>

Острый промиелоцитарный лейкоз у взрослых. Острый промиелоцитарный лейкоз (опмл): лечение весаноидом Протокол поддерживающей терапии промиелоцитарный лейкоз

ОСТРЫЙ ПРОМИЕЛОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ (ОПМЛ): ЛЕЧЕНИЕ ВЕСАНОИДОМ.

ОПМЛ - отдельный подтип острого миелолейкоза со специфической клинической картиной и биологическими характеристиками. По французско-американско-британской номенклатуре (FAB) ОПМЛ классифицируется как острый миелолейкоз МЗ (18, 19). С эпидемиологической точки зрения ОПМЛ отличается от других миелолейкозов. Он составляет 5-10% всех острых миелолейкозов, чаще всего возникает в возрасте от 15 до 60 лет и у женщин наблюдается чаще, чем у мужчин.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЕСАНОИДА® ПРИ ОПМЛ

Эффективность Весаноида® при ОПМЛ изучали в ряде открытых неконтролированных исследований и в рандомизированном сравнительном исследовании.

ОТКРЫТЫЕ И НЕКОНТРОЛИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (6-12, 20-22)

Дизайн исследований

Открытые неконтролированные исследования проводились, главным образом, в Китае, Франции, США и Японии. В них вошли как впервые выявленные больные, так и пациенты с рецидивами или резистентные к традиционной цитотоксической терапии.

Режим дозирования

Больные получали препарат в дозе 45 мг/м2 в сутки, разделенной на два равных приема. В одном исследовании больные получали меньшую дозу (25 мг/м2 в сутки). В ранних исследованиях Весаноид® назначали до возникновения рецидива (в нью-йоркском исследовании медиана продолжительности ремиссии составила 3.5 месяца, а диапазон - от 1 до 23 месяцев). По мере накопления опыта удалось улучшить результаты терапии, назначая Весаноид только до достижения полной ремиссии, а затем переходя на два или три курса консолидационной терапии цитотоксическими препаратами (даунорубицином и цитозинарабинозидом).

Индукция ремиссии

В таблице 2 суммированы данные о клинической активности Весаноида®, полученные у 559 больных. Анализ обобщенных данных из Китая, Франции, Нью-Йорка и Японии показал, что средняя частота полной ремиссии составила 84.6%.

Однако эти результаты нуждаются в дальнейшем анализе. Во-первых, они включают как впервые выявленных больных, так и пациентов с рецидивами или с резистентностью к традиционной цитотоксической терапии. Во-вторых, у некоторой части больных хромосомная транслокация t(15; 17) при цитогенетическом анализе или молекулярном тестировании методом ПЦР не была обнаружена. Тем не менее, частота полной ремиссии была очень большой. У пациентов, у которых методом ПЦР был обнаружен белок, кодируемый "слитым" геном PML/PPK-a, частота полной ремиссии достигала 100%.

Время, необходимое для достижения полной ремиссии, в большинстве исследований варьировало от одного до трех месяцев. Медиана времени до развития ремиссии в шанхайском исследовании составила 44 дня, в нью-йоркском - 39 дней. Мнение, что при лечении Весаноидом® ремиссия достигается позже, чем при химиотерапии, неверно, поскольку многим больным, получающим химиотерапию, требуется не один, а большее число курсов индукционной терапии.

Часто - но не всегда - обратная динамика коагулопатии является первым признаком положительного эффекта Весаноида®. Этот эффект может наблюдаться в первые 6 дней терапии. Необходимо регулярно контролировать показатели свертывания крови (в том числе уровень фибриногена, продуктов деградации фибрина и D-димеров), вплоть до их нормализации. Больным с симптомами диссеминированного внутрисосудистого свертывания нужно переливать тромбоцитарную массу и свежезамороженную плазму для поддержания числа тромбоцитов на уровне не менее 50000 клеток в 1 мкл и концентрации фибриногена не менее 100 мг%. Гепаринотерапию оставляют в резерве для пациентов с выраженным или персистирующим повышением концентрации продуктов деградации фибрина или с тромбозами. Ингибиторы фибринолиза (например, е-аминокапроновую кислоту) нужно вводить при начинающемся или угрожающем жизни внутричерепном кровоизлиянии или кровоизлиянии в сетчатку.

В таблице 3 (20) указано, на какой день терапии удовлетворялись критерии ремиссии у впервые выявленных больных и у пациентов с рецидивами. В обеих группах частота полной ремиссии составила 86%.

Разницы в положительной динамике между впервые выявленными пациентами и больными с рецидивами ОПМЛ не было.

Место

Число больных

Число (%) больных
с полной ремиссией

Huang et al., 1988 Sun el al„ 1992

Париж, Франция

Degos et al., 1990 Castaigne et al., 1990

Нью-Йорк, США

Warrell et al., 1991

Сужу, Китай

Chen et al., 1991

Нагоя, Япония

Ohno et al., 1993

Таблица 2. Клинические исследования монотерапии Весаноидом® для индукции ремиссии острого промиелоцитарного лейкоза

Таблица 3. Время наступления клинического ответа у больных ОПМЛ

Все вышеуказанные данные были получены при использовании режима дозирования Весаноида® по 45 мг/м2 в сутки. В небольшом исследовании с меньшей дозой -25 мг/м2 в сутки - эффективность препарата была такой же. У 24 из 30 больных (80%) была достигнута полная ремиссия, для этого потребовалось 45 дней (медиана) (22).

Длительность ремиссии

Хотя первичная резистентность к полностью транс-ретиноевой кислоте для больных с типичными молекулярными характеристиками острого промиелоцитарного лейкоза явно нехарактерна, все исследователи отмечают кратковременность ремиссий, достигнутых и поддерживаемых с помощью Весаноида®. Однако в действительности число больных с ремиссиями, которые поддерживались только полностью транс-ретиноевой кислотой, довольно мало. Медиана продолжительности ремиссии в нью-йоркском исследовании составила 3, 5 месяца (диапазон - от 1 до 23 месяцев). В других исследованиях ремиссии имели аналогичную продолжительность. Ремиссии длительностью более одного года наблюдаются лишь у небольшого числа больных, получающих монотерапию Весаноидом®.

Китайские, французские, американские и японские исследователи получают все больше данных о том, что применение комбинированной индукционной терапии, с включением в нее Весаноида®, с последующей консолидационной стандартной химиотерапией, приводит к ремиссии, которая продолжается столько же, а может быть, и дольше, чем ремиссия при использовании только традиционной химиотерапии. После достижения полной ремиссии применение Весаноида® преимуществ, по-видимому, не имеет. Как правило, если на фоне лечения Весаноидом® у больного возникает рецидив, то повторной ремиссии с помощью Весаноида® достичь не удается. Однако, резистентность к традиционной химиотерапии у таких больных, по-видимому, не возрастает.

Приобретенная резистентность

С учетом относительно короткой продолжительности ремиссии, приобретенная резистентность к Весаноиду может возникать, с теоретической точки зрения, по генетическим или эпигенетическим причинам.

Непрерывная ежедневная терапия Весаноидом® приводит к выраженному снижению концентраций препарата в плазме. Возможные механизмы ускоренного клиренса заключаются в индукции ферментов системы цитохрома Р450 и усилении экспрессии клеточных белков, связывающих ретиноевую кислоту. Эти биологические механизмы функционируют во взаимосвязи, модулируя внутриклеточные концентрации ретиноидов. Снижение концентраций ретиноидов в плазме коррелирует с возникновением рецидива и клинической резистентности. Это заставляет предполагать, что клинический неуспех длительной терапии может быть обусловлен невозможностью поддержать эффективные концентрации препарата in vivo, стимулирующие дифференцировку клеток. Характерные фармакологические свойства препарата позволяют также думать, что он, по сравнению с другими потенциально эффективными ретиноидами, может оказаться неэффективным для поддерживающей терапии ОПМЛ.

РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (23, 24)

Европейская группа APL 91, возглавляемая проф. Degos и д-ром Fenaux, провела многоцентровое рандомизированное исследование у больных с впервые выявленным ОПМЛ. Целью исследования было сравнение лечения Весаноидом® в сочетании с химиотерапией с применением только химиотерапии.

Больные и методы

Дизайн исследования

В это международное многоцентровое рандомизированное исследование с параллельными группами был включен, в общей сложности, 101 больной с впервые выявленным ОПМЛ, в возрасте до 65 лет.

Диагноз ОПМЛ ставили по морфологическим критериям группы FAB. Он должен был подтверждаться наличием хромосомной транслокации t(15; 17) или гена PML/PPK-а, что выявлялось методом ПЦР-ОТ.

Схема лечения (рис. 9)

Фаза индукции

Фаза консолидации

В группе Весаноида® химиотерапию (цикл I) начинали в 1-й день приема Весаноида®, если число лейкоцитов к моменту диагноза превышало 5000 в 1 мкл; или же начинали сразу же, если на 5-й, 10-й и 15-й день приема Весаноида число лейкоцитов превышало, соответственно, 6000,10000 и 15000 клеток в 1 мкл. Если у пациентов из группы химиотерапии после первого цикла признаки лейкоза стойко сохранялись, им проводили второй цикл. Если полная ремиссия развивалась только после второго цикла химиотерапии, то после третьего цикла таким больным проводили четвертый курс - ДНР по 45 мг/м2/сутки (дни 1-2) и Ара С по 1 г/м2/сутки (дни 1-4). Примечание: ДНР - даунорубицин, Ара С - цитозинарабинозид.

Рисунок 9. Схема печения в исследовании APL 91

Методом рандомизации больных распределяли либо в группу на химиотерапию, либо на лечение Весаноидом®.

В группе химиотерапии пациенты получали два последовательных цикла даунорубицина в комбинации с цитозинарабинозидом. Больным, после первого цикла достигшим полной ремиссии, проводили третий, заключительный, консолидационный курс (курс III).

Пациенты, у которых отмечалась резистентность к первому циклу химиотерапии, получали дополнительный курс консолидационной терапии (цикл IV). Пациенты, резистентные к первому и второму курсам, расценивались как не реагирующие на химиотерапию и переводились на лечение Весаноидом® по той же схеме, как в группе Весаноида®.

В группе Весаноида® больные получали препарат по 45 мг/м2/сутки до достижения полной ремиссии, но не более 90 дней. Затем им проводились такие же циклы химиотерапии, как в группе химиотерапии. Однако для профилактики синдрома ретиноевой кислоты химиотерапию (цикл I) начинали в 1-й день приема Весаноида®, если число лейкоцитов к моменту диагноза превышало 5000 в 1 мкл; или начинали сразу же, если на 5-й, 10-й и 15-й дни приема Весаноида® число лейкоцитов превышало, соответственно, 6000, 10000 и 15000 клеток в 1 мкл.

В обеих терапевтических группах в тех случаях, когда фракция выброса левого желудочка снижалась до уровня меньше нормы, даунорубицин заменяли на амсакрин.

Оценка эффекта

Основным критерием результативности исследования была продолжительность выживания без основных "событий". "Событиями" считали невозможность достижения полной ремиссии, рецидив или смерть больного.

Полная ремиссия определялась как исчезновение бластных клеток, характерных для ОПМЛ, из костного мозга, нормализация формулы периферической крови и отсутствие значимой коагулопатии. Исчезновение хромосомной транслокации t(15; 17) для констатации полной ремиссии было необязательным.

Невозможность достижения полной ремиссии определяли как резистентный лейкоз (резистентность после I и II цикла в группе химиотерапии или отсутствие полной ремиссии через 90 дней или абсолютная устойчивость через 30 дней приема Весаноида®) или ранний летальный исход (на фоне химиотерапии или лечения Весаноидом, или же в период аплазии после химиотерапии, в отсутствие признаков резистентного лейкоза).

Статистический анализ

Анализировали данные по всем включенным больным. Основные критерии (продолжительность выживания без основных "событий", безрецидивная выживаемость и общая выживаемость) анализировали с помощью кривых Каплана-Майера, теста логарифма рангов и регрессионной модели Кокса.

Результаты (таблица 4)

Индукция полной ремиссии

Частота полной ремиссии была высокой и одинаковой в обеих терапевтических группах (91% и 81%).

В группе Весаноида® полной ремиссии достигли 49 больных (91%); ранних летальных исходов было 5 (9%). Ни одного случая резистентного лейкоза не было. У 14 больных полной ремиссии удалось достичь на монотерапии Весаноидом®, у 35 - на комбинированом лечении Весаноидом и химиопрепаратами.

Таблица 4. Результаты исследования APL91 по Каплану-Майеру

Медиана продолжительности лечения Весаноидом® составила 38 дней (диапазон - 21-90 дней).

У больных на монотерапии Весаноидом® полная ремиссия была достигнута через 27-76 дней (медиана - 32 дня). У больных, получавших Весаноид® и химиотерапию, полная ремиссия была достигнута через 16-94 дня (медиана 33 дня).

У больных, у которых в момент диагноза была обнаружена транслокация t(15; 17), после достижения полной гематологической ремиссии был проведен цитогенетический анализ. У трех пациентов, достигших полной ремиссии на монотерапии Весаноидом®, кариотип нормализовался. Он нормализовался и у 16 из 17 пациентов, достигших полной ремиссии после подключения к Весаноиду® химиотерапии. У одного больного оставалась стойкая транслокация t (15; 17), однако после второго цикла химиотерапии кариотип также нормализовался.

В группе химиотерапии полная ремиссия была достигнута у 38 из 47 больных (81%), ранний летальный исход отмечен у 4 пациентов (8%), резистентный лейкоз - у 5 (10%). У 32 больных полная ремиссия была достигнута после первого цикла химиотерапии, у 6 - после второго. К моменту достижения полной гематологической ремиссии цитогенетический анализ был проведен у 15 пациентов, у которых в момент диагноза была обнаружена хромосомная транслокация t(15; 17); у всех этих больных кариотип нормализовался.

Продолжительность ремиссии

Рецидив развился у 6 из%) больных из группы Весаноида® и у 12 из%) пациентов из группы химиотерапии. Показатели Каплана-Майера, отражавшие динамику рецидивирования в группе Весаноида®, равнялись 0% через 6 месяцев и 19% через 12 месяцев, что весьма благоприятно отличалось от аналогичных показателей в группе химиотерапии - 10% через 6 месяцев и 40% через 12 месяцев (таблица 4, рис. 10).

Продолжительность выживания без основных "событий" (рис. 11). Одной из важнейших задач исследования было подтверждение, что Весаноид® в комбинации с химиотерапией обеспечивает более продолжительное выживание без основных "событий", чем классическая химиотерапия.

Данные показатели, рассчитанные по методу Каплана-Майера, равнялись в группе Весаноида® 91±4% через 6 месяцев и 79±7% через 12 месяцев, а в группе химиотерапии - соответственно, 76±6% и 50±9% (рис. 11). Разница была статистически достоверной (р=0.001 по двустороннему тесту логарифма рангов). Для корректного сравнения результатов терапии была применена модель Кокса; значение р равнялось 0.002.

Представленные данные убедительно доказывают, что применение Весаноида® в комбинации с химиотерапией увеличивает продолжительность выживания без основных "событий", по сравнению с использованием только химиотерапии.

Общая выживаемость. При проведении последнего анализа предварительных результатов по методу Каплана-Майера удалось показать достоверное различие в общей выживаемости между двумя терапевтическими группами (рис.


Рисунок 12. Показатели Каплана-Майера для общей выживаемости в двух терапевтических группах

В группе Весаноида® выживаемость через 1 год составила 91+ 4%, а в группе химиотерапии - 74+ 6%.

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) до недавнего времени считался наиболее неблагоприятным вариантом острого миелоидного (ОМЛ): ранняя летальность составляла 20-30%. Важность быстрой диагностики острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) обусловлена его ассоциацией с синдромом ДВС, часто приводящим к внутричерепным кровоизлияниям на фоне проведения цитостатической терапии.

Применение транс-ретиноевой кислоты (all-trans-retinoic acid, ATRA) - пример использования первого дифференцирующего агента, эффективного при лечении злокачественных заболеваний. В отличие от цитостатических препаратов, ATRA индуцирует пролиферацию патологического клона, его созревание и конечную дифференцировку. При этом полная ремиссия (ПР) достигается у 90-95% больных, причем дифференцирующая терапия лишена побочных эффектов, свойственных химиотерапии (прежде всего не развивается аплазия кроветворения).

Стабилизация и улучшение состояния пациентов достигается в течение нескольких дней. Биологический эффект ATRA не ограничивается de novo острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ); при использовании препарата у больных с рецидивом заболевания после проведения химиотерапии полной ремиссии (ПР) достигается в 85-90% случаев.

Несмотря на очевидные преимущества , терапия ATRA не лишена потенциальных осложнений. У 10% больных может развиться летальный исход вследствие тромботических осложнений и развития так называемого синдрома ретиноевой кислоты, в 25% случаев возникают острый респираторный дистресс-синдром или эндотоксический шок. Для синдрома ретиноевой кислоты характерны лихорадка, одышка, появление периферических отеков с увеличением массы тела, плеврального и перикардиального выпота; гипотензия, иногда развивается почечная недостаточность.

При отсутствии лечения осложнение всегда фатально. С целью профилактики и лечения используются короткие курсы глюкокортикостероидов в высоких дозах (дексаметазон по 10 мг дважды в сутки в течение 3 и более дней).

Монотерапия ATRA не является достаточной: у большинства больных на фоне продолжающегося лечения персистирует молекулярный маркер болезни PML/RAR-a, и в течение нескольких месяцев развивается рецидив заболевания. В связи с этим на фоне индукции или в раннем постиндукционном периоде применяется химиотерапия, обычно комбинация антрациклинового антибиотика и цитарабина.

В последние годы для индукции ремиссии часто используется идарубицин в комбинации с ATRA. Больные, получающие длительную поддерживающую терапию в виде химиотерапии или альтернирующей терапии ATRA в сочетании с цитостатическими препаратами, имеют более высокую длительную безрецидивную выживаемость. Это является принципиальным отличием от других форм ОМЛ, при которых проведение поддерживающей терапии после интенсивной консолидации обычно не улучшает показатели выживаемости.

Несмотря на впечатляющие результаты , достигнутые после введения в практику ATRA, у 40% больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) развивается рецидив. Достижение второй полной ремиссии (ПР) у таких пациентов, так же как и при других вариантах ОМЛ, является сложной задачей. При раннем рецидиве (в течение 6-12 месяцев) больные, как правило, резистентны к ретиноидам. При достижении второй полной ремиссии (ПР) единственным шансом на излечение может быть интенсификация в виде аллогенной или аутологичной миелотрансплантации.

Внедрение в клиническую практику ATRA настолько улучшило результаты терапии, что в последние годы острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) расценивается как наиболее прогностически благоприятный вариант острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) (при комбинации ATRA и химиотерапии 5-летняя безрецидивная выживаемость достигает 50-60%).

Промиелоцитарный лейкоз – это уникальная разновидность злокачественного заболевания крови, составляющая примерно 10-15% от всех случаев острой миелоидной лейкемии. Впервые был признан отдельной патологией в 1957 году. Преимущественно наблюдается у людей молодого возраста. При остром промиелоцитарном лейкозе происходит накопление промиелоцитов (незрелых белых клеток крови), что приводит к подавлению роста и дифференцировку других структур костного мозга.

Классификация

Большинство людей с диагнозом ОМЛ страдают от одного из 8 подтипов заболевания. Существует Франко-Американо-Британская (ФАБ) система, выделяющая несколько классов острых лейкозов.

Классификация по МКБ-10 – C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз.

Причины и факторы риска

Этиология ОПЛ давно изучена, и прежде всего она обусловлена специфическими хромосомными аномалиями, включающими в себя обмен участками с 15 и 17 (t15;17). Транслокация – результат двух хромосомных разрывов: один в 15, а другой в 17. Разрыв в 15-й хромосоме разрушает ген промиелоцитарного лейкоза, кодирующего фактор транскрипции, подавляющий клеточный рост. А разрыв в 17-й хромосоме прерывает ген альфа-ретиноевой кислоты (RARa), регулирующий миелоидную дифференцировку. При слиянии хромосомных участков формируется патологический ген ОПЛ/RARa, продуцирующий химерный белок, который останавливает созревание миелоидных клеток на стадии промиелоцитов. В итоге это приводит к уменьшению содержания зрелых клеток в крови.

Согласно данным, полученным из Национального института рака SEER, в среднем ОПЛ встречается с частотой 0,23 на 100 000 населения. Средний возраст больных составляет около 44 лет, что намного моложе сравнительно с другими подтипами ОМЛ.

Частота встречаемости ОПЛ равнозначна для мужчин и женщин. Некоторые исследования указывают, что заболевание наблюдается чаще у испанцев и реже у африканцев. Также у больных с ОПЛ чаще отмечается ожирение сравнительно с пациентами с другим подтипом ОМЛ. Как правило, заболевание встречается в возрасте от 20 до 50 лет.

При адекватном лечении ОПЛ является наиболее благоприятным, в плане прогноза, заболеванием. Пациенты с промиелоцитарным лейкозом при соответствующей терапии часто имеют нормальное или удовлетворительное качество жизни с минимальной выраженностью симптомов.

Симптомы

В большинстве случаев ОПЛ манифестирует в виде общего ухудшения самочувствия и спонтанного кровотечения. Связано это с недостатком нормальных кровяных клеток и накоплением незрелых лейкоцитов в костном мозге. На начальных этапах признаки и симптомы ОПЛ неспецифичны и могут включать усталость, незначительные инфекции или склонность к кровотечению (геморрагический диатез). Как правило, наблюдается панцитопения с низким уровнем эритроцитов (анемия), снижение количества гранулоцитов и моноцитов (типы лейкоцитов, которые борются с инфекциями) и низкий уровень тромбоцитов (клетки крови, отвечающие за свертываемость).

Распространенные признаки и симптомы ОПЛ включают в себя:

  • бледный цвет лица, одышку и тахикардию, связанную с анемией;
  • усталость;
  • небольшую лихорадку;
  • опухание конечностей;
  • частые незначительные инфекции;
  • потерю аппетита;
  • снижение веса;
  • дискомфорт в костях и суставах;
  • увеличение селезенки;
  • гепатомегалию;
  • неврологические симптомы (головная боль, путаница, визуальные изменения) – связаны с ОПЛ, нарушающим работу ЦНС.

ОПЛ по своей клинической картине напоминает диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Низкое количество тромбоцитов и дефицит факторов свертывания предрасполагает к выходу эритроцитов из сосудистой стенки. Может проявляться в виде петехиальной сыпи (маленькие кровоточащие пятна на коже), небольших гематом (синяки) и кровоточивости при небольших ранениях, например из места инъекции. У женщин детородного возраста может отмечаться чрезмерное нерегулярное менструальное кровотечение. Геморрагический диатез часто предшествует постановке диагноза лейкоза на 2-8 недель.

Особую опасность для больных представляет легочное и мозговое кровотечение, которые часто заканчиваются смертельным исходом. Однако в большинстве случаев заболевание проявляется небольшими кровоизлияниями, например носовым кровотечением и/или гематурией (кровь в моче).

Лейкоциты играют важную роль в регуляции защитных процессов в организме. Без них адекватный иммунный ответ при попадании чужеродных бактерий был бы невозможен. При подавлении роста зрелых лейкоцитов и чрезмерном накоплении незрелых предшественников начинают появляться инфекционные заболевания, которые в основном удается устранить после начала адекватной терапии.

Диагностика

При подозрении на наличие лейкоза определение типа заболевания имеет огромное значение и крайне важно для успешного выздоровления. Точный диагноз позволяет доктору оценить прогресс заболевания и назначить соответствующий терапевтический курс. Некоторые виды обследования, используемые для постановки диагноза, могут повторно назначаться во время и после лечения для оценки эффективности используемых манипуляций.

Основные диагностические направления

Наибольшую значимость в правильной постановке диагноза имеет анализ крови и костного мозга. Изменения количественного и качественного состава крови позволяют доктору точно установить диагноз. ОПЛ-клетки могут быть похожими на нормальные зрелые, но их развитие не завершено, что и указывает на наличие патологии.

Кариотипирование и флюоресцентная гибридизация in situ – методики, используемые для определения ряда изменений в хромосомах и генах. Лабораторный тест, называемый полимерно-цепной реакцией, проводится на кровяных клетках или образцах костного мозга для определения нарушений в структуре и функции генов.

ОПЛ-клетки имеют очень специфическую аномалию, называемую сбалансированной транслокацией, при которой части 15-й и 17-й хромосомы меняются местами, что приводит к появлению патологического гена, известного как ОПЛ/RARa. Этот мутированный ген является причиной ряда специфических особенностей заболевания. Точное подтверждение диагноза ОПЛ требует демонстрации транслокации 15;17 или гена ОПЛ/RARa.

При ОПЛ промиелоциты производятся в больших количествах и накапливаются в костном мозге. Они не проходят дифференцировку в дальнейшем, что приводит к значительному сокращению количества белых клеток крови. Признаки, симптомы и осложнения заболевания связаны в первую очередь с переизбытком промиелоцитов и недостатком здоровых клеток крови. Пациенты, у которых количество лейкоцитов составляет менее 10 000/μЛ, относятся к низкому риску, а те, у кого этот показатель больше – к высокому.

Врачи используют полученные в ходе исследования крови и костного мозга данные для идентификации аномальных клеток ОПЛ. Своевременная диагностика промиелоцитарного лейкоза имеет важное значение, поскольку позволяет избежать опасных для жизни осложнений, связанных с этим заболеванием.

Как только подтип лейкоза будет установлен, доктор может назначить анализы для определения свертываемости крови, а также ряд визуализирующих тестов для оценки состояния внутренних органов. Лучше всего в этом деле подойдут КТ, МРТ и/или УЗИ брюшной полости. Исследования позволяют диагностировать, а иногда даже предотвратить такие тяжелые для жизни состояния, как тромбоз глубоких вен, легочную эмболию и инфаркт. Пациентам, имеющим признаки и симптомы повреждения головного мозга, необходимо назначить визуализирующие методики исследования для определения повреждения менингеальных оболочек или кровотечения в центральной нервной системе.

Лабораторные исследования

При подозрении на острый промиелоцитарный лейкоз назначается ряд анализов:

  • общий развернутый анализ крови;
  • комплексный биохимический анализ крови, в частности оценивающий работу печени и почек;
  • определение электролитного баланса;
  • протромбиновое время;
  • активированное частичное тромбопластиновое время;
  • анализ фибриногена.

Дополнительные исследования

Во многих медицинских рекомендациях указывается необходимость проведения поясничной пункции при диагностике острого промиелоцитарного лейкоза у пациентов с высоким риском. Также пункция может назначаться в лечебных целях, например для введения химиопрепаратов. Перед манипуляцией необходимо нормализовать показатели коагулограммы для того, чтобы избежать осложнений в виде кровотечений. Спинномозговая жидкость исследуется врачом-патологом с помощью потоковой цитометрии и других методов, позволяющих определить наличие аномальных клональных клеток.

Кроме того, необходимо оценить работу сердца с помощью эхокардиографии или сцинтиграфии перед применением химиотерапии, поскольку препараты из этой группы способны негативно влиять на миокард и снижать выброс крови.

Исследование биологического материала, полученного при пункции костного мозга, должно выполняться незамедлительно. Образец требуется отправить для проточной цитометрии и цитогенетического исследования. Также необходимо провести флуоресцентную гибридизацию in situ для определения наличия транслокации.

Острый промиелоцитарный лейкоз у детей

Клинические проявления у детей и подростков имеют ряд особенностей, несколько отличающих их от таковых у взрослых. При этом больные детского возраста имеют более высокий риск, включающий в себя повышенное число лейкоцитов и другие осложнения.

Как правило, лечение ребенка с ОПЛ не отличается или проходит в похожем режиме, что и у взрослых. Клинические исследования показали также, что в детском возрасте после излечения имеется повышенный риск рецидива. Ведущей тактикой в лечении маленьких пациентов является назначение ATRA и МТО. Подобная терапевтическая схема считается наиболее благоприятной для ребенка, страдающего от острого лейкоза, поскольку она исключает применение токсичных химиопрепаратов. Дети очень чувствительны к побочным эффектам от антрациклинов, вызывающих повреждение сердца и других внутренних органов.

Для детей, получающих высокодозную химиотерапию препаратами антрациклинового ряда, периодический мониторинг сердечной деятельности имеет важное значение. Регулярное обследование почек и оценка слуха также рекомендуется. Дети, страдающие от ОПЛ, должны быть под постоянным присмотром гематолога/онколога и проходить лечение в специализированных медучреждениях.

Особенности течения у пожилых

Несмотря на то, что у пациентов старше 60 лет ОПЛ хорошо поддается лечению, у таких больных отмечаются более высокие показатели смертности при ремиссии. Согласно некоторым исследованиям, во время химиотерапии погибает до 20% больных пожилого возраста, главным образом от сепсиса на этапе консолидации или поддержания. Также у таких больных отмечается восприимчивость к лечению с помощью ATRA в низких дозировках, но эту группу препаратов все же лучше комбинировать с МТО.

Особенности течения у беременных

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза не должно быть отсрочено ни при каких обстоятельствах. Ряд исследований показал, что препараты ATRA и МТО обладают тератогенным эффектом на ранних сроках беременности. По этой причине при обнаружении заболевания в первом триместре, специалистами рекомендуется сделать медикаментозный аборт. При этом если принимать препараты ATRA, МТО или антрациклины на II или III триместре, то, как правило, беременность заканчивается хорошо. Очень важно на протяжении всего периода вынашивания ребенка следить за свертывающей функцией крови матери. Во избежание обильной кровопотери оптимальной тактикой родоразрешения считается кесарево сечение.

Лечение

Пациентам с острым лейкозом необходимо оказывать помощь в специализированных центрах или отделениях, в которых работает обученный для таких случаев медицинских персонал. Важное значение имеет наличие хорошо оборудованной лаборатории, а также проведение поддерживающей терапии, которая предусматривает переливание тромбоцитарной массы. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза подразделяется на три периода: индукция, консолидация и поддерживающая терапия.

Характеристика препаратов

Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA). Мероприятия по устранению ОПЛ отличаются от методов лечения всех других форм ОМЛ. В настоящее время большинство пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом получают полностью транс-ретиноевую кислоту. Препараты из этой группы по своей природе являются дериватом витамина А. Они активируют ретиноидные рецепторы, что заставляет промиелоциты созревать в зрелые клетки. Тем не менее основную причину заболевания это не устраняет, поэтому лечение необходимо проводить в комбинации с химиотерапией, включая препараты антрациклинового ряда. При статистических исследованиях было выявлено, что только комбинированное лечение позволяет добиться полной гематологической и молекулярной ремиссии и при этом повысить показатели выживаемости. Если проводить только монотерапию препаратами из группы ATRA, подобных результатов добиться не выйдет.

ATRA часто минимизирует побочные эффекты от химиотерапии, поскольку количество кровяных клеток от применения начинает увеличиваться, а число лейкоцитов – уменьшаться еще до начала применения противоопухолевых препаратов. В свою очередь, это предотвращает развитие анемии, инфекции и тромбоцитопении. В настоящих рекомендациях указывается, что лечение транс-ретиноевой кислотой необходимо начинать еще до генетического подтверждения диагноза.

Лечение ATRA часто сопровождается рядом побочных эффектов, таких как повышение температуры, респираторный дистресс-синдром и гипотензия. При этом применение препарата необходимо на всех трех этапах, поскольку лекарство способно вызывать полную ремиссию у большинства пациентов с промиелоцитарным лейкозом.

Антрациклины. Категория противоопухолевых лекарственных средств, взаимодействующих непосредственно с ядерным ДНК лейкемических клеток. Существует несколько препаратов из этой группы, но «Даунорубицин» и «Идарубицин» считаются наиболее эффективными при лечении ОПЛ. В комбинации с ATRA частота ремиссии может достигать до 80%.

Антиметаболиты. Противоопухолевые препараты этой категории заменяют участки ДНК и/или РНК лейкемических клеток, что предотвращает их дальнейший рост. Для пациентов с высоким риском ОПЛ антиметаболитовый цитарабин может быть добавлен к лекарственным схемам на этапе индукции или консолидации.

Мочевина триоксид (МТО). Входит в стандартную схему лечения наряду с применением ATRA и антрациклиновой химиотерапией на этапах индукции и консолидации. До недавнего времени в качестве стандарта лечения промиелоцитарного лейкоза было принято придерживаться протокола AIDA, включавшего использование ATRA и идарубицина. Однако недавние клинические исследования, проведенные в Италии и Великобритании, показали большую эффективность назначения ATRA и МТО. Возможность получить стойкий клинический эффект без использования химиотерапевтических препаратов особенно актуальна при лечении ОПЛ в детском и пожилом возрасте, когда организм наименее устойчив к токсическому воздействию лекарственных средств.

Использование МТО также имеет значение для больных, не достигших молекулярной ремиссии после этапа консолидации. Для пациентов с высоким риском ОПЛ комбинация мочевины триоксида, ATRA и антрациклина используется чаще всего.

Индукция

Американское сообщество по борьбе с раком рекомендует пациентам с ОПЛ с низким риском применение ATRA в дозе 25 мг/м 2 ежедневно до наступления ремиссии. Плюс к этому назначение мышьяка триоксида (МТО), 0,15 мг/кг. Альтернативные режимы для пациентов первой категории предусматривают:

  • ATRA + даунорубицин (50 мг/м 2 х 4 дня или 60 мг/м 2 х 3 дня) и цитарабин (200 мг/м 2 х 7 дней);
  • ATRA + идарубицин (12 мг/м 2 на 2, 4, 6-й и 8-й день);
  • ATRA + МТО (0, 3 мг/кг на 1-5-й день цикла или 0,25 мг/кг дважды в неделю на 2-8-й неделе или до наступления клинической ремиссии).

Для пациентов с высоким риском Американское сообщество по борьбе с раком рекомендует следующие режимы терапии:

  • ATRA + даунорубицин и цитарабин;
  • ATRA + адаптированная доза идарубицина + МТО;
  • ATRA + идарубицин.

Больным с непереносимостью препаратов антрациклинового ряда рекомендована комбинация ATRA и МТО.

У пациентов с острым миелоидным лейкозом более молодого возраста идарубицин показал большую эффективность сравнительно даунорубицином. Комбинация ATRA с химиотерапией является основой противолейкозного лечения, обеспечивающего высокую продолжительность жизни и большую вероятность развития полной ремиссии.

Больным с низким уровнем риска следует продолжать индукционную терапию до тех пор, пока не восстановятся нормальные показатели гемограммы. После этого требуется начать этап консолидации. У пациентов с высоким риском индукция должна продолжаться до нормализации гистологического материала костного мозга.

Консолидация

На этом этапе рекомендовано продолжать ту терапевтическую тактику, которая была эффективна в фазе индукции. Например, пациенты, получавшие ATRA + МТО должны продолжать принимать эти препараты. В некоторых случаях может быть добавлен митоксантрон. Также американское сообщество по борьбе с раком рекомендует в качестве альтернативы двухлетний курс 6-меркаптопурина, метотрексата и ATRA.

Поддерживающая терапия

Позитивное влияние этого этапа на улучшение прогноза все еще остается спорным, в особенности для пациентов с ОПЛ низкого уровня риска, которые смогли достигнуть молекулярной ремиссии в конце консолидации. Большинство исследований, доказывающих преимущество поддерживающей терапии, проводилось до одобрения ATRA, МТО и цитарабина в качестве основного лечения острого промиелоцитарного лейкоза.

Пересадка костного мозга

Поскольку хороших результатов удается добиваться и с помощью лекарственной терапии, трансплантация костного мозга (ТКМ) не является первоочередным вариантом лечения для таких пациентов, но ее необходимо предлагать больным с рецидивирующим ОПЛ. При этом пересадка сопровождается повышенным риском смерти, в особенности при аллогенной трансплантации.

Интратекальная химиотерапия

Пациентам, у которых наблюдаются признаки вовлеченности головного мозга в патологический процесс, необходимо предложить интратекальный способ введения химиопрепаратов. Как правило, в таких случаях больным дается три препарата: «Цитарабин» (50 мг), «Метотрексат» (15 мг) и «Гидрокортизон» (30 мг). Лечебный курс продолжается около 5 недель. Для профилактики 1 дозу дают в фазу индукции и 4 – во время консолидации.

Новые препараты

Во многих передовых гематологических и онкологических центрах проводятся клинические испытания противолейкемических лекарственных средств. При желании пациенты могут участвовать в них и попробовать на себе действие новых препаратов.

Клинические испытания – это тщательно контролируемые исследования, выполняемые под строгим руководством докторов и представителей фармакологических компаний. Подобное тестирование позволяет оценить положительный эффект от приема препарата, а также выявить его возможные побочные реакции. Участие пациентов в клинических испытаниях важно для разработки новых и более эффективных методов лечения ОПЛ и может предоставить пациентам дополнительные варианты лечения.

Гемтузумаб-озогамицин (ГО) – конъюгат гуманизированных моноклональных антител к CD33. Соединяет противоопухолевый антибиотик калихеамицин с анти-CD33-антителом. Препарат был одобрен к применению в Америке в 2000 году. Свое решение к допуску лекарства на рынок комиссия основывала на хороших показателях при лечении пожилых пациентов с рецидивом ОМЛ. Позже препарат был снят с производства, когда другие исследования показали, что ГО не дает долгосрочных преимуществ из-за потенциальных побочных эффектов. Сейчас его применение снова изучается в сочетании с ATRA, поскольку считается, что он может помочь пациентам со сложной клинической картиной заболевания.

Дифференциальная терапия. Эта методика подразумевает использование полностью транс-ретиноевой кислоты в сочетании с некоторыми препаратами из группы ингибиторов гистон деацетилазы, таких как вальпроевая кислота (VPA), для стимулирования роста и дифференциации незрелых лейкозных клеток.

«Тамибаротен». Этот препарат представляет собой синтетическую ретиноиду, недавно одобренную в Японии для лечения рецидивирующих или рефрактерных форм ОПЛ. Ранние исследования показывают, что это лекарство может выступать в роли мощного индуктора дифференцировки клеток ОПЛ, даже более сильного, чем ATRA, и при этом вызывать не столь выраженные побочные эффекты. «Тамибаротен» в настоящее время изучается в Соединенных Штатах в качестве монотерапии и в сочетании с другими препаратами для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным течением заболевания.

Пациентам, заинтересованным в участии в клинических испытаниях, необходимо обсудить это со своим лечащим врачом.

Народное лечение

В настоящее время промиелоцитарный лейкоз довольно хорошо поддается лекарственной терапии. Ранее считалось, что ОПЛ является наиболее неблагоприятным в плане исхода лейкозом, но благодаря новым фармакологическим разработкам этот этап удалось пройти. При этом использование методик альтернативной медицины крайне не рекомендовано из-за вероятного отрицательного прогноза. Ни в коем случае нельзя заниматься самолечением при столь опасном диагнозе, как лейкоз, вне зависимости от его разновидности или характера. Благоприятный исход для больного можно гарантировать только с использованием методов традиционной медицины, включающих в себя применение лекарственных средств, или в качестве альтернативы трансплантации стволовых клеток и/или гамма-облучения.

Реабилитация

Процесс восстановления после лечения может занять длительное время, особенно если была проведена трансплантация стволовых клеток. Нормализация показателей крови происходит не сразу, поэтому организм в этот период особенно подвержен инфекциям. Также пациентов часто беспокоит общая слабость и небольшое недомогание, которые сопровождаются повышенной сонливостью.

Со временем эти симптомы проходят. Процесс восстановления возможно ускорить с помощью физических упражнений. Посильные нагрузки позволяют вернуть былой вес, силу и выносливость, которые были до заболевания.

Рецидив

Если у больного не наступает молекулярная ремиссия в конце консолидации, то такую форму ОПЛ называют резистентной. В таких случаях МТО демонстрирует высокую антилейкемическую активность, особенно у пациентов, ранее принимавших ATRA. После 2 циклов применения мышьяка триоксида у 78% больных наблюдается ремиссия и происходит полное уничтожение лейкемического клона.

Анализ 72 случаев пациентов с ОПЛ, получавших только МТО, показал хорошую общую выживаемость в группах низкого риска. Монотерапия с помощью мочевины триоксида в лечении рецидивирующего лейкоза продемонстрировала себя с более положительной стороны, сравнительно со стандартной терапией препаратами антрациклинового ряда, назначаемыми при высоком риске. МТО хорошо переносится пациентами старшего возраста и имеет антилейкемический эффект при низких дозах. Побочные эффекты от применения препарата включают в себя:

  • увеличение интервала QT на кардиограмме;
  • гепатотоксичность;
  • тошноту и рвоту;
  • задержку жидкости;
  • зуд и сыпь;
  • синдром дифференцировки ОПЛ.

Осложнения

Наиболее важными осложнениями, возникающими при острой промиелоцитарной лейкемии, являются:

  • геморрагический диатез – 5%;
  • инфекции – 2,3%;
  • синдром дифференцировки – 1,4%.

Функцию свертываемости крови необходимо тщательно контролировать на протяжении всего периода лечения, поскольку с этой проблемой чаще всего связаны преждевременные смертельные исходы. Также ОПЛ часто сопутствуют бактериальные инфекции, поэтому при первых признаках поражения организма должны быть назначены антибактериальные препараты. Пациентам с признаками синдрома дифференциации необходимо лечиться с помощью стероидных препаратов.

Препараты из группы ATRA позволяют контролировать диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию, связанную с ОПЛ. Важно уточнить, что лечение этого осложнения может в себя включать переливание тромбоцитарной массы или криопреципитата для повышения уровня фибриногена хотя бы до 100-150 мг/дл.

Примерно у 25-50% пациентов, получающих ATRA, как правило, в первые 20 дней от начала терапии развивается синдром дифференциации. Это нарушение первоначально называлось синдромом ретиноевой кислоты, но в последствие было обнаружено, что оно может наблюдаться и у пациентов, получавших только МТО или другие цитостатические препараты. Дифференцирующий синдром характеризуется следующим:

  • повышение температуры;
  • низкое артериальное давление;
  • увеличение массы тела;
  • респираторный дистресс;
  • серозиты (плеврит, перикардит, перитонит);
  • гипоксемия;
  • острое поражение почек;
  • нарушение работы печени.

Для больных с высоким риском профилактика синдрома дифференциации должна проводиться большими дозами кортикостероидов в течение нескольких дней. При первых признаках нарушения респираторной функции должны быть немедленно назначены кортикостероиды. При этом лечение с помощью ATRA должно быть временно отменено до стабилизации состояния больного. В тяжелых случаях рекомендуется перейти на схему лечения, включающую в себя применение гидроксимочевины, цитрадукции и антрациклинов.

Повышенный уровень лейкоцитов крайне распространен при синдроме дифференциации, но их количество может быть и нормальных значений. Гемтузумаб или антрациклины могут использоваться для контроля уровня лейкоцитов при необходимости.

Помимо того, длительное применение мочевины триоксида способно провоцировать нарушение электролитного баланса, вызванного недостатком ионов натрия, магния и кальция. В дальнейшем это приводит к развитию сердечного расстройства, известного как удлинение QT интервала. Это состояние вызывает быстрое сердцебиение, которое может привести к внезапному обмороку или судорогам. Уровень электролитов должен быть оценен до начала и на протяжении всего лечебного процесса. Мониторинг позволяет гарантировать работу сердца в пределах нормальных значений. При лечении с помощью МТО необходимо регулярно проводить электрокардиографию для исключения возможных осложнений в дальнейшем.

Прогноз (продолжительность жизни)

Исход заболевания зависит от целого ряда факторов, включающих в себя общее число белых кровяных клеток, подсчитанных во время лабораторного анализа. Благодаря развитию медицинских технологий и современных методик лечения, прогноз при промиелоцитарном лейкозе считается положительнее, чем 50 лет назад. Около 90% пациентов с нововыявленным ОПЛ могут рассчитывать на ремиссию, а около 75% больных могут ожидать полного излечения от заболевания. Столь высоких результатов удалось добиться благодаря комбинации ATRA и химиотерапии. Как бы там ни было, исследования демонстрируют, что эти показатели могут иметь куда более низкое значение, если лечение не проводилось в специализированных гематологических и онкологических центрах.

Кроме того, несмотря на высокий уровень достижения ремиссии, течение ОПЛ все еще характеризуется высоким риском ранней смерти (в особенности на начальных этапах лечения), в основном из-за осложнений, вызванных коагулопатией.

Факторы риска для ранней смерти, спровоцированной кровотечением, включают в себя несвоевременную диагностику, позднее начало лечения и высокие цифры белых клеток крови.

Большинство смертей после ремиссии связано с другими причинами, такими как вторичные злокачественные опухоли, которые в одном исследовании наблюдались у 8% пациентов. В этом исследовании на долю других злокачественных новообразований приходилось 41% смертей, а на болезнь сердца – 29%.

Вероятность продолжительности жизни более чем 8 лет от момента установки диагноза «острый промиелоцитарный лейкоз» составляет около 88%.

Диета

Питание должно быть подобрано в соответствии с особенностями метаболических процессов пациентов с лейкопенией. Диета назначается для поддержания организма и обеспечения его всеми элементами, необходимыми для адекватного построения кровяных клеток.

Специфическое питание при ОПЛ предусматривает сокращение из рациона содержания животных жиров (сливочного масла, сала). При этом необходимые липиды можно получать из растительных масел (подсолнечное, оливковое). Также необходимо исключить из употребления пищу, содержащую тяжелые металлы, угнетающие дифференциацию клеток миелоидного ростка крови (алюминий, свинец, кобальт).

Значительная часть блюд должна быть представлена овощами, фруктами, зеленью, ягодами и бобовыми. Кроме того, приветствуется рыба, в особенности речная. Соотношение питательных элементов при назначении противолейкозной диеты должно быть следующим:

  • углеводы – 55%;
  • белки – 28%;
  • жиры – 17%.

Для борьбы со столь тяжелым заболеванием необходимо достаточное суточное потребление калорий. Пациенты с ОПЛ должны получать в день не менее 3000 ккал, при этом прием пищи разделяется на 5-6 приемов. Следует понимать, что диета при лейкозе неспособна вылечить заболевание, но может усилить благоприятный эффект от химиотерапии, а также снизить выраженность побочных реакций.

Двигательная активность должна быть снижена, в особенности у пациентов с выраженной тромбоцитопенией. У таких больных значительно повышается риск спонтанных кровотечений, поэтому потенциальная вероятность повреждения должна быть минимизирована.

Профилактика

До сих пор не найдены основные факторы риска, способные провоцировать развитие первичного промиелоцитарного лейкоза. Также неясно, существуют ли определенные формы воздействия окружающей среды или профессиональные факторы, предрасполагающие к повышенной восприимчивости к ОПЛ.

Вторичный лейкоз может быть связан с использованием некоторых цитотоксических препаратов (в особенности «Митоксантрона») или с применением лучевой терапии. Вторичный ОПЛ составляет примерно 10-20% от всех случаев, при этом характеристики течения заболевания и тактика лечения аналогичны тем, что применяются для устранения первичного лейкоза.

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза в Израиле

Израильские клиники известны своим качеством оказания медицинской помощи, низкой смертностью и высоким уровнем жизни. Большинство больниц занимается улучшением имеющихся терапевтических схем, а также участвует в клинических испытаниях современных фармакологических препаратов. Медицинские центры Израиля находятся на передовой научных разработок.

Согласно официальной статистике по лечению острых лейкозов, в израильских клиниках вероятность достижения полной клинической ремиссии может достигать 91%. Более чем половина из них к концу курса полностью излечивается от заболевания. Израиль известен своими передовыми гематологическими центрами, которые специализируются на лечении и диагностике различных заболеваний крови.

Перед началом лечения в израильских клиниках проводят всесторонний анализ, позволяющий определить подтип лейкоза, оценить общее состояние больного и на основании полученных данных подобрать соответствующую противолейкемическую терапию. В список стандартных диагностических процедур входят:

  • общий анализ крови;
  • биопсия костного мозга;
  • цереброспинальная пункция;
  • компьютерная томография.

В Израиле на выбор лечебной тактики влияет множество факторов, таких как подтип лейкоза, возраст больного, наличие сопутствующих патологий и индивидуальное предпочтение по поводу лечения. На этапе индукции больной получает высокие дозы противолейкемических препаратов, которые в большинстве случаев позволяют успешно добиваться ремиссии. На этапе консолидации назначаются поддерживающие дозировки препаратов, которые необходимы для фиксации результата.

На этапе химиотерапии больным с ОПЛ рекомендована госпитализация в специализированное отделение, поскольку на этот период необходим тщательный мониторинг общих показателей работы организма. Если лечение с помощью фармакологических препаратов не дает результатов, то необходимо их повторное назначение в больших дозах или по другой терапевтической схеме.

Пересадка костного мозга используется, когда лечение с применением лекарственных средств не дает эффекта. Выполняется на этапе консолидации. В израильских клиниках используют современные протоколы лечения, позволяющие устранить большинство случаев острого лейкоза.

Лучшие больницы Израиля

Медицинский центр «Асаф-ха-Рофе». Входит в число наиболее крупных клиник Израиля. Онкология и гематология являются ведущими направлениями госпиталя, что гарантирует пациентам получение высококвалифицированной помощи от опытных докторов. В клинике придерживаются высоких стандартов оказания медицинских услуг, соответствующих международным рекомендациям по лечению острых лейкозов. Основу лечения составляет применение ряда фармакологических препаратов, позволяющих добиться ремиссии в максимально короткие сроки и без выраженных осложнений. Если подобная тактика не дает положительного эффекта, то в арсенале врачей есть ряд других способов устранения заболевания, которые включают в себя применение стволовых клеток и радиотерапию. При необходимости на базе клиники осуществляется процедура переливания эритроцитарной, тромбоцитарной массы, а также криопреципитата.

Это наиболее популярный частный госпиталь Израиля. По своей структуре он представляет крупный больничный комплекс, занимающийся лечением большинства известных науке патологий. В клинике считают, что с лейкозом необходимо бороться как можно раньше. Основные терапевтические методики, используемые в «Герцлии», включают в себя химиотерапию, переливание крови, тромбоцитарную трансфузию и селективную антибактериальную терапию. Программа лечения основывается на общем состоянии здоровья больного, наличии генетических мутаций и на особенностях вида лейкоза. На базе госпиталя проводится процедура инфузии факторов роста – препаратов, стимулирующих костный мозг на продукцию эритроцитов, созревание лейкоцитов и синтез стволовых клеток.

Цены

Отзывы о лечении в Израиле

Станислав, 40 лет, г. Киев. «Обратился в израильскую клинику, потому что рассчитывал получить хорошую медицинскую помощь, которую у нас в городе ожидать не приходится. Само заболевание началось внезапно, с головокружения, одышки и рвоты. Сдал в местной больнице анализ крови, а там лейкоциты выше крыши. Попросил друга из Тель-Авива подыскать мне больницу, которая специализируется на болезнях крови. Мне сказали, что «Асаф-ха-Рофе» считается одной из лучших в этом деле. В течение 3 месяцев проходил химиотерапию, по окончании которой выяснилось, что удалось полностью уничтожить источник заболевания. Очень благодарен врачам за их профессионализм и человеческое отношение к моей проблеме».

Елена, 55 лет, г. Астана. «Все лечение проходило на базе гематологического отделения «Герцлии». В совокупности весь период химиотерапии составил около 5 месяцев. Все это время жила на квартире у сестры. Доктора сказали, что мне повезло, заболевание хорошо поддавалось препаратам и побочных эффектов почти не было. Пару раз возникали кровотечения, но их быстро устраняли, за что большое спасибо врачам. Сейчас уже вернулась домой, прохожу осмотры периодически, сдаю анализы крови. Доктор говорит, что я вошла в стойкую ремиссию и пока у меня все хорошо».

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза в Германии

Университетская клиника Гейдельберга. Это высокоспециализированное медицинское учреждение, одним из направлений которого являются онкогематологические заболевания. Ежегодно здесь проходят лечение сотни тысяч пациентов, из которых примерно 5% являются иностранцами, приехавшими сюда за первоклассной медицинской помощью. Госпиталь работает при старейшем университете Германии, открытом еще в XIV веке. Врачебный опыт, накопленный на протяжении столетий, передавался от доктора к доктору, благодаря чему удалось сохранить университетские традиции и скомбинировать их с современными научными открытиями. Клиника прекрасно оборудована для проведения манипуляций различной сложности. При развитии тяжелых осложнений на базе медучреждения есть оборудованное по последнему слову техники отделение интенсивной терапии.

Луизенгоспиталь. Считается одним из наиболее передовых медучреждений Европы. Доктора, работающие на его базе, предоставляют различные медицинские услуги как в плане консервативной, так и в плане радикальной врачебной помощи. В год проводится примерно тысяча операций, в том числе по авторским запатентованным технологиям, не имеющим аналогов в мире. Радиологическое отделение оснащено современным оборудованием, с помощью которого удается выполнять наиболее эффективное лечение онкопатологии с минимальным вредом для здоровых тканей. Основное лечение лейкемии включает в себя применение препаратов ATRA, МОТ, антрациклинов и их различные комбинации. При их неэффективности используется пересадка костного мозга, переливание форменных элементов крови и гамма-облучение. Как правило, ремиссии удается добиться не менее чем в 85% случаев острого промиелоцитарного лейкоза.

Что такое Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз - ОПЛ (МЗ по FAB-классификации) - довольно редкий вариант острого лейкоза, на его долю приходится не более 10% среди всех острых нелимфобластных лейкозов. Яркая клиническая картина и морфологические особенности заболевания позволили Hillestad еще в 1957 г., задолго до создания FAB-классификации, выделить его в качестве отдельной формы острого лейкоза.

Что провоцирует Острый промиелоцитарный лейкоз

Причиной острого промиелоцитарного лейкоза , является хромосомная транслокация t (15;17) ведущая к соединению гена рецептора ретиноевой кислоты (RAR-aльфа) c геном опухолевого супрессора PML , продукт которого образует в ядре специфические матрикс-ассоциированные ядерные тельца PML. Цитогенетический анализ выявляет в клетках больных APL транслокации, захватывающие хромосомы 15 и 17. Это специфические транслокации q(15;17) (q22;q11.2) не были вывлены ни в одном другом типе лейкемии миелоцитов или другом злокачественном заболевании. Транслокация (15;17) прерывает RARальфа ген и часть его сливается с локусом PML хромосомы 15, образуя химерный слитый белок PML-RARa. Ген PML кодирует белок, содержащий "цинковые пальцы", и может являться важным транс- действующим транскрипционным фактором в процессе дифференцировки гранулоцитов.

Предполагается, что химерный белок PML/RAR-a инактивирует по доминантно-негативному механизму апоптогенную функцию нормального белка PML, образуя с ним гетеродимеры. Механизмы индукции апоптоза при гиперэкспрессии PML пока не совсем ясны. Экспрессия химерного белка PML/RAR-a, вызывающая инактивацию нормальной функции белка PML, как и перестройка BCR/ABL, ведет одновременно и к изменениям регуляции клеточного цикла, и к частичному блокированию индукции апоптоза (следует заметить, что в отличие от BCR/ABL перестройка PML/RAR-a вызывает также и блок дифференцировки). В результате многонаправленного характера действия гибридных молекул появляются клетки с повышенным пролиферативным потенциалом и одновременно с устойчивостью к негативным регуляторным сигналам и/или неблагоприятным условиям окружающей среды. Предполагается, что такие изменения могут быть уже достаточными для развития по крайней мере некоторых форм гемобластозов. И, действительно, перестройки BCR/ABL или PML/RAR-a часто являются единственными генетическими изменениями, обнаруживаемыми соответственно при хроническом миелоидном и остром промиелоцитарном лейкозах.

Было идентифицировано множество лейкемия-специфических генов, но в результате слияния генов рецептора ретиноидной кислоты (RAR альфа) и гена лейкемии промиелоцитов (PML) возник новый интересный пример таких генов, приводящих к возникновению острой лейкемии миелоцитов (APL).

Три разных химерных гена PML-RARa, длинный (L), средний (M) и короткий (S) являются результатом различного типа сплайсинга экзонов гена PML при сплайсинге транслоцированного гена RARa. Транс-ретиноидная кислота (ATRA) приводит к выздоровлению больных APL, позволяя предполагать, что в процессе транслокации образуется гормон-связывающий белок. Химерный белок PML-RARa, по- видимому, блокирует дифференцировку миелоидных клеток, а обработка ATRA снимает этот эффект.

Гены, вовлеченные в патологический процесс при APM, по-видимому, приводят к структурным изменениям нормального гена (протоонкогена), и его белковый продукт, действуя на клетку-хозяина, вызывает злокачественное перерождение. Этот белок в норме вовлечен в процессы пролиферации и дифференцировки.

Молекулярные и клинические исследования APL больных выявляют, что клетки больных могут начать дифференцировку под воздействием ATRA. Обнаружение транслокации 15;17 дает хороший прогноз. При терапии ATRA перестройка гена RARa существует 2-3 недели, а затем исчезает; после выздоровления восстанавливается нормальная структура гена RARа. Использование ATRA для восстановления созревания клеток и их дифференцировку в гранулоциты приводит к выздоровлению 85-90% пациентов. Это является первым примером лечения рака человека.

В некоторых случаях больных APL, ген RARa может быть вовлечен в другие транслокации и перестройки. Были выявлены два пациента, один с перестройкой 11;17, а другой с транслокацией 15;17, но без перестройки гена PML. На обоих пациентов терапия ATRA не подействовала. Наблюдения о необходимости сайтов перед геном PML для взаимодействия с ATRA повышает необходимость молекулярной диагностики APL перед назначением или продолжением ATRA терапии. Химерный белок PML-RARa клинически удобен для диагностики и наблюдения при лечении APL.

Патогенез (что происходит?) во время Острого промиелоцитарного лейкоза

Симптомы Острого промиелоцитарного лейкоза

Острый промиелоцитарный лейкоз отмечает очень быстрое течение. Ему присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия (понижение свертываемости крови), обусловленные ДВС-синдромом (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Лимфатические узлы, печень и селезенка чаще всего не увеличены. В анализе крови: анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге, а обычно и в периферической крови выявляется большой процент нетипичных бластов. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить из-за обилия зернистости в цитоплазме. Непосредственной причиной смерти больного чаще всего бывает кровоизлияние в мозг.

Острый промиелоцитарный лейкоз характеризуется чрезвычайной злокачественностью процесса, быстрым нарастанием тяжелой интоксикации, выраженным геморрагическим синдромом, приводящим к кровоизлиянию в мозг и к гибели больного.

Острый миелобластный лейкоз характеризуется прогрессирующим течением, выраженной интоксикацией и лихорадкой, тяжелой анемией, умеренной интенсивностью геморрагических проявлений (склонностью к кровоточивости), частных язвенно-некротических поражений слизистых и кожи.

Диагностика Острого промиелоцитарного лейкоза

Лечение Острого промиелоцитарного лейкоза

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза может осложниться двумя угрожающими жизни состояниями - ДВС-синдромом и ретиноидным синдромом.

ДВС-синдром обусловлен гибелью под действием цитостатиков лейкозных клеток и массивным поступлением из них в кровь прокоагулянтов. Во многих случаях эффективно лечение гепарином. Дефицит факторов свертывания возмещают криопреципитатом и свежезамороженной плазмой.

Третиноин в отличие от цитостатиков способствует дифференцировке лейкозных клеток. Лечение им острого промиелоцитарного лейкоза позволяет избежать кровотечений, но вызывает лейкоцитоз.

Проявления ретиноидного синдрома включают лихорадку, одышку, плевральный выпот и перикардиальный выпот, артериальную гипотонию. И сам лейкоцитоз, и его последствия можно предупредить назначением цитостатиков.

Летальность ДВС-синдрома и ретиноидного синдрома при изолированном назначении цитостатиков и третиноина достигает 15-20%. Одновременное назначение цитостатиков и третиноина снижает летальность, предотвращая развитие обоих синдромов.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Острый промиелоцитарный лейкоз

Гематолог

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

14.11.2019

Специалисты сходятся во мнении, что необходимо привлечение внимания общественности к проблемам сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из них являются редкими, прогрессирующими и трудно диагностируемыми. К таким относится, например, транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия

14.10.2019

12, 13 и 14 октября, в России проходит масштабная социальная акция по бесплатной проверке свертываемости крови - «День МНО». Акция приурочена к Всемирному дню борьбы с тромбозами.

07.05.2019

Заболеваемость менингококковой инфекцией в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла на 10 % (1). Один из распространенных способов профилактики инфекционных заболеваний - вакцинация. Современные конъюгированные вакцины направлены на предупреждение возникновения менингококковой инфекции и менингококкового менингита у детей (даже самого раннего возраста), подростков и взрослых.

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) - термин, который объединяет ряд острых миелолейкозов, характеризующихся развитием сбоев в механизме созревания миелобластов.

На ранних этапах развития болезнь проявляется бессимптомно и диагностируется слишком поздно.

Чтобы выявить лейкоз своевременно, необходимо знать, что это такое, какие симптомы говорят о начале развития заболевания и какие факторы влияют на его возникновение.

Код МКБ-10

Код заболевания - C92.0 (Острый миелобластный лейкоз, относится к группе миелоидных лейкозов)

Что это такое?

ОМЛ - злокачественная трансформация, охватывающая миелоидный росток кровяных клеток.

Пораженные кровяные тельца постепенно заменяют здоровые, и кровь перестает полноценно выполнять свою работу.

Это заболевание, как и другие типы лейкозов, именуют раком крови в повседневном общении.

Слова, из которых состоит это определение, дают возможность понять его лучше.

При лейкозе измененный костный мозг начинает активно вырабатывать лейкоциты - кровяные элементы, которые ответственны за поддержание иммунной системы - с патологической, злокачественной структурой.

Они замещают собой здоровые лейкоциты , проникают в разные части организма и формируют там очаги поражения, схожие со злокачественными новообразованиями.


 Отличия здоровой крови от больной лейкозом

Миелобластный. При ОМЛ начинается избыточное продуцирование пораженных миелобластов - элементов, которые должны превратиться в одну из разновидностей лейкоцитов.

Они вытесняют здоровые элементы-предшественники , что приводит к дефициту других кровяных клеток: тромбоцитов, эритроцитов и нормальных лейкоцитов.

Острый. Это определение говорит о том, что продуцируются именно незрелые элементы. Если пораженные клетки находятся в зрелом состоянии, лейкоз называется хроническим.

Острый миелобластоз отличается стремительным прогрессированием: миелобласты в крови разносятся по организму и вызывают тканевую инфильтрацию.

Симптомы

Обычно ОМЛ развивается у взрослых и пожилых людей. Ранние стадии миелобластной лейкемии характеризуются отсутствием ярко выраженной симптоматики, но, когда заболевание охватило организм, возникают серьезные нарушения многих функций.

Гиперпластический синдром

Развивается из-за тканевой инфильтрации под действием лейкоза. Разрастаются периферические лимфоузлы , увеличивается селезенка, нёбные миндалины, печень.

Поражаются лимфоузлы области средостения: если они разрастаются значительно, то передавливают верхнюю полую вену.

Кровоток в ней нарушается , что сопровождается возникновением отечности в зоне шеи, учащенного дыхания, синюшности кожных покровов, набуханием сосудов на шее.

Также поражаются десна : появляется стоматит Венсана, который характеризуется развитием тяжелых симптомов: десны отекают, кровоточат и сильно болят, есть и ухаживать за полостью рта затруднительно.

Геморрагический синдром

Более половины больных имеют те или иные его проявления, развивается из-за острой нехватки тромбоцитов, при которой стенки сосудов истончаются, нарушается свертывание крови: наблюдаются множественные кровотечения - носовые, внутренние, подкожные, которые долгое время не удается остановить.

Увеличивается риск геморрагического инсульта - кровоизлияния в мозг, при котором летальность составляет 70-80%.

На ранних стадиях острого миелобластного лейкоза нарушение свертываемости проявляется в виде частых носовых кровотечений, кровоточивости десен, синяков на разных частях тела, которые появляются от незначительных воздействий.

Анемия

Характеризуется появлением:

  • Выраженной слабости;
  • Быстрой утомляемости;
  • Ухудшением трудоспособности;
  • Раздражительности;
  • Апатии;
  • Частых болей в голове;
  • Головокружений;
  • Обмороков;
  • Стремления есть мел;
  • Сонливости;
  • Болей в области сердца;
  • Бледности кожи.

Затруднена даже незначительная физическая активность (наблюдается сильная слабость, учащенное дыхание). Волосы при анемии часто выпадают, ногти ломкие.

Интоксикация

Температура тела повышена, вес падает, аппетит пропадает, наблюдается слабость и избыточное потоотделение.

Начальные проявления интоксикации наблюдаются на начальных этапах развития заболевания.

Нейролейкоз

Если инфильтрация затронула мозговые ткани, это ухудшает прогноз.

Наблюдается следующая симптоматика:

  • Многократная рвота;
  • Острая боль в голове;
  • Эпиприступы;
  • Обмороки;
  • Внутричерепная гипертензия;
  • Сбои в восприятии реальности;
  • Нарушения слуха, речи и зрения.

Лейкостазы

Развиваются на поздних стадиях заболевания, когда количество пораженных миелобластов в крови становится выше 100000 1/мкл.

Кровь густеет , ток крови становится медленным, нарушается кровообращение во многих органах.

Мозговой лейкостаз характеризуется возникновением внутримозговых кровотечений . Нарушается зрение, возникает сопорозное состояние, кома, возможен летальный исход.

При легочном лейкостазе наблюдается учащенное дыхание (возможно возникновение тахипноэ), озноб, повышение температуры. Количество кислорода в крови сокращается.

При остром миелобластном лейкозе иммунная система крайне уязвима и не способна защищать организм, поэтому высока восприимчивость к инфекциям, которые протекают тяжело и с массой опасных осложнений.

Причины

Точные причины развития ОМЛ неизвестны, но существует ряд факторов, которые увеличивают вероятность развития заболевания:

  • Радиационное облучение. В группе риска люди, которые взаимодействуют с радиоактивными материалами и приборами, ликвидаторы последствий ЧАЭС, пациенты, проходящие лучевую терапию при другом онкологическом заболевании.
  • Генетические заболевания. При анемии Факони, синдромах Блума и Дауна риск развития лейкоза увеличивается.
  • Воздействие химических веществ. Химиотерапия при лечении злокачественных заболеваний негативно воздействует на костный мозг. Также вероятность повышается при хроническом отравлении ядовитыми веществами (ртуть, свинец, бензол и прочие).
  • Наследственность. Люди, близкие родственники которых страдали лейкозами, также могут заболеть.
  • Миелодиспластический и миелопролиферативный синдромы. Если лечение одного из этих синдромов будет отсутствовать, заболевание может трансформироваться в лейкоз.

У детей крайне редко фиксируется этот тип лейкоза, в группе риска - люди старше 50-60 лет.

Формы ОМЛ

Миелобластная лейкемия имеет ряд разновидностей, от которых зависит прогноз и тактика лечения.

Название и классификация по FAB Описание
ОМЛ с незначительной дифференциацией (М0). Низкая восприимчивость к химиотерапевтическому лечению, легко приобретает резистентность к ней. Прогноз неблагоприятный.
ОМЛ без созревания (М1). Отличается стремительным прогрессированием, бластные клетки содержатся в большом количестве и составляют порядка 90%.
ОМЛ с созреванием (М2). Уровень моноцитов при этой разновидности - менее 20%. Не меньше 10% миелобластных элементов развиваются до стадии промиелоцитов.
Промиелоцитарный лейкоз (М3). В костном мозгу интенсивно накапливаются промиелоциты. Относится к наиболее благоприятным по течению и прогнозу лейкозам - в течение 10-12 лет живут не менее 70%. Симптоматика схожа с остальными разновидностями ОМЛ. Лечится с применением оксида мышьяка и третиноина. Средний возраст заболевших - 30-45 лет.
Миеломоноцитарный лейкоз (М4). Диагностируется у детей чаще, чем другие разновидности заболевания (но в целом ОМЛ в процентном соотношении, по сравнению с другими типами лейкозов, выявляется у детей редко). Лечится с применением интенсивной химиотерапии и пересадки стволовых клеток (ТГК). Прогноз неблагоприятный - показатели выживаемости в течение пяти лет - 30-50%.
Монобластный лейкоз (М5). При этой разновидности в костном мозгу содержится не менее 20-25% бластных элементов. Лечится химиотерапией и ТГК.
Эритроидный лейкоз (М6). Редко встречающаяся разновидность. Лечится с применением химиотерапии и пересадки стволовых клеток. Прогноз неблагоприятный.
Мегакариобластный лейкоз (М7). Этой разновидности ОМЛ подвержены люди с синдромом Дауна. Характеризуется быстрым течением и низкой восприимчивостью к химиотерапии. Детские формы болезни чаще текут благоприятно.
Базофильный лейкоз (М8). Чаще встречается в детском и юношеском возрасте, прогноз жизни М8 неблагоприятный. Помимо злокачественных элементов, в крови выявляются аномальные элементы, которые затруднительно выявить без специального оборудования.

Также, помимо упомянутых разновидностей, существуют и другие редкие виды, не внесенные в общую классификацию.

Диагностика

Острая лейкемия выявляется с применением ряда диагностических мероприятий.

Диагностика включает в себя:

  • Развернутый анализ крови. С его помощью выявляется содержание в крови бластных элементов и уровень остальных кровяных телец. При лейкемии обнаруживается избыточное количество бластов и сниженное содержание тромбоцитов, зрелых лейкоцитов, эритроцитов.
  • Взятие биоматериала из костного мозга. Применяется для подтверждения диагноза и проводится после проведенных обследований крови. Этот метод применяется не только в процессе диагностики, но и на протяжении лечения.
  • Биохимический анализ. Дает информацию о состоянии органов и тканей, содержании различных ферментов. Этот анализ назначается для получения развернутой картины поражения.
  • Другие виды диагностики : цитохимическое исследование, генетическое, УЗИ селезенки, брюшной полости и печени, рентген зоны груди, диагностические мероприятия для выявления степени поражения головного мозга.

Могут быть назначены и другие методы диагностики, в зависимости от состояния пациента.

Лечение

Лечение ОМЛ включает применение следующих методов:


Также может быть применена иммунотерапия - направление, использующее иммунологические препараты.

Применяются:

  • Медикаменты на основе моноклональных антител;
  • Адаптивная клеточная терапия;
  • Ингибиторы контрольных точек.

При таком диагнозе, как острый миелолейкоз, продолжительность лечения составляет 6-8 месяцев, но может быть увеличена.

Прогноз жизни

Прогноз зависит от следующих факторов:

  • Типа ОМЛ;
  • Чувствительности к химиотерапии;
  • Возраста, пола и состояния здоровья пациента;
  • Уровня лейкоцитов;
  • Степени вовлеченности головного мозга в патологический процесс;
  • Продолжительности ремиссии;
  • Показателей генетического анализа.

Если заболевание чувствительно к химиотерапии, концентрация лейкоцитов умеренная, а нейролейкоз не развился, прогноз положительный.

При благоприятном прогнозе и отсутствии осложнений выживание в течение 5 лет составляет более 70%, частота рецидивов менее 35%. Если состояние пациента осложнено, то выживаемость равняется 15%, при этом рецидивировать состояние может в 78% случаев.

Чтобы своевременно выявить ОМЛ, необходимо регулярно проходить плановые медицинские обследования и прислушиваться к организму: частые кровотечения, быстрая утомляемость, возникновение синяков от небольшого воздействия, длительное беспричинное повышение температуры могут говорить о развитии лейкоза.

Видео: Острый миелолейкоз