التجارب السريرية المعشاة ذات الشواهد (RCTs)، يتم إجراؤها في المستشفيات، وفي كثير من الأحيان في مرافق الرعاية الصحية الأخرى، من أجل تقييم الفعالية المحتملة لوسائل وطرق وأنظمة العلاج والتشخيص والأمراض.
عند تقييم الفعالية المحتملة لدواء مقترح لعلاج أي مرض، يتكون السكان من مرضى لديهم نفس المسار السريري لهذا المرض، ونفس الجنس والعمر نسبيًا، وخصائص أخرى قد تؤثر على نتيجة المرض.
يتم تشكيل العينة مع مراعاة بعض القيود، بينما يمثل المرضى السكان غير مدرجة في العينة بشكل رئيسي للأسباب التالية:
عدم استيفاء معايير الاختيار للعوامل التي قد تؤثر على التأثير المتوقع للعلاج التجريبي؛
رفض المشاركة في التجربة؛
الاحتمال المتوقع لعدم امتثال الأفراد للشروط التجريبية (على سبيل المثال، عدم انتظام تناول الدواء الموصوف، انتهاك قواعد التداول، وما إلى ذلك)؛
موانع للعلاج التجريبي.
ونتيجة لهذا الاختيار قد تكون العينة المشكلة صغيرة مما سيؤثر على نتائج تقييم ثبات الفروق في تواتر النتائج في المجموعتين التجريبية والضابطة. وبالإضافة إلى ذلك، قد تكون العينة التي تم إنشاؤها بشكل حاد نازح وحتى البيانات الموثوقة سيكون لها قيود كبيرة عند تعميم النتائج على جميع المرضى.
العشوائية في التجارب المعشاة ذات الشواهد يجب أن تضمن إمكانية المقارنة بين المجموعات لأسباب مختلفة، والأهم من ذلك، وذلك بحسب العلامات المؤثرة على نتيجة المرض . ومع ذلك، لا يمكن تحقيق ذلك إلا من خلال عينات كبيرة بما فيه الكفاية، والتي ليس من الممكن دائمًا تكوينها. مع عدد قليل من المرضى، عادة ما يتم انتهاك المقارنة بين المجموعات نتيجة لحقيقة أن بعض الأشخاص، لأسباب مختلفة، ينسحبون من التجربة، مما قد يمنع الحصول على استنتاجات موثوقة.
أرز. 7. تجربة معشاة ذات شواهد لتقييم نتائج الخروج المبكر من المستشفى لدى المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب. أساسيات علم الأوبئة. آر بيجلهول وآخرون. منظمة الصحة العالمية، جنيف، 1994.
تُظهر البيانات المقدمة (الشكل 7) كيف انخفض عدد المرضى المشاركين في التجربة بشكل حاد لأسباب مختلفة. ونتيجة لذلك، تبين أن نتائج المعالجة الإحصائية غير موثوقة، ووفقا لبيانات هذه الدراسة، لا يمكن إلا أن نفترض مبدئيا أن الخروج المبكر (بعد 3 أيام) آمن للأشخاص الذين عانوا من احتشاء عضلة القلب.
عن طريق تقليل الموثوقية غالبًا ما يتم توزيع طرق التوزيع العشوائي المستخدمة في التجارب المعشاة ذات الشواهد بالترتيب التالي:
التوزيع العشوائي المركزي عبر الهاتف من قبل إحصائي مستقل أو ممثل لشركة أدوية.
طريقة الحاويات المطابقة المشفرة (المرقمة) التي توفرها إحدى شركات الأدوية، في حين أن رمز الحاويات ومحتوياتها غير معروفة سواء للمرضى أو للأطباء المشاركين في الدراسة؛
الطريقة الحاسوبية المركزية - يقوم برنامج حاسوبي بإنشاء تسلسل عشوائي لتوزيع المرضى إلى مجموعات، يشبه التسلسل الموجود في جدول الأرقام العشوائية، في هذه الحالة، يتم تقسيم المرضى إلى مجموعات مقارنة بواسطة أخصائي يشارك فقط في عملية التوزيع العشوائي.
طريقة المظاريف غير الشفافة والمختومة والمرقمة. توضع تعليمات التدخل المطلوب في مظاريف مرقمة بالتسلسل حسب جدول أرقام عشوائية. ومن المهم للغاية ألا يتم فتح المظاريف إلا بعد أن يقوم الباحث بتدوين اسم المريض والبيانات الضرورية الأخرى عنه في قسم التنويم؛
وبغض النظر عن الطريقة، يمكن أن تكون العشوائية بسيطة وطبقية (هناك أنواع أخرى أقل استخدامًا من التوزيع العشوائي). في حالة التوزيع العشوائي البسيط، لا يتم أخذ عوامل إضافية بعين الاعتبار، ويكون لكل مريض فرصة 50/50 لتخصيصه لمجموعة أو أخرى. يتم استخدام التوزيع العشوائي الطبقي (اختيار المجموعات الفرعية - الطبقات) في الحالات التي يكون فيها من المستحيل إنشاء مجموعات لها نفس التشخيص لنتائج التجربة بين الأشخاص. على سبيل المثال، إذا كانت نتيجة الدراسة قد تتأثر بأحد العوامل المحددة (العمر، ومستوى ضغط الدم، واحتشاء عضلة القلب السابق، وما إلى ذلك)، يتم تقسيم المرضى أولاً إلى مجموعات فرعية. بعد ذلك، يتم تنفيذ التوزيع العشوائي في كل مجموعة فرعية. يعتبر بعض الخبراء أن التوزيع العشوائي الطبقي غير صحيح بما فيه الكفاية.
على الرغم من الأهمية الاستثنائية للمعلومات حول طريقة التوزيع العشوائي بالنسبة للقارئ لتقييم موثوقية نتائج الدراسة، فإن مؤلفين مختلفين يقدمون تقريبًا نفس تقييمات الدراسات حول هذه المعلمة. وقد وجد أنه في الثمانينات والتسعينات، فقط 25-35% من التقارير حول التجارب المعشاة ذات الشواهد المنشورة في المجلات المتخصصة، و40-50% من التقارير المنشورة في المجلات الطبية العامة، أبلغت عن استخدام الطريقة الصحيحة لتوليد تسلسل عشوائي من إدراج المشاركين في المجموعات. وفي جميع هذه الحالات تقريبًا، تم استخدام إما مولد كمبيوتر أو جدول أرقام عشوائية. في مراجعة للمقالات المنشورة في مجلة الأمراض الجلدية على مدى 22 عامًا، وجد أن استخدام طريقة توليد تسلسل عشوائي مناسب تم الإبلاغ عنه في تقرير واحد فقط من أصل 68 تقريرًا معشاة ذات شواهد.
العنصر الأكثر أهمية في تنظيم التجارب المعشاة ذات الشواهد للعلاجات هو استخدام التعمية (الإخفاء). كما هو مذكور في القسم السابق، تُفضل الدراسات المزدوجة وحتى الثلاثية التعمية لأن المرضى أو العاملين الطبيين المشاركين في التجربة، عن غير قصد أو عن قصد، قد يشوهون البيانات وبالتالي يؤثرون على نتائج الدراسة.
يعد إخفاء التدخلات عن المرضى أمرًا مهمًا لأن نتيجة التدخل المستخدم تعتمد إلى حد كبير على الحالة النفسية للمريض. ومع انفتاح المعلومات، فإن المرضى في المجموعة التجريبية إما أن تكون لديهم آمال غير معقولة في الحصول على نتيجة علاجية مواتية، أو على العكس من ذلك، قد يشعرون بالقلق إزاء حقيقة أنهم وافقوا على أن يكونوا "فئران تجارب". قد يتصرف المرضى في المجموعة الضابطة أيضًا بشكل مختلف، مثل الشعور بالحرمان، خاصة إذا أدركوا أن عملية العلاج أكثر نجاحًا في المجموعة التجريبية. يمكن أن تؤدي الحالة النفسية المختلفة للمرضى إلى بحث مستهدف عن علامات التحسن أو، على العكس من ذلك، تدهور صحتهم، مما سيؤثر حتما على تقييمهم الخاص للدولة، والتغيرات التي غالبا ما تكون وهمية. يعد إخفاء الطبيب الباحث أمرًا ضروريًا، لأنه قد يكون مقتنعًا بشكل واضح بفوائد الدواء الذي يتم اختباره ويفسر بشكل شخصي التغيرات في الحالة الصحية للموضوعات.
إن الحاجة إلى إخفاء مزدوج تؤكد بشكل موضوعي "تأثير الدواء الوهمي". الدواء الوهمي هو شكل جرعة لا يمكن تمييزه عن دواء الدراسة من حيث المظهر واللون والطعم والرائحة، ولكنه لا ينتج تأثيرًا محددًا، أو أي تدخل غير مبالٍ آخر يستخدم في الأبحاث الطبية لمحاكاة العلاج من أجل القضاء على التحيز المرتبط بالعلاج الوهمي. تأثير. تأثير الدواء الوهمي هو تغيير في حالة المريض (يلاحظه المريض نفسه أو الطبيب المعالج) يرتبط فقط بحقيقة العلاج، وليس بالتأثير البيولوجي للدواء.
أثبتت العديد من الدراسات أن بعض المرضى (حسب المرض، ما يصل إلى 1/3)، الذين يتناولون الدواء الوهمي للدواء، يتفاعلون معه بنفس الطريقة، أو بنفس الطريقة تقريبًا، مثل المرضى في المجموعة التجريبية. دراسة تأثير الدواء الوهمي تسمح لنا بتسليط الضوء محدد مكونات العلاج الجديد. بالإضافة إلى ذلك، إذا كان المرضى لا يعرفون المجموعة التي ينتمون إليها، فإنهم يتبعون قواعد التجربة بشكل أكثر دقة.
كما ذكرنا في القسم السابق، لزيادة موثوقية الاستنتاجات، نقدمها التعمية الثالثة في مرحلة معالجة البيانات الإحصائية، وإسناد هذه الإجراءات إلى أشخاص مستقلين.
لا يتم استخدام التجارب السريرية العمياء عند تقييم الفعالية المحتملة للتدخلات الجراحية وطرق العلاج الطبيعي والأنظمة الغذائية والعديد من الإجراءات التشخيصية وما إلى ذلك، أي. في الحالات التي يكون فيها من المستحيل إخفاء التأثير، أو يكون غير عملي للمرضى أو الأطباء. في مثل هذه الحالات، يتم إجراء تجارب عشوائية يفتح.
بعد وقت المراقبة المحدد، يتم إجراء المعالجة الإحصائية للنتائج (الآثار) المحددة للمرض في المجموعتين التجريبية والضابطة. ومن أجل تجنب الخطأ المنهجي، يجب أن تكون معايير نتائج المرض في المجموعات التجريبية والضابطة للمرضى محددة ومتطابقة. ولزيادة موثوقية الاستنتاجات، غالبا ما يتم إجراء الدراسة ليس في وقت واحد، ولكن على مدى فترة معينة، بما في ذلك المرضى المقبولين حديثا.
للمعالجة الإحصائية للبيانات التي تم الحصول عليها، يتم استخدام نفس الجدول اثنين في اثنين.
الجدول 11. تخطيط جدول اثنين في اثنين لتقييم نتائج الدراسات التجريبية.
معظم المؤشرات التي تقيم فعالية التدخلات التجريبية في التجارب السريرية والميدانية، على الرغم من أن لها أسماء مختلفة (كما هو الحال تاريخيًا)، تتوافق في طريقة الحساب وفي المعنى مع القيم المحسوبة في الدراسات الأترابية.
لقياس الكفاءة، يتم استخدام مؤشرات إحصائية مختلفة، ولكن لا يوجد توحيد صارم لأسمائها.
1.
مؤشر الكفاءة النسبية (
مؤشر الأداء
):
تتوافق هذه القيمة مع المخاطر النسبية المحسوبة في دراسات الأتراب . يحدد مؤشر الأداء كم مرة ، فإن تكرار النتائج الإيجابية في المجموعة التجريبية أعلى من تكرارها في المجموعة الضابطة، أي. كم مرة طريقة جديدة للعلاج والتشخيص وما إلى ذلك أفضل من الطريقة المستخدمة عادة.
يتم استخدام معايير التقييم لتفسير مؤشر الأداء المخاطر النسبية (انظر المعالجة الإحصائية لبيانات الدراسة الأترابية). في هذه الحالة، يتغير معنى الصيغ، لأنه ليس عامل خطر المرض هو الذي يتم تقييمه، ولكن فعالية التدخل التجريبي المستخدم.
2. تأثير منسوب (إضافي). ، يتوافق مع المخاطر المنسوبة (الإضافية) المحددة في دراسات الأتراب.
يظهر حجم التأثير المنسوب إلى متى وكان تأثير التدخل التجريبي أكبر من تأثير التدخل في المجموعة الضابطة؛
3 . حصة تأثير التأثير (حصة الفعالية) يتوافق مع النسبة المسببة المحسوبة عند تحليل البيانات من دراسات الأتراب.
توضح هذه القيمة حصة النتائج الإيجابية المنسوبة إلى التأثير التجريبي في مجموع التأثيرات الإيجابية في المجموعة التجريبية.
4. الكمية الإضافية، والتي كانت تسمى - عدد المرضى الذين يحتاجون إلى علاج (NNT) لمنع حدوث نتيجة سلبية واحدة.
وكلما ارتفع هذا المؤشر، انخفضت الفعالية المحتملة للتأثير قيد الدراسة.
تمامًا كما هو الحال عند معالجة البيانات من الدراسات الأترابية، يتم تقييم موثوقية البيانات التي تم الحصول عليها في التجارب باستخدام اختبار مربع كاي أو طرق أخرى.
في الختام، نلاحظ أنه على الرغم من كل المزايا، فإن التجارب السريرية العشوائية محفوفة بإمكانية الخطأ المنهجي، وخاصة الخطأ المرتبط بأخذ العينات. وبالتالي، فإن نتائج دراسة واحدة، حتى لو كانت خالية من العيوب في التصميم، لا يمكن اعتبارها توصية غير مشروطة لاستخدام دواء جديد في الممارسة السريرية. ولهذا السبب تعتبر النتائج فقط موثوقة في الوقت الحاضر دراسات متعددة المراكز مدى فعالية نفس التدخل (العلاج) في عدة عيادات، في حين أنه من المستحسن إجراء الدراسات في عيادات في بلدان مختلفة.
التجارب السريرية للدواءهي مرحلة ضرورية في تطوير أي دواء جديد، أو التوسع في دواعي استخدام دواء معروف لدى الأطباء بالفعل. في المراحل الأولى من تطوير الدواء، يتم إجراء دراسات كيميائية وفيزيائية وبيولوجية وميكروبيولوجية ودوائية وسمية وغيرها من الدراسات على الأنسجة (في المختبر) أو على حيوانات المختبر. هذه هي ما يسمى دراسات ما قبل السريريةوالغرض منها هو الحصول على تقييمات وأدلة علمية على فعالية الأدوية وسلامتها. ومع ذلك، لا يمكن لهذه الدراسات تقديم معلومات موثوقة حول كيفية تأثير الأدوية قيد الدراسة على البشر، لأن كائن حيوانات المختبر يختلف عن البشر في خصائص الحركية الدوائية وفي استجابة الأعضاء والأنظمة للأدوية. ولذلك، فإن التجارب السريرية للأدوية على البشر ضرورية.
إذا ماذا تجربة سريرية (اختبار) لمنتج طبي؟ هذه دراسة منهجية لمنتج طبي من خلال استخدامه في البشر (مريض أو متطوع سليم) بهدف تقييم سلامته و/أو فعاليته، وكذلك تحديد و/أو تأكيد خصائصه السريرية والدوائية والديناميكية الدوائية وتقييم الامتصاص. والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز و/أو التفاعلات مع أدوية أخرى. يتم اتخاذ قرار بدء التجربة السريرية بواسطة الراعي / العميل، المسؤول عن تنظيم و/أو الإشراف على و/أو تمويل الدراسة. وتقع مسؤولية التنفيذ العملي للدراسة على عاتق الباحث(شخص أو مجموعة أشخاص). كقاعدة عامة، الراعي هو شركة أدوية تقوم بتطوير الأدوية، ولكن يمكن للباحث أيضًا أن يقوم بدور الراعي إذا بدأت الدراسة بمبادرة منه ويتحمل المسؤولية الكاملة عن إجرائها.
يجب إجراء التجارب السريرية وفقًا للمبادئ الأخلاقية الأساسية لإعلان هلسنكي ولوائح برنامج GCP ( ممارسة سريرية جيدة، الممارسة السريرية الجيدة) والمتطلبات التنظيمية المعمول بها. قبل بدء التجربة السريرية، يجب إجراء تقييم للعلاقة بين المخاطر المتوقعة والفائدة المتوقعة للموضوع والمجتمع. يتم وضع مبدأ أولوية حقوق وسلامة وصحة الموضوع على مصالح العلم والمجتمع في المقدمة. ولا يمكن إدراج الموضوع في الدراسة إلا على أساسه الموافقة الطوعية المستنيرة(IS)، تم الحصول عليها بعد مراجعة مفصلة للمواد البحثية.
يجب أن تكون التجربة السريرية مبررة علميا ومفصلة وموصوفة بوضوح في بروتوكول البحث. تقع مسؤولية تقييم التوازن بين المخاطر والفوائد، فضلاً عن مراجعة واعتماد بروتوكول الدراسة والوثائق الأخرى المرتبطة بإجراء التجارب السريرية، على عاتق مجلس الخبراء التابع للمنظمة / لجنة الأخلاقيات المستقلة(ESO/NEC). بمجرد الحصول على الموافقة من IRB/IEC، يمكن أن تبدأ التجربة السريرية.
أنواع التجارب السريرية
دراسة الطياريهدف إلى الحصول على بيانات أولية مهمة للتخطيط لمراحل أخرى من الدراسة (تحديد إمكانية إجراء دراسة مع عدد أكبر من المواضيع، حجم العينة في دراسة مستقبلية، قوة الدراسة المطلوبة، وما إلى ذلك).
التجارب السريرية العشوائية، حيث يتم تعيين المرضى بشكل عشوائي إلى مجموعات العلاج (إجراء التوزيع العشوائي) ولديهم فرصة متساوية لتلقي دواء الدراسة أو دواء التحكم (المقارنة أو الدواء الوهمي). في دراسة غير عشوائية، لا يوجد إجراء التوزيع العشوائي.
خاضع للسيطرة(تستخدم أحيانًا كمرادف "مقارنة") تجربة سريرية يتم فيها مقارنة دواء تجريبي، لم يتم إثبات فعاليته وسلامته بشكل كامل بعد، مع دواء معروف جيدًا فعاليته وسلامته (المقارنة). يمكن أن يكون هذا علاجًا وهميًا أو علاجًا قياسيًا أو عدم العلاج على الإطلاق. في غير منضبطفي دراسة (غير مقارنة)، لا يتم استخدام مجموعة المراقبة/المقارنة (مجموعة من الأشخاص الذين يتناولون دواءً مقارنًا). بالمعنى الأوسع، تشير الدراسة الخاضعة للرقابة إلى أي دراسة يتم فيها التحكم في المصادر المحتملة للخطأ المنهجي (تقليلها أو إزالتها إن أمكن) (أي يتم إجراؤها بما يتفق بدقة مع البروتوكول ومراقبتها وما إلى ذلك).
عند إجراء البحوث الموازيةيتلقى الأشخاص في مجموعات مختلفة إما دواء الدراسة فقط أو الدواء المقارن/الدواء الوهمي فقط. في دراسات مستعرضةويتلقى كل مريض كلا العقارين اللذين تتم مقارنتهما، عادة بترتيب عشوائي.
قد تكون الدراسة يفتحعندما يعرف جميع المشاركين في الدراسة الدواء الذي يتلقاه المريض، و أعمى (مقنعة) عندما يظل طرف واحد (دراسة أحادية التعمية) أو أكثر من الأطراف المشاركة في الدراسة (دراسة مزدوجة التعمية أو ثلاثية التعمية أو دراسة عمياء تمامًا) في الظلام بشأن تخصيص المرضى لمجموعات العلاج.
دراسة مستقبليةيتم إجراؤها عن طريق تقسيم المشاركين إلى مجموعات ستتلقى أو لن تتلقى دواء الدراسة قبل حدوث النتائج. وعلى النقيض منه، في بأثر رجعييبحث البحث (التاريخي) في نتائج التجارب السريرية التي أجريت سابقًا، أي. تحدث النتائج قبل بدء الدراسة.
اعتمادا على عدد المراكز البحثية التي تجرى فيها الدراسة وفقا لبروتوكول واحد، قد تكون الدراسات مركز واحدو متعدد المراكز. إذا تم إجراء الدراسة في عدة دول، فإنها تسمى دولية.
في دراسة موازيةتتم مقارنة مجموعتين أو أكثر من الأشخاص، تتلقى واحدة أو أكثر منهم دواء الدراسة، وتكون مجموعة واحدة هي المجموعة الضابطة. تقارن بعض الدراسات الموازية علاجات مختلفة دون تضمين مجموعة مراقبة. (هذا التصميم يسمى تصميم المجموعات المستقلة.)
دراسة الأترابهي دراسة رصدية تتم فيها ملاحظة مجموعة مختارة من الأشخاص (الفوج) على مدى فترة من الزمن. تتم مقارنة نتائج الأشخاص في مجموعات فرعية مختلفة من مجموعة معينة، وأولئك الذين تعرضوا أو لم يتعرضوا (أو تعرضوا بدرجات متفاوتة) لعقار الدراسة. في دراسة الأتراب المحتملينتتشكل الأفواج في الحاضر ويتم ملاحظتها في المستقبل. في بأثر رجعي(أو تاريخي) دراسة الأترابيتم اختيار المجموعة من السجلات الأرشيفية ويتم تتبع نتائجها من ذلك الوقت وحتى الوقت الحاضر.
في دراسة الحالات والشواهد(مرادف: دراسة الحالة) مقارنة الأشخاص المصابين بمرض أو نتيجة معينة ("الحالة") مع أشخاص من نفس السكان الذين لا يعانون من المرض أو الذين لم يواجهوا النتيجة ("السيطرة")، بهدف تحديد العلاقة بين النتيجة و التعرض المسبق لعوامل معينة. في الدراسة سلسلة من الحالاتتمت ملاحظة العديد من الأفراد، وعادة ما يتلقون نفس العلاج، دون استخدام مجموعة مراقبة. في وصف حالة(مرادفات: تقرير الحالة، التاريخ الطبي، وصف حالة واحدة) هي دراسة العلاج والنتيجة في شخص واحد.
حاليًا، تُعطى الأفضلية لتصميم تجارب الأدوية السريرية التي توفر البيانات الأكثر موثوقية، على سبيل المثال، عن طريق إجراء دراسات عشوائية مقارنة محتملة، ويفضل أن تكون مزدوجة التعمية.
في الآونة الأخيرة، زاد دور التجارب السريرية للأدوية بسبب إدخال مبادئ الطب المبني على الأدلة في الرعاية الصحية العملية. وأهمها اتخاذ قرارات سريرية محددة لعلاج المرضى بناءً على أدلة علمية صارمة يمكن الحصول عليها من خلال تجارب سريرية جيدة التصميم وخاضعة للرقابة.
4
1 المؤسسة التعليمية لميزانية الدولة للتعليم المهني العالي "جامعة ولاية إيفانوفو"
2 المؤسسة التعليمية الحكومية الفيدرالية المستقلة للتعليم المهني العالي "معهد موسكو للفيزياء والتكنولوجيا (جامعة حكومية)" دولجوبرودني ، منطقة موسكو
3 GBOU VPO "أكاديمية إيفانوفو الطبية الحكومية" وزارة الصحة في الاتحاد الروسي
4 المؤسسة التعليمية لميزانية الدولة الفيدرالية للتعليم العالي "أكاديمية إيفانوفو الطبية الحكومية" التابعة لوزارة الصحة في الاتحاد الروسي
للحصول على الاقتباس:إيجوروفا إي.يو.، يورجيل آي.إس.، نازارينكو أو.أ.، فيلوسوفوفا إم إس.، ألبير آي.إي.، تورشين آي.يو.، يودينا إن.في.، جريشينا تي آر.، جروموفا أو.أ. دراسة معشاة ذات شواهد لفعالية عقار Progepar في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الكحولي المزمن // سرطان الثدي. 2011. رقم 12. ص753
مقدمة تختلف أجهزة حماية الكبد في آليات وطيف تأثيراتها الدوائية. في عام 2008، في روسيا، تم تسجيل عقار "Progepar" في مجموعة عوامل حماية الكبد (رمز ATC: A05VA). يُعرف هذا الدواء في ألمانيا واليابان باسم "Proheparum S." وهو يختلف عن عقار "Prohepar" المعروف سابقًا في وجود مكونات تآزرية خاصة (وهو ما يعنيه حرف "S" في اسم الدواء).
الأدب
1. جروموفا أو.أ.، تورشين آي.يو.، يورجيل آي.إس. وآخرون. آليات العمل والفعالية السريرية للعقار الوقائي للكبد Progepar. المريض الصعب، 2009، العدد 12.
2. Bayashi A.O.، Akioma H.، Tatsaki H. تأثير هيدروليزات الكبد على الدورة الدموية في أمراض الكبد المزمنة // Artznaimittel Forschung، - 1972، 22P.578-580.
3. فوجيساوا ك.، سوزوكي إتش.، ياماموتو إس.، هيراياما سي.، شيكاتا تي.، سانبي آر. التأثيرات العلاجية لهيدروليزات الكبد بروهيبار في التهاب الكبد المزمن - دراسة مضبوطة مزدوجة التعمية. آسيا ميد. ي ٢٦(٨):٤٩٧-٥٢٦
4. ديميدوف في. آي.، نازارينكو أو.أ.، إيجوروفا إي.يو. وآخرون. دراسة فعالية البروجيبار في تلف الكبد التجريبي بالكحول والباراسيتامول: الكيمياء الحيوية والأنسجة. فارماتيكا، 2011، رقم 2.
5. إيجوروفا إي.يو.، فيلوسوفوفا إم إس، تورشين آي.يو. وآخرون. الديناميات المقارنة للأشكال المستمرة والتقدمية من التهاب الكبد الكحولي أثناء العلاج بـ Progepar. المجلة الطبية الروسية، المجلة الطبية الروسية، المجلد 19، العدد 2، 2011.
6. القانون الاتحادي الصادر في 12 أبريل 2010 رقم 61-FZ "بشأن تداول الأدوية" www. Government.ru.
7. إيفاشكين ف.ت.، مايفسكايا إم.ف. أمراض الكبد الفيروسية الكحولية. - م: ليتيرا، 2007. - 160 ص.
8. Gromova O. A.، Satarina T. E.، Kalacheva A. G.، Limanova O. A. استبيان منظم لتقييم نقص الفيتامينات. مقترح الترشيد رقم 2461 بتاريخ 17 نوفمبر 2008
9. Zhuravlev Yu. أعمال علمية مختارة. - م: ماجستير 1998. - 420 ص.
10. جورافليف يو.آي. حول النهج الجبري لحل مشاكل التعرف أو التصنيف // مشاكل علم التحكم الآلي: العدد 33.. - 1978. - ص. 5-68.
11. توغوزوف ر.ت.، شاشنيف إي.أ.، نازارينكو أو.أ. وآخرون. محتوى حمض الفوليك وحمض ليبويك في البروجيبار لحماية الكبد، Farmateka، 2011، 3
12. ريبروف في.جي.، جروموفا أو.أ. الفيتامينات والعناصر الكبرى والصغرى. GeotarMed، M.، - 2008، 946 ص.
13. تورشين آي يو، جروموفا أو.أ. النموذج الفسيولوجي للعلاقة بين فيتامين د3 والسرطان وبيانات الطب المبني على الأدلة، مريض صعب، 2008، رقم 11، ص 21-26
14. Isoda K، Kagaya N، Akamatsu S، Hayashi S، Tamesada M، Watanabe A، Kobayashi M، Tagawa Y، Kondoh M، Kawase M، Yagi K. التأثير الوقائي لفيتامين B12 على إصابة الكبد الناجمة عن ثنائي ميثيل نيتروسامين. بيول فارم بول. 2008 فبراير;31(2):309-11.
صفحات الجمعية الوطنية للعلاج الدوائي المبني على البراهين
التجارب السريرية العشوائية والدراسات الرصدية: العلاقة في التسلسل الهرمي للأدلة على فعالية الدواء
سيرجي يوريفيتش مارتسيفيتش*، ناتاليا بيتروفنا كوتيشينكو
مركز أبحاث الدولة للطب الوقائي روسيا، 101990، موسكو، شارع بيتروفيريجسكي، 10، مبنى 3
تقارن هذه المقالة دور التجارب المعشاة ذات الشواهد (RCTs) والدراسات الرصدية في تقييم فعالية وسلامة الأدوية في مجال أمراض القلب. تم التوصل إلى نتيجة لا لبس فيها مفادها أن التجارب المعشاة ذات الشواهد هي أساس الطب الحديث القائم على الأدلة، وأنه لا يوجد بديل لها. يمكن للدراسات الرصدية التي يتم إجراؤها وفقًا للوائح الحديثة أن توفر معلومات عن فعالية الأدوية فقط في حالة عدم وجود بيانات معشاة ذات شواهد.
الكلمات المفتاحية: التجارب المعشاة ذات الشواهد، الدراسات الرصدية، مقارنة محتوى المعلومات في تقييم فعالية الدواء.
للاقتباس: Martsevich S.Yu.، Kutishenko N.P. التجارب السريرية العشوائية والدراسات الرصدية: العلاقات في التسلسل الهرمي للأدلة على فعالية الدواء. العلاج الدوائي العقلاني في أمراض القلب 201 6;1 2(5):567-573. دوى: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573
التجارب السريرية العشوائية والدراسات الرصدية: النسبة في التسلسل الهرمي للأدلة على فعالية الأدوية
سيرجي يو. مارتسيفيتش*، ناتاليا ب.كوتيشينكو
مركز أبحاث الدولة للطب الوقائي. بتروفيريجسكي لكل. 1 0-3، موسكو، 1 01 990، روسيا
تتم مقارنة دور التجارب المعشاة ذات الشواهد (RCTs) والدراسات الرصدية في تقييم فعالية وسلامة أدوية أمراض القلب في المقالة. تم التوصل إلى استنتاج واضح مفاده أن التجارب المعشاة ذات الشواهد هي أساس الطب الحديث المبني على الأدلة، وأنه ليس لديها بديل. يمكن أن تكون الدراسات الرصدية التي يتم إجراؤها وفقًا للوائح الحديثة مصدرًا للمعلومات حول فعالية الأدوية فقط في حالة عدم وجود بيانات من التجارب المعشاة ذات الشواهد.
الكلمات المفتاحية: التجارب المعشاة ذات الشواهد، الدراسات الرصدية، مقارنة المعلوماتية في تقييم فعالية الدواء.
للاقتباس: Martsevich S.Yu.، Kutishenko N.P. التجارب السريرية العشوائية والدراسات الرصدية: النسبة في التسلسل الهرمي للأدلة على فعالية الأدوية. العلاج الدوائي العقلاني في أمراض القلب 201 6؛ 12(5):567-573. (في روس). دوى: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573
مقدمة
إن الحاجة إلى إثبات التأثير الإيجابي لدواء أو علاج على نتيجة مرض معين، وكذلك مدى سلامة استخدام هذا الدواء أو العلاج، هي أساس الطب الحديث. ومع ذلك، لم يكن هذا هو الحال دائما. لفترة طويلة، كانت الطريقة الرئيسية للإثبات في الطب هي ما يسمى بالتجربة السريرية. ويرجع ذلك جزئيًا إلى حقيقة أن العديد من الأدوية المستخدمة (على سبيل المثال، النتروجليسرين) كان لها تأثير سريع وواضح يمكن ملاحظته بسهولة من قبل الممارس في الممارسة اليومية.
إن تعميم الخبرة السريرية، خاصة إذا تم إجراؤه من قبل أشخاص موثوقين في الطب، غالبًا ما يكون خاطئًا.
المستلمة / المستلمة: 21.1 0.201 6 المقبولة / المقبولة للطباعة: 24.1 0.201 6
عاش كأساس لطرق العلاج الإلزامية. على سبيل المثال، قبل 70 عامًا فقط، كتب كلاسيكيات العلاج المنزلي عن علاج احتشاء عضلة القلب: "يجب أن يتم الراحة الكاملة والراحة في الفراش بشكل صارم ولفترة طويلة. إذا كان المرض شديدا، يجب أن يبقى المريض في السرير لمدة 2-3 أشهر. وقد أظهرت التجربة أن مثل هذا الالتزام بالراحة على المدى الطويل يقلل من الوفيات الناجمة عن احتشاء عضلة القلب …. لاحظ أن المؤلفين الذين يزعمون وجود مثل هذا التأثير المفيد للراحة على نتائج المرض لا يشيرون إلى أي دراسات أثبتت فعالية هذا العلاج.
إن الوعي بحقيقة أن أمراض القلب والأوعية الدموية الحديثة (وليس فقط أمراض القلب والأوعية الدموية) تحدث على مدى فترة طويلة من الزمن، وتمر بمراحل معينة من التطور على مدى سنوات عديدة، أدى إلى فهم أن علاج مثل هذه الأمراض يتطلب استخدام الأدوية على مدى فترة طويلة. فترة طويلة من الزمن.
لا. ولتقييم تأثير هذه الأدوية، أصبح من الضروري إثبات تأثيرها على نتائج المرض. ومن الواضح أن الخبرة السريرية لم تكن قابلة للتطبيق على الإطلاق لهذا الغرض. كانت هناك حاجة لتعميم الخبرة السريرية، ومعالجة البيانات المتراكمة، وما إلى ذلك.
الدراسات الرصدية
تم استبدال الخبرة السريرية بما يسمى بالدراسات الرصدية. السمة الرئيسية لها هي عدم وجود تدخل فعال ومسيطر عليه من جانب الطبيب. الأنواع الرئيسية للدراسات الرصدية: دراسات الأتراب، ودراسات الحالات والشواهد، والدراسات المقطعية. إن وصف تفاصيل كل نوع من هذه الأنواع من الأبحاث يقع خارج نطاق هذا المنشور. لعبت الدراسات الرصدية دورًا في أبحاث الأدوية، لكن هذا الدور كان محدودًا للغاية. على الرغم من أن الدراسات الرصدية جيدة جدًا في تتبع نتائج المرض، إلا أنها لا تجيب دائمًا على سؤال ما هي العوامل التي أثرت على هذه النتيجة. غالبًا ما يؤدي إسناد التأثير الإيجابي لنتيجة المرض إلى أي دواء تم وصفه بشكل فعال في هذا النوع من الأبحاث إلى استنتاجات خاطئة، نظرًا لأن نتيجة المرض تأثرت بالعديد من العوامل ولم يكن من الممكن دائمًا عزل تأثير دواء معين فيما بينها.
والمثال الكلاسيكي هو استخدام الأدوية المضادة لاضطراب النظم لعلاج احتشاء عضلة القلب الحاد. تجربة طويلة جدًا في استخدامها مقتنعة بقدرتها على القضاء على عدم انتظام ضربات القلب. ومع ذلك، فإن دراسة CAST اللاحقة، مع تأكيدها على التأثير المضاد لاضطراب النظم لهذه الأدوية، دحضت تمامًا إمكانية تأثيرها الإيجابي على نتائج المرض. علاوة على ذلك، فإن المرضى الذين يتلقون الأدوية المضادة لاضطراب النظم يموتون بشكل ملحوظ أكثر من المرضى الذين لم يتلقوها. نتائج هذه الدراسة غيرت تماما الممارسة السريرية.
التجارب المعشاة ذات الشواهد - أساس الطب المبني على الأدلة
أدى الوعي بحدود تقييم تأثير الدواء في الدراسات الرصدية إلى فهم أنه من الضروري إدخال مبدأ البحث التجريبي في العلوم السريرية الطبية، بطبيعة الحال، دون المساس بمصالح المريض. وكانت النتيجة ظهور ما يسمى بالتجارب المعشاة ذات الشواهد (RCTs). هناك حاليا جدل مستمر حول
من ومتى أجرى أول تجربة معشاة ذات شواهد في الطب. والحقيقة الأخرى الأكثر أهمية هي أن إدخال التجارب المعشاة ذات الشواهد كان بمثابة الخطوة الأولى في تحويل الطب السريري من فن إلى علم وإنشاء علم منفصل، والذي حصل على الاسم المعروف الآن "الطب المبني على الأدلة".
إن وصف المبادئ الأساسية لإجراء التجارب المعشاة ذات الشواهد ليس هو أيضًا غرض هذه المقالة، سنشير فقط إلى ميزتها الرئيسية: التوزيع العشوائي يسمح لنا بالحصول على مجموعتين (أو أكثر) من المرضى متطابقين في الخصائص السريرية الأساسية، ويختلفان فقط في الحقيقة؛ تناول الدواء قيد الدراسة. يعتبر الطب الحديث المبني على الأدلة أن التجارب المعشاة ذات الشواهد هي أعلى درجة من الأدلة. لقد قيل بالفعل أن التجارب المعشاة ذات الشواهد يمكن أن تدحض العديد من مبادئ العلاج التي تعتبر واضحة. أحد الأمثلة الحديثة على مثل هذه التجارب المعشاة ذات الشواهد هو تجربة NORSTENT التي اكتملت للتو، والتي فشلت في إثبات أي فائدة للدعامات المحملة بالدواء على الدعامات التقليدية في التشخيص طويل المدى لمرض الشريان التاجي، على الرغم من أن فوائد الدعامات الحديثة كانت تعتبر في السابق لا يمكن إنكارها.
أدت السمات المميزة للتجارب المعشاة ذات الشواهد المذكورة أعلاه إلى حقيقة أنه في الوقت الحاضر، عند إدخال أدوية جديدة في الممارسة السريرية، واتخاذ القرارات بشأن تسجيلها السريري وقواعد وصفها، يتم أخذ نتائج التجارب المعشاة ذات الشواهد التي يتم إجراؤها باستخدام هذه الأدوية كأساس في المقام الأول.
استخدمت الإرشادات السريرية الحديثة لسنوات عديدة ما يسمى بنظام التصنيف، والذي يسمح بتخصيص فئة من التوصيات لكل قرار سريري بمستوى معين من الأدلة (الأدلة). تحتل التجارب المعشاة ذات الشواهد في هذا النظام أعلى المستويات - A أو B، اعتمادًا على عدد التجارب المعشاة ذات الشواهد التي تم إجراؤها وقوة البيانات التي تم الحصول عليها فيها. من ناحية أخرى، يتم تعيين دور أكثر تواضعًا للدراسات الرصدية، وقبل كل شيء، السجلات . تجدر الإشارة إلى أن السجلات في نظام التصنيف هذا لم تظهر على الفور، ويتم تصنيف النتائج التي تم الحصول عليها فيها على أنها ذات مستوى منخفض من الأدلة - المستوى C. على عكس نظام التصنيف الأوروبي والمحلي، قبل عدة سنوات، عند إنشاء نظام التصنيف بدأت توصيات ACC/AHA (الكلية الأمريكية لأمراض القلب/جمعية القلب الأمريكية) في استخدام درجة أعلى من التفاصيل في نظام الأدلة، في حين ارتفعت حالة السجلات، التي تم تنفيذها وتحليلها نوعيًا باستخدام الأساليب والأساليب الإحصائية الحديثة، إلى المستوى B (B) -NR، NR - دراسات غير عشوائية وغير عشوائية).
بالطبع، لا تخلو التجارب المعشاة ذات الشواهد من بعض العيوب أو القيود، وأهمها الانتقائية العالية للمرضى الذين تم اختيارهم للمشاركة.
قذر فيهم. بالإضافة إلى ذلك، تتمتع التجارب المعشاة ذات الشواهد بفترة متابعة قصيرة نسبيًا، والتي يعتبرها الكثيرون غير كافية لتحديد الخصائص الإيجابية والسلبية للدواء بشكل كامل. تجدر الإشارة على الفور إلى أن معظم القيود المفروضة على التجارب المعشاة ذات الشواهد الواردة لاحقًا في المقالة لا تتميز كثيرًا بالتجارب المعشاة ذات الشواهد في حد ذاتها، بل بالتجارب المعشاة ذات الشواهد الفردية وتعتمد إلى حد كبير على الغرض المحدد في التجارب المعشاة ذات الشواهد وبروتوكولها ومعايير تضمين المرضى و طرق تقييم الآثار الرئيسية والجانبية للأدوية قيد الدراسة. نظرًا لوجود مثل هذه القيود، ظهر مؤخرًا اتجاه لمقارنة التجارب المعشاة ذات الشواهد مع أنواع معينة من الدراسات الرصدية، والتي، كما يعتقد بعض المؤلفين، ليس لديها عدد من عيوب التجارب المعشاة ذات الشواهد.
كما ذكرنا من قبل، فإن القيد الرئيسي للتجارب المعشاة ذات الشواهد هو انتقائية المرضى المشمولين فيها. يجادل بعض المؤلفين بأن مثل هذا الاختيار الصارم للمرضى في التجارب المعشاة ذات الشواهد يؤدي إلى إدراج المرضى "المكررين"، الذين نادراً ما يواجههم الطبيب في الممارسة الحقيقية. وتجدر الإشارة إلى أن هذا العيب نسبي. وبطبيعة الحال، فإن توسيع معايير الاستبعاد للتجارب المعشاة ذات الشواهد يجعل النتائج أكثر قابلية للتنبؤ بها وتفسيرها بشكل أفضل، ومن المؤسف أن هذه التقنية تستخدم بشكل متزايد في السنوات الأخيرة. ومع ذلك، فإن العديد من التجارب المعشاة ذات الشواهد الكبيرة (على سبيل المثال، دراسة داعش-4، والتي شملت أكثر من 58000 مريض يشتبه في إصابتهم باحتشاء عضلة القلب الحاد) كان لديها معايير استبعاد قليلة، وبالتالي، فإن نتائجها قابلة للتطبيق على مجموعة أكبر بكثير من المرضى من نتائج تلك التجارب المعشاة ذات الشواهد. حيث تتعدد معايير الاستبعاد. الشيء الرئيسي الذي يجب تذكره هو أحد المبادئ الأساسية للطب المبني على الأدلة: نتائج تجربة معشاة ذات شواهد معينة تنطبق فقط على نفس المرضى الذين شاركوا فيها. يعد نقل نتائج التجارب المعشاة ذات الشواهد إلى عدد أكبر من المرضى (أي إلى المرضى الذين لم يتم تضمينهم في هذه التجارب المعشاة ذات الشواهد) خطأً كبيرًا.
عيب آخر للتجارب المعشاة ذات الشواهد هو فترة المتابعة المحدودة. في الواقع، مدة بعض التجارب المعشاة ذات الشواهد قصيرة. على سبيل المثال، في دراسة MERIT-HF، التي درست تأثير حاصرات بيتا على نتائج فشل القلب الحاد، كانت فترة المتابعة سنة واحدة. غالبًا ما يتم تفسير هذا النهج بالرغبة في الحصول بسرعة على نتائج لدواء معين. ومع ذلك، هناك تجارب معشاة ذات شواهد حيث تكون فترة المراقبة للمرضى أطول بكثير. ومن الأمثلة على ذلك دراسة ATLAS، التي شملت تقريبًا نفس المرضى الذين شملتهم دراسة MERIT-HF، ولكن فترة متابعتهم كانت بالفعل 39-58 شهرًا.
ويُعتقد أيضًا أن التجارب المعشاة ذات الشواهد لا تحدد الآثار الجانبية للدواء بشكل كامل، وبعضها
لا يمكن تحديد الآثار الجانبية إلا من خلال دراسات ما بعد التسويق للدواء. ومع ذلك، هذا الرأي خاطئ. غالبًا ما يتم الاستشهاد بدواء مثل سيريفاستاتين (من مجموعة الستاتينات) كمثال. لم تختلف سلامة سيريفاستاتين في التجارب المعشاة ذات الشواهد عن سلامة الأدوية الأخرى في هذه المجموعة، ولكن مع الاستخدام السريري على نطاق واسع، لوحظ أن المضاعفات القاتلة المحتملة لانحلال الربيدات حدثت مع سيريفاستاتين بشكل ملحوظ أكثر من الستاتينات الأخرى. ومع ذلك، كانت قاعدة الأدلة لهذا الدواء صغيرة للغاية، كما اتضح فيما بعد، حيث تم إجراء تجربتين معشاة ذات شواهد فقط، والتي شملت حوالي 1000 مريض فقط، وكانت فترة المتابعة قصيرة جدًا.
تجدر الإشارة إلى أنه ليس كل التجارب المعشاة ذات الشواهد تهدف إلى تحديد جميع الآثار الجانبية للدواء (على الرغم من أن جميع الآثار الجانبية في التجارب المعشاة ذات الشواهد يتم تسجيلها بدقة وفقًا لقواعد GCP). هناك أيضًا أمثلة معاكسة عندما تتضمن التجارب المعشاة ذات الشواهد، إلى جانب نقطة نهاية الفعالية الأولية، ما يسمى بنقاط نهاية السلامة. تشمل الأمثلة التجارب المعشاة ذات الشواهد الكبيرة التي تم إجراؤها باستخدام مضادات التخثر الفموية الجديدة.
يعتقد معظم الخبراء في الطب المبني على الأدلة أن الأحداث السلبية الخاصة بالأدوية لا يمكن تحديدها إلا في التجارب المعشاة ذات الشواهد، بشرط أن تحدد البروتوكولات الخاصة بمثل هذه الدراسات مثل هذه المهمة. ويفسر ذلك حقيقة أنه فقط في التجارب المعشاة ذات الشواهد يمكن للمرء أن يحكم بدرجة عالية من اليقين على العلاقة بين AE المحددة والعقار الذي تم تناوله. ومن الأمثلة على ذلك نفس الدراسات التي أجريت على مضادات التخثر الفموية الجديدة.
من المستحيل عدم ذكر عامل مهم آخر يجب أخذه في الاعتبار عند تقييم نتائج التجارب المعشاة ذات الشواهد وأهميتها العملية: تختلف التجارب المعشاة ذات الشواهد المختلفة بجودة مختلفة تمامًا. ويتعلق هذا بالاختيار الصحيح لعدد المرضى المشمولين، وتحديد نقاط النهاية الأولية والثانوية، وبروتوكول الدراسة العامة، واختيار الدواء المقارن، وما إلى ذلك. لذلك، يمكن أن تختلف القيمة الاستدلالية للتجارب المعشاة ذات الشواهد المختلفة بشكل كبير في كثير من الأحيان؛ في تجربة معشاة ذات شواهد معينة تؤدي إلى حقيقة أن الاستنتاجات التي توصل إليها الباحثون تصبح غير مقنعة.
في الجدول يوضح الجدول 1 الاختلافات الرئيسية بين التجارب المعشاة ذات الشواهد والدراسات الرصدية من حيث القدرة على تقييم فعالية الدواء.
هل التجارب المعشاة ذات الشواهد ضرورية دائمًا لإثبات فعالية الدواء؟
على الرغم من الحقيقة الواضحة المتمثلة في أن التجارب المعشاة ذات الشواهد هي "المعيار الذهبي" للطب المبني على الأدلة، فإنه ليس من الضروري دائمًا إثبات تأثير الدواء.
الجدول 1. مقارنة التجارب المعشاة ذات الشواهد والدراسات الرصدية لتقييم تأثير الأدوية الجدول 1. مقارنة التجارب المعشاة ذات الشواهد والدراسات الرصدية لتقييم تأثير الأدوية
المعلمة التجارب السريرية العشوائية الدراسات الرصدية
دقة البروتوكول نوع الدراسة التجريبية. تتيح التوزيع العشوائي، كقاعدة عامة، تقليل تأثير العوامل المربكة وعزل تأثير التدخل (الدواء). إن التأثير العالي للعوامل المربكة لا يسمح دائمًا بعزل تأثير الدواء (حتى بعد استخدام "الزائف"). -العشوائية")
تمثيل العينة: المرضى المشمولون ليسوا دائمًا نموذجيين للممارسة السريرية الروتينية، ولكن هذا يعتمد على صرامة معايير الاشتمال/الاستبعاد. وعادة ما تكون العينة أكثر تمثيلاً، ولكن هذا يعتمد على اختيار مجموعة المرضى. يؤدي استخدام السجلات إلى زيادة تمثيل العينة
مراقبة الالتزام بالعلاج عالية. من الممكن استخدام الطرق المباشرة المنخفضة، إذا لم يتم استخدام طرق إضافية (الاستبيانات)
تقييم نتائج العلاج على المدى الطويل يقتصر على توقيت التجارب المعشاة ذات الشواهد، كقاعدة عامة، تكون مدة العلاج أقل مما كانت عليه في الدراسات الرصدية، ومدة المراقبة، من حيث المبدأ، غير محدودة. من الضروري مراقبة تسرب المرضى (ليس من السهل دائمًا تنفيذها)
يعد تقييم الآثار الجانبية أكثر دقة نظرًا للمراقبة الأكثر دقة للمرضى والقدرة على إقامة علاقة مع الدواء قيد الدراسة. ليس من الممكن دائمًا تحديد الآثار الجانبية النادرة والآثار الجانبية التي تحدث أثناء العلاج طويل الأمد. في بعض الأحيان يكون من الممكن تحديد الآثار الجانبية التي لم تظهر في التجارب المعشاة ذات الشواهد (بسبب فترة المراقبة الأطول والتمثيل الأوسع للمرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة). الأمراض)
تقييم التفاعلات الدوائية ليس ممكنًا دائمًا بسبب المعايير الصارمة للعلاج المصاحب يوفر فرصة واسعة للدراسة، ولكن ليس من السهل دائمًا إنشاء علاقات السبب والنتيجة
صعوبة التنفيذ ارتفاع تكلفة التنفيذ. يتطلب إعدادا طويلا. رخيص نسبيا. يتيح لك الحصول على النتائج بسرعة.
تقييم تأثيرات الدواء في مجموعات فرعية مختلفة ممكن إذا تم التخطيط له مسبقًا ممكن، ولكن النتائج قد تكون غير صالحة بسبب عوامل مربكة
يتم تنفيذها. وينطبق هذا في المقام الأول على الأدوية المستخدمة لعلاج الأمراض المنتشرة والتي لها تأثير سريع ومتميز. يعرف الطب الحديث عددًا من الأدوية التي لم يتم إجراء التجارب المعشاة ذات الشواهد عليها من قبل، ولكن لا يشك أحد في فعاليتها (تنتمي إلى توصيات الفئة الأولى). أحد الأمثلة على ذلك هو المضاد الحيوي البنسلين، والذي يتم استخدامه في أوائل الأربعينيات. جعل من الممكن تقليل معدل الوفيات المرتفع للغاية في الالتهاب الرئوي الفصي بأكثر من مرتين. في مجال أمراض القلب، مثل هذه الأمثلة غائبة عمليا؛ واحدة من الأمثلة القليلة في هذا المجال هي طريقة إزالة الرجفان، لإثبات فعاليتها لم يتم طرح مسألة الحاجة إلى التجارب المعشاة ذات الشواهد. تتطلب الأدوية المستخدمة للوقاية (الابتدائية والثانوية) من أمراض القلب والأوعية الدموية استخدامًا طويل الأمد، وتأثيرها ليس واضحًا تمامًا ولا يكون ثابتًا دائمًا لدى جميع المرضى. ولا يمكن إثبات فعاليتها إلا من خلال مقارنة احتمالات الأحداث السلبية في المجموعات الرئيسية والمجموعات الضابطة، والتي تكون التجارب المعشاة ذات الشواهد ضرورية لها. ومن الأمثلة على ذلك دراسة مضادات التخثر الفموية في الوقاية من السكتة الدماغية لدى المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني.
تكون المواقف مقبولة عندما يكون إجراء التجارب المعشاة ذات الشواهد مستحيلًا من حيث المبدأ لعدة أسباب (الجدول 2، في مثل هذه الحالات، لا يوجد خيار آخر سوى اللجوء إلى البيانات من السجلات الكبيرة ومحاولة تقييم الفعالية الحقيقية بمساعدتها). من المخدرات (بما في ذلك المقارنة). مثال على هذا النهج هو محاولة تقييم الدور الحالي لحاصرات بيتا في علاج مرض الشريان التاجي، وخاصة في المرضى الذين عانوا من احتشاء عضلة القلب الحاد. تتحدد أهمية هذا النهج من خلال حقيقة أن الدراسات الرئيسية التي أجريت باستخدام حاصرات بيتا قد أجريت منذ وقت طويل، عندما لم تكن هناك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، ولم يتم استخدام الستاتينات والتخثرات والطرق الغازية لإعادة تكوين الأوعية الدموية. وينشأ سؤال طبيعي حول ما إذا كانت حاصرات بيتا في الظروف الحديثة تؤثر على نتائج المرض بنفس الطريقة التي فعلت بها في التجارب المعشاة ذات الشواهد التي أجريت قبل 30 إلى 40 عاما. من وجهة نظر علمية، لا يمكن حل هذه المشكلة إلا من خلال إجراء تجربة معشاة ذات شواهد جديدة، لكن هذا مستحيل، لأسباب أخلاقية في المقام الأول.
تحسين منهجية إجراء الدراسات الرصدية
تحاول الدراسات الرصدية الحديثة، أولاً وقبل كل شيء، الاستفادة الكاملة من خصائصها الإيجابية، أولاً وقبل كل شيء،
إمكانية تضمين عدد كبير وغير محدود عمليًا من المرضى بما يتوافق مع الممارسة السريرية الحقيقية وفترة مراقبة غير محدودة تقريبًا. ومع ذلك، لا أحد ولا الآخر يلغي الدراسات الرصدية من عيبها الرئيسي - وجود ما يسمى بالعوامل المتحيزة. في الآونة الأخيرة، ظهر عدد من التقنيات (الانحدار اللوجستي، مطابقة درجة الميل، ما يسمى بتقنية "مطابقة درجة الميل" لتحديد المرضى الذين لديهم نفس المؤشرات لوصف دواء معين). وهذا يسمح بتشكيل مجموعات ضمن مجموعات من المرضى المشمولين في الدراسات الرصدية التي لا تختلف في مؤشرات خط الأساس، ولكنها تختلف في ما إذا كان الدواء الذي يهم الباحثين قد تم وصفه أم لا. إن استخدام مثل هذه الأساليب يجعل من الممكن إجراء ما يسمى بـ "العشوائية الزائفة" وتقليد التجارب المعشاة ذات الشواهد. وقد دفع هذا بعض الباحثين إلى استنتاج أن هذه الأنواع من الدراسات الرصدية يمكن أن تحل محل التجارب المعشاة ذات الشواهد، أو على الأقل تقلل من دورها في الطب المبني على الأدلة.
ومع ذلك، بالإضافة إلى بعض العيوب التقنية، فإن كل هذه الأساليب لها قيد واحد مهم للغاية: لا يوجد أي يقين على الإطلاق بأنها كانت قادرة على مراعاة جميع العوامل التي تؤثر على نتيجة المرض، وبالتالي، فإن هذا لا يسمح لنا لاستخلاص استنتاجات مفادها أن النتيجة التي تم الحصول عليها تم الحصول عليها بسبب عمل الدواء محل الاهتمام.
هل يمكن معالجة الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها من خلال التجارب المعشاة ذات الشواهد من خلال الدراسات الرصدية؟
من الأمثلة الجيدة على مثل هذه الصياغة للسؤال في طب القلب الحديث هو الجدل الدائر حول أي من مضادات التخثر الفموية الثلاثة الجديدة التي ظهرت مؤخرًا - دابيجاتران أو ريفاروكسابان أو أبيكسابان (أضيف إليها مؤخرًا دواء رابع، إيدوكسابان) أكثر فعالية. فعالة وأكثر أمانا. تمت دراسة كل من هذه الأدوية في تجربة معشاة ذات شواهد كبيرة مقارنة مع الوارفارين المضاد للتخثر القياسي. أظهر كل من هذه الأدوية تأثيرًا إيجابيًا على حدوث نقطة النهاية الأولية، والذي كان هو نفسه تقريبًا في جميع هذه التجارب المعشاة ذات الشواهد. ومع ذلك، لم تكن هناك مقارنات مباشرة بين مضادات التخثر الفموية الجديدة في التجارب المعشاة ذات الشواهد (من غير المرجح أن يتم إجراء مثل هذه الدراسات لأسباب أخلاقية بحتة). لذلك، من المستحيل من حيث المبدأ الإجابة على سؤال أي من مضادات التخثر الفموية الثلاثة الجديدة أكثر فعالية وأمانًا من وجهة نظر الطب المبني على الأدلة.
وتبذل محاولات للقيام بذلك من خلال الدراسات الرصدية، وخاصة السجلات الكبيرة. على سبيل المثال، وجدت إحدى هذه الدراسات أن دواء دابيجاتران وأبيكسابان كانا الأكثر فعالية في تقليل خطر الوفاة والنزيف مقارنة بالوارفارين. من وجهة نظرنا، من الواضح أن مثل هذه المحاولات محكوم عليها بالفشل بسبب عدم القدرة على مراعاة جميع ما يسمى بالعوامل المتداخلة (الجدول 1). بعبارات أبسط، يمكننا القول أنه في الممارسة السريرية الحقيقية، كل طبيب لديه تفضيلاته الخاصة في اختيار كل من هذه الأدوية (العامل الأكثر صعوبة الذي يجب مراعاته هو نظام وصفها وفقًا للتعليمات الرسمية) (تكرار الإدارة). مع الأخذ بعين الاعتبار درجة الخلل الكلوي). لذلك، في دراسة قائمة على الملاحظة، من الصعب للغاية الحصول على مجموعات قابلة للمقارنة تمامًا من المرضى (حتى باستخدام أساليب إحصائية خاصة) تختلف فقط في أي من مضادات التخثر الفموية الجديدة الموصوفة. وبناءً على ذلك، فإن مقارنة هذه الأدوية من حيث تأثيرها على نتائج المرض على المدى الطويل في دراسة قائمة على الملاحظة لن تكون صحيحة تمامًا أبدًا. بالمناسبة، عادة ما يسجل مؤلفو هذه الدراسات هذه الحقائق بوضوح، مع الاعتراف بالقيود المفروضة على هذه التحليلات.
ما هو الدور الحالي للدراسات الرصدية؟
بادئ ذي بدء، من الضروري الإجابة على سؤال ما إذا كانت جميع الدراسات الرصدية تلبي معايير جودة معينة (هناك واحد لهم أيضا). نقصد أولاً مدى تمثيل العينة المشمولة في مثل هذه الدراسات. ويمكن ضمان العينة الأكثر تمثيلاً من خلال السجلات الحديثة، التي لها أيضًا متطلبات معينة، ولكن وصفها يقع خارج نطاق هذا المنشور. دعونا نلاحظ فقط أنه في الآونة الأخيرة كان هناك ميل لاستدعاء سجلات قواعد البيانات، والتي تظهر بشكل متزايد في مختلف مجالات الطب. وفي هذا الصدد، ينبغي التأكيد على أن السجل وقاعدة البيانات ليسا نفس الشيء. يُفهم السجل على أنه "نظام منظم يستخدم أساليب البحث الرصدي لجمع بيانات موحدة (السريرية، وما إلى ذلك) ويخدم غرضًا علميًا أو سريريًا أو تنظيميًا منهجيًا محددًا مسبقًا." لذلك، عند التخطيط، على سبيل المثال، لدراسة دواء ما بمزيد من التفصيل في إطار التسجيل، فإنهم يخططون مسبقًا (في إطار الممارسة السريرية الحقيقية) لضمان مراقبة تأثيره السريري وسلامته والالتزام باستخدامه ( لهذا فمن الممكن استخدامها
الجدول 2: المواقف عند إجراء دراسة رصدية لتقييم تأثير الدواء ممكنة / ضرورية في غياب التجارب المعشاة ذات الشواهد الجدول 2. المواقف عند إجراء دراسة رصدية لتقييم تأثير الدواء ممكنة / ضرورية في غياب التجارب العشوائية المضبوطة نتائج المضبوطة
تعليق مثال على الموقف
عندما يكون هناك طلب سريري على دواء تم إنشاؤه حديثًا ويكون له تأثير واضح ومميز وسريع، يتم استخدام البنسلين لعلاج الالتهاب الرئوي الفصي. لقد سمح بتقليل معدل الوفيات بمقدار مرتين أو أكثر، ويبدو أن إجراء التجارب المعشاة ذات الشواهد اللاحقة غير عملي وغير أخلاقي. كانت هناك حاجة لدراسات رصدية لتقييم سلامة الدواء
عندما يكون من المستحيل بشكل أساسي إجراء تجربة معشاة ذات شواهد استخدام أدوية القلب والأوعية الدموية لدى النساء الحوامل، فإن الحاجة إلى معلومات حول الفعالية والسلامة مرتفعة للغاية. من الضروري تقييم الفعالية والسلامة في إطار الدراسات الرصدية (السجلات)
عندما تكون نتائج التجارب المعشاة ذات الشواهد السابقة قديمة، فإن استخدام حاصرات بيتا في المرضى الذين عانوا من احتشاء عضلة القلب قد تغير العلاج الأساسي لاحتشاء عضلة القلب بشكل ملحوظ على مدى 30 عامًا (تحلل الخثرة، مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، رأب الأوعية الدموية). إن إجراء تجارب معشاة ذات شواهد جديدة باستخدام حاصرات بيتا أمر غير أخلاقي. المخرجات: تقييم تأثير حاصرات بيتا في الظروف الحديثة في إطار السجلات
عندما تنشأ فرضية حول مؤشرات جديدة لاستخدام دواء مسجل بالفعل ودواء يستخدم على نطاق واسع، تم تقييم استخدام حمض أورسوديوكسيكوليك لتعزيز تأثير الستاتينات باستخدام طريقة درجة الميل. وتتطلب النتيجة تأكيدًا باستخدام التجارب المعشاة ذات الشواهد
استبيانات خاصة). قواعد البيانات لا توفر مثل هذه الفرصة؛ وعادة ما يتم تقييم الالتزام بالعلاج فيها باستخدام وصفات طبية مكتوبة؛ وهذا النهج يمكن أن يخلق صورة للالتزام بعيدة جدًا عن الصورة الحقيقية.
يمكن النظر إلى المهام الرئيسية للسجلات الحديثة باعتبارها الشكل الأكثر تقدمًا لأبحاث المراقبة على النحو التالي. أولاً، هذا هو الحصول على ما يسمى "صورة" لمريض نموذجي مصاب بمرض معين (أو مزيج منهما)، أي. الخصائص الأساسية للمريض، بما في ذلك الديموغرافية والاجتماعية والاقتصادية والسريرية. قد تختلف خصائص المرضى في بلدان مختلفة ومناطق مختلفة من نفس البلد بشكل كبير. من خلال مقارنة "صورة" مريض تم الحصول عليها في سجل معين مع "صورة" مريض شارك في تجربة معشاة ذات شواهد معينة، يمكننا استخلاص استنتاج إلى أي مدى يتوافق المرضى الحقيقيون مع المرضى الذين شاركوا في تجربة معشاة ذات شواهد معينة، وبناءً على ذلك، نستنتج مدى قابلية تطبيق نتائج التجارب المعشاة ذات الشواهد على المرضى المدرجين في السجل. على سبيل المثال، بعد تحليل السجلات الروسية المتاحة التي شملت المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني، تم التوصل إلى أن المرضى الروس الذين يعانون من الرجفان الأذيني، في المتوسط، لديهم مسار أكثر خطورة للمرض من المرضى المشمولين في الدراسات التي تقارن مضادات التخثر الفموية الجديدة والوارفارين. وتبين أن المرضى المشمولين في دراسة ROCKET-AF، التي قارنت بين الوارفارين والريفاروكسابان، هم الأقرب في الخصائص للمرضى الروس.
ثانياً، توفر السجلات معلومات لا تقدر بثمن فيما يتعلق بالالتزام بالعلاج. هذا كا-
ويتعلق هذا بكل من التزام الأطباء بالامتثال للمبادئ التوجيهية الحديثة والتزام المرضى بالعلاج الموصوف من قبل الأطباء.
ثالثا، تتيح السجلات إمكانية تتبع نتائج المرض على مدى فترة زمنية غير محدودة. وبطبيعة الحال، من الممكن تقييم تأثير العوامل المختلفة على نتائج المرض، بما في ذلك الأدوية، كما نوقش أعلاه. ومع ذلك، مع مثل هذا التحليل، ينشأ عدد من المشاكل المنهجية (غالبًا ما تكون غير قابلة للتغلب عليها)، خاصة عندما تتم محاولات لتقييم ليس دور أي دواء واحد، ولكن لمقارنة العديد من الأدوية مع بعضها البعض.
كما ناقشنا سابقًا، في بعض الحالات لا يكون من الممكن إجراء تجربة معشاة ذات شواهد، وفي هذه الحالة يجب استخدام السجلات لتقييم فعالية الدواء. ومن الأمثلة الجيدة على هذا التحليل محاولة تقييم دور حاصرات بيتا في علاج مرض الشريان التاجي في الظروف الحديثة. أجرى Bangalore S. et al عملية توزيع عشوائي زائف داخل سجل REACH، وقاموا بمحاكاة تجربة عشوائية وتوصلوا إلى استنتاج مفاده أن دور حاصرات بيتا في الظروف الحديثة أصبح بالفعل أقل أهمية. ومع ذلك، نلاحظ أن مؤلفي الإرشادات السريرية الحديثة لم يتفاعلوا بأي شكل من الأشكال مع نتائج هذه التحليلات (والعديد من التحليلات المشابهة)، ولم يعتبروها مقنعة بدرجة كافية لإعادة النظر في دور حاصرات بيتا في الأشكال المختلفة لمرض الشريان التاجي. .
رابعا، توفر السجلات الفرصة لإجراء ما يسمى بدراسات اقتصاديات الدواء. جنبا إلى جنب مع التوثيق الإلكتروني، أصبحت السجلات واحدة من أهم مصادر المعلومات للأداء السريري والاقتصادي
الدراسات الروسية التي لا تسمح فقط بتقييم فعالية وسلامة بعض التدخلات، ولكن أيضًا بحساب تكاليف استخدامها. من الواضح أن إجراء مثل هذه الحسابات يسمح لنا بتطوير أساليب عقلانية لإدارة المرضى، مع مراعاة الجوانب الاقتصادية للفحص والعلاج.
خاتمة
لتلخيص ذلك، نلاحظ أن التجارب المعشاة ذات الشواهد الحديثة هي أساس الطب الحديث المبني على الأدلة؛ ولا يوجد اليوم بديل لها من حيث تقييم تأثير الدواء. إن غياب التجارب المعشاة ذات الشواهد بشأن أي قضية واستبدالها ببيانات من الدراسات الرصدية يقلل بشكل حاد من درجة الأدلة
أهمية حقيقة معينة، والتي تنعكس في التوصيات السريرية في شكل مستوى أقل من الأدلة وفئة التوصيات.
تلعب الدراسات الرصدية، عندما يتم إجراؤها وفقًا لقواعد ثابتة، دورًا كبيرًا في تقييم الأدوية، لكن هذا الدور يختلف جوهريًا عن دور التجارب المعشاة ذات الشواهد.
)، سننظر في مثل هذه الإجراءات المهمة لتنظيم وإجراء التجارب السريرية مثل التوزيع العشوائي والكشف عن الكود.
على المدى " العشوائية"يأتي من اللغة الإنجليزية. الكلمات عشوائي (تم أو تم اختيارها عشوائيًا، غير منظم) وفي سياق البحث السريري تشير إلى الطبيعة العشوائية لعملية تعيين الموضوعات إلى المجموعات الرئيسية (المجموعات) والمجموعات (المجموعات) الضابطة. يوفر استخدام إجراء التوزيع العشوائي أساسًا إحصائيًا أكثر موثوقية لقياس الاختلافات بين دواء (أدوية) الدراسة والسيطرة عليها، ويساهم في توزيع أكثر توازناً للعوامل النذير (المعروفة وغير المعروفة). بالاشتراك مع إجراء التعمية، تسمح لنا التوزيعة العشوائية بتقليل الخطأ المنهجي (الانحراف غير العشوائي وأحادي الاتجاه لنتائج الدراسة عن القيم الحقيقية) المرتبط بتوزيع الأشخاص إلى مجموعات العلاج (لأنه يضمن استحالة التوزيع المتحيز). لذلك، تعتبر الدراسات العشوائية مبنية على الأدلة ومفيدة أكثر من تلك التي لا يوجد فيها إجراء عشوائي، والمعيار الذهبي للأدلة (الفئة الأولى) هو دراسات عشوائية مزدوجة التعمية ومضبوطة. يتم تحديد إجراء التوزيع العشوائي في كل تجربة سريرية محددة مسبقًا بواسطة البروتوكول، ويجب اتباعه بدقة، ويجب تضمين جميع الانحرافات عنه في تقرير الدراسة (كعوامل تؤثر على الاستنتاج النهائي).
تم تحديد المسؤوليات الرئيسية للباحث الرئيسي والمحققين المشاركين المعتمدين فيما يتعلق بالتوزيع العشوائي في البند ذي الصلة من ICH GCP:
4.7. يجب على المحقق الالتزام بإجراءات الدراسة العشوائية، إن وجدت، والتأكد من أن الكشف عن الكود يحدث فقط وفقًا للبروتوكول. إذا تم إجراء الدراسة بطريقة عمياء، يجب على المحقق أن يقدم تقريرًا على الفور ويشرح للراعي أي فك تعمية سابق لأوانه للعقار (الأدوية) قيد البحث (على سبيل المثال، فك التعمية العرضي أو فك التعمية بسبب حدث ضار خطير).
الغرض الرئيسي من تقديم هذه المتطلبات (وكذلك التوزيع العشوائي نفسه) هو مكافحة خطأ النظام على مستوى الباحث. ومن الواضح أن إجراء التوزيع العشوائي الموصوف في البروتوكول يجب اتباعه بدقة، مثل جميع الإجراءات الأخرى. وبما أن نتائج الدراسة بأكملها قد تكون موضع شك في حالة انتهاك إجراء التوزيع العشوائي في موقع سريري واحد، فمن الصعب المبالغة في تقدير أهمية اتباع التعليمات الموصوفة لكل محقق على حدة. كما تعلم، يجب توثيق أي إجراءات أثناء التجربة السريرية بعناية. يعد الكشف المبكر عن رمز التوزيع العشوائي في تجربة معماة (أي اكتشاف العلاج الذي يتلقاه موضوع معين) حدثًا يؤثر على جمع البيانات وتقييمها، ويجب على المحقق إخطار الراعي (أو ممثليه) على الفور، تقديم شرح كامل، ثم اتبع التعليمات المقدمة. إذا حدث الكشف عن الكود بسبب فشل أحد المحققين المشاركين في اتباع الإجراءات المتفق عليها، فيجب على المحقق المسؤول توفير تدريب إضافي للموظفين (وتوثيق هذه الحقيقة في ملف الدراسة) لمنع تكرارها.
جواب السؤال
ما هي أنواع العشوائية الموجودة؟ ما هي مزايا وعيوب؟
تسليط الضوء العشوائية الثابتة(بسيطة، كتلة وطبقية)، التوزيع الديناميكي(طريقة "العملة غير المتماثلة" والعشوائية التكيفية). مع التوزيع العشوائي الثابت، يتم تعيين المريض إلى مجموعة أو أخرى بناءً على أرقام عشوائية يتم الحصول عليها من جداول خاصة أو يتم إنشاؤها باستخدام برنامج كمبيوتر. بسيطالعشوائية تنطوي على التوزيع المتساوي للموضوعات في مجموعات. لذلك، إذا كان هناك مجموعتان - الرئيسية والسيطرة، أي أن احتمال التواجد في المجموعة العلاجية يساوي احتمال التواجد في المجموعة الضابطة ويساوي 50٪. في هذه الحالة، في مرحلة معينة من الدراسة، قد يحدث اختلاف كبير في عدد المجموعات، وعدم توازن المجموعات حسب العمر والجنس وشدة المرض وغيرها من الخصائص. طريقة كتلة العشوائيةيساعد على تحقيق توازن أكبر بين المجموعات من حيث عدد المواضيع في كل مرة من فترات الدراسة - يتكون تسلسل التوزيع العشوائي في هذه الحالة من كتل ذات طول معين، يتم من خلالها التوزيع العشوائي.
مثاليظهر في الشكل تسلسل التوزيع العشوائي النهائي للتوزيع العشوائي للكتلة لـ 16 موضوعًا (حجم الكتلة ثابت). "A" يعني التوزيع على المجموعة A، "B" - إلى المجموعة B، طول الكتلة هو 4، واحتمال التوزيع على مجموعة أو أخرى وفقًا للبروتوكول هو 50٪. في هذا المثال، سيتم تعيين المريض الأول الذي تم اختياره عشوائيًا إلى المجموعة أ، والثاني والثالث إلى المجموعة ب، وهكذا حتى يتم تعيين المريض السادس عشر إلى المجموعة أ. لا يستطيع الباحث الوصول إلى تسلسل التوزيع العشوائي ولا يعرف المجموعة التي سيتم تعيين كل موضوع لاحق لها.
ومع ذلك، مع التوزيع العشوائي للكتلة، يمكن للباحث التنبؤ بالمجموعة التي سيتم تخصيص الموضوع التالي لها (إذا كان حجم الكتلة، فإن التخصيصات السابقة داخل الكتلة معروفة، وإحدى المجموعتين داخل الكتلة ممتلئة بالكامل) - على سبيل المثال، من الواضح أنه سيتم تخصيص المرضى 7 و8 من الشكل إلى المجموعة (أ) إذا كان من المعروف أن طول الكتلة هو 4، وتم تخصيص المرضى 5 و6 إلى المجموعة (ب). لتجنب هذا الاحتمال، يمكنك استخدام التحديد العشوائي لـ حجم الكتلة (باستخدام مولد أرقام عشوائية) أو عدم الكشف عن معلومات حول حجم الكتلة إذا كانت ثابتة.
مهم!
على الرغم من أن بروتوكول التجربة السريرية يصف مبدأ التوزيع العشوائي، واحتمال تخصيصه لمجموعة معينة، والطريقة التقنية المستخدمة لتنفيذ الإجراء، إلا أنه لا ينبغي أن يحتوي البروتوكول على تفاصيل محددة تسمح للمحقق بالتنبؤ بنتائج التوزيع العشوائي للمرضى. موضوع معين (على سبيل المثال، طول الكتل في التوزيع العشوائي للكتل). هذا المطلب موجود في وثيقة ICH E9.
في العشوائية الطبقية (الطبقية).يتم أخذ علامة واحدة أو أكثر (عادة لا تزيد عن اثنتين) في الاعتبار والتي يمكن أن تؤثر بشكل كبير على نتائج العلاج، وبالتالي يجب توزيعها بالتساوي بين المجموعات. قد تكون هذه العلامات هي الجنس، والعمر، والتشخيص الرئيسي، والدواء الرئيسي للعلاج الأساسي (غير الدراسي)، وشدة الحالة عند القبول، وما إلى ذلك. ويتم ذلك للتأكد من أن العينات الفردية (مجموعات العلاج) التي تم تشكيلها بهذه الطريقة تمثل عامة السكان (جميع الأشخاص المشمولين في التجربة السريرية) من حيث العوامل النذير الرئيسية، وبعبارة أخرى، بحيث يتم تحديد كل مجموعة علاجية. مماثلة في التكوين قدر الإمكان لعامة السكان موضوعات هذه الدراسة.
طريقة "عملة غير متكافئة"سيسمح بتحقيق توازن أكبر بين المجموعات لأي مؤشر واحد عن طريق التغيير الديناميكي لاحتمال إدراج مواضيع في مجموعة معينة اعتمادًا على التوازن الحالي للمجموعات لمؤشر معين. وبالتالي، لتحقيق التوازن الحالي للمجموعات حسب عدد الموضوعات، يتم استخدام الخوارزمية التالية: عندما يتم تضمين موضوع ما في الدراسة، فإن احتمال تعيينه في مجموعة بها عدد أقل من المشاركين سيكون أكثر من 50٪ (عادةً ما يكون يتم استخدام احتمال 66.6%)، وإذا كان عدد المجموعات في مرحلة معينة متساويا، فإن احتمال تخصيص إحدى المجموعتين للمادة التالية هو 50%.
طُرق العشوائية التكيفيةيستخدم في التصميم التكيفي للتجارب السريرية، حيث يتم توزيع الأشخاص إلى مجموعات بطريقة بحيث، بحلول نهاية الدراسة، يتلقى أكبر عدد من الأشخاص الدواء أو الجرعة الأكثر فعالية (أو الأكثر أمانًا) دواء الدراسة .
في مثل هذه الحالات، يتغير احتمال تخصيص المرضى لمجموعة علاجية أو أخرى ديناميكيًا بناءً على نتائج تحليلات البيانات المؤقتة. هناك العديد من طرق التوزيع العشوائي التكيفي للاستجابة - على سبيل المثال، طريقة Randomized-Play-the-Winner، ونموذج Utility-Offset، ونموذج المنفعة الأقصى.
ميزة اللعب للفائز هي أن المزيد من المرضى سيحصلون على علاج أكثر فعالية. تشمل عيوب هذه الطريقة صعوبة حساب حجم العينة؛ الحاجة إلى تحديد نتائج كل مادة سابقة قبل إدراج المادة التالية في الدراسة؛ الكشف الدوري أو المستمر عن البيانات في التجارب السريرية المعماة. ولمكافحة أوجه القصور هذه، يتم استخدام أتمتة عملية توزيع المرضى على مجموعات من خلال تطوير البرمجيات وإجراء دراسة مرحلية.
عند استخدام نموذج متحيز للمنفعة كطريقة عشوائية تكيفية، يتم حساب احتمالية تعيين مريض لمجموعة واحدة أو أخرى بناءً على معدل الاستجابة الإيجابية لكل خيار علاجي ونسبة الأشخاص الذين تم تعيينهم بالفعل لتلك المجموعة.
في حالة التوزيع العشوائي التكيفي باستخدام نموذج المنفعة الأقصى، يتم دائمًا تخصيص المريض التالي للمجموعة التي لوحظ فيها تأثير علاجي أعلى (أو بناءً على النموذج المفترض).
ومع ذلك، هناك بعض الصعوبات والميزات لاستخدام أساليب التوزيع العشوائي التكيفي. في التصميم الأعمى، من الضروري، على سبيل المثال، ضمان الكشف الدوري أو المستمر عن البيانات (غالبًا ما تشارك في ذلك مجموعة منفصلة من الإحصائيين "غير المعماين")؛ وتعتمد سرعة تحليل البيانات على سرعة استلامها، لذلك يمكن إجراء التوزيع العشوائي للمريض التالي قبل مراعاة رد فعل الموضوع السابق، وما إلى ذلك.
جواب السؤال
ما هي الإجراءات العملية الرئيسية لتنفيذ التوزيع العشوائي في التجارب السريرية؟
يمكن إجراء التوزيع العشوائي مباشرة في الموقع السريري أو مركزيًا. في الحالة الأولى، غالبا ما يتم استخدام طريقة المغلف. في هذه الحالة، يقوم الراعي (قسم الإحصاء أو المقاول المسؤول عن إجراء التوزيع العشوائي) بتزويد الباحث بسلسلة من المظاريف المرقمة والمختومة، يشير كل منها إلى إحدى المعالجات التي تتم مقارنتها. عندما يتم تضمين مريض في الدراسة، يقوم طبيب البحث، وفقًا للإجراء المنصوص عليه في البروتوكول، بتعيين أحد هذه المغلفات للمريض، وبدون فتحه (في تصميم مزدوج التعمية)، يصدر دواء الدراسة المطابق للمريض. رقم المغلف. في حالة الحاجة الملحة (على سبيل المثال، تأثير جانبي خطير يهدد الحياة)، فإن الباحث لديه الفرصة لطباعة المظروف المقابل ومعرفة الدواء الذي تلقاه الموضوع.
مهم!
في حالة الكشف العرضي أو المتعمد عن رمز التوزيع العشوائي، يلتزم الباحث بإخطار الراعي على الفور بهذا الأمر وتوضيح جوهر وسبب هذا القرار/الحادث كتابيًا.
وتتمثل ميزة طريقة المغلف في الاستقلالية النسبية للباحث عند اختيار المريض بشكل عشوائي، مما يلغي الاعتماد على الحالة الفنية لخطوط الاتصال. ومع ذلك، فإن هذه الاستقلالية نفسها تمثل أيضًا عيبًا - فعدد الموضوعات العشوائية المحتملة محدود بعدد المظاريف المتاحة، ويجب على الباحث التأكد من التخزين الآمن للمظاريف لمنع الوصول إليها من قبل أشخاص غير مصرح لهم، ويجب على الراعي مراقبة التخزين بانتظام وضع وحالة المغلفات.
في الآونة الأخيرة، أصبح التوزيع العشوائي المركزي بطريقة ما واسع الانتشار. في هذه الحالة، لتعيين شخص ما لمجموعة علاجية، يقدم طبيب الدراسة (عن طريق الهاتف أو الفاكس أو الإنترنت) معلومات تعريفية وهامة عنه (عادةً ما تكون الأحرف الأولى من اسمه والعمر/سنة الميلاد هي معلومات تعريفية؛ وتعتمد المعلومات الهامة على التقسيم الطبقي المطبق - على سبيل المثال، التشخيص الرئيسي أو شدة الحالة على المقياس المناسب) إلى القسم المسؤول عن إجراء التوزيع العشوائي. وردا على ذلك، يتلقى الباحث رسالة حول مجموعة العلاج أو رقم حزمة الدواء (في حالة التعمية المزدوجة للدراسة) لهذا المريض، لتجنب الأخطاء، يتم تكرار المعلومات الشفهية عن طريق الفاكس أو البريد الإلكتروني. إذا كان من الضروري الكشف عن الكود، يقوم الباحث بتقديم طلب إلى القسم الذي يجري التوزيع العشوائي، وفقًا للتعليمات الواردة قبل بدء الدراسة. في كثير من الأحيان، يتم استخدام أنظمة الاتصالات الهاتفية المؤتمتة بالكامل - أنظمة الاستجابة الصوتية التفاعلية (IVRS) أو اتصالات الإنترنت - أنظمة الاستجابة التفاعلية عبر الويب (IWRS) لتنفيذ التوزيع العشوائي المركزي. تشمل مزايا أساليب التوزيع العشوائي المركزي حماية أعلى ضد الوصول غير المصرح به، والإدخال السريع للمعلومات حول المرضى الجدد في قاعدة بيانات الدراسة، وعدد غير محدود مشروط من الموضوعات العشوائية المحتملة في مركز الأبحاث، وإجراءات أكثر بساطة للكشف عن الكود. العيب هو الاعتماد على الحالة الفنية للاتصالات والمعدات.
مهم!
عادة، عند استخدام أنظمة IVRS وIWRS، يتم تعيين رمز وصول فريد إلى النظام لكل عضو معتمد في فريق البحث. يجب أن يظل هذا الرمز سريًا ولا يتم مشاركته مع زملائك. إذا نسي أحد أعضاء فريق البحث مظروفه في المنزل وطلب المساعدة، فيمكنك تنفيذ إجراء التوزيع العشوائي بنفسك، ولكن لا تمنحه رمز الوصول الخاص بك تحت أي ظرف من الظروف. يعد هذا أمرًا مهمًا للتوثيق المناسب، وإذا لزم الأمر، إعادة إنتاج الإجراءات لاحقًا (مسار التدقيق).
جواب السؤال
ما هي أنواع التعمية في التجارب العشوائية؟
تجربة عشوائية مفتوحة - يتعلم كل من المريض والطبيب مباشرة بعد التوزيع العشوائي نوع العلاج الذي سيتم استخدامه. يُستخدم هذا النوع من الدراسات عادةً في الحالات التي يكون فيها من الصعب جدًا أو غير مناسب أخلاقيًا إنشاء محاكاة كاملة للتدخل الذي تتم دراسته (على سبيل المثال، مقارنة العلاج المحافظ للوذمة الدماغية مع تخفيف الضغط الجراحي).
تجربة عشوائية عمياء بسيطة - لا يتم إبلاغ المريض بنوع العلاج المستخدم، ويتم مناقشة هذه النقطة مع المريض مسبقًا عند الحصول على موافقته المستنيرة للدراسة. سيعرف الطبيب خيار العلاج الذي سيتلقاه المريض بعد إجراء التوزيع العشوائي.
تجربة عشوائية مزدوجة التعمية - لا يعرف الطبيب ولا المريض نوع التدخل الذي سيتم استخدامه. في الحالات التي يجب فيها تحضير دواء الدراسة لتناوله مؤقتًا في الموقع السريري (على سبيل المثال، تخفيفه ببعض المياه المالحة)، سيعرف شخص واحد على الأقل في فريق البحث (يشارك بشكل مباشر في إعداد المحلول) ما هو المريض بالضبط يستلم. كقاعدة عامة، في مثل هذه الحالات، يتم تفويض مراقبين مستقلين للتجارب السريرية إلى الموقع السريري، حيث يقوم أحدهما بفحص وثائق المحققين "المعمين" فقط، والثاني - فقط المحققين "غير المعماين". من المهم للغاية أن نفهم أن الحفاظ على سرية تخصيص المرضى لمجموعات العلاج أمر ضروري لإجراء تقييم غير متحيز من قبل كل من المريض نفسه والمحقق "المعمى" الذي يراقب نتائج العلاج، وبالتالي لا ينبغي للموظفين "غير المكفوفين" مشاركة أي شيء تحت أي ظرف من الظروف. المعلومات التي لديهم مع زملائهم.
تجربة عشوائية ثلاثية التعمية - لا يعرف المريض ولا الطبيب ولا الإحصائي الذي يعالج نتائج الدراسة نوع التدخل في كل مجموعة من المجموعات المقارنة. غالبًا ما تنشئ الدراسات المحورية لجنة مستقلة لمراجعة البيانات لإجراء تحليلات مؤقتة للفعالية والسلامة قبل اكتمال قاعدة البيانات وإغلاقها بالكامل. وبطبيعة الحال، من المهم أن يتلقى أعضاء اللجنة البيانات التي تم فك تشفيرها بالفعل، أي معرفة العلاج الذي تلقاه كل مريض. في حالة الدراسة الثلاثية التعمية، يتم استخدام إحصائي مستقل "غير معما" أو مجموعة من الإحصائيين لتقديم تقرير إلى اللجنة. ن
ألكسندر ألكساندروك، بافيل بابيتش
|
فهرس |
|
|