Это новый класс антибиотиков, полученный из культур Ps.acidophiliaиChromobacteriumviolaceum. В отличие от всех прочих-лактамов эти антибиотики имеют простое, несопряженное-лактамное кольцо. Механизм их действия точно такой же как и у всех других-лактамов. Действуют бактерицидно. Это препараты узкого спектра, активные главным образом в отношении грам-отрицательной флоры.
Азтреонам. Препарат хорошо проникает во все ткани и органы, в малом количестве поступает в ЦНС, дыхательные пути и молочные железы. Элиминируется почками, поэтому у лиц с ХПН необходимо корректировать дозу.
Спектр действия. Влияет преимущественно на грам-отрицательные бактерии: кишечную группу бактерий, гемофильные палочки, нейссерии, моракселлы, синегнойную палочку и протея, энтеробактера. По силе действия напоминает аминогликозиды.
Показания. Как альтернатива аминогликозидам из-за меньшей токсичности при следующих формах патологии: 1) сепсис, перитонит, вызванные грам-отрицательной флорой; 2) инфекции мочевыводящих путей и мягких тканей.
Дозирование: 1,0-2,0 г 3 раза в сутки внутримышечно и внутривенно. При синегнойной инфекции возможно введение до 12,0 г/сут.
Нежелательные эффекты: 1) диспепсические явления – тошнота, диарея; 2) флебиты в месте введения; 3) крайне редко аллергические явления (но препарат может применяться у лиц с сенсибилизацией к другим -лактамам); 4) гематотоксическое действие (гипопротромбинемия); 5) повышение активности трансаминаз печени; 6) единичные случаи псевдомембранозного колита.
ФВ: флаконы 0,5 и 1,0
Перспективы развития лактамных антибиотиков.
Улучшение и совершенствование лактамных антибиотиков проводится по нескольким направлениям. Синтезированы катехин-имитирующие монобактамы (пиразмонам, на рисунке слева), которые способны быстро и эффективно проникать внутрь бактериальных клеток, благодаря структурному сходству с жизненноважными для бактерий катехтновыми соединениями. В конце 80-х годов началось активное изучение «нетрадиционных» лактамных антибиотиков: 1) -лактамных антибиотиков (Ly193-239, лактивицина, на рисунке в центре); 2)-лактамов-ингибиторов элластазы человека (цефалоспориновые эфиры, на рисунке справа); 3)-лактамы фунгицидного действия (клавамы, на рисунке внизу).
Полипептидные антибиотики Гликопептиды
Ванкомицин. Это основной представитель данной группы антибиотиков, выделен из культурыStreptomycesorientalis.
Механизм действия:
влияет на 5 этап синтеза пептидогликана муреина в клеточной стенке (см. -лактамные антибиотики). Ванкомицин прочно связывается с остаткомD-Ala-D-Alaпентапептидной цепи строящегося мономера муреина. При этом нарушается процесс присоединения этого мономера к полимерной цепи пептидогликана (т.н. трансгликозидазная реакция). Это приводит к нарушению и последующей – 6 стадии синтеза муреина. В итоге синтез клеточной стенки прекращается и происходит лизис бактерий;
показано, что ванкомицин нарушает также проницаемость мембраны бактерий, процессы синтеза нуклеиновых кислот. Однако механизмы этого действия препарата еще не выяснены.
Препарат не всасывается из ЖКТ, применяется только в виде медленных внутривенных капельных инфузий (в течение 1 часа). Хорошо проникает во все ткани и органы (в том числе и через плаценту, вызывая пороки развития у плода), за исключением ЦНС. Главный путь экскреции – почки.
Спектр действия узкий.
активен в отношении грам-положительных кокков (стрепто- и стафилококков, энтерококков, пневмококков);
активен в отношении Cl.difficile, возбудителя псевдомембранозного колита; листерий, коринебактерий;
влияет на актиномицеты;
единственный (!) из всех антибиотиков активен в отношении метициллин-резистентных стафилококков (МРС).
Показания: 1) сепсис и БСЭ, обусловленный метициллин-резистентным стафилококком, а также другие заболевания, обусловленные этими возбудителями; 2) нозокомиальные инфекции у лиц с центральными венозными катетерами, эндопротезами, сосудистыми шунтами; 3) псевдомембранозный колит (в этом случае применяют оральное введение препарата).
Дозирование. Ванкомицин – относительно высокотоксичный антибиотик, его назначение требует строгого контроля. Обычно вводят по 0,5-1,0 каждые 8 часов в/в, очень медленно. При лечении псевдомембранозного колита назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в день орально.
Нежелательные эффекты: 1)синдром «красного человека» – при быстром внутривенном введении ванкомицин вызывает выделение гистамина из тучных клеток, это сопровождается приливом крови к лицу, шее, зудом, гипотензией. Для профилактики этого эффекта, ванкомицин вводят крайне медленно, иногда предварительно назначают Н 1 -гистаминоблокаторы; 2) нефротоксическое действие (интерстициальный нефрит); 3) ототоксичность (вызывает глухоту на высокочастотные тоны); 4) гематотоксичность – тромбоцитопения и агранулоцитоз; 5) флебиты в местах введения; 6) крайне редко вызывает аллергические реакции.
Противопоказания: Iтриместр беременности (поскольку отсутствуют достоверные данные о влиянии на эмбрион), грудное вскармливание (поступление ванкомицина с грудным молоком может вызвать тяжелые изменения микрофлоры кишечника у новорожденного).
ФВ: порошок во флаконах 0,5; 1,0; 5,0 и 10,0 для приготовления раствора; оральные порошки 0,125 и 0,25
Азтреонам -- бактерицидный моноциклический -лактамный антибиотик с высокой устойчивостью к действию -лактамаз грамотрицательных бактерий (разрушается -лактамазами стафилококков). Может использоваться после антибиотиков аминогликозидов, имеющих подобный спектр действия. Наиболее активен в отношении бактерий семейства Епterobactericeae, умеренно активен в отношении Р. аеruginosа, слабо активен в отношении Асinetobacter sрр., В. сеpacia. Не действует на грамположительные микроорганизмы, анаэробы, S. maltophilia.
В отличие от многих цефалоспоринов и имипенема не стимулирует выработку -лактамаз микроорганизмами. При приеме внутрь не всасывается.
Фармакокинетика монобактамов
Азтреонам применяется только парентерально. После в/в введения в дозе 0,5; 1 и 2 г максимальные концнтрации в крови составляют 58; 125 и 242 мг/л. Связь с белками плазмы 60 %.
Хорошо проникает в различные биологические жидкости, органы и ткани. Не метаболизируется, выводится преимущественно почками (55-74%), Т 1/2 составляет 1,5 - 2 ч, практически не изменяется при циррозе печени; при почечной недостаточности Т 1/2 увеличивается до 6 - 8 ч, что определяет необходимость коррекции дозы азтреонама.
Единственный представитель группы монобактамов (моноциклические β-лактамы сульфаминовой кислоты) АЗТРЕОНАМ продуцируется Chromobacterium violaceum . Он нарушает синтез клеточной стенки, что сопровождается появлением филаментозных удлиненных бактерий и бактерицидным эффектом.
Спектр противомикробного действия азтреонама близок к спектру аминогликозидов. Азтреонам вызывает эрадикацию гонококков, кишечных бактерий (кишечная палочка, энтеробактер, клебсиеллы, протей, серрации, цитробактер), гемофильной и синегнойной палочек, к нему резистентны грамположительные микроорганизмы и анаэробы. Азтреонам инактивируется β-лактамазами грамположительных бактерий расширенного спектра, но устойчив к β-лактамазам грамотрицательной микрофлоры.
Препарат равномерно распределяется в организме, проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко. 60 – 75% дозы выводится неизмененном виде почками, незначительная часть превращается в печени в неактивный метаболит.
Азтреонам используют как препарат резерва для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Инъекции этого антибиотика показаны:
При обострении хронического бронхита, внебольничной и госпитальной пневмонии;
Интраабдоминальной и гинекологической инфекциях;
Инфекциях мочевыводящих путей;
Инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов;
Сепсисе.
Побочные эффекты азтреонама – боль в животе, тошнота, рвота, диарея, флебит, боль и отечность в месте внутримышечной инъекции. Азтреонам реже других β-лактамов вызывает аллергические реакции (возможны перекрестная аллергия с цефтазидимом).
Азтреонам противопоказан при гиперчувствительности, беременности и новорожденным детям. На время терапии прекращают грудное вскармливание. У пациентов с почечной недостаточностью и циррозом печени дозу антибиотика снижают.
Макролиды
Макролидные антибиотики имеют значение как малотоксичные средства для приема внутрь при инфекциях, вызыванных грамположительными бактериями и внутриклеточными микроорганизмами. Макролиды оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, хорошо проникают в ткани, эффективны в малых дозах.
Первый препарат группы антибиотиков-макроликдов – эритромицин был выделен в 1952 г. McGuire из культуральной жидкости грибка Streptomyces erythreus , обитающего в почве Филлипинского архипелага. Вслед за эритромицином появился олеандомицин (в настоящее время не используется), спустя 2 года был открыт спирамицин. В современной клинической практике нашли применение около 20 антибиотиков-макролидов. В основе их химической структуре лежит 14, 15, 16-членное макроциклическое лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько дезоксисахаров.
Важной особенностью антибиотиков-макролидов является способность действовать на бактерии, устойчивые к пенициллину. Поэтому их относят к группе антибиотиков резерва.
Различают три поколения макролидов:
I поколение: эритромицин, олеандомицин.
II поколение: спирамицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, диритромицин.
III поколение: азитромицин (сумамед).
В основу их деления положен спектр действия, фармакокинетические характеристики и нежелательные эффекты.
Механизм действия. Эти антибиотики ингибируют синтез белка микробной клетки (угнетают фермент пептидтрансферазу). Препараты этой группы малотоксичны, довольно стойкие и удобные для лечебного применения, так как назначаются не только внутрь, но и парентерально.
Из монобактамов , или так называемых моноциклических β-лактамов, в клинической практике находит применение один из антибиотиков - это азтреонам. У данного лекарственного средства имеется антибактериальная активность узкого спектра, и этот препарат применим во время лечения различных инфекций, которые были вызваны в результате воздействия аэробной грамотрицательной флоры.
Механизм действия
Азтреонаму свойственен бактерицидный эффект, который находится в связке с нарушением образования у бактерий клеточной стенки.
Спектр активности
Своеобразное воздействие антимикробного спектра данного препарата (монобактамов ) вызвано тем, что он является устойчивым ко многим видам β-лактамаз, которые продуцируются аэробной грамотрицательной флорой, и одновременно приходит к разрушению из-за воздействия бактероидов, β-лактамаз стафилококков и БЛРС.
В клиническом значении монобактама (азтреонама) имеется активность в отношении ко многим микроорганизмам, относящихся к такому семейству как Enterobacteriaceae (E.coli, клебсиелла, энтеробактер, провиденция, протей, цитробактер, морганелла, серрация) и P.aeruginosa, также аналогично и в отношении к нозокомиальным штаммам, которые являются устойчивыми к влиянию аминогликозидов, цефалоспоринов и уреидопенициллинов.
Воздействие азтреонама не проявляется на ацинетобактеры, S.maltophilia, B.cepacia, грамположительные кокки, а также анаэробы.
Фармакокинетика
Азтреонам допустим к применению исключительно парентерально. Во время лечения данным препаратом, его присутствие оказывается во многих тканях и средах организма пациентов. Проникает сквозь ГЭБ, при заболеваниях связанных с воспалением оболочки мозга, через плаценту, а также отмечено его попадание в грудное молоко. В сравнительно небольших количествах азтреонам метаболизируется в печени, экскретируется в основном почками, на 60-75% выводится в неизмененном виде. Время до полувыведения препарата при нормально функционирующих печени и почках составляет 1,5-2 ч, при заболевании циррозом печени эта продолжительность возрастает ориентировочно до 2,5-3,5 ч, у больных, страдающих почечной недостаточностью - до 6 - 8 ч. Во время проведения гемодиализа содержание азтреонама в крови пациентов снижается на 25-60%.
Нежелательные реакции
Печень : гепатит, желтуха.
ЖКТ : боли или дискомфорт в области живота, диарея, рвота, тошнота.
ЦНС : головные боли, головокружение, туманность сознания, бессонница.
Местные реакции : флебит при внутривенном введении препарата, появляются боли и отечности в месте, где была сделана инъекция при назначенном внутримышечном введении.
Аллергические реакции (их проявление значительно в более редких случаях, чем во время применения иных β-лактамов): анафилактический шок, крапивница, сыпь.
Показания
Азтреонам
относится к препаратам резерва, которые рекомендуется применять при лечении инфекций различных видов локализации, которые были вызваны при воздействии аэробными грамотрицательными микроорганизмами:
- сепсис;
- инфекции НДП (нозокомиальная и внебольничная пневмония);
- интраабдоминальные виды инфекции;
- инфекции присущие органам малого таза;
- инфекции МВП;
- инфекции, находящиеся на коже, в мягких тканях, в суставах и костях.
Учитывая, что у азтреонама узкий антимикробный спектр действия, во время проведения эмпирической терапии у больных с тяжелыми видами инфекций, его применение необходимо сочетать АМП, которые являются более активными в отношении к грамположительным коккам (оксациллин, линкозамиды, цефалоспорины, ванкомицин) и анаэробам (метронидазол).
Противопоказания
Аллергические реакции, возникающие на данный препарат, в анамнезе.
Предупреждения
Беременность. Азтреонам проникает сквозь плаценту и оказывается в системном кровотоке плода. Во время беременности безопасность назначения и применения данного препарата установлена не была, а соответственно его применение в данный период будет нежелательным.
Кормление грудью. Азтреонам попадает в грудное молоко и находится там, концентрация достигает менее 1% уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ.
Педиатрия . Нежелательные реакции всех видов на азтреонам у детей, являются полностью аналогичными с таковыми как и у взрослых.
Гериатрия . У пациентов, находящихся в пожилом возрасте, в связи с тем, что снижается функция почек, возможно потребуется уменьшение дозировки азтреонама.
Аллергия . Строго требуется соблюдать предельную осторожность пациентам с аллергией, относящиеся к немедленному типу (крапивница, анафилактический шок) на иные β-лактамы. Перекрестная аллергия, могущая возникнуть, на пенициллины - нехарактерна, но тем не менее были описаны случаи проявления перекрестной аллергии на цефтазидим.
Нарушение функции печени. При заболевании циррозом печени возможно незначительное увеличение периода, во время которого происходит полувыведение азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и назначенном длительном лечении, возможно потребуется уменьшение дозы препарата в соотношении на 20-25%.
Нарушение функции почек. Пациенты, у которых наблюдаются нарушения функции почек, экскреция азтреонама соответственно замедляется, поэтому необходимо уменьшить дозировку данного препарата.
Изменения в лабораторных показателях . Во время прохождения полного курса лечения вероятно транзиторное возрастание активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, находящихся в сыворотке крови, увеличения уровня креатинина в сыворотке крови пациента, повышения частичного тромбопластинового и протромбинового времени, а также отмечена положительная реакция Кумбса.
Лекарственные взаимодействия
Данное лекарственное средство к применению не рекомендуется, если время его приема сочетается с карбапенемами, из-за возможного антагонизма. Запрещено проводить смешивание раствора азтреонама с другими препаратами, вне зависимости шприц это или инфузионная система.
Информация для пациентов
На протяжении всего времени лечения необходимо постоянно информировать врача об происходящих изменениях в самочувствии или проявлении новых симптомов.
Это новый класс антибиотиков, полученный из культур Ps.acidophiliaиChromobacteriumviolaceum. В отличие от всех прочих-лактамов эти антибиотики имеют простое, несопряженное-лактамное кольцо. Механизм их действия точно такой же как и у всех других-лактамов. Действуют бактерицидно. Это препараты узкого спектра, активные главным образом в отношении грам-отрицательной флоры.
Азтреонам. Препарат хорошо проникает во все ткани и органы, в малом количестве поступает в ЦНС, дыхательные пути и молочные железы. Элиминируется почками, поэтому у лиц с ХПН необходимо корректировать дозу.
Спектр действия. Влияет преимущественно на грам-отрицательные бактерии: кишечную группу бактерий, гемофильные палочки, нейссерии, моракселлы, синегнойную палочку и протея, энтеробактера. По силе действия напоминает аминогликозиды.
Показания. Как альтернатива аминогликозидам из-за меньшей токсичности при следующих формах патологии: 1) сепсис, перитонит, вызванные грам-отрицательной флорой; 2) инфекции мочевыводящих путей и мягких тканей.
Дозирование: 1,0-2,0 г 3 раза в сутки внутримышечно и внутривенно. При синегнойной инфекции возможно введение до 12,0 г/сут.
Нежелательные эффекты: 1) диспепсические явления – тошнота, диарея; 2) флебиты в месте введения; 3) крайне редко аллергические явления (но препарат может применяться у лиц с сенсибилизацией к другим -лактамам); 4) гематотоксическое действие (гипопротромбинемия); 5) повышение активности трансаминаз печени; 6) единичные случаи псевдомембранозного колита.
ФВ: флаконы 0,5 и 1,0
Перспективы развития лактамных антибиотиков.
Улучшение и совершенствование лактамных антибиотиков проводится по нескольким направлениям. Синтезированы катехин-имитирующие монобактамы (пиразмонам, на рисунке слева), которые способны быстро и эффективно проникать внутрь бактериальных клеток, благодаря структурному сходству с жизненноважными для бактерий катехтновыми соединениями. В конце 80-х годов началось активное изучение «нетрадиционных» лактамных антибиотиков: 1) -лактамных антибиотиков (Ly193-239, лактивицина, на рисунке в центре); 2)-лактамов-ингибиторов элластазы человека (цефалоспориновые эфиры, на рисунке справа); 3)-лактамы фунгицидного действия (клавамы, на рисунке внизу).
Полипептидные антибиотики Гликопептиды
Ванкомицин. Это основной представитель данной группы антибиотиков, выделен из культурыStreptomycesorientalis.
Механизм действия:
влияет на 5 этап синтеза пептидогликана муреина в клеточной стенке (см. -лактамные антибиотики). Ванкомицин прочно связывается с остаткомD-Ala-D-Alaпентапептидной цепи строящегося мономера муреина. При этом нарушается процесс присоединения этого мономера к полимерной цепи пептидогликана (т.н. трансгликозидазная реакция). Это приводит к нарушению и последующей – 6 стадии синтеза муреина. В итоге синтез клеточной стенки прекращается и происходит лизис бактерий;
показано, что ванкомицин нарушает также проницаемость мембраны бактерий, процессы синтеза нуклеиновых кислот. Однако механизмы этого действия препарата еще не выяснены.
Препарат не всасывается из ЖКТ, применяется только в виде медленных внутривенных капельных инфузий (в течение 1 часа). Хорошо проникает во все ткани и органы (в том числе и через плаценту, вызывая пороки развития у плода), за исключением ЦНС. Главный путь экскреции – почки.
Спектр действия узкий.
активен в отношении грам-положительных кокков (стрепто- и стафилококков, энтерококков, пневмококков);
активен в отношении Cl.difficile, возбудителя псевдомембранозного колита; листерий, коринебактерий;
влияет на актиномицеты;
единственный (!) из всех антибиотиков активен в отношении метициллин-резистентных стафилококков (МРС).
Показания: 1) сепсис и БСЭ, обусловленный метициллин-резистентным стафилококком, а также другие заболевания, обусловленные этими возбудителями; 2) нозокомиальные инфекции у лиц с центральными венозными катетерами, эндопротезами, сосудистыми шунтами; 3) псевдомембранозный колит (в этом случае применяют оральное введение препарата).
Дозирование. Ванкомицин – относительно высокотоксичный антибиотик, его назначение требует строгого контроля. Обычно вводят по 0,5-1,0 каждые 8 часов в/в, очень медленно. При лечении псевдомембранозного колита назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в день орально.
Нежелательные эффекты: 1)синдром «красного человека» – при быстром внутривенном введении ванкомицин вызывает выделение гистамина из тучных клеток, это сопровождается приливом крови к лицу, шее, зудом, гипотензией. Для профилактики этого эффекта, ванкомицин вводят крайне медленно, иногда предварительно назначают Н 1 -гистаминоблокаторы; 2) нефротоксическое действие (интерстициальный нефрит); 3) ототоксичность (вызывает глухоту на высокочастотные тоны); 4) гематотоксичность – тромбоцитопения и агранулоцитоз; 5) флебиты в местах введения; 6) крайне редко вызывает аллергические реакции.
Противопоказания: Iтриместр беременности (поскольку отсутствуют достоверные данные о влиянии на эмбрион), грудное вскармливание (поступление ванкомицина с грудным молоком может вызвать тяжелые изменения микрофлоры кишечника у новорожденного).
ФВ: порошок во флаконах 0,5; 1,0; 5,0 и 10,0 для приготовления раствора; оральные порошки 0,125 и 0,25