В условиях кризиса вопрос о более дешевых заменителях дорогих лекарств весьма актуален. Примером могут служить Плавикс и его аналоги - что лучше выбрать, какими при этом руководствоваться доводами?
Действие оригинала
Им по праву можно назвать именно Плавикс. Фармацевтическая компания “Санофи Фарма Бристол-Майерс Сквибб ЭсЭнСи ” (Франция) в 1997 году представила свое новое изобретение, такое важное при лечении нарушений сердечно-сосудистой системы.
Плавикс - это торговое название таблеток, выпускаемых в пленочной оболочке. Его главным “активом” является клопидогрел, на основе которого производятся аналоги (дженерики) фармацевтического бренда. Относясь к антиагрегантам, он препятствует тромбообразованию.
Притом такой эффект образуется не прямым воздействием вещества, а продуктом его метаболизма. Но это не единственная отличительная черта клопидогрела. Не вдаваясь в тонкости фармакодинамики, можно объяснить его действие достаточно просто: он избирательно притормаживает слипание тромбоцитов.
Такая реакция кровяных клеток при повреждении сосудов опасна тем, что может привести к инфаркту миокарда по причине тромбоза коронарной артерии.
Исследования эффективности и безопасности применения Плавикса показали поразительные результаты:
Поэтому препарат назначается при острой коронарной недостаточности, ишемии, стенокардии, остром миокарде. Но при использовании Плевикса есть опасность кровотечений из носа и в органах пищеварения.
Врачи должны с осторожностью назначать совместный прием Плевикса с Варфарином, способствующим патологической потере крови.
Среди других побочных эффектов производители называют повреждение сосудов, возникновение подкожных гематом.
Дорогие против дешевых
Плавикс уже 20 лет доказывает свою эффективность. Но все же не все пациенты принимают его для поддержания своего здоровья. Дело в высокой стоимости Плевикса, как и Брилинты, позже выпущенной компанией “Астра Зенека” (Швеция). Как быть, если на приобретение важного для жизни лекарства просто нет денег?
Во сколько обойдется лечебный курс, если он длится не менее полугода, а обычно назначается годовая терапия? Выход - в покупке более дешевых аналогов. Их у Плавикса более 30, но в таблице отражены особенности основных “конкурентов”.
| Название препарата, производитель | Активный компонент | Доказанная эффективность | Безопасность | Стоимость |
| Плавикс, “Санофи Фарма Бристол-Майерс Сквибб ЭсЭнСи” (Франция) | клопидогрел | проведены клинические испытания на различных группах с общим количеством в 44 000 человек, кроме детей, беременных и кормящих женщин | не рекомендуется при индивидуальной непереносимости, почечной недостаточности, при кровотечениях, несовершеннолетним детям, при беременности, лактации | от 1980 рублей |
| Брилинта, АстраЗенека АБ (Швеция) | тикагрелол | не рекомендуется при индивидуальной непереносимости, кровотечении, кровоизлиянии, при печеночной недостаточности, детям, в период гестации и лактации | от 4680 рублей | |
| Коплавикс, “Санофи Фарма Бристол-Майерс Сквибб ЭсЭнСи” (Франция) | клопидогрел, ацетилсалициловая кислота | проведены клинические испытания у более чем 44 000 человек | к противопоказаниям клопидогрела присоединяются противопоказания АСК: бронхиальная астма, мастоцитоз | от 2783 рублей |
| Клопидогрел, “Изварино Фарма” (Россия) | клопидогрел | проведены экспериментальные исследования | под запретом при аллергии на компоненты, при беременности и кормлении, кровотечениях, печеночной недостаточности | от 185 рублей |
| Зилт, “КРКА-РУС” (Россия), KRKA (Словения) | клопидогрел | проведены клинические испытания | противопоказан при нарушениях печени, при аллергических реакциях, беременности, маленьким детям | от 564 рублей |
| Плагрил, “Др Реддиc Лабораторис” (Индия) | клопидогрел | проведены клинические испытания | не рекомендуется в периоды гестации и лактации, печеночной недостаточности и непереносимости, геморрое, детям до 18 лет | от 352 рублей |
Все препараты можно приобрести только после назначения врача, который предусмотрительно проверяет совместимость пациента с компонентами антиагреганта и комбинацию с другими лекарствами.
Одним из комбинированных антиагрегантов является препарат "Плавикс". Сегодня также весьма часто используется в медицине и такой аналог плавикса как зилт. В состав лекарства входит как клопидогрель, так и ацетилсалициловая кислота. Основное действие фармацевтического препарата направлено на ингибирование АДФ-рецепторов, ответственных за агрегацию клеток крови (в частности, тромбоцитов). Отличительной чертой препарата является необратимое связывание АДФ-рецепторов, что приводит к стойкому воздействию на агрегацию. В результате активность рецепторов восстанавливается только при гибели старых и синтезе новых тромбоцитов. Таков состав и механизм действия аналога плавикса - зилта.
Плавикса) применяется в дозировке 75 миллиграмм. С первого дня приёма препарата отмечается значительное ослабление агрегационной активности тромбоцитов. При последующем применении лекарственного средства эффект нарастает. Цикл приёма фармацевтического препарата составляет в среднем от трёх до семи дней. После отмены препарата эффект его наблюдается ещё на протяжении пяти-семи дней (пока большая часть состава тромбоцитов полностью не обновится).
Салициловая кислота вызывает подавление агрегации тромбоцитов благодаря необратимому ингибированию циклооксигеназы (ЦОГ-1). Как следствие, снижается синтез тромбоксана и ослабляется вазоконстрикция. Как и в случае с клопидогрелем, вызванный эффект сохраняется на протяжении срока жизни клеток крови (тромбоцитов).
Для чего применяется аналог плавикса и сам препарат? Наиболее часто применение комбинированных антиагрегантов оправдано при высоком риске развития тромбоза сосудов любой локализации при наличии атеросклеротических поражений.
Существует ещё один популярный аналог плавикса - листаб. Однако он, как и многие другие (клопилет, лопирел, пларгил, детромб, плогрель, трокен, кардутол), не получил широкого распространения в современной медицинской практике.
Плавикс или зилт?
Большинство врачей склоняется к применению плавикса, так как эффективность его была доказана рандомизированными исследованиями. Доказательной базой данное лекарственное средство обзавелось ещё в 2007 году и за последние пять лет активного применения лишь упрочило за собой звание "лучшего препарата". Что же касается зилта, то эффективность его, как отмечают сами врачи, несколько ниже заявленной, поэтому сравниться со своим аналогом в отношении качества медикаментозной терапии он не может. В первую очередь учёные считают, что невысокая эффективность последнего обусловлена несовершенством технологического процесса изготовления препарата. Биофизики же отмечают некоторое несоответствие в молекулярной структуре между плавиксом и его аналогом.
Что же касается цены, то плавикс значительно проигрывает зилту. Так, цена первого в три раза превосходит стоимость второго. Во многих случаях именно стоимость препарата приводит к необходимости применять малоэффективные аналоги. По уверениям врачей современных клиник, если у вас нет возможности покупать дорогостоящий плавикс, стоит приобретать более дешёвый его аналог - зилт. Полностью же отказываться от приёма лекарственного средства не рекомендуется.
Что же касается такого препарата как "Ко-плавикс", то отличительной чертой его является увеличенная дозировка входящих в состав компонентов (100 и 75 миллиграмм салициловой кислоты и клопидогреля соответственно).
К сожалению, на сегодняшний момент технология изготовления лекарственного средства "Плавикс", как и его составные компоненты, являются весьма дорогостоящими, что приводит к высокой стоимости лекарства. Благо на помощь небогатым пациентам приходят совсем неплохие аналоги фирменного препарата.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг/100 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества: клопидогрела гидросульфат форма II 97,875 мг (эквивалентно клопидогрелу основанию - 75 мг)
кислота ацетисалициловая, гранулированная с крахмалом 111, 111 мг (эквивалентно кислоте ацетилсалициловой – 100 мг),
вспомогательные вещества: маннитол, макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкг), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, кислота стеариновая, кремния диоксид безводный коллоидный,
состав оболочки: Опадри® розовый 32К24375, воск Карнаубский.
Описание
Бледно-розовые, овальные, слегка выпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “С75” на одной стороне и “А100” на другой стороне
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Комбинации.
Код АТХ В01АС30
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Клопидогрел
Всасывание
После однократной и повторной пероральных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывался. Средние пиковые плазменные концентрации неизменённого клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема пероральной дозы 75 мг) отмечалась приблизительно через 45 минут после приема. На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогрела абсорбция составляет не менее 50%.
Распределение
Клопидогрел и основной, циркулирующий в крови (неактивный) метаболит вступают в обратимую связь с белками плазмы in vitro (98% и 94%, соответственно). В условиях in vitro связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.
Биотрансформация
Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), другой опосредован множественными изоферментами цитохрома Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела, тиолового производного клопидогрела.
Активный метаболит образуется в основном ферментом CYP2C19 при участии нескольких других CYP ферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который изолируется in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.
Cmax активного метаболита увеличивается в два раза как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4 дней. Cmax наблюдается приблизительно в период от 30 до 60 минут после приема.
Выведение
После приема клопидогрела, меченого- 14С, приблизительно 50% выводится с мочой, около 46% с калом в течение 120 часов после приема. После приема однократной 75 мг пероральной дозы период полувыведения клопидогрела составлял приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов после однократного и повторного приёмов.
Фармакогенетика
CYP2C19 вовлечен в образование обоих активных метаболитов и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как это было оценено в исследованиях агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2C19.
Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункциональному метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты со статусом медленного метаболизатора будут располагать носительством двух аллелей с утратой функции, как упоминалось выше. Опубликованная частота для CYP2C19 генотипов медленных метаболизаторов составляет приблизительно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента.
Особые популяции
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих особых популяциях неизвестна.
Нарушение функции почек
После повторных 75 мг доз клопидогрела в сутки больным с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин), подавление агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, было ниже (25%), чем наблюдалось у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех больных.
Нарушение функции печени
После повторных доз клопидогрела по 75 мг в сутки на протяжении 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени подавление агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ (аденозиндифосфат), было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых субъектов. Удлинение среднего времени кровотечения в обеих группах было тоже аналогичным.
Преобладание аллелей CYP2С19, следствием которых является средний и плохой метаболизм CYP2С19, изменяется в зависимости от расы/этнической принадлежности (см. «Фармакогенетика»). Для оценки клинических последствий влияния генотипа этого CYP на клинический исход явлений в литературе имеются лишь ограниченные данные, полученные на азиатских популяциях.
Ацетилсалициловая кислота (АСК):
Всасывание
После всасывания АСК, содержащаяся в Ко-Плавиксе, гидролизуется до салициловой кислоты, при этом пиковые концентрации салициловой кислоты в плазме измеряются в пределах 1 часа после введения, так что через 1,5-3 часа после приема АСК в плазме практически не определяется.
Распределение
АСК плохо связывается с плазменными протеинами, объём распределения невелик (10 л). Её метаболит, салициловая кислота, очень хорошо связывается с плазменными протеинами, но эта связь зависит от концентрации (нелинейная). При низких концентрациях (<100 µг/мл) приблизительно 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется по всем тканям и жидкостям организма, в т.ч. в центральной нервной системе, грудном молоке и тканях плода.
Биотрансформация и выведение
АСК в составе Ко-Плавикса быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения 0,3-0,4 часа для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота в основном подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного и ацильного глюкуронидов, а также ряда других второстепенных метаболитов. Плазменный период полувыведения салициловой кислоты в Ко-Плавиксе составляет приблизительно 2 часа. Метаболизм салицилата является насыщаемым, его общий клиренс при высоких концентрациях салициловой кислоты в сыворотке снижается из-за ограниченной способности печени образовывать салицилуровую кислоту и фенольный глюкуронид. После приема токсических доз АСК (10-20 г) возможно увеличение плазменного периода полувыведения до 20 часов. При высоких дозах АСК выведение салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (т.е. скорость выведения неизменна по отношению к плазменной концентрации) с периодом полувыведения от 6 часов и больше. Выведение почками неизменного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН мочи выше 6,5 почечный клиренс свободного салицилата возрастает с <5% до >80%. После терапевтических доз приблизительно 10% обнаруживается в моче в виде салициловой кислоты, 75% - в виде салицилмочевой кислоты, 10% - фенольной и 5% - ацетилглюкуронидов салициловой кислоты.
На основании фармакокинетических и метаболических свойств обоих соединений клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается.
Фармакодинамика
Клопидогрел, компонент Ко-Плавикса - это пролекарство, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен быть метаболизирован ферментами CYP450, чтобы образовался активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (AДФ) со своим рецептором P2Y12, расположенным на тромбоците, и последующую, опосредованную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, тем самым подавляя агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимости образовавшейся связи подвергшиеся воздействию тромбоциты поражаются на весь оставшийся период своего существования (приблизительно 7-10 дней), восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавляется путём блокирования распространения активации тромбоцитов, вызываемой высвобождённым АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется при участии ферментов системы CYР450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими препаратами, не у всех пациентов степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.
Фармакодинамические эффекты
Повторные дозы клопидогрела по 75 мг в сутки уже с первого дня обеспечивали значительное подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ; этот эффект прогрессивно усиливался и достигал стадии равновесного состояния между 3 и 7 днями. В стадии равновесного состояния средняя степень ингибирования, наблюдавшаяся при дозе 75 мг в сутки, составляла от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после прекращения лечения.
Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов за счёт необратимого подавления простагландиновой циклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита.
Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ибупрофен при одновременном применении может подавлять действие низкодозового аспирина на агрегацию тромбоцитов. В одном исследовании при приеме однократной дозы ибупрофена 400 мг в течение 8 часов до или через 30 минут после приема аспирина с быстрым высвобождением (81 мг) сообщалось о снижении эффекта АСК на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако ограниченность этих данных и неопределенность в отношении экстраполяции данных ex vivo на клиническую ситуацию подразумевают отсутствие достоверных выводов о регулярном приеме ибупрофена, причем нерегулярный прием ибупрофена, по всей вероятности, не вызывает клинически значимого эффекта.
Показания к применению
Профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов, уже получающих и клопидогрел, и ацетилсалициловую кислоту (АСК). Ко-ПлавиксÒ является комбинированным лекарственным препаратом с фиксированными дозами входящих в него активных веществ для продолжения лечения:
Острого коронарного синдрома без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, подвергающихся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства
У пациентов с острым инфарктом миокарда с повышением сегмента ST, находящихся на медикаментозном лечении и подходящих для проведения тромболитической терапии
Способ применения и дозы
Дозировка
Взрослые и пожилые больные
Ко-ПлавиксÒ следует принимать в виде однократной суточной дозы 75 мг/100 мг.
Ко-ПлавиксÒ используется после начала лечения клопидогрелом и АСК, принимавшихся по отдельности.
У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинического исследования свидетельствуют в пользу использования его до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался через 3 месяца (см. «Фармакодинамика»). Если применение Ко-Плавикса прекращено, для больных может быть полезно продолжение лечение антитромбоцитарным лекарственным препаратом.
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: после появления симптомов терапию следует начинать как можно раньше и продолжать не менее четырёх недель. Положительный эффект комбинации клопидогрела с АСК после четырёх недель лечения при данном заболевании не изучался (см. «Фармакодинамика»). Если прием Ко-Плавикса прекращен, пациенты могут успешно продолжить лечение одним из антитромбоцитарных лекарственных средcтв.
Если пропущен приём одной дозы препарата:
И если прошло не больше 12 часов после обычного запланированного времени приёма лекарства, больным следует незамедлительно принять дозу и затем принять следующую дозу в обычное запланированное время
Но если прошло больше 12 часов, больным следует принять следующую дозу в обычное запланированное время и не следует принимать двойную дозу.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Ко-Плавикса у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Этой популяции не рекомендуется принимать Ко-ПлавиксÒ.
Нарушение почечной функции
Ко-ПлавиксÒ не должны принимать больные с тяжёлым нарушением почечной функции (см. «Противопоказания»). Опыт по лечению больных с легкой и средней степенью нарушения почечной функции ограничен (см. «Особые указания»), поэтому Ко-ПлавиксÒ должен применяться у этих больных с осторожностью.
Нарушение печёночной функции
Ко-ПлавиксÒ нельзя принимать больным с тяжёлым нарушением функции печени (см. «Противопоказания»). Опыт по лечению больных со средней степенью нарушения функции печени, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен (см. «Особые указания»). Поэтому Ко-ПлавиксÒ должен применяться у этих больных с осторожностью.
Способ введения
Для приёма внутрь.
Ко-ПлавиксÒ можно принимать в независимости от приема пищи.
Побочные явления
Кровотечение является самой частой (9,3%) нежелательной реакцией, которая сообщалась, главным образом, в первый месяц лечения. Нежелательные реакции, возникавшие при монотерапии клопидогрелом, монотерапии АСК, комбинации АСК с клопидогрелом во время клинических исследований, или реакции, которые были заявлены спонтанно, указаны ниже. Их частота описывается с использованием следующих условных обозначений: частые (≥ 1/100 до <1/10), нечастые (≥ 1/1.000 до <1/100), редкие (≥ 1/10.000 до <1/1.000), очень редкие (<1/10.000), неизвестно (нельзя определить на основании имеющихся данных).
Гематома
Носовое кровотечение
Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия
Кровоизлияние в кожу и подкожные ткани (кровоподтеки)
Кровотечение из места прокола
Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия
Внутричерепное кровотечение (в нескольких случаях сообщалось о летальном исходе), головная боль, парестезия, головокружение, внутриглазное кровоизлияние (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)
Язва желудка и 12-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм
Сыпь, зуд, пурпура
Гематурия
Удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов
Нейтропения, включая тяжёлую нейтропению
Вертиго
Ретроперитонеальное кровотечение
Гинекомастия
Очень редко
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия
Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции
Галлюцинации, спутанность сознания
Нарушение вкусовых ощущений
Тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны
Снижение артериального давления (гипотензия)
Кровотечения дыхательной системы (кровохарканье, лёгочное кровотечение, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит)
Эозинофильная пневмония
Желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит
Колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный)
Стоматит
Острая печеночная недостаточность, отклонение от нормы функциональных проб печени, гепатит
Буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), острый генерализированный экзантематозный пустулез (AGEP), ангионевротический отек, лекарственно-обусловленный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай
Скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгии, миалгии
Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
Лихорадка
Частота неизвестна
Недостаточность костного мозга, бицитопения
Гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом (Г6ФД) глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназы
Синдром Коуниса в случае аллергической реакции из-за ацетисалициловой кислоты
Анафилактический шок, перекрестная реакция лекарственной гиперчувствительности между тиенопиридинами (например, тиклопидин, празугрел) (см. «Особые указания»), усиление симптомов пищевой аллергии
Гипогликемия, подагра (см. «Особые указания»)
Васкулит (включая болезнь Шенлейн-Геноха)
Потеря слуха или звон в ушах
Нарушения со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (эзофагит, язвенный эзофагит, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит; гастродуоденальная язвенная болезнь/перфорация) гастродуоденальная язва/перфорация; нарушения со стороны нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (небольшие [тонкая и подвздошная кишка] и большие [толстая и прямая кишка] язвы кишечника, колит и перфорация кишечника; симптомы со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия (см. «Особые указания»); такие реакции со стороны ЖКТ, связанные с приемом АСК, могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и возникать при любой дозировке ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов, имеющих или не имеющих предупреждающие симптомы или серьезные явления со стороны ЖКТ в анамнезе
Острый панкреатит в контексте аллергической реакции из-за АСК
Некардиогенный отек легких при длительном применении и в условиях реакции повышенной чувствительности вследствие приема ацетилсалициловой кислоты
Поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное, гепатит, повышение ферментов печени, хронический гепатит
Стойкие высыпания
Почечная недостаточность, острое нарушение почечной функции (особенно у больных с существующим нарушением функции почек, сердечная декомпенсация, нефритический синдром или сопутствующее лечение диуретиками)
Сообщение подозреваемых побочных реакций
Важно сообщение подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Противопоказания
В связи с присутствием обоих компонентов лекарственного препарата Ко-ПлавиксÒ противопоказан в следующих случаях:
Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ
Тяжёлое нарушение печеночной функции
Острое патологическое кровотечение, например, из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние
Кроме того, в связи с присутствием АСК препарат противопоказан в следующих случаях:
Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) и синдром астмы, ринита и носовые полипы
Тяжёлое нарушение почечной функции
Третий триместр беременности (см. «Особые указания»)
Лекарственные взаимодействия
Лекарственные средства, повышающие риск кровотечения: имеет место повышенный риск возникновения кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременный прием лекарственных средств соотносимых с риском кровотечения должен осуществляться с осторожностью.
Пероральные антикоагулянты: совместное применение Ко-Плавикса с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как оно может усилить кровотечение (см. «Особые указания»). Хотя прием клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина или МНО (международное нормализованное отношение) у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за самостоятельных эффектов на гемостаз обоих препаратов.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: Ко-ПлавиксÒ следует применять с осторожностью у больных, получающих одновременно ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа (см. «Особые указания»).
Гепарин: в клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, клопидогрел не повлек за собой необходимости в изменении дозы или изменения эффекта гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияло на подавление агрегации тромбоцитов, обусловленное клопидогрелем. Между Ко-Плавиксом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, ведущее к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. «Особые указания»).
Тромболитические средства: безопасность одновременного назначения клопидогрела, фибрин специфических или фибрин неспецифических тромболитических средств и гепаринов была оценена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при совместном применении тромболитических средств и гепарина с АСК (см. «Побочные действия»). Безопасность приёма Ко-Плавикса одновременно с другими тромболитическими средствами официально не установлена, поэтому необходимо проявлять осторожность (см. «Особые указания»).
НПВС (нестероидные противовоспалительные средства): в клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Следовательно, одновременный прием НПВС, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, не рекомендуется (см. «Особые указания»).
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может подавлять эффект низкой дозы аспирина, оказываемый на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Тем не менее, ограниченность этих данных и неопределённость в отношении экстраполяции данных ex vivo на клиническую ситуацию означают, что нельзя сделать достоверных выводов в отношении регулярного применения ибупрофена, поэтому эпизодическое применение ибупрофена считается клинически не значимым (см. «Фармакодинамика»).
Метамизол: при одновременном приеме метамизол может снижать действие АСК на агрегацию тромбоцитов. Следовательно, комбинация должна применяться с осторожностью у пациентов, принимающих небольшую дозу АСК для кардиопротекции.
СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности.
Другая одновременная с клопидогрелем терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведёт, как ожидается, к сниженным концентрациям активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия точно неизвестна. В целях предосторожности, не следует одобрять одновременное применение сильных или умеренных CYP2C19 ингибиторов (см. «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).
К лекарственным препаратам, которые подавляют CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.
Ингибиторы протоновой помпы: назначение 80 мг омепразола один раз в сутки в одно и тоже время с клопидогрелем или с 12 часовым промежутком между назначением двух лекарственных средств снизил продолжительность действия активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) подавлением агрегации тромбоцитов. Вероятно, эзомепразол даст такое же взаимодействие с клопидогрелем. В обоих наблюдательных и клинических исследованиях сообщались противоречивые данные по клиническим результатам этого фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия в период значительных кардиоваскулярных событий. В целях предосторожности, не следует одобрять одновременный прием омепразола или эзомепразола (см. «Особые указания»). Менее выраженное снижение длительности действия метаболита наблюдалось с пантопразолом или ланзопразолом.
Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза) во время одновременного лечения раз в сутки пантопразолом 80 мг. Это было связано со снижением подавления среднего значения агрегации тромбоцитов на 15% и 11%, соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрел может быть назначен с пантопразолом.
Нет доказательств того, что другие лекарственные препараты, которые уменьшают содержание желудочной кислоты, такие как Н2-блокаторы (за исключением циметидина, который является CYP2C19 ингибитором) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Другие лекарственные средства: был проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического (ФК) взаимодействия. Клинически значимых фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел назначался одновременно с атенололом, нифедипином или в их комбинации. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогрела не оказывало значительного влияния одновременное применение фенобарбитала или эстрогена. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при совместном применении их с клопидогрелем. Антациды не изменили степень абсорбции клопидогрела. Согласно данным из исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9, можно с уверенностью применять с клопидогрелем.
CYP2C8 субстрат лекарственных средств: доказано, что клопидогрел увеличивает воздействие репаглинида у здоровых добровольцев. In vitro исследования доказали, что увеличение воздействия репаглинида имеет место благодаря ингибированию CYP2C8 глюкуронидом метаболита клопидогрела. Из-за риска увеличения концентрации в плазме, одновременный прием клопидогрела и лекарственных средств предварительно очищенных CYP2C8 метаболизмом (репаглинид, паклитаксел) должен осуществляться с осторожностью.
Другая одновременная терапия с АСК: сообщалось о взаимодействиях АСК со следующими лекарственными препаратами:
Урикозурические средства (бензбромарон, пробеницид, сульфинпиразон): необходимо соблюдать осторожность, потому что АСК может подавлять эффект урикозурических средств путём конкурентного выведения мочевой кислоты.
Метотрексат: из-за наличия АСК метотрексат, применяемый в дозах выше 20 мг/неделю, следует использовать с осторожностью при приёме Ко-Плавикса, так как последний может снижать почечный клиренс метотрексата, что может привести к токсическому воздействию на костный мозг.
Тенофовир: одновременный прием тенофовира дизопроксил фумарат и НПВС может увеличить риск почечной недостаточности.
Вальпроевая кислота: одновременный прием салицилата натрия и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывающего белка вальпроевой кислоты и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящим к увеличенным уровням сыворотки и свободной вальпроевой кислоты.
Противооспенная вакцина: пациентам не рекомендуется принимать салицилат натрия в течение 6 месяцев после получения противооспенной вакцины. Известны случаи возникновения синдрома Рейе после приема салицилата натрия во время инфекции ветряной оспы.
Диакарб (Ацетазоламид): при одновременном приеме салицилата натрия с диакарбом рекомендуется соблюдать осторожность, т.к. повышается риск метаболического ацидоза.
Другие взаимодействия с АСК: были также зарегистрированы взаимодействия со следующими лекарственными препаратами в случае высоких (противовоспалительных) доз АСК: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламид, антиконвульсанты (фенитоин и вальпроевая кислота), β-блокаторы, мочегонные и оральные гипогликемические средства.
Алкоголь: алкоголь может увеличивать риск желудочно-кишечных нарушений при приеме АСК. Пациентам следует проконсультироваться с врачом о риске желудочно-кишечных нарушений и рвоте при одновременном приеме клопидогрела + ацетилсалициловая кислота с алкоголем, особенно если злоупотребление алкоголем хроническое или злостное.
Другие взаимодействия с Ко-Плавиксом: более 30 000 пациентов принимали участие в клинических исследованиях клопидогрела в комбинации АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг и получали множество сопутствующих лекарственных препаратов, включая диуретики, β-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa не имеет существенных с клинической точки зрения нежелательных взаимодействий.
Кроме специальной информации о лекарственных взаимодействиях, приведённой выше, исследований по изучению взаимодействий Ко-Плавикса с некоторыми лекарственными средствами, часто назначаемыми больным с атеротромботическим заболеванием, не проводились.
Особые указания
Кровотечения и гематологические нарушения
В связи с риском кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, необходимо безотлагательно сделать анализ картины крови и /или другие соответствующие анализы (см. «Побочные явления»). Ко-ПлавиксÒ как двойное антитромбоцитарное средство, следует применять с осторожностью у больных, подверженных риску усиленного кровотечения после травмы, хирургической операции или при других патологических состояниях, а также у больных, которым проводится лечение другими НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или тромболитики. Необходимо тщательно наблюдать за больными на предмет любых признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение Ко-Плавикса с оральными антикоагулянтами, так как это может усилить интенсивность кровотечения (см. «Лекарственные взаимодействия»).
Перед любой запланированной хирургической операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больным следует предупредить врачей и стоматологов о том, что они принимают Ко-ПлавиксÒ. Если рассматривается вопрос об элективной операции, следует уделить внимание вопросу о необходимости двойной антитромбоцитарной терапии и рассмотреть возможность применения одного антитромбоцитарного агента. Если больному нужно временно прекратить антитромбоцитарную терапию, приём Ко-Плавикса следует прекращать за 7 дней до операции.
Ко-ПлавиксÒ удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с поражениями, предрасполагающими к развитию кровотечения (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).
Следует также сказать больным, что для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует сообщить своему лечащему врачу о любом необычном (по локализации или продолжительности) кровотечении.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
Очень редко, после применения клопидогрела, а иногда после непродолжительной экспозиции, были зарегистрированы случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, которые сопровождаются или неврологическими расстройствами, дисфункцией почек, или же лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после приема клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с кровотечением или без него следует исключить приобретенную гемофилию. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением и лечением специалистов, а прием клопидогрела следует прекратить.
Недавний преходящий ишемический приступ или инсульт
Было показано, что у больных с недавно перенесённым преходящим ишемическим приступом или инсультом, с повышенным риском повторных ишемических событий, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает развитие сильных кровотечений. Следовательно, применять такую комбинацию нужно с осторожностью, за исключением клинических состояний, при которых был доказан благотворный эффект комбинации.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)
Фармакогенетика: у пациентов с CYP2C19 медленными метаболизаторами, при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и уменьшается эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента.
Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия точно неизвестна. В целях предосторожности, не следует одобрять одновременное применение сильных или умеренных CYP2C19 ингибиторов (перечень CYP2C19 ингибиторов см. «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакокинетика»).
CYP2C8 субстраты: при одновременном приеме клопидогрела с субстратом CYP2C8 необходимо соблюдать осторожность.
Перекрестные реакции среди тиенопиридинов
В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности среди тиенопиридинов, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, празугрел) (см. «Побочные деййствия»). Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности.
Соблюдение осторожности требуется вследствие наличия АСК
У больных с астмой или аллергическими заболеваниями в анамнезе, в связи с тем, что у них имеется повышенный риск развития гиперчувствительности
У больных, страдающих подагрой, так как низкие дозы АСК повышают концентрацию уреатов
У детей младше 18 лет возможна связь между АСК и синдромом Рейе. Синдром Рейе – это очень редкое заболевание, которое может приводить к летальному исходу.
Препарат должен приниматься под строгим наблюдением врача у пациентов с недостаточностью глюкозо-6- фосфатдегидрогенезы (Г6ФД) из-за риска гемолиза
Алкоголь может увеличить риск желудочно-кишечных нарушений, когда принимается вместе с АСК. Пациентам следует проконсультироваться с врачом о риске желудочно-кишечных нарушений и рвоте при одновременном приеме клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты с алкоголем, особенно если употребление алкоголя хроническое или злостное.
Желудочно-кишечные (ЖК) нарушения
Ко-ПлавиксÒ следует назначать с осторожностью у больных с пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением, или же с незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ в анамнезе, так как они могут быть обусловлены изъязвлением слизистой оболочки желудка, которое может привести к желудочному кровотечению. Возможны нежелательные желудочно-кишечные реакции, в том числе боль в желудке, изжога, тошнота, рвота и ЖК кровотечение. Незначительные симптомы со стороны ЖКТ, такие как диспепсия, встречаются часто и могут возникнуть в любой момент терапии. Даже в случае отсутствия в анамнезе ЖК симптомов, лечащим врачам следует проявлять бдительность в отношении признаков ЖК язв и кровотечения. Следует рассказать больным о признаках и симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и о действиях, которые следует предпринять в случае их возникновения (см. «Побочные действия»).
Вспомогательные вещества
Ко-ПлавиксÒ содержит лактозу. Этот препарат не следует принимать больным с редкими наследственными проблемами переносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Этот лекарственный препарат содержит также гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.
Беременность
Клинических данных о воздействии Ко-плавиксом во время беременности нет. Не следует применять Ко-плавиксÒ в первые два триместра беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения клопидогрелом/АСК.
Вследствие наличия АСК в составе препарата Ко-плавиксÒ противопоказан в третьем триместре беременности.
Клопидогрел:
Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не принимать клопидогрел во период беременности.
В доклинических исследованиях не выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.
Низкие дозы (до 100 мг/сут):
В ходе клинических исследований было установлено, что дозы до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, являются безопасными.
Дозы 100-500 мг/сут:
Клинический опыт применения доз от 100 мг/сут до 500 мг/сут ограничен. В связи с этим к данному диапазону доз применимы рекомендации, приведенные выше и для доз от 500 мг/сут ниже.
Дозы 500 мг/сут и выше:
Подавление синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность и/или на развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышение риска выкидышей, развития пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск развития кардиоваскулярных пороков увеличивался с менее 1% до приблизительно 1,5%. Считается, что риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения. Доклинические исследования показали, что назначение ингибиторов синтеза простагландина приводил к репродуктивной токсичности. Ацетилсалициловую кислоту не следует принимать до 24 недели аменореи (5-й месяц беременности) без крайней необходимости. Женщине, планирующей беременность, или на сроке до 24 недель аменореи (5-й месяц беременности) следует назначать ацетилсалициловую кислоту в максимально низкой дозировке на максимально краткий период лечения.
С начала шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут привести к следующим побочным эффектам:
У плода:
Сердечно-легочная токсичность (преждевременное закрытие артериального протока и легочная гипертензия);
Почечная дисфункция, которая может развиться в почечную недостаточность с олигогидроамниозом;
К концу беременности у матери и новорожденного:
Возможное увеличение времени кровотечения, т.к. антиагрегантный эффект может наблюдаться даже при малых дозах;
Ингибирование сократительной деятельности матки, что может приводить к запоздалым или затяжным родам.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел в грудное молоко у человека. Данные доклинических исследований свидетельствуют о выделении клопидогрела в грудное молоко. Известно, что АСК выводится в грудное молоко в ограниченных количествах. Во время лечения Ко-Плавиксом следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность
Данных о фертильности в связи с применением Ко-Плавикса нет. В доклининических исследованиях не доказано, что клопидогрел влияет на фертильность. Неизвестно, влияет ли АСК на фертильность.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Ко-ПлавиксÒ не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.
Передозировка
Данных касающихся передозировки Ко-Плавиксом нет.
Симптомы: передозировка после приёма клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде кровотечения. Если происходит кровотечение, может потребоваться соответствующее лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не найден. Если необходима быстрая коррекция удлинённого времени кровотечения, действие клопидогрела может быть прекращено с помощью переливания тромбоцитов.
Следующие симптомы передозировки, связаны с умеренной интоксикацией АСК: головокружение, головные боли, звон в ушах, спутанность сознания и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и боль в животе). При тяжёлой интоксикации бывают серьёзные нарушения кислотно-щелочного равновесия. Начальная гипервентиляция ведёт к респираторному алкалозу. В последующем имеет место респираторный ацидоз, как результат подавления дыхательного центра. Метаболический ацидоз тоже встречается вследствие наличия салицилатов. Ввиду того, что дети, грудные дети и дети раннего возраста часто попадают к врачу на поздней стадии интоксикации, то обычно стадия ацидоза у них уже наступила.
Следующие симптомы тоже возможны: гипертермия и потоотделение, ведущие к обезвоживанию, беспокойность, конвульсии, галлюцинации и гипогликемия. Подавление нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты – 25-30 г. Плазменные концентрации салицилата выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствуют об интоксикации.
При острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой может возникнуть некардиогенный отек легких (см. «Побочные действия»).
Передозировка АСК/клопидогрелом, комбинированным препаратом с фиксированной дозировкой, может быть сопряжена с увеличением кровотечения и последующим геморрагическим осложнением из-за фармакологической активности клопидогрела и АСК.
Лечение: если в организм поступила токсическая доза, необходима госпитализация. При умеренной интоксикации можно вызвать рвоту, а если это не удаётся, показано промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (абсорбент) и сульфат натрия (слабительное). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль бикарбоната натрия на протяжении 3 часов) при мониторинге рН мочи. Гемодиализ является предпочтительным лечением при тяжёлой степени интоксикации. Другие проявления интоксикации следует лечить симптоматически.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Санофи Винтроп Индустрия, Франция
Адрес местонахождения: 1, rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, 33565, CARBON BLANC CEDEX, France
В состав одной таблетки препарата Плавикс может входить 300 или 75 мг клопидогрела .
Дополнительные вещества: касторовое масло, , опадрай розовый, маннитол, низкозамещенная гипролоза, микрокристаллическая целлюлоза, воск.
Форма выпуска
Розовые, покрытые оболочкой таблетки (300 мг) продолговатой формы, с гравировкой «300 » на одной поверхности и гравировкой «1332 » на другой поверхности.
- 10 штук в блистере — 3 или 1 блистера в бумажной пачке.
Розовые, покрытые оболочкой таблетки (75 мг) продолговатой формы, с гравировкой «75» на одной поверхности и гравировкой «I I7I» на другой поверхности.
- 7 штук в блистере — 2, 1 или 3 блистера в бумажной пачке.
- 10 штук в блистере — 2, 1 или 3 блистера в бумажной пачке.
- 14 штук в блистере — 2, 1 или 3 блистера в бумажной пачке.
Фармакологическое действие
Антиагрегационное действие.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Клопидогрел является пролекарством, то есть само по себе он эффекта не оказывает, а активным является один из его метаболитов, который блокирует агрегацию тромбоцитов. Указанный активный метаболит селективно ингибирует реагирование аденозиндифосфата с рецептором P2Y12 на поверхности тромбоцитов, что вызывает последующую индукцию гликопротеинового IIb/IIIa комплекса . Это провоцирует торможение агрегации тромбоцитов. Из-за того, что описанное связывание необратимо, тромбоциты в течение всего своего срока жизни (7-10 дней) остаются резистентными к стимуляции АДФ , а нормализация их функции происходит только после обновления тромбоцитов.
Склеивание тромбоцитов, вызываемое различными стимуляторам (не включая АДФ ), также тормозится за счет блокады активации тромбоцитов молекулами АДФ .
Активный метаболит продуцируется при помощи изоферментов цитохрома Р450 , которые могут обладать полиморфизмом или блокироваться другими препаратами, поэтому не у всех пациентов гарантировано адекватное угнетение агрегации тромбоцитов. При каждодневном приеме по 75 мг препарата с первого дня лечения отмечается подавление агрегации, которое медленно увеличивается на протяжении 3-7 суток и затем становится постоянным. Агрегация тромбоцитов в равновесном состоянии подавляется примерно на 40-60%. Все перечисленные выше функции постепенно возвращаются в норму в течение 5 суток после прекращения применения клопидогрела .
Более слабая АДФ-индуцируемая тромбоцитарная агрегация наблюдается у женщин, однако половых различий в увеличении времени кровотечения не наблюдается.
Препарат доказано снижает риск появления осложнений (в том числе летального исхода) у лиц с недавно развившимся , и выявленной окклюзионной болезнью .
Фармакокинетика
Активное вещество обладает способностью быстро всасываться. Наибольшая концентрация достигаются приблизительно спустя 1 час после приема. Клопидогрел и его главный неактивный метаболит связываются с протеинами плазмы на 96%.
Интенсивно трансформируется в печени путем гидролиза с образованием инертного метаболита карбоксильной кислоты и через комплекс цитохрома Р450 , под действием которого клопидогрел превращается в 2-оксоклопидогрел , а затем и в тиольный метаболит клопидогрела (активный).
Данный метаболит быстро и необратимо реагирует с рецепторами на поверхности тромбоцитов, ингибируя их агрегацию.
Спустя 5 суток после приема препарата человеком около 50% вещества выделяется с мочой и 46% с калом. Время полувыведения клопидогрела
приближается к 6 часам. Время полувыведения основного неактивного производного составляет примерно 8 часов.
Фармакогенетика
Благодаря изоферменту CYP2C19 продуцируется активный и промежуточный метаболиты. Фармакокинетика и сила действия главного метаболита варьируют в зависимости от генетически запрограммированного типа фермента CYP2C19 . Пациенты, имеющие гены потери функции данного фермента, называются слабыми метаболизаторами . Встречаемость слабых метаболизаторов изофермента CYP2C19 у населения европеоидной расы составляет 2%, у пациентов негроидной расы – около 4%, а у китайцев – приблизительно 14%.
Показания к применению Плавикса
Показания к применению Плавикса 75 мг
Профилактика (в сочетании с ) у лиц с острым коронарным синдромом ST на ЭКГ, в том числе после стентирования .
Показания к применению Плавикса 300 мг
Профилактика атеротромботических осложнений :
- у лиц с инфарктом давностью до 35 дней, с инсультом ишемического типа давностью 7-28 недель или с выявленной окклюзией периферических артерий ;
- у лиц с острым коронарным синдромом вне зависимости от наличия подъема отрезка ST на ЭКГ, в том числе после стентирования .
Профилактика тромбоэмболических и атеротромботических осложнений (в том числе инсульта ) при развитии фибрилляции предсердий :
- у лиц, страдающих фибрилляцией предсердий , с факторами риска появления сосудистых осложнений, которые не могут принимать антикоагулянты непрямого типа и имеют пониженный риск кровотечения (в сочетании с Аспирином ).
Противопоказания
- Тяжелая недостаточность функции печени.
- Острое кровотечение (в том числе внутричерепное кровоизлияние или язвенное кровотечение ).
- Наследственная недостаток лактазы , непереносимость галактозы , синдром нарушения всасывания глюкозы-галактозы .
- Беременность и лактация.
- Возраст менее 18 лет.
- Гиперчувствительность к любому из компонентов средства.
Лекарство назначают с осторожностью при печеночной недостаточности средней степени тяжести с предрасположенностью к кровотечению; почечной недостаточности; при заболеваниях,создающих предрасположенность к появлению кровотечений; при одновременном использовании препаратов, повреждающих слизистые органов пищеварительного тракта ; у лиц с повышенным риском кровотечений (хирургические вмешательства, травмы иные состояния) или получающих Аспирин, Гепарин, блокаторы гликопротеина IIb/IIIа, противовоспалительные нестероидные средства, избирательные блокаторы обратного захвата серотонина ; у лиц с низкой активностью фермента CYP2C19 ; при гематологических и аллергических реакциях на тиенопиридины (Тиклопидин , Празугрел ); после недавнего временного расстройства мозгового кровообращения или инсульта ишемического типа .
Побочные действия
- Реакции со стороны свертывания : увеличение времени кровотечения, пурпура , носовое кровотечение, кровоподтеки, гематурия, гематомы , глазные кровоизлияния, внутричерепные и иные кровоизлияния.
- Реакции со стороны кроветворения : эозинофилия, нейтропения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, лейкопения, апластическая анемия, гемофилия А приобретенного типа, тромбоцитопения .
- Реакции со стороны нервной деятельности : головокружение, изменение вкусового восприятия, головная боль, вертиго .
- Реакции со стороны пищеварения : развитие язвы, тошнота, боли в животе, вздутие живота, рвота, гепатит , печеночная недостаточность острого типа.
- Реакции со стороны кожи : плоский лишай , экзема, буллезный дерматит, , сыпь, зуд.
- Аллергические реакции: анафилактоидные явления, сывороточная болезнь.
- Реакции со стороны психики : спутанность, галлюцинации .
- Реакции со стороны кровообращения : васкулит, гипотензия .
- Реакции со стороны дыхания : интерстициальная , бронхоспазм, эозинофильная пневмония .
- Реакции со стороны опорно-двигательной системы : , артралгия, миалгия .
- Реакции со стороны выделительной системы : .
- Общие и лабораторные реакции: , изменение показателей состояния функции печени, увеличение креатинина в крови.
Инструкция по применению Плавикса (Способ и дозировка)
Лекарство принимают перорально, вне зависимости от приема пищи.
Таблетки по 300 мг созданы для использования, как нагрузочной дозы лицам с острым коронарным синдромом .
Плавикс, инструкция по применению
При лечении инфаркта, ишемического инсульта или окклюзии периферических артерий Плавикс назначают принимать по 75 мг раз в день.
При лечении острого коронарного синдрома без повышения отрезка ST (инфаркт без зубца Q на ЭКГ, нестабильная стенокардия ) Плавикс следует начать использовать с однократного употребления нагрузочной дозы равной 300 мг. В последующем продолжить прием средства в дозе 75 мг раз в день вместе с Аспирином в дозе 75-325 мг в день. Оптимальная продолжительность терапии не определена, наибольший благоприятный эффект выявляется к 3 месяцу терапии.
При лечении острого коронарного синдрома с повышением отрезка ST на ЭКГ 75 мг препарата назначают принимать раз в день с однократным применением нагрузочной дозы вместе с Аспирином и тромболитиками или без такого сочетания. У лиц старше 75 лет терапию начинают без нагрузочной дозы. Такое лечение начинают насколько возможно раньше после развития симптомов и продолжают на протяжении не менее 4 недель.
При лечении фибрилляции предсердий назначают прием препарата один раз в день по 75 мг. Вместе с Плавиксом следует принимать Аспирин в дозе 75-100 мг в день.
Пропуск приема дозы
Если после пропуска приема прошло до 12 часов, то необходимо немедленно выпить пропущенную дозу, а последующие дозы принимать, как прежде, в обычное время.
Если после пропуска приема прошло свыше 12 часов, то следующую дозу пациент должен употребить в обычное время.
Особые группы больных
Пожилым больным коррекция дозировок не требуется.
Передозировка
Признаки передозировки: удлинение срока кровотечения и осложнения в виде появления кровотечений различной локализации.
Лечение передозировки: при появлении кровотечения необходимо провести соответствующую терапию, включающую при необходимости введение тромбоцитарной массы . Избирательного антидота не существует.
Взаимодействие
У лиц, длительно принимающих Варфарин , одновременное применение клопидогрела повышает риск кровотечения в связи с дополнительным независимым влиянием последнего на процессы свертываемости крови. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме указанных препаратов.
Прием блокаторов рецепторов GPIIb/IIIа вместе с клопидогрелом также требует осторожности у лиц с наличием увеличенного риска кровотечений (операции, травмы или иные состояния).
Между Аспирином и клопидогрелом вероятно фармакодинамическое взаимодействие, приводящее к повышению риска появления кровотечения, поэтому при подобном сочетании следует соблюдать особую осторожность.
Совместное использование клопидогрела и повышает скрытые потери крови органами пищеварительного тракта.
Избирательные блокаторы обратного захвата серотонина нарушают стимуляцию тромбоцитов и повышают риск кровотечения, совместное применение указанных средств требует осторожности.
Так как клопидогрел трансформируется с образованием основного метаболита при участии фермента CYP2C19 , то прием препаратов, угнетающих данный изофермент (Эзомепразол, Окскарбазепин, Тиклопидин, ) может привести к понижению концентрации главного метаболита клопидогрела . Подобных сочетаний следует избегать несмотря на то, что значения данного эффекта не установлено.
Между Плавиксом и Гепарином также не исключено фармакодинамическое взаимодействие, повышающее риск кровотечений (при указанной комбинации нужна осторожность).
Необходимо избегать совместного использования клопидогрела и ингибиторов помпы протонов , являющихся блокаторами изофермента CYP2C19 . Если применения ингибиторы помпы протонов избежать не удается, то следует использовать препарат из данной группы ( , ) с наименьшим эффектом блокирования изофермента CYP2C19.
Условия продажи
По рецепту.
Условия хранения
Беречь от детей. Хранить при температуре до 30 градусов.
Срок годности
Три года.
Особые указания
В первые недели лечения препаратом или после проведения инвазивных кардиологических вмешательств нужно вести пристальное наблюдение за пациентами для исключения симптомов кровотечения, которое может быть и скрытым.
Из-за риска кровотечения и нежелательных гематологических эффектов в случае развития в ходе лечения симптомов, подозрительных на кровотечение, необходимо срочно выполнить анализ крови, исследовать число тромбоцитов, показатели активности тромбоцитов и произвести другие необходимые анализы.
Клопидогрел (как и иные антитромбоцитарные средства ) необходимо применять с осторожностью у лиц, имеющих повышенную вероятность развития кровотечения из-за травм, хирургических операций или иных состояний, а также у принимающих Аспирин , противовоспалительные нестероидные средства, Гепарин или блокаторы гликопротеина IIb/IIIа .
При запланированном хирургическом вмешательстве, когда нет необходимости антитромбоцитарной терапии , прием клопидогрела следует остановить за неделю до операции.
Препарат повышает время кровотечения, поэтому его следует использовать с осторожностью у имеющих предрасположенность к кровотечениям лиц. Средства, которые способны вызывать изъязвления слизистых органов пищеварительного тракта у больных, получающих клопидогрел , также необходимо применять с осторожностью.
Перед любой планируемой операцией и до начала использования любого нового препарата больные должны сообщать лечащему врачу о применении клопидогрела .
Чрезвычайно редко после приема клопидогрела были выявлены случаи тромбоцитопенической тромботической пурпуры (тромбоцитопения, гемолитическая микроангиопатическая анемия , нарушения работы почек, неврологическая симптоматика, лихорадка ), которая является состоянием, угрожающим жизни и требующим проведения неотложных мер.
Во время лечения необходимо осуществлять контроль работы печени. При серьезных поражениях печени необходимо учитывать риск и Клопикс Форте – хорошая замена комбинированному лечению Плавиксом и Аспирином.