزراعة على المدى الطويل ، تظهر المستعمرات ذات التشكل الطبيعي بوتيرة عالية. جميع كروموسومات الخميرة الثلاثة في هذه المستعمرات دائرية وتفتقر إلى التسلسلات التيلوميرية.

هذا هو المثال الأول للخلايا حقيقية النواة التي تكون فيها جميع الكروموسومات دائرية. تشكل مشتقات هذه الخلايا عددًا قليلاً جدًا من الجراثيم القابلة للحياة ، مما يشير إلى حدوث انتهاك خطير للعملية الانتصافية في الخلايا ذات الصبغيات الدائرية التي لا تحتوي على تيلوميرات. اتضح أن الجينين teh و med مرتبطان وظيفيًا ، وأن منتج الجين ATM قادر على أداء وظائف كل من متماثلتي الخميرة في وقت واحد (Morrow et al. ، 1995). وبالتالي ، فإن مشاركة Atm في الحفاظ على المناطق التيلوميرية للكروموسومات أمر لا شك فيه.

في الخلايا غير المشععة ، يكون Atm في حالة ثنائيات أو متعددة ، بينما يرتبط مجال كيناز بالمنطقة المحيطة بالسلسلة في الموضع 1981 (Bakkenist and Kastan ، 2003). يؤدي تشعيع الخلايا إلى تحفيز الفسفرة الذاتية بين الجزيئات في serl 981 ، مما يؤدي إلى تفكك الثنائيات وتفعيل Atm-kinase - شكل. 96.


أرز. 96. نموذج لتفعيل Atm-kinase عند التشعيع

يتم فسفرة معظم جزيئات أجهزة الصراف الآلي في الخلية بسرعة حتى عند الجرعات المنخفضة من الإشعاع ، ويتم الكشف عن ارتباطها بالأجسام المضادة الخاصة بالفوسفوسفات بعد إدخال عدد قليل فقط من جزيئات الحمض النووي ذات الخيط المزدوج في الخلية.

تؤدي التغييرات في بنية الكروماتين الناتجة عن الانقطاعات المزدوجة إلى التحفيز الذاتي في ser1981 وتفكك ثنائيات Atm. تهاجر مونومرات أجهزة الصراف الآلي المنشطة بحرية وركائز الفسفوريلات مثل p53 وبروتين Nbs1 المطلوب لتشكيل مجمع إصلاح Brca1. وبالتالي ، يبدو أن تنشيط Atm kinase هو الحدث الأولي في استجابة الخلية للإشعاع ، ولا تعتمد هذه العملية على ارتباط البروتين المباشر بسلاسل DNA المكسورة ، بل هي نتيجة للتغييرات في بنية الكروماتين.

من بين العدد الكبير من الركائز التي تنشطها أجهزة الصراف الآلي استجابة لإشعاع الخلايا بجرعات منخفضة من الإشعاع المؤين ، يمكن تمييز بروتين هيستون H2AX وبروتين ربط p53 53BP1 (Fernandez-Capetillo et al. ، 2002). 53BP1 هو أحد المشاركين في استجابة الخلية لتلف الحمض النووي. ينتمي هذا البروتين إلى عائلة البروتينات المرتبطة بـ Brca1 مع تكرار معين للطرف C ، مثل بروتين الخميرة Rad9 وبروتينات الثدييات Bardl و Nbs1 و Brcal نفسها. يلعب 53BP1 دورًا مركزيًا في تنظيم مرور نقاط التفتيش S- و O2 تحت تأثير الإشعاع المؤين أو العوامل السامة للجينات الأخرى.

بعد تشعيع الخلية ، يوجد هذا البروتين في النوى بالقرب من فواصل الخيط المزدوج ، حيث يتم تنسيقه مع توكن H2AX المنشط. يعزز الترتيب المماثل لهذين البروتينين تنظيم مواقع تلف الحمض النووي ويسهل وصول بروتين سيرين كيناز Atm إلى ركائز معينة - الشكل. 97 (أبراهام ، 2002 ؛ ديتوليو وآخرون ، 2002).


أرز. 97. مسار يعتمد على 53BP1 لتنظيم نقاط تفتيش دورة الخلية تحت تأثير الإشعاع المؤين

اتضح أن تنشيط هيستون H2AX ضروري لتراكم البروتين 53BP1 وبعض العوامل الأخرى في بنية الكروماتين على مسافة لا تتجاوز عدة ميغا قواعد من الفاصل المزدوج. يؤدي التركيز المحلي لمجمعات تحويل الإشارة في هذه المنطقة إلى تضخيم الإشارة الأولية ، مما يمنع الخلية من دخول المرحلة 62 من الانقسام - الشكل. 98.


أرز. 98. نموذج للتنظيم بوساطة ATM / H2AX / 53BP1 لاجتياز نقطة التفتيش G2-M

في الخلايا السرطانية التي تعبر عن p53 متحولة ، يتم توطين 53BP1 بشكل دائم في مركز النواة ، ويتم تنشيط المسار المعتمد على ATM لتنظيم نقطة تفتيش دورة الخلية بشكل أساسي (Femandez-Capetillo et al. ، 2002).

نشاط كيناز Atm مطلوب أيضًا من أجل فسفرة HrCA 1 ، والذي يحدث استجابة لإشعاع الخلية (Cortez et al. ، 1999). لقد ثبت أن هذين البروتينين قادران على تكوين معقد في الجسم الحي وفي المختبر ، وبعد ذلك يتم فسفرة Brca1 في المنطقة التي تحتوي على مجموعات من بقايا السيرين الجلوتامين. يتم فسفرة 4 سيرينات على الأقل في هذه المنطقة - serl 189 ، serl457 ، serl 524 ، ser1542. يتميز خط الخلية الذي يفتقر إلى موقعين من مواقع الفسفرة في البروتين المقابل (ser1423 و ser1524) نتيجة لطفرة في جين BRCA1 بفرط الحساسية للإشعاع.

وبالتالي ، تلعب فسفرة Brca1 بواسطة Atm kinase دورًا مهمًا في استجابة الخلية الصحيحة لفواصل الحمض النووي المزدوجة. عندما يتم تشعيع الخلايا ، فإن بروتين CtIP المرتبط بـ Brca1 يكون أيضًا مفرط الفسفرة في موقعين (ser664 و ser745) ، وتتطلب هذه العملية أيضًا وجود Atm-kinase (Li et al. ، 2000). بعد الفسفرة يحدث تفكك مركب CtlP-Brca1 - الشكل. 99.


أرز. 99. نموذج لتنظيم نشاط النسخ من Brca1 بواسطة Atm-kinase

الطفرات في جين CTIP التي تؤثر على مواقع الفسفرة تعطل إطلاق Brca1 من المجمع. في هذه الحالة ، يحدث قمع مستقر لتحريض Gadd45 المعتمد على Brcal ، والذي يحدث عادةً أثناء التشعيع المؤين للخلايا. تنشيط الجين GADD45 عن طريق الإشعاع المؤين يعتمد على وجود p53 ، كما يتم تعطيل هذا النظام في الخلايا المحورة في جين ATM.

يعتقد المؤلفون أن Atm يمكنها تعديل تنظيم Brcal بوساطة الجين GADD45 ، والذي يحدث عند تلف الحمض النووي. على ما يبدو ، فإن هذه الآليات الجزيئية هي التي تكمن وراء الاستعداد للإصابة بسرطان الثدي لدى المرضى الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعيرات وناقلات متغايرة الزيجوت للطفرات في جين ATM. على التين. 100 يلخص الفهم الحالي لمسارات الإشارة التي ينشطها ATM kinase استجابة للإشعاع المؤين.


أرز. 100. المفاهيم الحديثة لمسارات التشوير التي يسببها الإشعاع المؤين بوساطة Atm-kinase

تم توضيح تفاعل Atm مع بروتينين آخرين: البروتين الخيطي الوسيط vimentin ، وهو ركيزة لبروتين kinase C ، وأيضًا مع مثبط بروتين kinase C ، المشفر بواسطة جين RCSI (Brzoska et al. ، 1995) . افترض المؤلفون أن مثبطات Atm وبروتين كيناز C شريكان في مسار تأشير ناتج عن الإشعاع المؤين ويتوسطه بروتين كيناز سي.

باستخدام نظام الخميرة ثنائي الهجين ، تبين أن Atm يتفاعل في المختبر مع بيتا - تكيفين ، أحد مكونات مركب محول الحويصلة السيتوبلازمي المتضمن في الالتقام الخلوي للمستقبلات بوساطة الكلاذرين (ليم وآخرون ، 1998). يتفاعل Atm أيضًا مع المتماثل العصبي لـ beta-adaptin ، p-NAP ، والذي تم تحديده على أنه مستضد ذاتي في المرضى الذين يعانون من التنكس المخيخي. على ما يبدو ، يمكن للمنتج الجيني ATM أن يشارك في النقل داخل الخلايا للحويصلات و / أو البروتينات ، وهذه وظيفة أخرى من وظائفه.

الطفرات في جين ATM

في التحليل الجزيئي لجين ATM في 36 سلالة خلوية مشتقة من مرضى غير مرتبطين يعانون من ترنح وتوسع الشعيرات ، تم العثور على طفرات في 30 حالة (Wright et al. ، 1996). كان 27 منها عبارة عن عمليات حذف تتراوح في الحجم من 2 إلى 298 نيوكليوتيد. تم العثور على إدخال واحد واثنين من طفرات خطأ. في 3 حالات ، تم العثور على 9 نيوكليوتيدات محذوفة تؤثر على الكودون 2546 في إكسون 54.

تم العثور على عمليات حذف مماثلة سابقًا في 5 مرضى غير مرتبطين ؛ تشكل حوالي 8٪ من جميع الطفرات التي تم تحديدها في جين ATM. في تحليل مشابه تم إجراؤه على 55 عائلة مصابة بتوسع الشعريات بالرنح ، تم تحديد 44 طفرة ، 39 منها (89٪) معطلة تمامًا وظائف أجهزة الصراف الآلي (جلعاد وآخرون ، 1996 أ). كان معظم المرضى متغاير الزيجوت المركب.

حللت إحدى أوراق المراجعة أكثر من 100 طفرة تم تحديدها بحلول ذلك الوقت في جين ATM (Concannon and Gatti ، 1997). حوالي 70٪ من الطفرات تؤدي إلى الإنهاء المبكر للترجمة وتكوين بروتين مبتور. كثير منهم يعطل عملية التضفير ، مما يؤدي إلى الاستئصال الخاطئ لأكثر من نصف الجزء المشفر من الجين.

في المرضى الذين يعانون من رنح توسع الشعريات ، متماثل الزيجوت للطفرات التي تؤدي إلى الإنهاء المبكر للترجمة ، كقاعدة عامة ، لا يتم اكتشاف الأشكال المبتورة من Atm. إن الحجم الكبير لجين ATM ، والطبيعة العشوائية للتوزيع داخل الجين للطفرات ، وتنوعها يجعل من الصعب استخدام طرق التحليل الجزيئية لأغراض التشخيص أو كطريقة لتحديد ناقلات الزيجوت غير المتجانسة. لا ينطبق هذا على تلك المجموعات السكانية التي يمكن فيها تتبع تأثير المؤسس. على سبيل المثال ، بين اليهود من أصل شمال أفريقي ، تم العثور على نوع واحد من الطفرات غير المنطقية 103C-T ، والتي يمكن أن يكون فحصها فعالًا جدًا في هذه المجموعة العرقية (جيلارد وآخرون ، 1996 ب).

أظهرت دراسة أخرى أن حوالي نصف (48٪) الطفرات في جين ATM يصاحبها تضفير غير طبيعي يتبعه تكوين بروتين مبتور (Tegaoka et al. ، 1999). أقل من نصف طفرات التضفير أثرت على مواقع التضفير الكنسي: المتقبل - AG والمتبرع - GT.

حدثت طفرات أخرى في مواقع التضفير الأقل حفظًا ، بما في ذلك النوكليوتيدات الأخيرة للإكسونات ، أو خلقت مواقع تضفير جديدة في الإنترونات أو إكسونات. في أي من خطوط الخلايا مع طفرات التضفير المحددة ، كان من الممكن الكشف عن الأشكال المناعية من أجهزة الصراف الآلي. في عدد من الحالات ، فشل المؤلفون في العثور على الطفرات الجينية التي أدت إلى الاستئصال الخاطئ للإكسونات.

تم العثور على مجموعة واسعة من الطفرات ، 25 ٪ منها طفرات خاطئة وحذف إطار صغير ، في مرضى المملكة المتحدة الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعيرات المرتبط بسرطان الدم أو الأورام اللمفاوية أو تكاثر الخلايا التائية (Stankovic et al. ، 1998). تم العثور على نفس النوع من الطفرة الخاطئة 7271T-G في عائلتين ، تميز مرضاهما بانحلال مخيخي أقل وضوحًا. يرتبط النقل المتجانس وغير المتجانسة لهذه الطفرة ارتباطًا وثيقًا بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي.

دور القامع لجين أجهزة الصراف الآلي

لوحظ فقدان تغاير الزيجوت في منطقة توطين جين ATM في أنسجة الورم في 50-60 ٪ من سرطانات الثدي وسرطان الرئة ، وغالبًا ما يحدث أيضًا في الأنسجة الخبيثة الأخرى ، بما في ذلك سرطان الأمعاء والمبيض والأورام الأرومية العصبية والأورام الميلانينية ( راسيو وآخرون ، 1995).

كل هذا يشير إلى أن أجهزة الصراف الآلي هي أحد الجينات الكابتة للورم. تتطور الأورام الخبيثة في 30 ٪ من المرضى الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعريات ، أي أن خطر الإصابة بالأورام يزداد بأكثر من 100 مرة. يبدو أنه ليس من قبيل المصادفة أن الأورام اللمفاوية هي الأكثر شيوعًا في ترنح توسع الشعيرات ، وكذلك في السلالة الطافرة التي تعاني من نقص p53 من الفئران. عادة ، تحدث فواصل حبلا الحمض النووي في الخلايا الليمفاوية أثناء إعادة ترتيب جينات الغلوبولين المناعي. للقضاء على الأخطاء في هذه العملية ، فإن الأداء الطبيعي لنظام انتقال نقطة التفتيش G1 في حالة تلف الحمض النووي ضروري.

بالإضافة إلى ذلك ، تزداد مخاطر الإصابة بالسرطان بنسبة 3-5 مرات. تذكر أن حدوث زيادة في الأورام ، ولا سيما سرطان الثدي ، لوحظ في ناقلات الزيجوت غير المتجانسة للطفرات في الجين p53 - متلازمة Li-Fraumeni السائدة (Swift et al. ، 1987 ؛ 1991).

ظهور أمراض الأورام في ناقلات الطفرات في جين ATM في سن مبكرة نسبيًا. وفقًا للنماذج النظرية المستندة إلى تقييم الإصابة بسرطان الثدي لدى الأقارب (الأمهات ، الأخوات) للمرضى الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعيرات ، فإن حوالي 8 ٪ من النساء اللائي أصبن بالمرض قبل سن الأربعين يحملن طفرات في جين ATM. في مجموعة مرضى سرطان الثدي الذين تتراوح أعمارهم بين 40 إلى 59 عامًا ، تنخفض نسبة ناقلات الزيجوت غير المتجانسة للطفرات في جين ATM إلى 2٪ (إيستون ، 1994).

لاختبار هذه الفرضية ، تم إجراء تقييم مباشر لتكرار النقل غير المتجانسة للطفرات في جين ATM في عينة من 400 امرأة مصابات بسرطان الثدي المبكر (FitzGerald et al. ، 1997). تم إجراء المسح باستخدام ما سبق اختبار البروتين المقطوع (PTT)مما يؤدي إلى تكوين ما يصل إلى 70٪ من جميع الطفرات في جين ATM. تم العثور على طفرتين في كل من الدراسة والمجموعة الضابطة ، والتي تتكون من 200 امرأة من نفس العمر غير مصابات بسرطان الثدي. وبالتالي ، فإن تكرارات الطفرات في جين ATM المؤدية إلى تكوين بروتين مبتور في مجموعة النساء المصابات بسرطان الثدي المبكر كانت مماثلة للقيم السكانية العامة ولم تتجاوز 1٪.

هذه البيانات تتعارض مع نتائج دراسة أجريت في عائلات المرضى الذين يعانون من ترنح توسع الشعيرات (أثما وآخرون ، 1996). من بين أقارب المرضى ، تم اختيار مجموعة من النساء المصابات بسرطان الثدي. باستخدام علامات الحمض النووي التي تحيط بجين ATM ، تم إجراء تحليل لنقل الطفرات في جين ATM في كل ممثل من هذه المجموعة. اتضح أن الخطر النسبي للإصابة بسرطان الثدي لدى حاملي الطفرات في جين ATM هو 3.8 مقارنة بأولئك الأقارب الذين لم يكن لديهم مثل هذه الطفرات. هذا التقييم لخطر الإصابة بسرطان الثدي في النقل غير المتجانسة للطفرات في جين ATM قريب من ذلك الذي تم الحصول عليه سابقًا (إيستون ، 1994).

إن وصف العائلات المصابة بسرطانات متعددة يكون فيها المرضى حاملين غير متجانسين للطفرات في جين ATM يؤكد أيضًا الدور الكابت لجين ATM. في إحدى هذه العائلات ، تم التعرف على طفرة في جين ATM نتج عنها استئصال خاطئ من exon 61 في شقيقتين أصابتا بسرطان الثدي في سن 39 و 44 عامًا على التوالي ، وكذلك في والدتهما ، التي كانت في هذا العمر. من بين 67 شخصًا أصيبوا بسرطان الكلى (باي وآخرون ، 1999). في أنسجة الورم لإحدى الأخوات ، تم العثور على فقدان تغاير الزيجوت في منطقة توطين ثلاثة جينات - ATM و BRCA1 و BRCA2.

تم العثور على تواتر عالٍ من ناقلات الزيجوت غير المتجانسة للطفرات في جين ATM بين المرضى الدنماركيين الذين يعانون من أشكال متفرقة من سرطان الثدي (Broeks et al. ، 2000). في 82 مريضًا في هذه الملاحظة ، تطور سرطان الثدي قبل سن 45 عامًا. في 7 (8.5٪) من النساء ، تم العثور على طفرات متغايرة الزيجوت في جين ATM ، وثلاث منهن يحملن نفس النوع من طفرة التضفير - IVS10-6T-G. وفقًا للمؤلفين ، فإن حاملي الطفرات غير المتجانسة في جين ATM لديهم خطر متزايد للإصابة بسرطان الثدي بمقدار 9 أضعاف في سن مبكرة نسبيًا.

لشرح الطبيعة المتناقضة للبيانات الوبائية الموصوفة أعلاه ونتائج دراسات الفحص المباشر للطفرات بناءً على اختبار البروتين المبتور ، تم افتراض وجود طفرات خطأ نادرة في جين ATM ، بالإضافة إلى المتغيرات متعددة الأشكال واسعة الانتشار لهذا الجين.

لتقييم الأهمية الوظيفية لمثل هذه الطفرات ، تم إنشاء خطوط خلوية تعبر عن طفرات خطأ مختلفة مسببة للأمراض وتعدد الأشكال المحايدة لجين ATM (سكوت وآخرون ، 2002). اختلفت مجموعتا بدائل النوكليوتيدات المدروسة مبدئيًا في قدرتها على تصحيح النمط الظاهري الحساس للإشعاع للخلايا المعيبة في أجهزة الصراف الآلي.

اتضح أنه فقط عند التعبير عن طفرة مغلوطة ، ولكن ليس تعدد الأشكال المحايد ، فقدت خلايا التحكم القدرة على تحفيز نشاط Atm kinase تحت تأثير الإشعاع المؤين ، مما أدى إلى عدم استقرار الكروموسومات وانخفاض في قابلية الخلية الكلية للحياة. في الوقت نفسه ، كانت مستويات التعبير عن أجهزة Atm الذاتية والطفرة في الخلايا المنقولة قابلة للمقارنة.

على ما يبدو ، فإن المتغيرات الطافرة والطبيعية للبروتين تتنافس مع بعضها البعض أثناء تعدد أجهزة Atm. تظهر نتائج هذه التجارب أن الطفرات الخاطئة ، حتى في حالة الزيجوت غير المتجانسة ، يمكن أن يكون لها تأثير مثبط على وظيفة أجهزة الصراف الآلي ؛ لذلك ، لا يمكن استبعاد ارتباطها بالاستعداد للإصابة بسرطان الثدي وأمراض الأورام الأخرى.

تم العثور على طفرات في جين ATM في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم التوليفي للخلايا التائية المتقطعة ، وهو ورم خبيث نسيلي نادر يشبه سرطان الدم الناضج للخلايا التائية ، والذي يحدث غالبًا في المرضى الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعريات (Vorechovsky et al. ، 1997). تم وصف اثنين من الطفرات الـ 17 التي تم تحديدها سابقًا في المرضى الذين يعانون من ترنح وتوسع الشعريات.

أحدهما هو الحذف المتكرر لـ 9 نيوكليوتيدات المذكورة أعلاه ، والآخر عبارة عن طفرة خطأ نادرة تم اكتشافها في مريض مصاب بنوع غير نمطي من ترنح توسع الشعيرات. من الجدير بالذكر أنه على عكس ترنح توسع الشعيرات ، من بين العيوب الجينية الأخرى الموجودة في ابيضاض الدم التوليفي ، كانت هناك نسبة عالية من الطفرات الخاطئة المتجمعة في المنطقة المقابلة لنطاق Atm kinase. تم العثور أيضًا على طفرات مغلوطة في جين ATM في المرضى الذين يعانون من الأورام اللمفاوية غير Hodgkin B-cell (Vorechovsky et al. ، 1997).

يلعب تعطيل وظيفة أجهزة الصراف الآلي دورًا مهمًا في التسبب في معظم الحالات سرطان الغدد الليمفاوية لخلية الوشاح (MCL)، وعلامة الوراثة الخلوية الخاصة به هي إزفاء t (11 ؛ 14). مع هذا النقل ، غالبًا ما يتم حذف تسلسل DNA بسعة 1 ميغابايت ، بما في ذلك موضع ATM ، الموجود عند نقطة كسر الكروموسوم 11 في المنطقة 11q22-q23 (Stilgenbauer et al. ، 1999).

في هذا الصدد ، تم إجراء تحليل طفري لجين ATM على 12 مريضًا مصابًا بـ MCL ، سبعة منهم قاموا بحذف إحدى نسخ جين ATM (Schaffner et al. ، 2000). في جميع الحالات السبع ، تم العثور على طفرات نقطية معطلة في الأليل المتبقي من جين ATM. بالإضافة إلى ذلك ، كان لدى اثنين من المرضى الذين لم يتم حذفهم في منطقة 11q أيضًا طفرات متماثلة اللواقح في جين ATM. في 3 حالات ، تم العثور على طفرات في جين ATM فقط في الخلايا السرطانية.

النماذج التجريبية

تم الحصول على نتائج مثيرة للاهتمام في نماذج الفئران التجريبية لرنح توسع الشعيرات (Barlow et al. ، 1996 ؛ Elson et al. ، 1996 ؛ Xu et al. ، 1996). في الحيوانات التي لديها جين ATM معطل اتجاهيًا ، لوحظت العديد من السمات المظهرية المميزة لرنح توسع الشعيرات ، مثل تأخر النمو ، وعيوب الجهاز المناعي ، وعمليات التنكس العصبي ، والحساسية العالية للإشعاع المؤين ، وزيادة تجزئة الكروموسوم أثناء الانقسام الاختزالي ، والميل إلى تكوين خبيثة الأورام. تبين أن الخلايا المعزولة من الأعضاء ذات التغيرات المرضية ، وخاصة خلايا Purkinje المخيخية ، شديدة الحساسية للإجهاد التأكسدي (Barlow et al. ، 1999).

الطفرات الصفرية في جين Atm ، وكذلك في الجين p53 ، تطور بشكل رئيسي أورام الغدد الليمفاوية T-cell. من الواضح أن كلا الجينين لهما تأثير مماثل على تكوين الخلايا التوتية. يزداد معدل تكوين الأورام اللمفاوية للخلايا التائية بشكل حاد في الطفرات الصفرية المزدوجة لجينات Atm و p53 ، مما يشير إلى الطبيعة التكميلية لدورها المضاد للأورام (Westphal et al. ، 1997). ينتج عن فقدان وظيفة أجهزة الصراف الآلي مقاومة جزئية فقط للخلايا التوتية لموت الخلايا المبرمج الناجم عن الإشعاع ، وتصبح هذه المقاومة كاملة مع فقدان إضافي لوظيفة p53.

تحت تأثير الإشعاع المؤين في الغدة الصعترية ، يتم فسفرة بروتين p53 بواسطة Atm-kinase ويتم تنشيط نظام إشارات التحكم في دورة الخلية استجابةً لتلف الحمض النووي. في حالة عدم وجود Atm kinase ، لا يعمل مسار الإشارات هذا ، مما قد يؤدي إلى نقص المناعة ، والاستجابة الخلوية غير الطبيعية للإشعاع ، والعقم نتيجة لتطور دورة الخلية المعيبة في الانقسام الاختزالي مع انحطاط لاحق للخلايا الجرثومية.

لوحظت كل هذه الأعراض في المرضى الذين يعانون من رنح توسع الشعريات ، وتتميز السمات المظهرية المماثلة بالفئران المتحولة في جين Atm. يمكن أن تؤثر الاضطرابات في تفاعل بروتين Atm مع بيتا تكيفين في السيتوبلازم على النقل المحوري وحركة الحويصلات في الجهاز العصبي المركزي ، وقد يفسر هذا الخلل الوظيفي العصبي وعمليات التنكس العصبي التي غالبًا ما تصاحب ترنح وتوسع الشعيرات. قد يكون تعدد أشكال المرض ناتجًا عن حقيقة أن أهداف أجهزة Atm المختلفة يتم التعبير عنها في أنسجة مختلفة ، وربما يتم التعبير عن أعضاء مختلفة من عائلة بروتين Atm ، والتي يمكن أن تتداخل وظائفها وتكملها وتحل محلها جزئيًا وظائف أجهزة الصراف الآلي. (براون وآخرون ، 1999).

المتماثل الوظيفي لـ Atm kinase في Drosophila melanogaster هو منتج الجين mei-41 ، الذي ينتمي إلى عائلة البروتينات المحتوية على P13K. في السطر mei-41 - Drosophila melanogaster ، لوحظت عيوب في انتقال نقاط التفتيش G1-S و G2-M (Hari et al. ، 1995). Mei-41 (- / -) متجانسة الزيجوت المتحولة لها عملية معطلة لإعادة التركيب الانتصافي ، وبالتالي فهي حساسة للغاية لعمل الإشعاع المؤين والمطفرات الكيميائية المختلفة. في الخلايا الجسدية لمثل هذا الذباب ، يزداد تواتر تكسر الكروموسومات وإعادة ترتيبها. تزداد النسبة المئوية لمثل هذه الاضطرابات بشكل حاد مع التشعيع X ، بحيث بعد التشعيع بجرعة 220 R ، تحتوي كل خلية مرت عبر طور الانقسام على عيب كروموسومي واحد على الأقل.

الأمراض الوراثية المصاحبة للعيوب الجزيئية في مسارات الإشارات التي ينظمها Atm-kinase.

متلازمة NBS

على غرار ترنح توسع الشعيرات ، توجد طبيعة عدم استقرار الكروموسومات وفرط حساسية الخلية للإشعاع المؤين في المرضى الذين يعانون من متلازمة Nijmegen (متلازمة كسر نيميجن) - وهو مرض وراثي جسمي متنحي نادر يتميز بصغر الرأس ، وتأخر النمو ، ونقص المناعة ، والاستعداد لتطوير الأورام الخبيثة.

في منطقة 8q21 ، تم تحديد جين NBS1 المسؤول عن هذا المرض. هذا الجين ، الذي يحتوي على 16 exons موزعة على منطقة تزيد عن 50 كيلو بايت من الحمض النووي الجيني ، يتم التعبير عنه بنشاط في جميع الأنسجة المدروسة مع تكوين نسختين من mRNA بحجم 2.4 و 4.4 كيلو بايت (كارني وآخرون ، 1998). في غالبية المرضى الذين يعانون من متلازمة NBS ، يوجد نفس النوع من حذف خمسة نيوكليوتيدات في جين NBS1 ، مما يؤدي إلى تحول في إطار القراءة. كما تم وصف طفرات أخرى ، مصحوبة أيضًا بإنهاء سابق لأوانه للترجمة.

يُطلق على البروتين المشفر بواسطة جين NBS1 اسم nibrin أو Nbs1. يتكون من 754 حمض أميني ويحتوي على أربعة مجالات. اثنان منهم متماثلان مع المجالات الموجودة في البروتينات التي تنظم نقاط تفتيش دورة الخلية. يشارك أحد المجالات في التفاعل مع الحمض النووي وآخر له تماثل مع المجال الطرفي C لـ Brcal.

تتمثل الوظيفة الرئيسية للنيبرين في تنظيم إصلاح كسر الحمض النووي المزدوج. اتضح أن النيبرين مطابق لبروتين p95 لمركب الإصلاح ، والذي يتضمن خمسة بروتينات: p95 ، p200 ، p400 ، Mre11 ، و Rad50 (فارون وآخرون ، 1998). ثبت أن التعطيل التجريبي لوظيفة النيبرين- Mr11 (بالإضافة إلى كيناز إشارات Chk2) في زراعة الخلايا البشرية يؤدي إلى "تخليق DNA مقاوم للإشعاع" جزئيًا (Falck et al. ، 2002).

كان التشابه السريري لمتلازمة NBS ورنح توسع الشعيرات هو الأساس لتحليل العلاقات الوظيفية بين منتجات البروتين لجينات NBS1 و ATM (Lim et al. ، 2000 ؛ Zhao et al. ، 2000 ؛ Wu et al. ، 2000). اتضح أن Atm و nibrin مشاركان في مسار إشارات مشترك يتوسط الاستجابة الطبيعية للخلية للإشعاع المؤين - الشكل. 100.

في غضون ساعة بعد تشعيع الخلايا الطبيعية ، يُفسفر النيبرين في عدة مواقع سيرين ، بما في ذلك ser278 و ser343 و ser397 و ser615. هذا التفاعل ضروري للحفاظ على المقاومة الإشعاعية للخلايا. الخلايا المتحولة في مواقع سيرين من فسفرة النبرين شديدة الحساسية للإشعاع. في كل من الخلايا المشعة والسليمة في الأنظمة المختبرية والحيوية ، تشكل أجهزة Atm معقدًا من النيبرين ، ويقوم Atm kinase المنشط بالإشعاع بفوسفوريلات هذا البروتين في المواقع المذكورة أعلاه (Gatei et al. ، 2000).

تعد فسفرة النبرين بواسطة Atm-kinase ضرورية لتفعيل نقطة تفتيش المرحلة S ، وتشكيل مجمع الإصلاح النووي: nibrin-Mr11-Rad50 ، وتنفيذ الاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي الناجم عن الإشعاع. وبالتالي ، فإن التفاعل بين أجهزة الصراف الآلي والنيبرين يتوسط العلاقة بين تنشيط نقاط التفتيش أثناء تلف الحمض النووي وإصلاحه. لا يتم ملاحظة مثل هذا التفاعل في الخلايا المعيبة في أجهزة الصراف الآلي أو التي تحمل طفرة S343A في جين NBS1 ، والذي يؤثر على أحد مواقع الفسفرة. هذه التشوهات البيوكيميائية تكمن وراء أوجه التشابه السريرية بين المرضين المرتبطين.

مرض يشبه ترنح الشعيرات

تم وصف المرضى الذين يعانون من مسار معتدل نسبيًا من ترنح توسع الشعيرات ، حيث تم العثور على طفرات في جين MRE11A ، متماثل مع جين إعادة التركيب الانتصافي الخميرة 1 (Stewart et al. ، 1999). هؤلاء المرضى لديهم أعراض مصاحبة مميزة لمتلازمة NBS. دعا المؤلفون هذا الشكل من المرض مرض يشبه توسع الشعيرات ترنح (ATLD). يتم تعيين جين MRE11A بالقرب من جين ATM في المنطقة 11q21 ، لذا فإن تشخيص هذين المرضين بناءً على التحليل الجيني صعب للغاية. بناءً على حجم الجينين ، يُفترض أن حوالي 6٪ من المرضى الذين لديهم تشخيص سريري لرنح توسع الشعريات يحملون طفرات ليس في جين ATM ، ولكن في جين MRE11 A.

متلازمة Seckel

تشمل عائلة الجينات المرتبطة بـ ATM متماثل جين الخميرة ، جين ATR (ترنح توسع الشعريات والجين المرتبط بـ rad3) ، يشار إليه أيضًا باسم FRP1 ، المترجمة في المنطقة 3q22-q24. تم تحديد جين ATR عن طريق التماثل مع جين mTOR ، الذي يتحكم في التقدم الحساس للرابوميسين خلال المرحلة G1 من دورة الخلية. تم الكشف عن علاقة تنظيمية مباشرة بين Rad17 وإشارات PI3'-kinases المشفرة بواسطة جينات ATM و ATR (Bao et al. ، 2001).

عادةً ما ينتج عن معالجة الخلايا بالعوامل السامة للجينات فسفرة تعتمد على Atm / Atr لبروتين Rad17 في موقعين ser635 و ser645. الطفرات الخاطئة التي تؤدي إلى استبدال السيرين للألانين في أي من هذه المواقع تعطل تحريض نقطة تفتيش G2 استجابة لتلف الحمض النووي ، مما يؤدي إلى زيادة حادة في حساسية الخلية للإجهاد السام الجيني.

في الوقت الحاضر ، تم إثبات وجود مسارين متوازيين يتم تنشيطهما بواسطة كينازات Atm و Atr القريبة في أنواع مختلفة من تلف الحمض النووي - شكل. 101.


أرز. 101. Atm / Atr-signal chain يتم تنشيطها في أنواع مختلفة من تلف الحمض النووي

مسار الإشارات المعتمد على أجهزة الصراف الآلي مسؤول عن إصلاح فواصل الحمض النووي المزدوجة ، ويمكن تنشيطها في جميع مراحل دورة الخلية. قد يشتمل مسار الإشارات المعتمد على أجهزة الصراف الآلي على العديد من مكونات مسار الإشارات المعتمد على Atr ، وهو مسؤول أيضًا عن إصلاح كسر الخيط المزدوج ، ولكن تنشيطه يكون أبطأ بكثير. تتمثل الوظيفة الرئيسية لمسار الإشارات المعتمد على Atr في تصحيح عيوب النسخ التي قد تحدث تحت تأثير الأشعة فوق البنفسجية أو بعض العوامل السامة للجينات.

وبالتالي ، يمكن لمركبات ألكلة الحمض النووي تنشيط كلا مساري الإشارة. يتم تنشيط Atr-kinase والبروتين الشريك Atrip ، بالإضافة إلى نهجهم في الموقع المعيب ، باستخدام بروتين النسخ A (Rpa) ، القادر على الارتباط بالحمض النووي أحادي السلسلة. والنتيجة هي تنشيط مفتاح كيناز Chk1 ، والذي يثبط Cdc25 ويوقف دورة الخلية استجابةً لتلف الحمض النووي.

تم اكتشاف طفرة التضفير في جين ATR مؤخرًا في مرضى من عائلتين باكستانيتين مصابتين بمتلازمة Seckel (O "Driscoll et al. ، 2003). هذا مرض وراثي جسمي متنحي نادر ، تم وصفه لأول مرة بواسطة Virchow ودراسته بمزيد من التفصيل بواسطة Szekel في 1960. متلازمة Seckel لها سمات سريرية مشتركة مع متلازمة NBS وهي تتميز بسوء التغذية داخل الرحم ، وبالتالي انخفاض الوزن عند الولادة على خلفية الحمل الكامل.

صغر الرأس ، وهو وجه ضيق مع أنف على شكل منقار ، وعينان كبيرتان ، وشعر متناثر ، وأذنية منخفضة مشوهة. التشوهات الهيكلية تشمل إكلينيكيًا V ونقص تنسج الإصبع الأول ، وغياب بعض المشاش من الكتائب ، وتقليل الجزء القريب من نصف القطر ، والخلع الخلقي لعظم الفخذ ، ورأس العظم الكعبري ، وشق الصندل ، وبعد ذلك تشكل الحداب والجنف والأقدام المسطحة. من الممكن حدوث عيوب جزئية في اللثة والمينا. في الأولاد ، غالبًا ما يتم ملاحظة نقص تنسج الأعضاء التناسلية الخارجية ، وخصائص الخصية. يعد التطور النفسي الحركي في سن مبكرة أمرًا طبيعيًا ، ولكن فيما بعد يحدث تأخير كبير وتأخر عقلي متفاوت الخطورة.

متلازمة LIG4

متلازمة 1_104 ، التي تتميز بسمات غير عادية للوجه ، صغر الرأس ، نقص المناعة ، قلة الكريات الشاملة ، النمو والتأخر في النمو ، تنتمي إلى فئة مشابهة سريريًا من الأمراض. زادت خلايا المرضى من الحساسية الإشعاعية. على عكس خطوط الخلايا التي تم الحصول عليها من المرضى الذين يعانون من متلازمة NBS ، فإن نظام نقاط تفتيش دورة الخلية لا ينزعج فيها ، ولكن نظام إصلاح كسر الشريط المزدوج للحمض النووي تالف. تبين أن سبب المرض في هذه الحالة هو طفرات في الجين الخاص بـ DNA ligase IV - (LIQ4) ، والذي يشارك بشكل مباشر في إصلاح فواصل الحمض النووي المزدوجة من خلال الانضمام غير المتماثل للنهايات (O "Driscoll وآخرون ، 2001).

متلازمة بلوم (nanism مع آفات جلدية ؛ حمامي توسع الشعريات الخلقي مع تأخر النمو). متلازمة بلوم هي اضطراب وراثي جسمي متنحي آخر يتميز بعدم الاستقرار الكروموسومي المرتبط بتأخر النمو ، وحساسية الشمس ، وتوسع الشعيرات ، وفرط ونقص تصبغ الجلد ، والاستعداد للأورام الخبيثة.

تم وصف متلازمة بلوم لأول مرة بواسطة D.BIoom في عام 1954 ؛ لها نمط وراثي جسمي متنحي من الميراث (German et al. ، 1994 ، Ellis et al. ، 1994). يتميز سريريًا بانخفاض الوزن عند الولادة على خلفية الحمل الكامل ، وتضخم الرأس. الوجه ضيق ، والأنف الهائل ، ونقص تنسج العظام الوجنية ، حمامي توسع الشعريات على شكل فراشة.

يتمثل انتهاك تصبغ الجلد في ظهور بقع تصبغية من نوع "القهوة مع الحليب" ، وكذلك المناطق المصبوغة من الجلد ، والتغيرات السماوية. يتم الحفاظ على المرضى ذوي القامة القصيرة مع بنية الجسم المتناسبة مع جرس صوت مرتفع. اضطرابات النمو الجنسي مميزة: قصور التناسل مع المبال التحتاني وخصائص الخصية عند الأولاد. ضعف الدورة الشهرية عند الفتيات. هناك متلازمة "الشيخوخة المبكرة".

وفقا للدراسة المناعية ، هناك نقص في IgA و IgG ، مما يساهم في الاستعداد للأمراض المعدية في الأذن الوسطى والجهاز التنفسي العلوي ، وبعد 30 عامًا ، حدوث أورام خبيثة في الأعضاء اللمفاوية ، الجهاز الهضمي . من القيم التشخيصية الكبيرة الزيادة في وتيرة التبادلات بين الكروماتيدات الشقيقة في زراعة الخلايا الليمفاوية والأرومات الليفية.

تحت إشرافنا عائلة لديها طفلان بالتشخيص أعلاه. لقد انتهى الحمل بإملاص ، ولدت بروبان من الثاني ، وانتهت حالات الحمل من الثالث إلى الثامن بالإجهاض المبكر ، وولدت فتاة مريضة من الحمل التاسع. ظلت الحالة المعروضة لمتلازمة بلوم غير متمايزة لفترة طويلة ، وهو ما يرتبط بالتشابه الظاهري لعدد من الأمراض غير المتجانسة وراثيًا.

يتم تعيين جين BLM المسؤول عن تطور المرض إلى منطقة 15q26.1. هو رموز البروتين الشبيه بـ RecQ 3 (RecQI3)، وهو جزء من مجمع البروتين لإصلاح فواصل الحمض النووي المزدوج عن طريق إعادة التركيب المتماثل ويشارك بشكل مباشر في تثبيت إنزيمات تكرار الحمض النووي وإصلاحه. تم عرض تفاعل مباشر بين بروتينات Atm و RecQI3 (Beamish et al. ، 2002). تتطابق منطقة الربط RecQI3 ، الواقعة بين بقايا الأحماض الأمينية 82 و 89 لـ Atm ، تمامًا مع مناطق ربط Atm بـ p53 و Brcal.

يعتمد فرط الفسفرة المرتبط بالانقسام المتساوي لـ RecQI3 جزئيًا على نشاط Atm kinase ، نظرًا لأن Atm phosphorylates thr99 و thrl 22 في المنطقة N- الطرفية من RecQI3. يؤدي التشعيع المؤين للخلايا الطبيعية إلى الفسفرة المعتمدة على الجرعة لـ RecQI3 عند الحد 99 ، وهذا لا يحدث في الخلايا التي تعاني من نقص في أجهزة الصراف الآلي. وبالتالي ، فإن التفاعل المناسب بين Atm و RecQI3 ضروري للحفاظ على حالة الحساسية الراديوية الطبيعية للخلية.

فقر الدم فانكوني

تتمثل الوظيفة الرئيسية لجين FANCD2 ، الذي تحور في الشكل الأكثر شيوعًا من فقر الدم فانكوني ، في ضمان التفاعل الصحيح بين البروتينات المعيبة في فقر الدم فانكوني ومركب إصلاح بركال. في الخلايا الطبيعية ، عند تلف الحمض النووي ، يتم تحويل البروتين المشفر بواسطة جين FANCD2 إلى أحادي الصيغة ونقله إلى بؤر بروتين نووي.

لقد ثبت أن البروتين المنشط FancD2 يتم تنسيقه مع Brcal في مجمعات البروتين التي يسببها الإشعاع المؤين ، وكذلك في المجمعات المتشابكة للكروموسومات الانقسام. اتضح أنه أثناء تشعيع الخلايا ، يتم فسفرة FancD2 بواسطة تنشيط Atm kinase في ser222 (Taniguchi et al. ، 2002). هذه الخطوة ضرورية للحث على مرور حاجز المرحلة S.

قرر المؤلفون أن فسفرة FancD2 في ser222 و monoubiquitination في Iys561 هي تعديلات مستقلة لما بعد الترجمة تنظم مسارات الإشارات المختلفة. تزيد الطفرات المتماثلة اللواقح في جين FANCD2 من حساسية الخلايا للميتوميسين C والإشعاع المؤين.

في. جوربونوفا ، إي إن. إيمانيتوف ، ت. ليداشيفا ، دي. ماتسكو ، ب. نيكيفوروف

يسمى استعداد الجسم للأمراض المعدية المتكررة والأورام الخبيثة أو الحميدة بمتلازمة لويس بار. مرض نادر إلى حد ما ، ولكنه في نفس الوقت خطير للغاية ، وراثي ويحدث مرة واحدة من بين كل 40 ألف شخص. ومع ذلك ، فإن هذا الرقم تعسفي إلى حد ما ، حيث لا يمكن دائمًا تشخيص المرض. لذلك ، في الطفولة المبكرة ، قد يموت الطفل من هذا المرض ، لكن السبب سيبقى غير واضح.

تم تشخيص هذا المرض لأول مرة في عام 1941 من قبل الطبيب الفرنسي لويس بار. المرض صفة متنحيةمرض.

صفة متنحية- يقصد به يتجلى في وجود المرض في كلا الوالدين.

تتكون متلازمة لويس بار من هزيمة الرابط T في الجهاز المناعي ، مما يؤدي في النهاية إلى تكوينه غير الصحيح. والنتيجة هي تكرار حدوث الأمراض المعدية عند الطفل ، ومع كل مرض جديد تزداد شدته مما يؤثر على عواقبه وعلى الحالة العامة للطفل. في المستقبل (أحيانًا بالتوازي مع الالتهابات) ، يمكن أن تنمو الأورام (غالبًا ما تكون خبيثة) عند الرضيع.

كقاعدة عامة ، يمكن رؤية طفل مريض ، لأنه أثناء المرض يصاب المريض باضطرابات جلدية ، ومشية غير متساوية (نتيجة تلف المخيخ) ، وتأخر في النمو.

أسباب تطور المرض

كما ذكرنا سابقًا ، فإن متلازمة بار مرض وراثي ولا ينتقل إلا عن طريق الوراثة. إذا كان أحد الوالدين فقط يعاني من اضطرابات الكروموسومات ، فسيصاب الطفل بهذا المرض بنسبة 50٪ ، ولكن إذا كان كلا الوالدين ، فإن احتمال إصابة الطفل بمرض الطفل هو 100٪.

حاليًا ، مستوى التشخيص مرتفع جدًا ويسمح لك بتحديد المشاكل المحتملة حتى في مرحلة تكوين الجنين ، ومع ذلك ، فإن هذه المتلازمة ماكرة وغالبًا ما يفترض الطبيب فقط أن الطفل يمكن أن يكتسب ويعطي نسبة تقريبية ، والتي مشجع للأم الحامل.

مظاهر العين

لكي لا تعذب نفسك بمثل هذه التجارب ، يكفي أن تعرف العوامل التي لها تأثير سلبي على تطور المتلازمة ، بما في ذلك:

  • العادات السيئة أثناء الحمل (التدخين وتعاطي الكحول) ؛
  • الإجهاد المتكرر للأم الحامل.
  • التأثير الخارجي (المواد السامة ، الإشعاع المشع).

أعراض المرض

مثل أي مرض آخر ، متلازمة لويس بار لها سماتها المميزة ، لذلك قد يعاني المرضى من الأعراض التالية:

  • رنح مخيخي
  • توسع الشعريات؛
  • الاستعداد للعدوى
  • الأورام.

رنح مخيخي

تتجلى هذه الأعراض تقريبًا منذ الأشهر الأولى من الحياة ، ولكنها تصبح ملحوظة بالعين المجردة خلال الفترة التي يبدأ فيها الطفل في تعلم المشي. في سياق تلف المخيخ ، يطور الطفل مشية غير مستقرة. في الحالات الشديدة ، لا يستطيع الطفل التحرك بشكل مستقل أو حتى الوقوف.

مظاهر على الوجه

بالإضافة إلى ذلك ، قد يصاب المريض بالحول ، ومشاكل حركية للعين ، ورأرأة ، وقد يفقد المريض أو ينقص ردود فعل الأوتار. بالإضافة إلى ذلك ، نتيجة للمرض ، قد يحدث خلل النطق المخيخي ، والذي يتجلى في شكل كلام متداخل.

عسر التلفظ - تقييد حركة أعضاء الكلام (الحنك واللسان والشفتين).

توسع الشعريات

هذه الأعراض أقل خطورة من سابقتها ، لكنها قد تسبب بعض الإزعاج للطفل. توسع الشعيرات - يعني وجود الشعيرات الدموية المتوسعة على الجلد ، والتي تبدو مثل النجوم أو العناكب الوردية أو الحمراء. كقاعدة عامة ، تبدأ العلامات النجمية من الشعيرات الدموية في التكون بعمر 3-6 سنوات من عمر الطفل.

أماكن التكوين الأكثر شيوعًا:

  • مقلة العين؛
  • ملتحمة العين (الغشاء المخاطي للعين خلف الجفن السفلي) ؛
  • السطح الظهري للقدم.
  • أماكن الطيات (تجاويف الكوع ، تجاويف الركبة ، الإبط).

في البداية ، يظهر توسع الشعيرات على ملتحمة العين ، وبعد ذلك يتألم جلد الوجه وينزل تدريجياً إلى أسفل الجسم. كانت هناك حالات لتكوين مثل هذه "النجوم" على الحنك الرخو.

من بين أمور أخرى ، الطفح الجلدي المصاحب لمتلازمة لويس بار يشمل النمش والجلد الجاف والشيب المبكر (في حالة الأطفال الصغار ، يكون هذا ملحوظًا بشكل خاص).

الاستعداد للعدوى

يمرض أي طفل ، أما بالنسبة لمتلازمة لويس بار فإن هذا يحدث بشكل غير طبيعي في كثير من الأحيان وفي كل مرة تزداد شدة هذه الأمراض ، ولكن أي إصابة يمكن أن تسبب وفاة المريض.

المظاهر الجلدية

كقاعدة عامة ، يتسبب المرض في حدوث التهابات الجهاز التنفسي والأذن فقط (التهاب الأنف والتهاب البلعوم والتهاب الشعب الهوائية والتهاب الأذن الوسطى والتهاب الجيوب الأنفية).
تجدر الإشارة إلى أن مثل هذه العدوى يمكن علاجها بشكل أسوأ من الأمراض العادية ، مما يؤدي إلى عملية شفاء طويلة نوعًا ما.

الأورام

كقاعدة عامة ، في وجود متلازمة بار ، يكون المريض أكثر عرضة للإصابة بأورام أورام من النوع الخبيث بألف مرة. وأكثرها شيوعًا هي اللوكيميا والأورام اللمفاوية.

الصعوبة الرئيسية المرتبطة بعلاج هؤلاء المرضى هي عدم القدرة على استخدام العلاج الإشعاعي ، بسبب فرط الحساسيةالمرضى للإشعاع المؤين.

التشخيص

لا تكفي المظاهر السريرية للتشخيص ، لأن العديد من أعراض هذا المرض تتميز أيضًا بأعراض أخرى.

الامراض. كقاعدة عامة ، مطلوب استشارة الأطباء ، في الذي يتضمن:

  • طبيب الجلدية؛
  • طبيب أنف وأذن وحنجرة.
  • اخصائي بصريات؛
  • اختصاصي المناعة.
  • طبيب الرئة.
  • طبيب الأورام.
  • طبيب أعصاب.

من بين أمور أخرى ، يتم وصف الاختبارات التالية للمريض:

تشمل التشخيصات الآلية:

  • الموجات فوق الصوتية (الموجات فوق الصوتية) من الغدة الصعترية.

الغدة الصعترية - أو الغدة الصعترية ، العضو الذي فيهتنضج الخلايا التائية المناعية

  • الرنين المغناطيسيالتصوير المقطعي (MRI) ؛
  • تنظير البلعوم.
  • تنظير الأنف.
  • التصوير الشعاعي للرئة.

عند فك رموز اختبارات الدم ، من الممكن حدوث انخفاض في عدد الخلايا الليمفاوية. في دراسة الغلوبولين المناعي ، عادة ما يلاحظ انخفاض في IgA و IgE.

IgA و IgE - عيار الأجسام المضادة من المستوى A هي المسؤولة عن المناعة المحلية ، و E عن ردود الفعل التحسسية.

بالإضافة إلى ذلك ، من الممكن الكشف عن الأجسام المضادة الذاتية للميتوكوندريا والثيروجلوبولين والغلوبولين المناعي في الدم.

الأجسام المضادة - عدوانية ، تهاجم الذات

الميتوكوندريا - تشارك في عملية تكوين الطاقة

Thyroglobulin هو بروتين ، وهو مقدمة لهرمون الغدة الدرقية ، يوجد في دم معظم الأشخاص الأصحاء.

علاج او معاملة

يعتبر علاج متلازمة لويس بار حاليًا سؤالًا مفتوحًا ولا توجد طريقة فعالة للقضاء على هذا المرض. أساس العلاج هو القضاء على الأعراض الناشئة وإطالة عمر المرضى.

لذلك ، في العلاج المستخدم:

  1. الأدوية المضادة للفيروسات.
  2. المضادات الحيوية واسعة النطاق.
  3. عوامل مضادة للفطريات.
  4. الستيرويدات القشرية السكرية.

نظرًا لصعوبة علاج الأمراض المعدية ، يظهر للمريض استخدام مركب من الفيتامينات بجرعات كبيرة لتحفيز احتياطياته المناعية.

تنبؤ بالمناخ

نظرًا لعدم وجود علاج فعال ، فإن أقصى عمر للمرضى الذين تم تشخيصهم بمتلازمة لويس بار لا يتجاوز 20 عامًا. ومع ذلك ، حتى هذا العصر ، لم ينج سوى عدد قليل. الأورام الخبيثة والأمراض المعدية الخطيرة تقتل المرضى قبل ذلك بكثير.

لذلك ، في حين أن الأطباء لم يتعلموا كيفية علاج مثل هذه الأمراض النادرة والخطيرة ، فإن الجميع معرض لخطر الإصابة بالمرض. حسنًا ، الأمهات الشابات مسئولات عن أطفالهن الذين لم يولدوا بعد ، كما أن اتباع أسلوب حياة غير صحي أثناء الحمل يعد جريمة. اعتني بنفسك وبأطفالك.

متلازمة لويس بار ، والمعروفة أيضًا باسم ترنح الشعيرات الدموية ، هي مرض خلقي له طبيعة وراثية. تتشكل الانتهاكات في مرحلة مبكرة من نمو الجنين وترتبط بخلل في بنية الكروموسوم. المظاهر السريرية للمرض في معظم الحالات محددة وتسمح بالتشخيص في وقت قصير. يعاني الأطفال المصابون بمتلازمة لويس بار من اضطرابات حركية على خلفية عيوب في بنية المخيخ ، ويتم تشخيصهم بنمط وعائي على الجلد والأغشية المخاطية والصلبة في العين. يتأثر الجهاز المناعي أيضًا ، والذي يتجلى في تكرار الأمراض المعدية والفيروسية. لم يتم تطوير علاج علم الأمراض حتى الآن ، والعلاج من الأعراض. في هذا الصدد ، فإن التشخيص في وجود المرض غير موات.

أسباب متلازمة لويس بار

أساس المرض هو طفرة جينية تضمن تكوين تشوهات في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل. هناك تغيير في بنية كتف الكروموسوم 11. هذا الخلل هو الذي يثير تطور العلامات السريرية لمتلازمة لويس بار عند الأطفال. في هذه الحالة ، يتم تشكيل علم الأمراض في الحالات التي يكون فيها كلا الوالدين حاملين للطفرة. هذا يرجع إلى حقيقة أن المرض له وضع وراثي وراثي متنحي. الأسباب الدقيقة التي أدت إلى تطور الاضطراب غير معروفة حاليًا. من المفترض أن التأثير الضار على مجموعة الكروموسوم الناتج عن الإجهاد لدى الأم في بداية الحمل ، وكذلك التعرض للإشعاع المؤين ، يمكن أن يؤدي إلى تطور متلازمة لويس بار لدى الطفل.

المظاهر الرئيسية للمرض

الأهداف الرئيسية للشذوذ الجيني هي هياكل الدماغ وجهاز المناعة البشري. ترتبط معظم العلامات السريرية للمرض بهزيمتهم. متلازمة لويس بار لها العديد من الأعراض الرئيسية التي تعتبر مرضية ، أي أنها تسمح بالتشخيص. في بعض الحالات ، يكون للرضع والأطفال في سن المدرسة أيضًا مظاهر أخرى لعلم الأمراض ليست شائعة جدًا.

رنح مخيخي

نتيجة لطفرة جينية ، تتعطل عملية زرع الأنبوب العصبي. ويصاحب ذلك عيوب في أجزاء مختلفة من الدماغ. يخضع المخيخ ، وبعض أجزاء القشرة المخية ، والمادة السوداء لأكثر التغييرات وضوحًا. هذه الاضطرابات مصحوبة بأعراض محددة. يتجلى في طفل يتراوح عمره بين 5 أشهر و 3-4 سنوات. ترجع هذه الميزة إلى حقيقة أنه خلال هذه الفترة يبدأ الأطفال في الزحف بنشاط وتعلم المشي. لقد أعلن المرضى ترنح ، أي عدم استقرار يصل إلى عدم القدرة الكاملة على الحفاظ على التوازن. في بعض الحالات ، تكون متلازمة لويس بار مصحوبة باضطراب في الكلام يبدو متداخلًا. يرجع هذا العيب أيضًا إلى تشوهات في تطور المخيخ. فيما يتعلق بهذه التغييرات ، هناك ضعف في العضلات ، وانخفاض في ردود الأوتار.

توسع الشعريات

يشير المصطلح إلى توسع الشعيرات الدموية الصغيرة السطحية والأوردة في الجلد والصلبة والأغشية المخاطية ، والذي يترافق مع تكوين "أنماط" محددة وشبكة الأوعية الدموية. تظهر هذه الأعراض عند الأطفال ، عادة بين سن 3 و 6 سنوات ، وفي حالات نادرة تحدث لاحقًا. هذا المظهر السريري هو سمة للعديد من الأمراض الأخرى. ومع ذلك ، بالاقتران مع الرنح ، تؤكد هذه العلامة وجود متلازمة لويس بار.

يُلاحظ توسع الشعيرات بشكل رئيسي على الوجه ، والصلبة في العينين ، وكذلك في منطقة ثنايا الكوع والركبة. تزداد شدة ظهور الأوردة العنكبوتية عند التعرض لأشعة الشمس. غالبًا ما يتم الجمع بين هذا العيب والجلد الجاف وفرط الشعر والتغيرات التي تشبه الصدفية في المظهر.

مشاكل المناعة والجهاز التنفسي

ضعف دفاعات الجسم على خلفية متلازمة لويس بار بشكل كبير. هذا يرجع إلى انخفاض في إنتاج الغلوبولين المناعي والخلايا اللمفاوية التائية. تلعب هذه المركبات دورًا مهمًا في الحفاظ على المناعة الخلوية.

على خلفية انخفاض دفاعات الجسم ، هناك تطور متكرر للعمليات المعدية ، التي تؤثر بشكل أساسي على الجهاز التنفسي. يعاني الأطفال من التهاب الأنف والتهاب الجيوب الأنفية والالتهاب الرئوي وأمراض أخرى. تتميز هذه الأمراض بدورة طويلة ، فضلاً عن مقاومة العلاج بالمضادات الحيوية.


الأورام

يتم أيضًا إعطاء مكان منفصل لمتلازمة لويس بار في علم المناعة لأن الاضطراب الوراثي غالبًا ما يكون مصحوبًا بخطر كبير للإصابة بالأورام. غالبًا ما يتم تشخيص هذه العمليات في الجهاز اللمفاوي. يعاني المرضى من آفات سرطانية في نخاع العظام الأحمر يصعب علاجها. يتفاقم الوضع بسبب حقيقة أن الأطفال المصابين بمتلازمة لويس بار ممنوعون في استخدام العلاج الإشعاعي. المرض الشائع في هذا المرض هو سرطان الغدد الليمفاوية.

رؤية

لا يُلاحظ توسع الشعيرات على الجلد فحسب ، بل يُلاحظ أيضًا في الغشاء الذي يغطي الصلبة العينية. يتم الجمع بين هذه الأعراض وآفات الجهاز الرباطي لهذا المحلل. تعطلت عملية تنسيق انحناء العدسة. نتيجة للعيوب عند الأطفال ، يتطور الحول ، وقد تنخفض حدة البصر.

انحرافات العظام

يعاني معظم الأطفال الذين يعانون من رنح توسع الشعيرات من تشوه في القدمين ، مما يؤدي فقط إلى تفاقم اضطرابات الحركة ، حيث يصعب على المرضى نقل وزن الجسم من طرف إلى آخر. في بعض الحالات ، يتم أيضًا تشخيص انحناءات مختلفة في العمود الفقري ، في حين أن المشاكل الواضحة نادرة. في حالة متلازمة لويس بار ، فإن هذه العيوب تصلح للتصحيح الجراحي.

التشخيص

يبدأ تأكيد وجود المرض بفحص المريض وجمع سوابق المرض. تعتبر مجموعة من اضطرابات التنسيق مع توسع الشعيرات مرضية. في الوقت نفسه ، فإن أساس تشخيص المشاكل الوراثية هو تحليل الحمض النووي للمريض ، مما يجعل من الممكن تحديد الشذوذ في بنية الكروموسوم. من وجهة نظر علم المناعة ، من المهم إجراء اختبارات الدم ، والتي تكشف عن عدد من التغييرات المميزة. يشملوا:

  1. انخفاض في عدد الخلايا الليمفاوية. يحدث هذا في الغالب عن طريق تقليل إنتاج الخلايا التائية.
  2. تركيز غير كاف من الغلوبولين المناعي. في متلازمة لويس بار ، غالبًا ما يتم ملاحظة المحتوى المنخفض من كسور IgA و IgE.
  3. نظرًا لأن المرض يترافق أيضًا في بعض المرضى مع أعراض اضطرابات المناعة الذاتية ، فقد لوحظ وجود المجمعات المقابلة في الدم: الأجسام المضادة الذاتية للجلوبيولين المناعي والميتوكوندريا.

كما تُستخدم الطرق المرئية لالتقاط صور للأعضاء الداخلية على نطاق واسع. يتم استخدام الموجات فوق الصوتية والتصوير بالرنين المغناطيسي والأشعة السينية. لإجراء تقييم شامل لحالة المريض ، يلزم استشارة الأطباء من مختلف التخصصات ، من اختصاصي المناعة إلى جراح العظام.


العلاج والتشخيص

لا يوجد علاج محدد من شأنه التغلب على متلازمة لويس بار. لذلك ، فإن مكافحة المرض هي من الأعراض. يهدف العلاج في المقام الأول إلى منع تطور الآفات المعدية ، والتي أصبحت سببًا شائعًا للوفاة بين المرضى. تؤدي عمليات السرطان التي يصعب السيطرة عليها أيضًا إلى الموت. لتصحيح حالة المرضى ، يتم استخدام المضادات الحيوية وأدوية الكورتيكوستيرويد والفيتامينات والحقن في الوريد.

تستند المفاهيم الحديثة لعلاج المرض على المبادئ التالية:

  1. تستخدم أدوية Levodopa ومضادات الدوبامين ومضادات الكولين لمكافحة الاضطرابات العصبية. يتم تصحيح الرعاش بأدوية مثل جابابنتين ، وتستخدم فلوكستين وبوسبيرون لتقليل شدة اضطرابات النطق.
  2. في كثير من الحالات ، يكون تعيين التغذية الوريدية له ما يبرره. هذا ينطبق بشكل خاص على المرضى الصغار أثناء علاج الآفات المعدية.
  3. لمنع تطور عمليات الصرف الصحي ومضاعفات الجهاز التنفسي ، يتم استخدام المضادات الحيوية واسعة الطيف. يميل عدد من الأطباء إلى تبرير تعيينهم الوقائي.
  4. دراسات الأشعة السينية في المرضى الذين يعانون من خلل جيني محدودة للغاية. حيثما أمكن ، يوصى باستخدام طرق بديلة مثل التصوير بالرنين المغناطيسي أو الموجات فوق الصوتية.
  5. للتحكم في عمليات الأورام في جسم المرضى ، يلزم إجراء فحص منتظم. يتضمن كلاً من اختبارات الدم القياسية والاختبارات باستخدام علامات محددة تسمح لك بالتعرف على تركيز الورم في الجهاز اللمفاوي.

إن تشخيص متلازمة لويس بار ضعيف. يموت معظم المرضى في عمر 20-25 سنة. في الوقت نفسه ، في 65-70٪ من الحالات ، يكون سبب الوفاة هو تلف الرئة المزمن. العدوى عرضة للانتقال إلى عملية التعفن.

متلازمة لويس بار هو مرض وراثي، والتي تسمى في البيئة الطبية "أتاكاسيا - توسع الشعيرات". يكمن جوهر المتلازمة في الحالة المناعية غير الطبيعية للجسم. بعد ذلك ، يتجلى هذا في عدم وجود رابط للخلايا التائية ، وترنح مخيخي ، والتهاب الملتحمة ، وتوسع الشعيرات الدموية.

إذا لم يتم تشخيص متلازمة لويس بار في سن مبكرة ، عندما تتجلى في أغلب الأحيان ، فإن النتيجة المميتة ممكنة.

التغيرات المرضية التي هي أساس المتلازمة ، لديها عدة تصنيفاتوتعتبر تنكسًا أو ورمًا في الجزء الظهري المخيخي. يترافق تدهور أنسجة المخيخ مع فقدان الخلايا الحبيبية ، وكذلك الخلايا النقية. يمكن أن تتسبب هذه الانحرافات في تلف النواة المسننة للمخيخ ، وبضعة أقسام من القشرة الدماغية ، بالإضافة إلى الأعمدة الخلفية للحبل الشوكي.

تؤدي هذه الاضطرابات الوراثية نفسها إلى تطور خلل التنسج الجلدي العصبي الخلقي.

يتم الجمع بين المتلازمة أيضًا مع عدم تنسج الغدة الصعترية والنقص الوراثي في ​​IgA و IgE ، والذي يؤدي بدوره ، مع ضعف كبير في المناعة ، إلى الإصابة بأمراض معدية متكررة ، والتي ، إذا تركت دون علاج لفترة طويلة ، تؤدي إلى مضاعفات.

من الممكن أيضًا وجود تكوينات خبيثة مختلفة ، يأخذ هيكلها أساسه في الجهاز اللمفاوي.

انتشار

المتلازمة موروثة عن طريق نوع متنحي جسمي متنحي. إذا أخذنا الحالة مع أحد الوالدين المريض ، فإن النسبة المئوية لولادة طفل مصاب بمتلازمة لويس بار هي 50٪ من 100٪.

اطرح سؤالك على طبيب التشخيص المخبري السريري

آنا بونيايفا. تخرجت من أكاديمية نيجني نوفغورود الطبية (2007-2014) وإقامة في التشخيص المخبري السريري (2014-2016).

تحدث المظاهر الأكثر شيوعًا بين عمر 5 أشهر و 3 سنوات. إذا لم تكن هناك علامات في مثل هذا العمر المبكر ، فإن المتلازمة تكون واضحة للعيان أثناء الخطوات الأولى للطفل ، حيث يحدث ترنح المخيخ. المرض لا يعتمد على الجنس أو العرق أو عوامل خارجية أخرى.

وبحسب آخر الإحصائيات ، فإن المرض ينتشر إلى شخص واحد من كل أربعين ألف.

الأسباب

قيل سابقا أن المتلازمة لديه وضع وراثي في ​​الاستحواذ. في حالة مرض أحد الوالدين ، يكون الاحتمال 50٪ ، وفي حالة مرض كلاهما ، يكون الاحتمال 100٪.

الطب الحديث قادر على إجراء تشخيصات بهذا المستوى للكشف عن استعداد الجنين للمتلازمة في مرحلة التكوين. لسوء الحظ ، حتى هذا لا يضمن النجاح الكامل ، لأن الطبيب يضع افتراضات فقط ، ويمكن للمتلازمة "خداع" النتائج.

ومع ذلك ، من أجل زيادة فرصة إنجاب طفل سليم ، من الضروري القضاء على جميع العوامل الضارة التي تؤثر على الجسم ، حتى قبل أن يبدأ الحمل. هذه العوامل هي:

  • تعاطي الكحول والتدخين.
  • حالة مرهقة
  • هجوم كيميائي خارجي.
باتباع هذه الإرشادات ، هناك فرصة لتجنب ظهور المتلازمة.

تصنيف

يمكن أن تظهر المتلازمة منذ الولادة وبعد مرور بعض الوقت. تظهر المظاهر اللاحقة للمتلازمة عادة في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6 و 7 سنوات.

متلازمة ، إذا ظهرت منذ الولادة ، في كثير من الأحيان تتميز برنح مخيخي. تظهر علاماته بوضوح في الوقت الذي يخطو فيه الطفل خطواته الأولى ، حيث يكون التوازن مضطربًا تمامًا ، هناك رعشة متعمدة. في بعض الأحيان ، يصل الأمر إلى درجة أنه مع وجود العلامات الواضحة ، لا يستطيع الطفل المشي على الإطلاق. عادة ، يتم الجمع بين الرنح وعسر التلفظ المخيخي (خلل الحركة) والرأرأة (حركات العين التذبذبية اللاإرادية ذات التردد العالي).

متلازمة لويس بار ليست شائعة جدًا في الممارسة الطبية ، ولكن مع ذلك ، فإن الأطباء المعاصرين يخافون بشكل خاص من هذا المرض. هذا مرض وراثي مرتبط بنقص المناعة ، والذي يتم توزيعه حصريًا بطريقة جسمية متنحية. أثناء العملية المرضية ، تسود إحدى آفات الجهاز المناعي ، على وجه الخصوص ، تعاني المناعة الخلوية. لا يمكن تعويض هذه الخسائر في الجسم ، وفي بعض الأحيان يكون من غير الواقعي ببساطة توفير حياة كاملة للمريض.

عند الحديث عن التسبب في متلازمة لويس بار ، تجدر الإشارة إلى أن المرضى الذين يعانون من هذا التشخيص يتميزون بغياب الغدة الصعترية ، وكذلك تخلف الغدد الليمفاوية والطحال. بالإضافة إلى ذلك ، فإن أعضاء محيط الجهاز المناعي لم تتشكل بشكل كامل ، مما يتسبب في حدوث تأثير ممرض على الموارد البشرية من الكائنات الحية الدقيقة المختلفة.

سبب هذه الحالة المرضية واضح - خلل جيني ، يسود ضده خلل التنسج الجلدي العصبي حتى في فترة ما قبل الولادة. مع وجود أصل وراثي متنحي ، ينتقل مرض مميز إذا تم تلقي جين متنحي من كلا الوالدين في وقت واحد.

على خلفية مثل هذا الشذوذ ، التغيرات التنكسية في تقدم المخيخ ، والتي تؤثر بشكل مباشر على نواة المسنن ، المادة السوداء ، و "روابط" معينة من القشرة الدماغية. مثل هذا الشعاع الواسع من العمل لا يمكن إلا أن يؤثر على المستوى الجيني والجزيئي ، ويولد المولود بتشخيص رهيب.

في مسببات متلازمة لويس بار ، يسود أيضًا نقص IgA و IgE الخلقي ، مما يؤدي إلى زيادة عدوى الجسم وعلاج الأمراض السائدة لفترات طويلة. المناعة المضطربة على المستوى الجيني محفوفة أيضًا بتكوين الأورام الخبيثة والخلايا السرطانية. لذا فإن التشخيص التفصيلي والعلاج في الوقت المناسب لمريض صغير مهم للغاية.

أعراض

كقاعدة عامة ، تبدأ أعراض متلازمة لويس بار بالظهور في عمر خمسة أشهر - ثلاث سنوات ، لكن الانحرافات تكون ملحوظة بشكل خاص عندما يبدأ الطفل في التحرك بشكل مستقل ، وإن لم يكن ذلك لمسافات طويلة.

لذلك ، علامات ترنح على الوجه: مشية مهتزة وغير مؤكدة ، ضعف تنسيق الحركات ، رعشة في الأطراف ، تأرجح في الجذع ، ارتعاش متكرر في الرأس. غالبًا ما تكون العلامات المميزة في الكائن الحي المصاب واضحة جدًا لدرجة أن المريض ببساطة غير قادر على التحرك بشكل مستقل. بالإضافة إلى ذلك ، هناك ضعف في الكلام ، وغياب ردود الفعل الوترية ، وانخفاض ضغط الدم العضلي ، والحول ، وغيرها من التشوهات في بنية ووظيفة العينين.

مع هذا المرض ، غالبًا ما تتطور الأمراض المعدية في الجهاز التنفسي والأذن ذات الطبيعة المتكررة. يمكن أن يكون التهاب الأنف المزمن والتهاب الأذن الوسطى والتهاب البلعوم والتهاب الجيوب الأنفية والتهاب الشعب الهوائية والالتهاب الرئوي والالتهاب الرئوي في كثير من الأحيان. ومع ذلك ، من المهم أن نفهم أن كل انتكاسة لاحقة تؤدي فقط إلى تفاقم الحالة العامة ، وتقريب الموت.

من الأعراض البليغة الأخرى لمتلازمة لويس بار الأوردة العنكبوتية ، والتي تظهر عادة في عمر 3-6 سنوات. يتم استفزازها عن طريق التوسع الممرض في الشعيرات الدموية الصغيرة ، ولكنها قد تشير أيضًا إلى وجود أمراض أخرى.

يبدأ توسع الشعيرات على مقلة العين في شكل التهاب الملتحمة البسيط ، ولكن سرعان ما يسود عيب بصري مميز على جلد الجفون والعنق والأنف والوجه والمرفقين وظهر اليد. كما يسود الجفاف المتزايد للجلد ، احتقان الدم ، تساقط الشعر المبكر وزيادة عدد شبكات الأوعية الدموية على الجلد.

قد تترافق متلازمة لويس بار مع ظهور أورام خبيثة ، تتمثل في سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الدم. ومع ذلك ، فمن المستحسن دراسة عيادة هذه العمليات المرضية على أساس فردي.

التشخيص

إذا اشتبه المعالج المحلي في وجود متلازمة لويس بار ، فإنه يحيله إلى أخصائي. ومع ذلك ، فإن التشاور مع اختصاصي المناعة لا يكفي على الإطلاق ، لأنه من المفيد أيضًا عرض مشكلتك على طبيب أعصاب ، وطبيب جلدية ، وطبيب عيون ، وطبيب رئوي ، وطبيب أورام ، وأخصائي أنف وأذن وحنجرة. من المهم للغاية التفريق بين متلازمة لويس بار ومرض ريندو أوسلر ، وهجوم فريدريك ، وترنح بيير ماري ، وبالطبع متلازمة هيبل لينداو التي تمت دراستها قليلاً.

سيقوم طبيب الأعصاب بإجراء التشخيص النهائي ، ولكن بدون تشخيص مفصل ، هذا غير واقعي. هذا هو السبب في أنه من الضروري الخضوع لدراسة مفيدة ومخبرية للحصول على صورة سريرية مفصلة.

طرق المسح الأكثر شيوعًا مذكورة أدناه:

  1. في فحص الدم العام ، يمكن ملاحظة انخفاض مرضي في عدد الخلايا الليمفاوية ؛
  2. يسمح تحديد مستوى الغلوبولين المناعي في الدم باكتشاف انخفاض في IgA و IgE ، وكذلك تحديد وجود الأجسام المضادة الذاتية للميتوكوندريا والغلوبولين المناعي وثيروجلوبولين بشكل موثوق ؛
  3. يساعد التصوير بالموجات فوق الصوتية في توصيف عدم تنسج ونقص تنسج الغدة الصعترية.
  4. التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ لتشخيص تدهور المخيخ والتوسع الممرض في البطين الرابع ؛
  5. يحدد التصوير الشعاعي وجود الالتهاب الرئوي ، وبؤر التصلب الرئوي ، وكذلك غلبة تغيرات توسع القصبات.

عندما تكون جميع نتائج التشخيص ، بالإضافة إلى الاستنتاجات الأولية للمختصين الضيقين ، في يد طبيب الأعصاب ، سيقرر أخيرًا التشخيص النهائي ويصف نظامًا علاجيًا محددًا.

الوقاية

التدابير الوقائية ليست فعالة بشكل خاص ، لأن العملية المرضية تسود في التكوين المباشر للجنين في فترة ما قبل الولادة.

المرض موروث ويسود على المستوى الجيني ، لذلك من الصعب للغاية حماية طفلك الذي لم يولد بعد من المصير الرهيب.

يقترح الأطباء ، عند تحديد مشكلة مميزة في أحد الفحوصات أثناء الحمل ، أن الأم الحامل تحفز المخاض قبل الأوان.

علاج او معاملة

في الطب الحديث ، لم يتم العثور على الدواء الشافي لهذا المرض ، ولكن ماذا يمكنني أن أقول ، لا يستطيع الأطباء حتى اتخاذ قرار بشأن نظام العلاج العام. ومع ذلك ، من الواضح أن هذه الصورة السريرية تتطلب نهجا متكاملا.

  1. هناك حاجة إلى دورة طويلة من العلاج بالمضادات الحيوية ، والتي تسمح لك بالقضاء على الالتهابات البكتيرية الثانوية باعتبارها السبب الرئيسي لنقص المناعة في أسرع وقت ممكن.
  2. إلى جانب تناول المضادات الحيوية ، فإن دورة جاما جلوبيولين ، والمنشطات المناعية ، ومركبات الفيتامينات المتعددة وحتى المكملات الغذائية ضرورية أيضًا لتقوية الموارد البشرية الضعيفة بشكل عام.
  3. في مرحلة الطفولة ، يكون العلاج الطبيعي إلزاميًا ، ويتم تمثيله بجلسات فردية مع معالج النطق حول إنتاج الكلام.

ومع ذلك ، بطريقة أو بأخرى ، يجب أن يعتمد العلاج على المرض الأساسي. إذا كان داء السكري ، فلا يمكن لنظام العلاج الاستغناء عن أدوية سكر الدم والأنسولين عن طريق الفم. إذا كان هناك ورم يتطور بسرعة ، فيجب استئصاله الجراحي الفوري. لذلك عند العلاج ، من المهم مراعاة جميع الفروق الدقيقة ، وبعد ذلك ستكون فعالة حقًا.