Рандомизированные контролируемые клинические испытания (РКИ), проводятся в стационарах, реже в других ЛПУ с целью оценки потенциальной эффективности средств, способов и схем лечения, диагностики, болезней.
При оценке потенциальной эффективности препарата, предлагаемого для лечения какой либо болезни, популяцией являются больные с одинаковым клиническим течением этой болезни, сравнительно одинакового пола и возраста и другими признаками, которые могут влиять на исход болезни.
Выборка формируется с учетом определенных ограничений, при этом больные, представляющие популяцию, не попадают в выборку в основном по следующим причинам:
не соответствие критериям отбора по факторам, которые могут повлиять на предполагаемый эффект экспериментального лечения;
отказ участвовать в эксперименте;
предполагаемая возможность несоблюдения отдельными лицами условий эксперимента (например, нерегулярный прием назначенного препарата, нарушение правил обращаемости и т.д.);
противопоказания к экспериментальному лечению.
В результате такого отбора сформированная выборка может оказаться малочисленной, что скажется на результатах оценки достоверности различий частоты исходов в опытной и контрольной группе. Кроме того, сформированная выборка может быть резко смещена и даже достоверные данные будут иметь существенные ограничения при распространении результатов на всю популяцию больных.
Рандомизация в РКИ должна обеспечить сопоставимость групп по различным признакам и, главное, по признакам, влияющим на исход болезни . Однако этого можно достичь только при достаточно больших выборках, сформировать которые не всегда возможно. При малом числе больных, сопоставимость групп, как правило, нарушается в результате того, что часть лиц, по различным причинам, выбывает из эксперимента, что может препятствовать получению достоверных выводов.
Рис. 7. Рандомизированное контролируемое испытание для оценки результатов ранней выписки из больницы пациентов перенесших инфаркт миокарда.Источник. Основы эпидемиологии. Р Биглхол с соавт. ВОЗ, Женева, 1994.
Приведенные данные (рис. 7) показывают, как по разным причинам резко сократилось число пациентов участвующих в эксперименте. В итоге результаты статистической обработки оказались не достоверны, и по данным этого исследования только весьма ориентировочно можно полагать, что ранняя выписка (через 3 дня) безопасна для лиц перенесших инфаркт миокарда.
По снижению надежности методы рандомизации, применяемые в РКИ, чаще всего распределяют в следующем порядке:
централизованная рандомизация по телефону независимым специалистом статистиком, или представителем фармацевтической фирмы.
метод закодированных (пронумерованных) одинаковых контейнеров, поставляемых фармацевтической фирмой, при этом код и содержание контейнеров неизвестны ни больным, ни врачам, участвующим в исследовании;
централизованный компьютерный метод - компьютерная программа генерирует случайную последовательность распределения пациентов по группам, подобную последовательности в таблице случайных чисел, при этом разделение больных на группы сравнения проводится специалистом, участвующим только в процессе рандомизации.
метод непрозрачных, запечатанных и пронумерованных конвертов. Указания о необходимом вмешательстве помещаются в конверты, последовательно пронумерованные согласно таблице случайных чисел. Крайне важно, чтобы конверты вскрывали только после того, как в приемном отделении исследователь запишет на них фамилию больного и другие необходимые данные;
Независимо от метода, рандомизация может быть простой и стратифицированной (существуют и другие, реже используемые виды рандомизации). В случае простой рандомизации дополнительные факторы не учитываются, а каждый пациент имеет шанс 50 на 50 попасть в ту или иную группу. Стратифицированная рандомизация (выделение подгрупп – страт), применяется в случаях, когда невозможно создать группы с одинаковым прогнозом исхода опыта у испытуемых лиц. Например, если на результат исследования может повлиять один из заданных параметров (возраст, уровень артериального давления, перенесенный инфаркт миокарда и др.) пациентов вначале делят на подгруппы. Далее в каждой подгруппе группе проводят рандомизацию. Некоторые специалисты считают стратифицированную рандомизацию недостаточно корректной.
Несмотря на исключительную важность информации о методе рандомизации для оценки читателем надежности результатов исследования, разные авторы приводят практически одинаковые оценки исследований по этому параметру. Установлено, что в 80 - 90-х годах только в 25 - 35% отчетов об РКИ, опубликованных в специализированных журналах, и в 40 - 50% отчетов, опубликованных в общемедицинских журналах, сообщалось о применении правильного метода генерации случайной последовательности включения участников в группы. Почти во всех этих случаях использовались либо компьютерный генератор, либо таблица случайных чисел. При анализе статей, опубликованных в одном из журналов по дерматологии за 22 года, было установлено, что о применении правильного метода генерации случайной последовательности сообщалось лишь в 1 из 68 отчетов об РКИ.
Важнейший элемент организации РКИ средств лечения - использование метода ослепления (маскирования). Как указывалось в предыдущем разделе, предпочтение отдается двойному и даже тройному слепому исследованию, поскольку больные или медицинский персонал, участвующий в испытании, невольно или преднамеренно, могут исказить данные и повлиять тем самым на результат исследования.
Маскирование вмешательств от больных важно, потому что исход применяемого воздействия в значительной степени зависит от психологического состояния пациента. При открытости информации больные опытной группы могут либо неоправданно надеяться на благоприятный исход лечения, либо наоборот переживать по поводу того, что согласились быть «подопытными кроликами». Больные контрольной группы также могут вести себя по-разному, например, чувствовать себя обделенными, особенно если они будут считать, что в опытной группе процесс лечения более успешен. Разное психологическое состояние больных может привести к целеноправленным поискам ими признаков улучшения или наоборот ухудшения состояния их здоровья, что неминуемо скажется на собственной оценке состояния, изменения которого нередко оказываются мнимыми. Маскирование от врача-исследователя необходимо, так как он может быть заведомо убежден в преимуществах испытуемого средства и субъективно трактовать изменения состояния здоровья испытуемых.
Необходимость двойного маскирования объективно подтверждает «эффект плацебо». Плацебо – лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия, или иное безразличное вмешательство, используемое в медицинских исследованиях для имитации лечения с целью устранения систематической ошибки, связанной с плацебо-эффектом. Плацебо-эффект – изменение состояния пациента (отмечаемое самим пациентом или лечащим врачом), связанное только с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата.
Многочисленными исследованиями установлено, что некоторые больные (в зависимости от болезни до 1/3) принимая плацебо за лекарство, реагируют на него так же, или почти так же, как и больные опытной группы. Изучение эффекта плацебо позволяет выделить специфические составляющие нового лечения. Кроме того, если больные не знают, к какой группе они относятся, они более точно следуют правилам эксперимента.
Как упоминалась в предыдущем разделе, для повышения надежности выводов вводят третье ослепление на этапе статистической обработки данных, поручая эти действия независимым лицам.
«Слепые» клинические исследования не используются при оценке потенциальной эффективности хирургических вмешательств, методов физиотерапии, диет, многих диагностических процедур и т.д., т.е. в тех случаях, когда замаскировать воздействие невозможно, или нецелесообразно ни для больных, ни для врачей. В таких случаях рандомизированные исследования называют открытыми.
По истечении установленного времени наблюдения проводят статистическую обработку выявленных исходов (эффектов воздействия) болезни в опытной и контрольной группе. Для того чтобы избежать систематическую ошибку, критерии исхода болезни в опытной и контрольной группах больных должны быть специфичны и одинаковы. Для повышения надежности выводов исследование нередко проводят не одномоментно, а в течение некоторого периода, включая в него вновь поступающих больных.
Для статистической обработки полученных данных применяется все та же таблица «два на два».
Таблица 11. Макет таблицы «два на два» для оценки результатов экспериментальных исследований.
Большинство показателей, оценивающих эффективность экспериментального воздействия в клинических и полевых испытаниях, хотя и имеют другие названия (так исторически сложилось), соответствуют и по способу расчета и по смыслу величинам, рассчитываемым в когортных исследованиях.
Для количественного выражения эффективности используют различные статистические показатели, при этом отсутствует строгая унификация их названий.
1.
Показатель
относительной эффективности (
показатель
эффективности
):
Эта величина соответствует относительному риску, вычисляемому в когортных исследованиях . Показатель эффективности определяет во сколько раз , частота позитивных исходов воздействия в опытной группе выше, чем их частота в контрольной группе, т.е. во сколько раз новый способ лечения, диагностики и др., лучше, чем обычно используемый.
Для интерпретации показателя эффективности используются оценочные критерии относительного риска (см. статистическую обработку данных когортного исследования). При этом, соответственно, изменяется смысл формулировок, так как оценивается не фактор риска болезни, а эффективность применяемого экспериментального воздействия.
2. Атрибутивный (добавочный) эффект , соответствует атрибутивному (добавочному) риску, определяемому в когортных исследованиях.
Величина атрибутивного эффекта показывает на сколько эффект от экспериментального воздействия больше, чем эффект от воздействия в контрольной группе;
3 . Доля эффекта воздействия (доля эффективности ) соответствует этиологической доле вычисляемой при анализе данных когортных исследований.
Эта величина показывает долю позитивных исходов, принадлежащую экспериментальному воздействию, в сумме позитивных эффектов в опытной группе.
4. дополнительная величина, которую назвали - число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) для предотвращения одного неблагоприятного исхода.
Чем больше этот показатель, тем меньше потенциальная эффективность изучаемого воздействия.
Так же, как и при обработке данных когортных исследований, достоверность полученных данных в экспериментах оценивается с помощью критерия «хи-квадрат» или другими методами.
В заключение отметим, что, несмотря на все достоинства, рандомизированные клинические испытания таят в себе возможность систематической ошибки, особенно ошибки связанной с формированием выборки. Следовательно, результаты одного исследования, даже безупречного по организации, не могут рассматриваться как безусловная рекомендация применения нового препарата в клинической практике. Именно поэтому в настоящее время надежными считаются только результаты многоцентровых исследованиий эффективности одного и того же вмешательства (лечения) несколькими клиниками, при этом желательно, чтобы исследования проводились в клиниках разных странах.
Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования , целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.
Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства ? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик , который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.
Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice , Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.
Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования . Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.
Виды клинических исследований
Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).
Рандомизированное клиническое исследование , в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.
Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).
При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.
Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным ), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.
Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.
В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.
В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).
Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом ) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.
В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая ) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.
В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.
В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.
4
1 ГБОУ ВПО «Ивановский государственный университет»
2 ФГАОУ ВПО «Московский физико-технический институт (государственный университет)" г. Долго- прудный Московской области
3 ГБОУ ВПО «Ивановская ГМА» МЗ РФ
4 ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ
Для цитирования:
Егорова Е.Ю., Юргель И.С., Назаренко О.А., Философова М.С., Альпер И.А., Торшин И.Ю., Юдина Н.В., Гришина Т.Р., Громова О.А. Рандомизированное контролируемое исследование эффективности препарата Прогепар у пациентов с хроническим алкогольным гепатитом // РМЖ. 2011. №12. С. 753
Введение Гепатопротекторы различаются по механизмам и спектру своего фармакологического воздействия. В 2008 году, в России в группе гепатопротекторных средств (КодАТХ: А05ВА) зарегистрирован препарат «Прогепар». В Германии и Японии этот препарат известен, как «Proheparum S.» От ранее известного препарата «Prohepar» отличается наличием особых синергидных компонентов (что и обозначает литера «S» в названии препарата).
Литература
1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Юргель И.С. с соавт. Механизмы действия и клиническая эффективность комбинированного гепатопротекторного препарата Прогепар. Трудный Пациент, 2009, №12.
2. Баяши А.О., Акиома Х., Тацаки Х. Воздействие гидролизата печени на циркуляцию крови при хронических заболеваниях печени //Арцнаймиттель Форшунг, - 1972, 22С.578-580.
3. Fujisawa K., Suzuki H., Yamamoto S., Hirayama C., Shikata T., Sanbe R. Therapeutic effects of liver hydrolyzate Prohepar in chronic hepatitis - A double-blind controlled study. Asian Med. J. 26(8):497-526
4. Демидов В.И., Назаренко О.А., Егорова Е.Ю. с соавт. Исследование эффективности Прогепара при экспериментальном повреждении печени алкоголем и парацетамолом: биохимия и гистология. Фарматека, 2011, № 2.
5. Егорова Е.Ю., Философова М.С., Торшин И.Ю. с соавт. Сравнительная динамика персистирующей и прогрессирующей форм алкогольного гепатита в курсе терапии препаратом Прогепар. Российский Медицинский Журнал, Российский Медицинский Журнал, Том 19, № 2, 2011.
6. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» www.government.ru .
7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. - М.: Литтерра, 2007. - 160 с.
8. Громова О. А., Сатарина Т. Е., Калачева А. Г., Лиманова О. А. Структурированный вопросник по оценке дефицита витаминов. Рационализаторское предложение № 2461 от 17 ноября 2008 г.
9. Журавлев Ю. И. Избранные научные труды. - М.: Магистр, 1998. - 420 с.
10. Журавлев Ю.И. Об алгебраическом подходе к решению задач распознавания или классификации//Проблемы кибернетики: Вып.33.. - 1978. - с. 5-68.
11. Тогузов Р.Т., Шачнев Е.А., Назаренко О.А. с соавт. Содержание фолатов и липоевой кислоты в гепатопротекторе прогепар, Фарматека, 2011, 3
12. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. ГэотарМед, М., - 2008, 946 с.
13. Торшин И.Ю., Громова О.А. Физиологическая модель взаимосвязи витамина D3 с онкологическими заболеваниями и данные доказательной медицины, Трудный пациент, 2008, №11, С. 21-26
14. Isoda K, Kagaya N, Akamatsu S, Hayashi S, Tamesada M, Watanabe A, Kobayashi M, Tagawa Y, Kondoh M, Kawase M, Yagi K. Hepatoprotective effect of vitamin B12 on dimethylnitrosamine-induced liver injury. Biol Pharm Bull. 2008 Feb;31(2):309-11.
СТРАНИЦЫ НАЦИОНАЛЬНОГО ОБЩЕСТВА ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Рандомизированные клинические исследования и наблюдательные исследования: соотношение в иерархии доказательств эффективности лекарств
Сергей Юрьевич Марцевич*, Наталья Петровна Кутишенко
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Россия, 101990, Москва, Петроверигский пер., 10, стр 3
В статье сравнивается роль рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и наблюдательных исследований в оценке эффективности и безопасности лекарственных средств в области кардиологии. Делается однозначный вывод о том, что РКИ являются основой современной доказательной медицины, и что им нет альтернативы. Наблюдательные исследования, проведенные с соблюдением современных правил, могут служить источником информации об эффективности лекарств лишь в отсутствие данных РКИ.
Ключевые слова: рандомизированные контролируемые исследования, наблюдательные исследования, сравнение информативности в оценке эффективности препарата.
Для цитирования: Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Рандомизированные клинические исследования и наблюдательные исследования: соотношение в иерархии доказательств эффективности лекарств. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573
Randomised Clinical Trials and Observational Studies: the Ratio in the Hierarchy of Evidence of the Efficacy of Drugs
Sergey Yu. Martsevich*, Natalya P. Kutishenko
State Research Center for Preventive Medicine. Petroverigsky per. 1 0-3, Moscow, 1 01 990, Russia
The role of randomized controlled trials (RCTs) and observational studies in evaluation of the efficacy and safety of cardiology drugs is compared in the article. The clear conclusion is made that RCTs are the basis of modern evidence-based medicine, and that they have no alternative. Observational studies conducted in compliance with the modern rules can be a source of information on the efficacy of drugs only in the absence of data from RCTs.
Keywords: randomized controlled trials, observational studies, comparison of informativeness in evaluation of drug efficacy.
For citation: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Randomised Clinical Trials and Observational Studies: the Ratio in the Hierarchy of Evidence of the Efficacy of Drugs. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 201 6; 12(5):567-573. (In Russ). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573
Введение
Необходимость доказательства положительного действия лекарства или метода лечения в отношении исхода конкретного заболевания, а также безопасности применения этого лекарства или метода лечения является основой современной медицины. Однако так было далеко не всегда. В течение длительного времени основным способом доказательства в медицине был так называемый клинический опыт. Это отчасти объяснялось тем, что многие используемые лекарства (например, нитроглицерин) обладали быстрым и очевидным действием, которое практический врач мог легко отследить в повседневной практике.
Обобщение клинического опыта, особенно если оно делалось авторитетными в медицине людьми, часто ло-
Received / Поступила: 21.1 0.201 6 Accepted / Принята в печать: 24.1 0.201 6
жилось в основу обязательных к исполнению методов лечения. Так, например, всего лишь 70 лет тому назад классики отечественной терапии писали о лечении инфаркта миокарда: «Полный покой и постельный режим должны быть проведены строго и длительно. При выраженной тяжелой картине заболевания больной должен лежать 2-3 месяца. Опыт показал, что такое длительное соблюдение покоя понижает смертность от инфаркта миокарда....» . Заметим, что авторы, утверждающие о столь благоприятном влиянии покоя на исходы болезни, не прибегают к ссылкам на какие-либо исследования, доказавшие эффективность подобной терапии.
Осознание того факта, что современные сердечнососудистые (и не только сердечно-сосудистые) заболевания протекают длительно, в течение многих лет проходя определенные стадии развития, привело к пониманию, что для лечения таких заболеваний необходимы препараты, применяющиеся в течение долгого време-
ни. Для оценки действия этих препаратов появилась необходимость доказать их влияния на исходы болезни. Очевидно, что клинический опыт для этой цели оказался абсолютно неприменим. Возникла потребность обобщения клинического опыта, обработки накопленных данных и пр.
Наблюдательные исследования
На смену клиническому опыту пришли так называемые наблюдательные исследования. Основная их особенность - отсутствие активного контролируемого вмешательства со стороны врача. Основные виды наблюдательных исследований: когортные исследования, исследования случай-контроль, кроссекционные исследования. Описание особенностей проведения каждого из этих видов исследований выходит за рамки настоящей публикации. Наблюдательные исследования сыграли определенную роль в изучении лекарственных препаратов, однако эта роль оказалась весьма ограниченной. Несмотря на то, что наблюдательные исследования очень хорошо помогают отследить исходы болезни, они далеко не всегда дают ответ на вопрос, какие факторы на этот исход повлияли. Приписывание положительного эффекта исхода болезни какому-либо лекарству, активно назначавшемуся в такого рода исследованиях, нередко приводило к ошибочным выводам, так как на исходы болезни действовали очень многие факторы и вычленить среди них действие конкретного лекарственного препарата далеко не всегда оказывалось возможным.
Классическим примером является применение антиаритмических препаратов для лечения острого инфаркта миокарда. Достаточно длительный опыт их назначения убеждал в их способности устранять аритмии. Однако проведенное впоследствии контролируемое исследование CAST, подтвердив наличие у этих препаратов антиаритмического эффекта, полностью опровергло возможность их положительного влияния на исходы болезни. Более того, больные, получавшие антиаритмические препараты, умирали существенно чаще, чем больные, не получавшие их . Результаты этого исследования полностью поменяли клиническую практику.
Рандомизированные контролируемые исследования - основа доказательной медицины
Осознание ограниченности оценки действия лекарства в наблюдательных исследованиях привело к пониманию того, что в медицинскую клиническую науку необходимо вводить принцип экспериментальных исследований, естественно, не нарушая при этом интересов больного. Результатом было появление так называемых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Сейчас продолжаются длительные споры о том,
кто и когда провел в медицине первое РКИ. Более важен другой факт: внедрение РКИ явилось первым шагом превращения клинической медицины из искусства в науку и создало отдельную науку, получившую хорошо известное сейчас название «Доказательная медицина».
Описание основных принципов проведения РКИ также не является целью данной статьи, отметим лишь главную их особенность: проведение рандомизации позволяет получить две (или больше) одинаковых по основным клиническим характеристикам группы больных, отличающихся только по факту приема изучаемого препарата. Современная доказательная медицина рассматривает РКИ как самую высокую степень доказательства . Уже говорилось о том, что РКИ могут опровергнуть многие, считающиеся очевидными, принципы лечения. Свежим примером такого РКИ является только что закончившееся исследование NORSTENT, в котором не удалось продемонстрировать никаких преимуществ стентов с лекарственным покрытием по сравнению с обычными стентами в отношении влияния на долгосрочный прогноз ишемической болезни сердца , хотя до этого преимущества современных стентов считались неоспоримыми.
Отмеченные выше характерные черты РКИ привели к тому, что в настоящее время при внедрении в клиническую практику новых лекарственных препаратов, принятии решения об их клинической регистрации и правил назначения, в первую очередь, за основу берутся результаты РКИ, выполненных с этими препаратами.
В современных клинических рекомендациях в течение многих лет используется так называемая рейтинговая система, позволяющая каждому клиническому решению присвоить класс рекомендаций с определенным уровнем доказанности (доказательности). РКИ в этой системе занимают самые высокие уровни - А или В в зависимости от количества проведенных РКИ и убедительности полученных в них данных С другой стороны, наблюдательным исследованиям и, в первую очередь, регистрам отведена более скромная роль. Следует отметить, что регистры в этой рейтинговой системе появились не сразу, а полученные в них результаты отнесены к низкому уровню доказательности - уровню С. В отличие от европейской и отечественной рейтинговой системы несколько лет назад при создании рекомендаций АСС/АНА (American College of Cardiology/American Heart Association) стала использоваться более высокая степень детализации системы доказательности, при этом статус регистров, качественно выполненных и проанализированных с использованием современных статистических методов и подходов, повысился до в уровня В (B-NR, NR - nonrandomized, нерандомизированные исследования).
Безусловно, РКИ не лишены определенных недостатков или ограничений, главным из которых считают высокую селективность больных, отбираемых для уча-
стия в них. Кроме того, РКИ имеют относительно небольшой срок наблюдения, которые многие считают недостаточным для полного выявления как положительных, так и отрицательных свойств препарата. Следует сразу же оговориться, что большинство приведенных далее в статье ограничений РКИ свойственны не столько РКИ как таковым, сколько отдельным РКИ и в значительной степени зависят от поставленной в РКИ цели, его протокола, критериев включения больных и методов оценки основных и побочных эффектов изучаемых лекарственных препаратов. В силу наличия таких ограничений в последнее время сформировалась тенденция противопоставления РКИ тем или иным видам наблюдательных исследований, лишенных, как считают некоторые авторы, ряда недостатков РКИ.
Как уже отмечалось, главным ограничением РКИ является селективность включаемых в них больных. Некоторые авторы утверждают, что такая строгость отбора больных в РКИ приводит к тому, что в них включаются «рафинированные» больные, с которыми врач редко сталкивается в реальной практике. Следует оговориться, что этот недостаток носит относительный характер. Безусловно, расширение критериев исключения из РКИ делает его результаты более предсказуемыми и лучше интерпретируемыми, и этот прием, к сожалению, все чаще используется в последнее время. Однако многие крупные РКИ (например, исследование ISIS-4, в которое были включены более 58000 больных с подозрением на острый инфаркт миокарда ), имели немного критериев исключения и, следовательно, их результаты применимы к намного более широкой популяции больных, чем результаты тех РКИ, где критерии исключения многочисленны. Главное, следует помнить один из основных принципов доказательной медицины: результаты конкретного РКИ применимы только к таким же больным, которые участвовали в нем . Перенесение результатов РКИ на более широкую популяцию больных (т.е. на больных, которые не включались в данное РКИ) является большой ошибкой.
Другой недостаток РКИ - ограниченные сроки наблюдения. Действительно, длительность некоторых РКИ невысока. Так, например, в исследовании MERIT-HF, в котором изучали эффект бета-адреноблокаторов на исходы тяжелой сердечной недостаточности, срок наблюдения за больными составил 1 год . Такой подход нередко объясняется желанием быстро получить результат в отношении конкретного лекарственного препарата. Однако есть РКИ, где срок наблюдения за больными значительно дольше. В качестве примера можно привести исследование ATLAS, в которое включались примерно такие же больные, как и в исследование MERIT-HF, но срок наблюдения за которыми составлял уже 39-58 мес .
Считается также, что РКИ не позволяют в полной мере выявить побочные действия лекарства, а некоторые по-
бочные действия могут быть выявлены только при постмаркетинговом изучении препарата. Однако это мнение является ошибочным . В качестве примера нередко приводят такой препарат, как церивастатин (из группы статинов). Безопасность церивастатина при РКИ не отличалась от безопасности других препаратов этой группы, но при широком клиническом применении было отмечено, что при приеме церивастатина значительно чаще, чем при приеме других статинов возникало такое потенциально смертельное осложнение как рабдомиолиз. Однако доказательная база этого препарата была крайне невелика, как оказалось, с ним было проведено всего 2 РКИ, в которые были включены лишь около 1000 больных, а сроки наблюдения были совсем небольшими.
Следует отметить, что далеко не все РКИ ставят задачу идентифицировать все побочные действия лекарства (хотя все побочные действия в РКИ строго фиксируются в соответствии с правилами GCP). Есть и противоположные примеры, когда в РКИ наряду с первичной конечной точкой эффективности включаются и так называемые конечные точки безопасности. Примерами могут служить крупные РКИ, которые проводились с новыми оральными антикоагулянтами .
Большинство специалистов по доказательной медицине считают, что специфические для лекарства нежелательные явления (НЯ) могут быть выявлены исключительно в РКИ при условии, что протоколы таких исследований ставят такую задачу . Это объясняется тем, что только в РКИ можно с высокой долей определенности судить о связи выявленного НЯ с принимаемым препаратом. В качестве примера можно привести те же исследования с новыми оральными антикоагулянтами.
Нельзя не упомянуть и об еще одном важном факторе, который необходимо учитывать, оценивая результаты РКИ и их практическую значимость: разные РКИ имеют очень разное качество. Это касается правильности выбора числа включенных больных, определения первичных и вторичных конечных точек, общего протокола исследования, выбора препарата сравнения и пр. Поэтому доказательная ценность разных РКИ может очень сильно отличаться, нередко явные методические погрешности конкретного РКИ приводят к тому, что выводы, сделанные исследователями, становятся малоубедительными .
В табл. 1 приведены основные отличия РКИ и наблюдательных исследований в плане возможности оценки эффективности лекарственного препарата.
Всегда ли необходимы рандомизированные контролируемые исследования для доказательства эффективности препарата?
Несмотря на очевидность того, что РКИ являются «золотым стандартом» доказательной медицины, далеко не всегда для доказательства эффекта препарата тре-
Table 1. Comparison of randomized controlled trials and observational studies to evaluate the effect of drugs Таблица 1. Сравнение РКИ и наблюдательных исследований для оценки эффекта лекарственных препаратов
Параметр Рандомизированные клинические исследования Наблюдательные исследования
Строгость протокола Вид экспериментального исследования. Рандомизация, как правило, позволяет свести к минимуму влияние вмешивающихся факторов (confounding factors) и вычленить эффект вмешательства (препарата) Высокое влияние вмешивающихся факторов далеко не всегда позволяет вычленить эффект препарата (даже после использования «псевдорандомизации»)
Представительность выборки Включаемые больные не всегда типичны для обычной клинической практики, однако это зависит от строгости критериев включения/исключения Выборка, как правило, значительно более представительна, однако это зависит от выбора когорты больных. Использование регистров повышает представительность выборки
Контроль приверженности лечению Высокий. Возможно использование прямых методов Невысокий, если не используются дополнительные методы (анкетирование)
Оценка результатов длительного лечения Ограничена сроками проведения РКИ, на, как правило, длительность лечения меньше, чем в наблюдательных исследованиях Длительность наблюдения в принципе ничем не ограничена. Необходим контроль за выбыванием больных (не всегда легко осуществить)
Оценка побочных действий Намного более точна из-за более тщательного наблюдения за больными и возможности установить связь с изучаемым препаратом. Не всегда позволяют выявить редкие побочные действия и побочные действия, проявляющиеся при длительном лечении Иногда позволяют выявить побочные действия, не проявившиеся в РКИ (из-за более длительного срока наблюдения и более широкого представленных больных с коморбидной патологий)
Оценка лекарственных взаимодействий Не всегда возможна из за строгих критериев сопутствующей терапии Предоставляют широкую возможность изучения, однако не всегда легко установить причинно-следственные отношения
Сложность проведения Высокая стоимость проведения. Требуют длительной подготовки. Относительно недороги. Позволяют быстро получить результат.
Оценка действия препарата в различных подгруппах Возможна, если планируется заранее Возможна, но результаты могут быть невалидными из-за влияния вмешивающихся факторов
буется их проведение . В первую очередь это касается препаратов, использующихся для лечения широко распространенных болезней, обладающих быстрым и отчетливым действием. Современной медицине известен целый ряд препаратов, с которыми никогда не проводились РКИ, но эффективность которых ни у кого не вызывает сомнения (относятся к классу рекомендаций I) . Одним из примеров является антибиотик пенициллин, применение которого в начале 40-х гг. позволило снизить крайне высокую летальность при долевой пневмонии более чем в 2 раза. В области кардиологии такие примеры практически отсутствуют, одним из немногих примеров в этой области является метод дефибрилляции, для доказательства эффективности которого никогда не ставился вопрос о необходимости проведения РКИ. Препараты же, использующиеся для профилактики (как первичной, так и вторичной) сердечно-сосудистых заболеваний, требуют длительного применения, их эффект не столь очевиден и далеко не всегда однозначен у всех больных. Доказать их эффективность можно, лишь сравнивая вероятности неблагоприятных событий в основной и контрольной группах, для чего проведение РКИ является необходимым. В качестве примера можно привести изучение оральных антикоагулянтов в профилактике мозгового инсульта у больных с фибрилляцией предсердий.
Допустимы ситуации, когда проведение РКИ в принципе невозможно по самым разнообразным причинам (табл. 2), в таких случаях не остается иного выхода, как обратиться к данным крупных регистров и пытаться оценить с их помощью реальную эффективность лекарства (в том числе и сравнительную). Примером такого подхода можно назвать попытку оценить современную роль бета-адреноблокаторов в лечении ИБС, особенно у пациентов, которые перенесли острый инфаркт миокарда. Актуальность такого подхода диктуется тем, что основные исследования, выполненные с бета-адрено-блокаторами, были проведены достаточно давно, когда не существовало ингибиторов АПФ, статинов, не использовался тромболизис и инвазивные методы ре-васкуляризации. Возникает естественный вопрос, влияют ли бета-адреноблокаторы в современных условиях на исходы болезни так же, как они влияли в РКИ, проведенных 30-40 лет тому назад. С научной точки зрения этот вопрос мог бы быть решен только с помощью проведения нового РКИ, однако это невозможно, в первую очередь по этическим соображениям.
Совершенствование методики проведения наблюдательных исследований
Современные наблюдательные исследования, в первую очередь, регистры пытаются в полной мере использовать их положительные свойства, прежде всего,
возможность включения огромного, соответствующего реальной клинической практике, практически ничем не ограниченного числа больных и практически столь же ничем не ограниченного срока их наблюдения. Ни то, ни другое, однако, не избавляет наблюдательные исследования от их главного недостатка - наличия так называемых смещающих факторов. В последнее время появился целый ряд методик (логистическая регрессия, шкала выравнивания предрасположенности к лечению, так называемая «propensity score matching» методика выделения больных, имеющих одинаковые показания к назначению того или иного препарата). Это позволяет внутри когорт больных, включенных в наблюдательные исследования, формировать группы, не различающиеся по базовым показателям, но отличающиеся по тому, был или не был назначен интересующий исследователей лекарственный препарат . Применение таких методов позволяет выполнить так называемую «псевдорандомизацию» и как бы имитировать РКИ. Это даже привело некоторых исследователей к выводу, что такого рода наблюдательные исследования смогут заменить РКИ, или, во всяком случае, уменьшить их роль в доказательной медицине.
Однако помимо определенного технического несовершенства все эти методики обладают одним и весьма существенным ограничением: никогда нет уверенности в том, что они смогли учесть все влияющие на исходы болезни факторы, и, соответственно, это не позволяет делать выводы, что достигнутый результат получен вследствие действия интересующего лекарственного препарата .
Можно ли вопросы, нерешенные в рандомизированных контролируемых исследованиях, решить в наблюдательных исследованиях?
Хорошим примером такой постановки вопроса в современной кардиологии является спор о том, какой из трех новых пероральных антикоагулянтов, появившихся в последнее время - дабигатран, ривароксабан или апиксабан (в последнее время к ним добавился четвертый препарат - эдоксабан) более эффективен и более безопасен. Каждый из этих препаратов был изучен в крупном РКИ в сравнении со стандартным антикоагулянтом варфарином. Каждый из этих препаратов доказал положительное влияние на вероятность возникновения первичной конечной точки, которая во всех этих РКИ была практически одинакова . Однако прямых сравнений между новыми пероральными антикоагулянтами в РКИ не проводилось (такие исследования вряд ли будут когда-либо проведены по чисто этическим соображениям). Поэтому ответить на вопрос, какой из 3 новых оральных антикоагулянтов более эффективен и безопасен с позиций доказательной медицины в принципе невозможно.
Предпринимаются попытки сделать это с помощью наблюдательных исследований, в основном, крупных регистров. Например, в одном из таких исследований утверждается, что дабигатран и апиксабан в наибольшей степени по сравнению с варфа-рином уменьшают риск смерти и развития кровотечений. С нашей точки зрения такие попытки заведомо обречены на неудачу из-за невозможности полностью учесть все так называемые вмешивающиеся факторы (табл. 1). Говоря более простым языком, можно сказать, что в реальной клинической практике каждый врач имеет свои предпочтения в выборе каждого из этих препаратов (наиболее трудно учитываемый фактор), режим их назначения согласно официальным инструкциям различается (частота приема, учет степени нарушения функции почек). Поэтому в наблюдательном исследовании крайне сложно получить полностью сопоставимые группы больных (даже с использованием специальных статистических подходов), различающиеся только по тому, какой из новых оральных антикоагулянтов был назначен. Соответственно, сравнение этих препаратов по влиянию на отдаленные исходы болезни в наблюдательном исследовании никогда не будет полностью корректным. Кстати, авторы подобных исследований, как правило, четко фиксируют эти факты, признавая ограничения таких анализов.
Какова роль наблюдательных исследований в настоящее время?
Прежде всего, необходимо ответить на вопрос, все ли наблюдательные исследования отвечают определенным стандартам качества (он существует и для них) . В первую очередь имеется в виду представительность включаемой в такие исследования выборки. В наибольшей степени представительность выборки могут обеспечить современные регистры, к проведению которых также предъявляются определенные требования, но их описание выходит за рамки данной публикации. Отметим лишь, что в последнее время появилась тенденция называть регистрами базы данных, все шире появляющиеся в самых различных областях медицины. В связи с этим следует подчеркнуть, что регистр и база данных - это не одно и то же. Под регистром понимают «организованную систему, которая использует наблюдательные методы исследования для сбора единообразных данных (клинических и др.) и которая служит предопределенной научной, клинической, или организационно-методической цели» . Поэтому, планируя, например, более детально изучить какой-либо препарат в рамках регистра, заранее планируют (в рамках реальной клинической практики) обеспечение контроля за его клиническим эффектом, безопасностью, приверженностью к его приему (для этого возможно использовать
Table 2: Situations when conducting observational study to evaluate the effect of the drug is possible / necessary in the absence of randomized controlled trials Таблица 2. Ситуации, когда проведение наблюдательного исследования для оценки действия препарата является возможным/необходимым в отсутствие результатов РКИ
Ситуация Пример Комментарий
Когда вновь созданный препарат клинически востребован и обладает выраженным, отчетливым и быстрым эффектом Применение пенициллина для лечения долевой пневмонии. Позволило снизить летальность в 2 и более раза Проведение в последующем РКИ представлялось нецелесообразным и неэтичным. Были необходимы наблюдательные исследования для оценки безопасности препарата
Когда РКИ провести в принципе невозможно Применение сердечно-сосудистых препаратов у беременных Потребность в информации об эффективности и безопасности очень высока. Необходимо оценить эффективность и безопасность в рамках наблюдательных исследований (регистров)
Когда результаты ранее проведенных РКИ устарели Применение бета-адреноблокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда Базовая терапия инфаркта миокарда за 30 лет значительно изменилась (тромболизис, ингибиторы АПФ, ангиопластика). Проведение новых РКИ с бета-адреноблокаторами неэтично. Выход: оценка действия бета-адреноблокаторов в современных условиях в рамках регистров
Когда возникает гипотеза о новых показаниях к применению уже зарегистрированного препарата и широко применяющегося препарата Применение урсодезоксихолевой кислоты для усиления действия статинов В исследовании РАКУРС проведена оценка с помощью метода propensity score. Результат требует подтверждения с помощью РКИ
специальные анкеты). Базы данных такой возможности не дают, приверженность к терапии в них обычно оценивается по выписанным рецептам, такой подход может создать картину приверженности, очень далекую от реальной.
Основные задачи современных регистров как наиболее совершенной формы наблюдательных исследований видятся в следующем. Во-первых, это получение так называемого «портрета» типичного больного с тем или иным заболеванием (или их сочетанием), т.е. основных характеристик больного, включая демографические, социально-экономические и клинические. Характеристики больных в разных странах и разных регионах одной и той же страны могут существенно отличаться. Сопоставляя «портрет» больного, полученный в том или ином регистре, с «портретом» больного, участвовавшего в конкретном РКИ, мы можем сделать заключение, насколько реальные больные соответствуют больным, участвовавшим в том или ином РКИ, и соответственно, сделать вывод о том, насколько результаты РКИ применимы к больным, включенным в регистр. Так, например, проанализировав доступные российские регистры, включавшие больных с фибрилляцией предсердий, был сделан вывод о том, что в среднем российские больные с фибрилляцией предсердий отличаются более тяжелым течением заболевания, чем пациенты, включенные в исследования по сравнению новых пероральных антикоагулянтов и варфарина . Наиболее близкими по характеристикам к российским больным оказались больные, включенные в исследование ROCKET-AF, где сравнивали варфарин с ри-вароксабаном.
Во-вторых, регистры дают неоценимую информацию, касающуюся приверженности к терапии. Это ка-
сается как приверженности врачей к соблюдению современных КР, так и приверженности больных к назначенному врачами лечению.
В-третьих, регистры позволяют отслеживать исходы заболевания, причем в течение неограниченно долгого времени. Естественно, существует возможность оценки влияния различных факторов на исходы болезни, в том числе и лекарственных препаратов, о чем говорилось выше. Однако при таком анализе возникает ряд проблем методического характера (зачастую непреодолимых), особенно когда делаются попытки оценить не роль какого-либо одного препарата, а сравнить несколько препаратов между собой.
Как уже обсуждалось ранее, в некоторых ситуациях проведение РКИ является невозможным, в таких случаях для оценки эффективности препарата приходится прибегать к регистрам. Хорошим примером такого анализа является попытка оценки роли бета-адрено-блокаторов для лечения ИБС в современных условиях . Bangalore S. С соавт в рамках регистра REACH провели псевдорандомизацию, смоделировали рандомизированное исследование и пришли к выводу, что роль бета-адреноблокаторов в современных условиях действительно стала менее значимой. Отметим, однако, что авторы современных клинических рекомендаций никак не отреагировали на результаты этого (и нескольких подобных ему) анализов, не сочтя их достаточно убедительными для пересмотра роли бета-ад-реноблокаторов при различных формах ИБС.
В-четвертых, регистры предоставляют возможность проведения так называемых фармакоэкономических исследований. Наряду с электронной документацией регистры становятся одним из важнейших источников информации для выполнения клинико-экономиче-
ских исследований, позволяющих не только оценить эффективность и безопасность тех или иных вмешательств, но также рассчитать затраты при их применении. Очевидно, что проведение подобных расчетов позволяет выработать рациональную тактику ведения больных с учетом экономических аспектов проводимого обследования и лечения.
Заключение
Подводя итог, отметим, что современные РКИ являются основой современной доказательной медицины, на сегодняшний день им нет альтернативы в плане оценки действия препарата. Отсутствие РКИ по какому-либо вопросу и подмена их данными наблюдательных исследований резко снижает степень дока-
занности того или иного факта, что отражается в клинических рекомендациях в виде более низкого уровня доказательств и класса рекомендаций.
Наблюдательные же исследования, при условии их проведения в соответствии с установленными правилами, играют огромную роль в оценке лекарства, однако эта роль принципиально отличается от роли РКИ.
), мы рассмотрим такие важные для организации и проведения клинических исследований процедуры, как рандомизация и раскрытие кода.
Термин «рандомизация » произошел от англ. слова random (сделанный или выбранный наугад, беспорядочный) и в контексте клинических исследований обозначает случайный характер процесса распределения испытуемых в основную(-ые) и контрольную(-ые) группы . Применение процедуры рандомизации обеспечивает более надежную статистическую основу количественной оценки различий между исследуемым(-и) препаратом(-ами) и контролем, способствует более равномерному распределению прогностических факторов (известных и неизвестных). В комбинации с процедурой ослепления рандомизация позволяет свести к минимуму систематическую ошибку (неслучайное, однонаправленное отклонение результатов исследования от истинных значений), связанную с распределением испытуемых по группам лечения (так как обеспечивает невозможность предвзятого распределения) . Поэтому рандомизированные исследования считаются более доказательными и информативными, чем те, в которых отсутствует процедура рандомизации, а золотым стандартом доказательности (класс I) являются рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования. Процедура рандомизации в каждом конкретном клиническом исследовании заранее закрепляется протоколом, должна неукоснительно выполняться, а все отклонения от нее должны быть включены в отчет об исследовании (как факторы, влияющие на окончательный вывод) .
Основные обязанности ответственного исследователя и уполномоченных соисследователей, связанные с рандомизацией, указаны в соответствующем пункте ICH GCP :
4.7. Исследователь должен придерживаться методики рандомизации в ходе исследования, если таковая предусмотрена, и обеспечивать, чтобы раскрытие кода происходило только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь должен немедленно зарегистрировать и объяснить спонсору какое-либо преждевременное раскрытие кода исследуемого(-ых) препарата(-ов) (например, случайное раскрытие кода или раскрытие кода в связи с серьезным побочным явлением).
Основной целью введения этих требований (как и самой рандомизации) является борьба с системной ошибкой на уровне исследователя. Очевидно, что процедура рандомизации, описанная в протоколе, должна неукоснительно выполняться, как и все другие процедуры. Поскольку при нарушении процедуры рандомизации на одной клинической базе под сомнение могут быть поставлены результаты всего исследования, сложно переоценить важность следования прописанным инструкциям для каждого конкретного исследователя. Как известно, любые действия в ходе клинического исследования необходимо тщательно документировать. Преждевременное раскрытие рандомизационного кода при слепом исследовании (то есть получение информации о том, какое именно лечение получает конкретный испытуемый) является событием, влияющим на сбор и оценку данных, поэтому исследователь обязан немедленно известить спонсора (или его представителей), предоставить ему исчерпывающие объяснения, а затем следовать полученным инструкциям. Если раскрытие кода произошло в связи с невыполнением оговоренных процедур одним из соисследователей, ответственный исследователь должен провести дополнительное обучение персонала (и задокументировать этот факт в файле исследования) для предотвращения повторения подобной ситуации.
Вопрос-ответ
Какие существуют типы рандомизации? В чем их преимущества и недостатки?
Выделяют фиксированную рандомизацию (простую, блоковую и стратифицированную), динамическое распределение (метод «несимметричной монеты» и адаптивную рандомизацию). При фиксированной рандомизации пациент распределяется в ту или иную группу на основании случайных чисел, полученных из специальных таблиц или сгенерированных с помощью компьютерной программы. Простая рандомизация предполагает равновероятное распределение испытуемых в группы. Так, в случае, если имеются две группы - основная и контрольная, то есть вероятность попадания в группу лечения равна вероятности попадания в группу контроля и равна 50%. В таком случае возможно возникновение на определенном этапе исследования существенной разницы в численности групп, дисбаланса групп по возрасту, полу, тяжести заболевания и другим признакам. Метод блоковой рандомизации помогает достичь большей сбалансированности между группами по численности испытуемых в каждый момент проведения исследования - рандомизационная последовательность в этом случае формируется из блоков заданной длины, внутри которых и проводится случайное распределение .
Пример готовой рандомизационной последовательности при блоковой рандомизации 16 испытуемых (размер блока фиксирован) приведен на рисунке. «А» означает распределение в группу А, «Б» - в группу Б, длина блока 4, вероятность распределения в ту или иную группу в соответствии с протоколом равна 50%. В этом примере первый рандомизированный пациент будет распределен в группу А, второй и третий в группу Б и так далее до 16 пациента, который попадает в группу А. Исследователь не имеет доступа к рандомизационной последовательности и не знает, в какую группу попадет каждый следующий испытуемый.
Однако при блоковой рандомизации исследователь может спрогнозировать, в какую группу будет распределен следующий испытуемый (если известен размер блока, предыдущие распределения внутри блока, а одна из двух групп внутри блока полностью укомплектована) - например, очевидно, что пациенты 7 и 8 из рисунка будут распределены в группу А, если известно, что длина блока 4, а пациенты 5 и 6 были распределены в группу Б. С целью недопущения такой возможности можно использовать случайное определение размера блоков (с использованием генератора случайных чисел) или не раскрывать информацию о величине блока, если она фиксирована.
ВАЖНО!
Хотя в протоколе клинического исследования описывается принцип рандомизации, вероятность попадания в ту или иную группу, используемый технический метод осуществления процедуры, протокол не должен содержать специфических деталей, позволяющих исследователю спрогнозировать результат рандомизации для определенного испытуемого (например, длину блоков при блоковой рандомизации). Это требование содержится в документе ICH E9 .
При стратифицированной (послойной) рандомизации учитывается какой-либо один или несколько (обычно не больше двух) важных признаков, которые могут существенно повлиять на результаты лечения, а, следовательно, должны быть равномерно распределены между группами. Такими признаками могут быть пол, возраст, основной диагноз, основной препарат базовой (неисследуемой) терапии, тяжесть состояния при поступлении и т.д. Это делается для того, чтобы формируемые таким образом отдельные выборки (группы лечения) были репрезентативными по отношению к генеральной совокупности (всех испытуемых, включенных в клиническое исследование) по основным прогностическим факторам, другими словами, чтобы каждая группа лечения была максимально похожа по составу на общую популяцию испытуемых данного исследования .
Метод «несимметричной монеты» позволят достичь большего равновесия между группами по какому-либо одному показателю путем динамического изменения вероятности включения испытуемых в ту или иную группу в зависимости от текущего баланса групп по заданному показателю. Так, для достижения текущего баланса групп по количеству испытуемых применяется следующий алгоритм: при включении испытуемого в исследование вероятность отнесения его к группе с меньшим количеством участников будет больше 50% (как правило, используется вероятность 66,6%), а если численность групп на определенном этапе равна, то вероятность распределения в одну их двух групп для следующего испытуемого составляет 50%.
Методы адаптивной рандомизации применяют при адаптивном дизайне клинических исследований, в которых распределение испытуемых в группы проводится таким образом, чтобы к концу исследования наибольшее количество испытуемых получило наиболее эффективный (или наиболее безопасный) препарат или дозу исследуемого препарата .
В таких случаях вероятность распределения пациентов в ту или иную группу лечения динамически изменяется на основании результатов промежуточных анализов данных. Существует много методов отклик-адаптивной рандомизации - например метод «игра на победителя» (Randomized-Play-the-Winner), пользосмещенная модель (Utility-Offset Model), модель максимальной полезности (Maximum Utility Model).
Преимуществом метода «игра на победителя» является то, что большему количеству пациентов будет назначено более эффективное лечение. К числу недостатков этого метода относится сложность расчета размера выборки; необходимость того, чтобы исходы для каждого предыдущего испытуемого были определены до момента включения следующего испытуемого в исследование; периодическое или постоянное раскрытие данных при слепых клинических испытаниях. Для борьбы с этими недостатками применяют автоматизацию процесса отнесения пациентов в группы путем разработки программного обеспечения и поэтапное проведение исследования.
При использовании в качестве метода адаптивной рандомизации пользосмещенной модели вероятность распределения пациента в ту или иную группу вычисляется на основании частоты положительного отклика на каждый из вариантов лечения и доли испытуемых, уже распределенных в эту группу.
В случае осуществления адаптивной рандомизации с помощью модели максимальной полезности следующий пациент всегда распределяется в ту группу, в которой наблюдается (или на основании модели предполагается) более высокая эффективность лечения.
Однако существуют определенные трудности и особенности применения методов адаптивной рандомизации. При слепом дизайне необходимо, например, обеспечить периодическое или постоянное раскрытие данных (часто для этого привлекается отдельная группа «неослепленных» статистиков); скорость анализа данных зависит от скорости их поступления, поэтому рандомизация следующего пациента может происходить до учета реакции предыдущего испытуемого и т.д.
Вопрос-ответ
Каковы основные практические способы осуществления рандомизации в клинических исследованиях?
Рандомизация может осуществляться непосредственно на клинической базе или централизованно. В первом случае часто используют метод конвертов. При этом спонсор (отдел статистики или подрядчик, отвечающий за процедуру рандомизации) обеспечивает исследователя серией пронумерованных и запечатанных конвертов, в каждом из которых указан один из сравниваемых видов лечения. При включении пациента в исследование врач-исследователь по предусмотренной протоколом процедуре присваивает пациенту один из таких конвертов и, не раскрывая его (при двойном слепом дизайне), выдает исследуемый препарат, соответствующий номеру конверта. В случае острой необходимости (например угрожающее жизни серьезное побочное явление) исследователь имеет возможность распечатать соответствующий конверт и узнать, какой именно препарат получал испытуемый.
ВАЖНО!
При случайном или преднамеренном раскрытии рандомизационного кода исследователь обязан незамедлительно сообщить об этом спонсору, письменно изложить суть и причину такого решения/происшествия .
В качестве преимущества метода конвертов следует отметить относительную автономность исследователя при рандомизации пациента, которая исключает зависимость от технического состояния линий связи. Однако эта же автономность является и недостатком - количество потенциальных рандомизированных испытуемых ограничено количеством доступных конвертов, исследователь должен обеспечить надежное хранение конвертов для исключения доступа к ним посторонних лиц, спонсор должен регулярно контролировать режим хранения и состояние конвертов.
В последнее время получила широкое распространение централизованная рандомизация каким-либо методом. В этом случае для распределения испытуемого в какую-либо группу лечения врач-исследователь сообщает (по телефону, факсу или с помощью интернета) идентифицирующую и значимую информацию о нем (обычно инициалы и возраст/год рождения относятся к идентифицирующей информации; значимая информация зависит от применяемой стратификации - например, основной диагноз или тяжесть состояния по соответствующей шкале) в отдел, отвечающий за процедуру рандомизации. В ответ исследователь получает сообщение о группе лечения или номере упаковки препарата (при двойном ослеплении исследования) для данного больного, во избежание ошибок устная информация дублируется сообщением по факсу или электронным письмом. При необходимости раскрытия кода исследователь обращается с запросом в отдел, проводящий рандомизацию, в соответствии с полученными до начала исследования инструкциями. Часто для осуществления централизованной рандомизации используются полностью автоматизированные системы телефонной связи - интерактивные системы голосового ответа (Interactive Voise Response System - IVRS) или связи по сети Интернет - интерактивные системы веб-ответа (Interactive Web Response System - IWRS). В качестве преимущества централизованных методов рандомизации следует указать более высокую защиту от несанкционированного доступа, быстрое поступление информации о новых пациентах в базу данных исследования, условную неограниченность числа потенциальных рандомизированных в исследовательском центре, более упорядоченную процедуру раскрытия кода. Недостатком можно назвать зависимость от технического состояния средств связи и оборудования.
ВАЖНО!
Обычно при использовании систем IVRS и IWRS каждому уполномоченному члену исследовательской команды присваивается свой уникальный код доступа в систему. Этот код необходимо держать в секрете и не делиться им со своими коллегами. Если ваш коллега по команде исследователей забыл свой конверт дома и просит помочь, вы можете провести процедуру рандомизации сами, но ни в коем случае не сообщайте ему свой код доступа. Это важно для правильного ведения документации и при необходимости воспроизведения процедур впоследствии (audit trail).
Вопрос-ответ
Какие бывают виды ослепления рандомизированных исследований?
Открытое рандомизированное исследование - и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен. Этот вид исследований обычно используют в тех случаях, когда очень сложно или этически нецелесообразно создать полную имитацию исследуемого вмешательства (например сравнение консервативного лечения отека мозга с хирургической декомпрессией).
Простое слепое рандомизированное исследование - пациенту не сообщают о виде применяемого лечения, и этот момент оговаривается с пациентом заранее при получении у него информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации.
Двойное слепое рандомизированное исследование - ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств будет использовано. В случаях, когда исследуемый препарат необходимо готовить к введению ex tempore на клинической базе (например, разводить некоторым количеством физиологического раствора), хотя бы один человек из команды исследователей (непосредственно занимающийся приготовлением раствора) будет точно знать, что именно получает пациент. Как правило, в таких случаях на клиническую базу делегируются два независимых монитора клинических исследований, один из которых проверяет документацию только «ослепленых» исследователей, а второй - только «неослепленных». Чрезвычайно важно понимать, что сохранение в тайне распределения больных по группам лечения принципиально для непредвзятой оценки и самим пациентом, и наблюдающим за ним «ослепленным» исследователем результатов лечения, поэтому «неослепленный» персонал ни при каких обстоятельствах не должен делиться имеющейся у него информацией со своими коллегами.
Тройное слепое рандомизированное исследование - о типе вмешательства в каждой из сравниваемых групп не знают ни пациент, ни врач, ни статистик, обрабатывающий результаты исследования . В ключевых исследованиях часто создается независимый комитет по оценке данных, который проводит промежуточные анализы эффективности и безопасности до полного укомплектования и закрытия базы данных. Конечно же, членам комитета важно получить уже расшифрованные данные, то есть знать, какое лечение получал каждый из пациентов. В случае тройного слепого исследования для подготовки отчетов комитету используется отдельный независимый «неослепленный» статистик или группа статистиков. n
Александр Александрук, Павел Бабич
|
Список литературы |
|
|