Флуконазол действие. Побочные действия от флуконазола

04.03.2020

Вконтакте

Одноклассники

Противогрибковый препарат. Эффективно подавляет жизнедеятельность многих видов грибков, в том числе при злокачественных новообразованиях. Отпускается по рецептуре.

Болезни, при которых используется флуконазол

Генерализованный кандидоз.
Криптококкоз. В том числе в составе поддерживающей терапии при лечении СПИДа.
Кандидоз слизистых оболочек.
Профилактика грибковых инфекций при злокачественных новообразованиях.
Генитальный кандидоз. Лечение и профилактика с целью снижения риска рецидивов.
Глубокий эндемический микоз, паракокцидиомикоз, кокцидиомикоз, гистоплазмоз, споротрихоз.
Кожные грибковые поражения.

Разновидности флуконазола

Капсулы:

50 мг АВ (активного вещества).
100 мг АВ.
150 мг АВ.
200 мг АВ.

Суспензия:

Раствор инфузионный:

Побочные действия флуконазола

Нервная система. Судороги, головокружение, головная боль.
Пищеварительная система. Тошнота, рвота, боли в области желудка, диспепсия, метеоризм, диарея, пищеварительные расстройства.
Кожные покровы. Гиперемия, высыпание, токсический эпидермальный некролиз, алопеция, синдром Стивенса-Джонсона.
Сердечно-сосудистая система. Пароксизмальная желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT.
Кроветворная система. Гранулоцитоз, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.
Печень и желчный пузырь. Печеночная недостаточность, токсическое поражение печени, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, желтуха, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, билирубина.
Прочие. Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, ухудшение вкусовых ощущений, гипокалиемия.

Противопоказания флуконазола

Возраст до 5-ти лет (для инъекций – до 16-ти лет).
Повышенная чувствительность.
Беременность, лактация.
Одновременный прием терфенадина (при дозировке флуконазола более 400 мг/сутки) и цизаприда.

Прием с повышенной осторожностью:

Нарушение усвояемости лактозы.
Одновременный прием терфенадина (при дозировке флуконазола более 400 мг/сутки сочетание с терфенадином противопоказано).
Повышенный уровень печеночных ферментов.
Почечная недостаточность.

Флуконазол при беременности

При беременности прием препарата допустим лишь в том случае, если польза от него превышает потенциальный вред для плода. Флуконазол проникает в грудное молоко. При необходимости лечения в период лактации рекомендовано отказаться от кормления грудью.

Фармакологические свойства препарата Флуконазол

Противогрибковое средство класса триазольных соединений. Флуконазол оказывает выраженное противогрибковое действие, специфически ингибирует синтез грибковых стеролов. Оказывает специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450. Активен в отношении различных штаммов Candida spp. (включая висцеральный кандидоз), Cryptococcus neoformans Microsporum spp. и Trichophytum spp. Флуконазол активен и в отношении возбудителей эндемических микозов: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Hystoplasma capsulatum .
После приема внутрь хорошо всасывается в пищеварительном тракте; концентрация в плазме крови превышает 90% уровня концентрации, достигаемой при в/в введении. Прием пищи на всасывание флуконазола не влияет. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема внутрь. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет 30 ч, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки при проведении курса лечения флуконазолом и обеспечивает терапевтический эффект при вагинальном кандидозе после однократного приема препарата. Концентрация активного вещества в плазме крови прямо пропорциональна принятой дозе. С белками плазмы крови связывается 11–12% флуконазола.
При ежедневном однократном приеме флуконазола на 4–5-е сутки стабильная концентрация в плазме крови достигается у 90% пациентов. При введении в 1-й день лечения ударной (двукратной суточной) дозы вышеуказанный эффект достигается ко 2-му дню лечения.
Фармакокинетика флуконазола при в/в введении сходна с таковой при приеме внутрь.
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. В спинномозговой жидкости концентрация флуконазола достигает 80% уровня его концентрации в плазме крови.
Из организма флуконазол выводится с мочой, причем 80% - в неизмененном виде. Клиренс флуконазола прямо пропорционален клиренсу креатинина.

Показания к применению препарата Флуконазол

Инфекции, вызванные кандидами, в том числе генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей); кандидоз слизистых оболочек, в том числе полости рта и глотки, пищевода; неинвазивные бронхолегочные инфекции; кандидурия; кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз слизистой оболочки полости рта (связанный с ношением зубных протезов); генитальный кандидоз - вагинальный кандидоз (острый или рецидивирующий), профилактики рецидивов вагинального кандидоза (при частоте возникновения 3 раза и более в год), а также кандидозный баланит.
Флуканозол применяют при криптококковом менингите и криптококковой инфекции другой локализации; дерматомикозах, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидном лишае; онихомикозе; глубоких эндемических микозах, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз; а также для профилактики грибковых инфекций у пациентов, получающих цитостатическую или лучевую терапию.

Применение препарата Флуконазол

Внутрь или в/в инфузионно со скоростью не более 10 мл/мин; выбор пути введения зависит от клинического состояния больного. При замене в/в введения пероральным приемом препарата или, наоборот, изменения суточной дозы не требуется. Она зависит от характера и тяжести течения грибковой инфекции. Длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Суточная доза для детей не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в 1-е сутки, а затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта можно продлить терапию и повысить дозу до 400 мг/сут. Для лечения генерализованного кандидоза доза флуконазола для детей составляет 6–12 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.
При орофарингеальном кандидозе взрослым обычно назначают по 50–100 мг флуконазола 1 раз в сутки в течение 7–14 дней. У больных с выраженным угнетением иммунитета лечение при необходимости продолжают в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе слизистой оболочки полости рта, обусловленном ношением зубных протезов, препарат обычно назначают в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза. При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза, например эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и др.) эффективная доза обычно составляет 50–100 мг/сут при длительности лечения 14–30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения курса первичной терапии флуконазол назначают в дозе 150 мг 1 раз в неделю. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола для детей составляет 3 мг/кг/сут. В 1-й день можно назначить ударную дозу 6 мг/кг для более быстрого достижения стабильной равновесной концентрации.
При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов заболевания препарат принимают в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. В некоторых случаях частоту приемов увеличивают. При баланите, вызванном Candida , флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.
Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50–400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с предполагаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до предполагаемого появления нейтропении; после увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов более 1000 в 1 мм3 лечение продолжают еще в течение 7 сут. Детям флуконазол назначают по 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в 1-й день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от достигаемого клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите его обычно продолжают не менее 6–8 нед. Для профилактики рецидива криптококкового менинигита у больных СПИДом (после завершения курса первичного лечения) терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение достаточно длительного срока. При лечении криптококковой инфекции рекомендуемая доза флуконазола для детей составляет 6–12 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.
При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области, и кандидозных инфекциях рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии обычно составляет 2–4 нед, однако при микозе стоп может потребоваться более длительное лечение (до 6 нед). При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед; некоторые больные нуждаются в приеме третьей дозы флуконазола - 300 мг, в то время как в ряде случаев оказывается достаточным однократный прием 300–400 мг препарата. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз в сутки в течение 2–4 нед. При онихомикозе (tinea unguium) рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до полной замены пораженного ногтя здоровым. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и ног обычно требуется 3–6 и 6–12 мес соответственно, однако скорость роста ногтей может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения трудно поддающихся терапии хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
При глубоком эндемическом микозе может потребоваться длительное (до 2 лет) применение препарата в дозе 200–400 мг/сут. Продолжительность терапии определяют индивидуально; обычно она составляет 11–24 мес при кокцидиоидомикозе, 2–17 мес - при паракокцидиоидомикозе, 1–16 мес - при споротрихозе и 3–17 мес - при гистоплазмозе.
У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 нед жизни препарат назначают в той же дозе, что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 2–4 нед ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
У лиц пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат используют в обычной дозе. Для больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 11–50 мл/мин) начальная ударная доза составляет 50–400 мг, суточную дозу флуконазола для последующих введений снижают в 2 раза. Больным, постоянно находящимся на диализе, флуконазол вводят после каждого сеанса диализа.

Противопоказания к применению препарата Флуконазол

Повышенная чувствительность к флуконазолу или азольным соединениям, близким к нему по химической структуре; одновременное применение терфенадина у больных, получающих терапию флуконазолом в дозе 400 мг/сут или выше.

Побочные эффекты препарата Флуконазол

Возможны тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм, кожная сыпь, головная боль, анафилактические реакции, гепатотоксические эффекты.

Особые указания по применению препарата Флуконазол

больные, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, должны находиться под наблюдением врача. При появлении клинических признаков поражения печени флуконазол следует отменить.
Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которая возможно обусловлена применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за их состоянием следует обязательно наблюдать, при развитии буллезных поражений или полиморфной эритемы флуконазол отменяют.
Следует избегать применения флуконазола у беременных, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда предполагаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Флуконазол выявляют в грудном молоке в той же концентрации, что и в крови, поэтому его применение в период кормления грудью не рекомендуется.

Взаимодействия препарата Флуконазол

Одновременный прием варфарина и флуконазола увеличивает протромбиновое время; флуконазола и пероральных гипогликемизирующих препаратов группы производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) - удлиняет период их полувыведения (следует учитывать возможность развития гипогликемии); флуконазола и фенитоина - клинически значимо повышает концентрацию фенитоина (необходим мониторинг концентрации и подбор дозы).
Многократное применение гидрохлоротиазида повышает концентрацию флуконазола в плазме крови, однако изменения режима дозирования флуконазола обычно не требуется.
Флуконазол в дозе 50–200 мг не оказывает существенного влияния на эффективность комбинированных противозачаточных средств для перорального применения.
Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и продолжительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, использующих указанную комбинацию препаратов, необходимо учитывать целесообразность повышения дозы флуконазола.
Во время применения флуконазола рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
При лечении флуконазолом больных, получающих теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина необходимо контролировать симптомы передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует соответствующим образом изменить.
Учитывая возникновение выраженной аритмии, обусловленной удлинением интервала Q–T , у больных, получавших азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, одновременный прием флуконазола в дозе 400 мг/сут и выше с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозе ниже 400 мг/сут в сочетании с терфенадином необходимо проводить под строгим контролем врача.
При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая пароксизмы желудочковой тахикардии.
За состоянием больных, которым назначают комбинацию флуконазола и зидавудина, следует наблюдать для раннего выявления побочных эффектов зидовудина, AUC которого в этом случае значительно увеличивается.
Применение флуконазола у больных, одновременно получающих цизаприд, астемизол, рифабутин, такролимус или другие лекарственные средства, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением концентрации этих препаратов в сыворотке крови.
Одновременный прием циметидина или антацидов не оказывает клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.
Флуконазол для в/в введения совместим со следующими р-рами: 20% р-ром глюкозы, р-ром Рингера, р-ром Хартманна, р-ром калия хлорида в глюкозе, 4,2% р-ром натрия гидрокарбоната, аминофузином, 0,9% р-ром натрия хлорида.

Передозировка препарата Флуконазол, симптомы и лечение

Проявляется галлюцинациями и параноидальным поведением. Лечение симптоматическое (в том числе поддерживающая терапия и промывание желудка). Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Флуконазол – достаточно серьёзный противогрибковый препарат, имеющий целый ряд возможных побочных явлений, противопоказаний и лекарственных взаимодействий. Относится к рецептурным препаратам, т.е. назначаться может только врачом, с учётом индивидуальных особенностей пациента и заболевания.

Выраженность побочных эффектов зависит не от пути введения препарата, а от дозы на кг массы тела в сутки.

Фармакокинетические свойства флуконазола

Отлично всасывается из кишечника (биодоступность более 90%), приём пищи не влияет на всасывание. Максимальная концентрация в крови появляется уже через час после приёма. Проникает во все ткани, включая мозг. Выводится почками (преимущественно). Частично влияет на гормональный фон у мужчин.

Исследования влияния препарата на беременных

Высокие дозы флуконазола отрицательно влияют на прирост массы у кроликов, увеличивают частоты выкидышей. Это касается дозировок, аналогичных 20 кратной терапевтической дозе для человека. При адекватных массе животных количествах вводимого флуконазола никаких негативных явлений со стороны плода или матери выявлено не было. Имеющиеся отрицательные явления при назначении высоких доз относят к умеренному влиянию препарата на гормональный фон.

Беременным флуконазол показан только при тяжёлых инфекциях, угрожающих жизни матери и/или плода. Ответственность на себя может брать только лечащий врач, при чётком сопоставлении рисков и предполагаемого эффекта. Прямых исследований применения флуконазола у беременных и кормящих нет.

Есть данные об отклонениях в развитии у детей, матери которых лечились достаточно высокими дозами препарата (от тяжёлых грибковых заболеваний), хотя прямая связь этих фактов доказана не была. Согласно стандартам FDA риск действия на плод оценен как С, т.е. предположительный.

Во время терапии матери грудное вскармливание должно быть прекращено, т.к. флуконазол содержится в грудном молоке в тех же концентрациях, что и в крови (как уже было сказано – отлично проникает во все жидкости).

Прямые противопоказания к назначению

Индивидуальная непереносимость действующего вещества, либо компонентов лекарственной формы; Одновременное назначение с терфенадином; Сочетание с хинидином, цизапридом, астемизолом.

Побочные действия средства

В США было проведено достаточно серьёзное исследование на 448 пациентках, принимавших флуконазол в стандартной терапевтической дозировке, т.е. 150 мг однократно для лечения вагинального кандидоза (молочницы). У каждого четвёртого на фоне приёма препарата наблюдались следующие побочные явления:

13% головная боль; 7% тошнота; 6% боль в животе; 3% диарея; 1% диспепсия; 1% головокружение; 1% нарушения вкусового восприятия.

Остальные ощущали некие слабодифференцируемые отрицательные ощущения. В единичных случаях флуконазол вызывает выраженную аллергическую реакцию.

В более масштабном исследовании (4048 пациентов), наблюдалась частота осложнений при сочетании флуконазола с другими препаратами и заболеваниями. Хуже всего флуконазол сочетался с цитостатиками у больных ВИЧ. Основные побочные эффекты были теми же, что и у первой группы иследуемых.

Влияние флуконазола на печень (гепатотоксичность)

Иногда флуконазол вызывает серьёзные осложнения со стороны печени, вплоть до летального исхода. При отмене препарата симптомы поражения печени стихают. По этой причине – при длительных курсах лечения флуконазолом врач должен периодически назначать печёночные тесты (АСТ, АЛТ и т.п.).

В тяжёлых случаях гепатотоксичный эффект проявляется в виде гепатита, нарушения оттока желчи (холестаз), острой печёночной недостаточности. Все эти печальные исходы наблюдались в основном у больных ВИЧ, злокачественными новообразованиями, тяжёлыми формами туберкулёза.

Возможно, это связано с параллельным приёмом тяжёлых специфических антибиотиков: изониазида, рифампицина, фенитоина, пиразинамида.

Побочные явления, иногда наблюдающиеся на фоне приёма препарата

Побочное явление отличается от побочного эффекта тем, что связь произошедшего с приёмом конкретного препарата не доказана. Тем не менее – компании производители обязаны протоколировать всё, что происходит с пациентом (контрольной группой) во время лечения, и вносить это в инструкции:

Судороги; Высыпания на коже, синдром Стивенаса-Джонсона, токсическое поражение кожи (эпидермальный некролиз); Эксфолиативный дерматит у больных со СПИД и злокачественными опухолями; Нарушение состава клеточных элементов крови: лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов), тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов);

Нарушение обмена жиров: повышение уровня холестерина (гиперхолестеринемия), триглицеридов;

Снижение уровня калия.

Побочные явления от приёма флуконазола у детей

Исследования проводились в США и Европе, в них было включено 577 детей от одного дня до 17 лет включительно. Дозировка у всех составляла 15 мг/кг массы тела/ сутки в течении длительного периода. Суммарно – побочные эффекты были выявлены в 13% случаев:

5,4% рвота; 2,8% боль в животе; 2,3% тошнота; 2,1% диарея.

У 2,3% лечение было прекращено, вследствие выраженных побочных эффектов.

Взаимодействие с другими лекарствами

Увеличивает период полувыведения таблеток, снижающих сахар (на основе сульфонилмочевины), что может приводить к гипогликемии. Т.е. при несахарном диабете пожилых - сахароснижающие препараты действуют значительно сильнее; Замедляет выведение теофиллина и зидовудина, саквинавира, увеличивает концентрацию сиролимуса, что может потребовать дополнительного титра дозы этих веществ; Увеличивает концентрацию цитостатиков, что актуально для пациентов с пересаженными внутренними органами; В сочетании с антикоагулянтами (клексан, ривароксабан, варфарин), может провоцировать разные виды кровотечений. Если на фоне приёма флуконазола обнаруживается признак любого кровотечения – препарат немедленно отменяется; При сочетании с гидрохлортиазидом, входящим в состав многих препаратов от давления (Энап-Н и т.п.), концентрация флуконазола резко (в полтора раза) возрастает, что необходимо учитывать, поскольку возрастают и риски побочных явлений, в т.ч. почечной недостаточности; Увеличивает токсичность препаратов группы НПВС – диклофенака, мелоксикама, напроксена и т.д. Учитывая то, что все эти препараты являются рутинными (а многие – безрецептурными), пациент должен проявлять повышенную осторожность при применении НПВС в период лечения флуконазолом; Может стать причиной нарушения ритма сердца, при сочетании с хинидином, цизапридом, астемизолом и другими противогрибковыми средствами; При совместном приёме с такролимусом может вызывать почечную недостаточность; При сочетании с мидазоламом может вызвать психические отклонения; Усиливает действие амитриптилина.

Препарат может нанести вред при следующих состояниях

Передозировка и первая помощь

Основные симптомы: диарея, тошнота вплоть до рвоты, могут быть судороги.

Высыпания на коже

Лечение: промывание желудка с параллельным назначением мочегонных. Госпитализация обязательна. Поступившего больного отправляют на трёхчасовый гемодиализ (позволяет снизить концентрацию препарата почти на 50%), в остальном врачи действуют по обстоятельствам, в зависимости от типа взаимодействия. Как правило, подобная ситуация бывает у пожилых пациентом с большим количеством сопутствующих назначений.

Есть информацие об одном пациенте, который при передозировке флуконазола давал клинику параноидального бреда и галлюцинаций. Учитывая, что это был 42 летний ВИЧ больной (наркоман), подобные побочные явления можно не относить к типовым для передозировки.

Если вам, или вашим близким назначили флуконазол длительным курсом – постарайтесь исключить риск лекарственных взаимодействий, внимательно слушайте рекомендации лечащего врача, не употребляйте в этот период алкогольные напитки. Особенное внимание стоит уделить пожилым родственникам, принимающим много разнообразных препаратов одновременно, поскольку это существенно повышает риск побочных явлений на фоне приёма флуконазола.

Видео о последствиях полугодовой терапии флуконазолом

Врач-терапевт городской поликлиники. Восемь лет назад закончила Тверской Государственный Медицинский Университет с красным дипломом.

В целом флуконазол переносится хорошо - как при внутривенном, так и при пероральном применении. В некоторых случаях при приеме препарата отмечались изменения в работе почек и печени - преимущественно у пациентов с такими тяжелыми основными заболеваниями, как СПИД и рак. Клиническая значимость таких изменений и их связь с приемом флуконазола пока неясна.

В ходе клинических испытаний побочные эффекты отмечались у 26% пациентов, принимавших во время курса лечения одну дозу флуконазола. Среди пациентов, принимавших сходные по свойствам препараты, побочные эффекты были отмечены в 16% случаев. Самыми распространенными побочными эффектами у пациенток, которые принимали однократную дозу флуконазола (150 мг) для лечения вагинальных инфекций, были головные боли, тошнота и боль в животе. В большинстве случаев побочные эффекты были слабо или умеренно выраженными.

Те или иные побочные эффекты появлялись у 16% пациентов, принимавших более одной дозы флуконазола. Побочные эффекты чаще отмечались у ВИЧ-позитивных пациентов, чем у людей, не инфицированных ВИЧ (21% и 13%, соответственно). В то же время, характер побочных эффектов у обеих групп пациентов был практически одинаковый.

Со стороны нервной системы

В редких случаях у пациентов, принимавших флуконазол, начинались судороги, хотя установить прямую связь между препаратом и этим побочным эффектом не удалось. Тем не менее, следует иметь в виду, что судороги возможны после приема, как минимум, 100 мг флуконазола. Другие побочные эффекты со стороны нервной системы - головокружение, головные боли (наблюдаются приблизительно в 13% случаев), парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

Среди побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих флуконазол, наблюдаются тошнота (приблизительно у 7% пациентов), боли в животеБоли в животе: виды и симптомы (6%), понос (3%), рвота (1.7%), диспепсия (1%), нарушения вкуса (1%), отсутствие аппетита и общий дискомфорт в области живота.

Побочные эффекты со стороны печени

К побочным эффектам из этой категории относятся такие нарушения, как гепатитГепатит - бич нашего времени, холестаз и печеночная недостаточность, которая иногда может приводить к смерти пациента. Также отмечались случаи некроза печени. Нарушения работы печени со смертельным исходом наблюдались крайне редко, и были отмечены, в-основном, у пациентов, больных СПИДом или раковыми заболеваниями. Как правило, эти пациенты одновременно принимали несколько лекарств, и нельзя с уверенностью сказать, было ли развитие тяжелых осложнений связано именно с приемом флуконазола. Известен случай, когда у пациента, больного СПИДом, приблизительно через три недели после начала приема флуконазола развился острый некроз печени.

Повышение уровня трансаминазы в крови также отмечалось у пациентов с тяжелыми заболеваниями, принимавших во время курса лечения помимо флуконазола и другие препараты - большей частью, гепатотоксичные.

У пациентов без тяжелых основных заболеваний наблюдались временные нарушения работы печени. Во всех этих случаях функция печени нормализовалась вскоре после того, как пациенты прекращали принимать флуконазол.

Дерматологические побочные эффекты

Самыми распространенными дерматологическими побочными эффектами флуконазола являются кожная сыпь (встречается приблизительно у 1.8% пациентов, принимающих этот медикамент) и выпадение волос, которое прекращается после окончания курса лечения. В некоторых случаях также развивается экзантематозный пустулез и начинается более интенсивное потоотделение.

Выпадение волос чаще всего встречается у людей, которые принимают флуконазол в течение двух месяцев и более.

У пациентов, имеющих тяжелые заболевания, во время приема препарата могут развиться серьезные нарушения, поражающие кожу; в очень редких случаях, как правило, в сочетании с воздействием других факторов, они приводят к смерти пациента.

Гиперчувствительность

В ходе клинических испытаний у пятидесятидвухлетней пациентки, принимавшей одну дозу флуконазола (400 мг) была отмечена фиксированная лекарственная эритема. В течение 12 часов после приема препарата у нее на туловище появились три овальных, болезненных пятна, каждое диаметром 3-4 см. Диагноз был подтвержден, когда пациентке дали еще 25 мг препарата. Фиксированная лекарственная эритема - лишь один из примеров того, как может проявляться гиперчувствительность к препарату.

В значительно более редких случаях у пациентов с гиперчувствительностью могут развиться такие побочные эффекты, как анафилактический шок и ангиоэдема. Кроме того, возможно развитие эксфолиативного дерматита и значительное понижение кровяного давления.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы

В большинстве случаев побочные эффекты этой категории при приеме флуконазола возникают у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, такие как структурные заболевания сердца и электролитные нарушения. Многие из них также принимали препараты, которые могут способствовать появлению проблем, связанных с работой сердечно-сосудистой системы. Наиболее распространенными побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы являются пальпитации сердца и удлинение интервала QT.

Гематологические побочные эффекты

Известны случаи, когда во время приема флуконазола у пациентов развивались анемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропенияНейтропения – иммунитет под ударом и тромбоцитопения. Как правило, у этих пациентов были тяжелые грибковые инфекции, либо другие серьезные заболевания.

Спонтанное развитие анемии наиболее часто наблюдалось у пациентов в возрасте старше 65 лет, однако и в норме у пожилых людей анемия встречается значительно чаще, чем у людей моложе 65 лет. Пока неясно, существует ли прямая связь между развитием анемии и приемом флуконазола.

Побочные эффекты со стороны почек

У пятидесятивосьмилетней женщины, принимавшей участие в клинических испытаниях, в анамнезе которой были гипертензия и рак шейки маткиРак шейки матки: возможно излечение, во время приема флуконазола развилась мембранная нефропатия. У пациентки наблюдались генерализованные отеки, тошнота и несварение желудка; эти симптомы сохранялись в течение трех недель. Помимо флуконазола она принимала амлодипин, гидрохлортиазид, метоклопрамид и левосульпирид. После того, как пациентка прекратила принимать флуконазол, наступила ремиссия.

Случаи острой почечной недостаточности наиболее часто отмечались среди принимавших флуконазол пациентов в возрасте старше 65 лет. Однако это нарушение вообще чаще встречается у людей пожилого возраста, поэтому нельзя с уверенностью сказать, что оно связано с приемом флуконазола.

Метаболические побочные эффекты

Среди метаболических побочных эффектов флуконазола были отмечены гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и гипокалиемия.

Побочные эффекты со стороны костно-мышечной системы

Некоторые пациенты, принимавшие флуконазол, жаловались на боли в спине и суставах, а также на ригидность суставов пальцев. Несколько реже при приеме флуконазола наблюдаются мышечные боли. Связь между приемом этого лекарства и появлением таких побочных эффектов пока не установлена.

Другие побочные эффекты

Помимо вышеперечисленные побочных эффектов, флуконазол может вызывать жар, слабость, общее недомогание, астению.

Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас появятся следующие признаки аллергической реакции на флуконазол: обширная кожная сыпь, затрудненное дыхание, отеки на лице, языке, губах, отечность горла. Необходимо как можно скорее проконсультироваться с врачом, если флуконазол вызвал такие симптомы, как отсутствие аппетита, желтуха (желтоватый цвет кожи и белков глаз), симптомы, сходные с симптомами гриппа, и судороги.

Противогрибковый препарат

Действующее вещество

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы размер №3, корпус белого цвета, крышечка голубого цвета; содержимое капсул - гранулированный порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный 43 мг, поливинилпирролидон низкомолекулярный 6 мг, магния стеарат или кальция стеарат 1 мг.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид 2%, желатин до 100%.
Состав крышечки капсулы : титана диоксид 1%, индиготин (Е132) 0.1333%, желатин до 100%.

7 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.

Капсулы размер №1, корпус и крышечка голубого цвета; содержимое капсул - гранулированный порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный 129 мг, поливинилпирролидон низкомолекулярный 18 мг, магния стеарат или кальция стеарат 3 мг.

Состав крушечки и корпуса капсул: титана диоксид 1%, индиготин (Е132) 0.1333%, желатин до 100%.

1 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
1 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
1 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
3 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
3 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
3 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиандрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая менингит и энцефалит), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

Фармакокинетика

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, прием пищи не влияет на скорость всасывания флуконазола, его биодоступность - 90%. Время C max после приема внутрь, натощак 150 мг препарата - 0.5-1.5 ч и составляет 90% от концентрации в при в/в введении в дозе 2.5-3.5 мг/л. T 1/2 флуконазола составляет 30 ч. Связывание с белками плазмы - 11-12%. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. 90% уровень равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровень концентрации, соответствующей 90% равновесной концентрации, ко второму дню.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогична таковой в плазме крови. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Флуконазол хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85% от его уровня в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое кожи - 23.4 мкг/г, а через 1 неделю после приема второй дозы - 7.1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 мес применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю - 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях. V d приближается к общему содержанию воды в организме. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T 1/2 и клиренсом креатинина. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Показания

— криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;

— генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;

— кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (в т.ч. атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД;

— генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год);

— кандидозный баланит;

— профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;

— микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области;

— отрубевидный (разноцветный лишай) лишай;

— онихомикоз;

— кандидоз кожи;

— глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз и гистоплазмоз, у больных с нормальным иммунитетом.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к препарату (в т.ч. к другим азольным противогрибковым лекарственным средствам в анамнезе);

— одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола, а также других препаратов, удлиняющих интервал QT;

— детский возраст до 4 лет.

С осторожностью

Печеночная и/или почечная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии), беременность.

Дозировка

Взрослым и детям старше 15 лет (масса тела более 50 кг) при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг (8 капсул по 50 мг), а затем продолжают лечение в дозе 200 мг (4 капсулы по 50 мг) - 400 мг (8 капсул по 50 мг) 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите курс лечения должен быть не менее 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД , после завершения полного курса первичной терапии, флуконазол назначают в дозе 200 мг (4 капсулы по 50 мг)/сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях в первые сутки доза составляет 400 мг (8 капсул по 50 мг), а затем - по 200 мг (4 капсулы по 50 мг)/сут. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг (8 капсул по 50 мг)/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности препарата (100% рекомендуемой дозы).

При КК от 11 до 50 мл/мин

Побочные действия

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: часто - более 1%; нечасто - 0.1-1%; редко - 0.01-0.1%; очень редко - менее 0.01%.

Со стороны пищеварительной системы: снижениа аппетита, изменение вкуса, тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, рвота, абдоминальные боли; редко - нарушение функции печени (желтуха, гепатоцеллюлярный некроз, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и щелочной фосфатазы (ЩФ), гепатит, гепатонекроз), в т.ч. тяжелое.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, чрезмерная утомляемость; редко - судороги.

Со стороны органов кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения (кровотечения, петехии), нейтропения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко - мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое (промывание желудка, форсированный диурез). Гемодиализ в ближайшие 3 ч снижает концентрацию на 50%.

Лекарственное взаимодействие

При применении флуконазола с увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%). Рекомендуетс яконтролировать протромбиновое время при сочетании флуконазола с кумариновыми антикоагулянтами

Флуконазол увеличивает T 1/2 из плазмы пероральных гипогликемических средств - производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение Флуконазола и пероральных гипогликемических средств у больных сахарным диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов необходимо мониторировать концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания концентрации препарата в пределах терапевтического интервала.

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25 % и укорочению T 1/2 флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно , дозу флуконазола целесообразно увеличить.

Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови у пациентов получающих флуконазол, т.к. при применении флуконазола и у пациентов с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина в плазме.

Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. одновременные прием флуконазола приводит к снижению клиренса теофиллина из плазмы крови.

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшегося повышением сывороточной концентрации последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

При одновременном применении флуконазола, терфенадина и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая аритмию типа "пируэт".

Одновременное применение флуконазола и гидрохлоротиазида может привести к увеличению концентрации флуконазола на 40%.

Повышает концентрацию мидазолама, в связи с чем увеличивается риск развития психомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь, чем внутривенно).

Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем возрастает риск нефротоксического действия.

Особые указания

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связаны с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Беременность и лактация

Применение препарата у беременных нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, когда потенциальная польза от применения флуконазола для матери значительно превышает риск для плода.

Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период лактации противопоказано.

Применение в детском возрасте

Противопоказан детям до 4 лет.

При нарушениях функции почек

С осторожностью: почечная недостаточность.

При КК от 11 до 50 мл/мин применяется 50% от рекомендуемой дозы или обычная доза 1 раз в 2 дня.

Пациентам с нарушенной функцией почек флуконазол вводят по следующей схеме.

Больным, находящимся на гемодиализе , одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

При нарушениях функции печени

С осторожностью: печеночная недостаточность.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.

86386-73-4

Характеристика вещества Флуконазол

Противогрибковое средство из группы производных триазола.

Кристаллический порошок белого или почти белого цвета, без запаха, с характерным вкусом, трудно растворим в воде и изопропиловом спирте, умеренно растворим в этаноле и хлороформе, растворим в ацетоне и легко растворим в метаноле (раствор для инфузий изоосмотичен). Молекулярная масса 306,3.

Фармакология

Фармакологическое действие - противогрибковое .

Фармакодинамика

Капсулы, раствор для инфузий

Флуконазол — триазольное противогрибковое ЛС — мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность в условиях in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола в условиях in vitro в отношении следующих микроорганизмов: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae; однако клиническое значение этого неизвестно.

При приеме внутрь и в/в введении флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность флуконазола при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp..

Установлена также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum , у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от системы цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов в плазме крови у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимое влияние на концентрации эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу. Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил-14-α-деметилаза), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующим фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами множественной лекарственной устойчивости (MDR) , и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам (CDR) .

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR , что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Капсулы, раствор для инфузий

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе, и T max в плазме крови составляет 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а Т 1/2 — около 30 ч. 90% C ss достигается к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата 1 раз в сутки). При приеме внутрь T max — 4 ч.

Применение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% C ss ко 2-му дню терапии. V d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация средства в слюне и мокроте сходны с его концентрацией в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточную. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтевой пластинке после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтевых пластинках, через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтевых пластинках.

Препарат выводится в основном почками, примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный Т 1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю — по другим показаниям.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Капсулы раствор для инфузий

Дети. Ниже представлены полученные значения Т 1/2 (часы) и AUC (мкг·ч/мл) в зависимости от возраста и дозы флуконазола.

9 мес-13 лет: однократно внутрь 2 мг/кг — 25 ч и 94,7 мкг·ч/мл.

9 мес-13 лет: однократно внутрь 8 мг/кг — 19,5 ч и 362,5 мкг·ч/мл.

Средний возраст 7 лет: многократно внутрь 3 мг/кг — 15,5 ч и 41,6 мкг·ч/мл.

11 дней-11 мес: однократно в/в 3 мг/кг — 23 ч и 110,1 мкг·ч/мл.

5-15 лет: многократно в/в 2 мг/кг — 17,4* ч и 67,4* мкг·ч/мл.

5-15 лет: многократно в/в 4 мг/кг — 15,2* ч и 139,1* мкг·ч/мл.

5-15 лет: многократно в/в 8 мг/кг — 17,6* ч и 196,7* мкг·ч/мл.

* Показатель, отмеченный в последний день.

Недоношенным детям (около 28 нед развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз, в то время пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний T 1/2 составлял 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значение AUC составляло 271 мкг·ч/мл (в пределах 173-385 мкг·ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг·ч/мл (в пределах 292-734 мкг·ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг·ч/мл (в пределах 167-566 мкг·ч/мл) к 13-му дню.

V d составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

Капсулы, раствор для инфузий

Пожилой возраст. При однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пациентов пожилого возраста 65 лет и старше (некоторые из них одновременно принимали диуретики) T max в плазме крови составляло 1,3 ч после приема и С max — 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — (76,4±20,3) мкг·ч/мл, а средний T 1/2 — 46,2 ч. Значения этих фармакологических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пациентов пожилого возраста. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и С max в плазме крови. Cl креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0-24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста ниже по сравнению с молодыми.

Применение вещества Флуконазол

Капсулы

Лечение заболеваний у взрослых: криптококковый менингит; кокцидиоидомикоз; инвазивный кандидоз; слизистый кандидоз, в т.ч. орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз; хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно; вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия неприменима; кандидозный баланит, когда местная терапия неприменима; дерматомикозы, в т.ч. дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный и кожный кандидозный лишай, когда показано системное лечение; дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими ЛС неприемлемо.

Профилактика заболеваний у взрослых: рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива; рецидив орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива; снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год); кандидозные инфекции у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Лечение заболеваний у детей: слизистый кандидоз (орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода); инвазивный кандидоз; криптококковый менингит и профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Раствор для инфузий

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например легких, кожи), в т.ч. у пациентов с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита, поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом; генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у пациентов со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксические и иммуносупрессивные ЛС , а также у пациентов с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза; кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно- слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у пациентов с нормальной и подавленной иммунной функцией, профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом; профилактика грибковых инфекций у пациентов со злокачественными опухолями, предрасположенных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии; микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции; глубокие эндемические микозы у пациентов с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз.

Противопоказания

Капсулы, раствор для инфузий

Повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным соединениям со сходной флуконазолу структурой; прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. «Взаимодействие»); одновременное применение с ЛС , удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4 , такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. «Взаимодействие»).

Ограничения к применению

Капсулы, раствор для инфузий

Нарушение функции печени; нарушение функции почек; появление кожной сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и кормлении грудью

Капсулы, раствор для инфузий

Адекватных и контролируемых исследований по изучению применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривления бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в I триместре беременности. Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Побочные действия вещества Флуконазол

Капсулы, раствор для инфузий

Переносимость флуконазола обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых* исследованиях по изучению применения флуконазаола отмечали следующие побочные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивницу, кожный зуд).

Со стороны обмена веществ и питания*: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны ЖКТ : боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина в плазме крови, сывороточной активности AЛT, ACT, ЩФ , нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, алопеция*, эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны сердца*: удлинение интервала QT на ЭКГ , желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.

У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными ЛС наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. «Меры предосторожности»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Взаимодействие

Капсулы, раствор для инфузий

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими ЛС противопоказано

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахикардия по типу «пируэт». Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и удлинению интервала QT на ЭКГ . Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых ЛС и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате удлинения интервала QT на ЭКГ . При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут удлинение интервала QT на ЭКГ не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими ЛС , метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: in vitro или in vivo , одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo , одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях с развитием желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT на ЭКГ , желудочковая тахикардии по типу «пируэт») и вследствие этого — внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола

Одновременно принимаемые ЛС , влияющие на флуконазол. Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению значения AUC и длительности Т 1/2 флуконазола на 25 и 20% соответственно. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Одновременно принимаемые ЛС , на которые влияет флуконазол. Флуконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 . Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других ЛС , метаболизируемых изоферментами CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных ЛС , а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после его отмены в связи с длительным Т 1/2 .

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и V d , удлинение Т 1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в плазме крови можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в т.ч. с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты — небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Candida albicans , отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans , и антагонизм при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus . Клиническое значение данных результатов неясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые ЛС (производные азола), флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает ПВ (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, носовые и желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать ПВ в период терапии и в течение 8 нед после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама в плазме крови и психотропные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в . При необходимости одновременной терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, С max — на 25-32% и Т 1/2 — на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации в плазме крови/эффекта.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении ЛС необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

БКК: некоторые БКК (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4 . Флуконазол увеличивает системную экспозицию БКК . Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина в плазме крови. Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменение концентрации циклоспорина в плазме крови у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина в плазме крови.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным применением фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила в плазме крови может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4 . При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими ЛС азолового ряда, возможно развитие аритмии — желудочковой тахикардии типа «пируэт». Поэтому совместное применение не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными ЛС следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию КФК в плазме крови. В случае значительного увеличения концентрации КФК в плазме крови или диагностируется, или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом рецепторов ангиотензина II. Необходим регулярный контроль АД .

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

НПВС : С max и AUC флурбипрофена в плазме крови увеличиваются на 23 и 81% соответственно. Аналогично: С max и AUC фармакологически активного изомера (S-(+)-ибупрофен) повышались на 15 и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг С max и AUC целекоксиба в плазме крови увеличиваются на 68 и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВС , метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВС .

При одновременном применении НПВС и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявлений токсичности, связанных с НПВС .

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенное влияние на концентрацию гормонов в плазме крови не установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме крови увеличиваются на 40 и 24% соответственно, а при применении 300 мг флуконазола 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона в плазме крови возрастают на 24 и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения обоих ЛС следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4 , что привело к ускорению метаболизма преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC саквинавира в плазме крови повышается приблизительно на 50%, С max — на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изоферментом CYP3A4 и ингибирования Р-gp. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса изоферментом CYP3A4 и Р-gp. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Производные сульфонилмочевины: флуконазол приводит к удлинению Т 1/2 производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) для приема внутрь. Пациентам с сахарным диабетом можно назначать одновременное применение флуконазола и производных сульфонилмочевины для приема внутрь, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того необходим регулярный контроль глюкозы крови и при необходимости — коррекция дозы производных сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4 . Значительных изменений фармакокинетики ЛС не отмечено при применении такролимуса в/в . Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в плазме крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и при необходимости скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его одновременном применении с ЛС , которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и сильными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например флуконазол). Может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например винкристин и винбластин) в плазме крови и т.о. приводить к нейротоксичности, что может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4 .

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью транс-ретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС .

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С max и AUC зидовудина в плазме крови на 84 и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен замедлением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней у больных со СПИДом и СПИД-ассоциированным комплексом установлено значительное увеличение в плазме крови AUC зидовудина (20%).

Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 ): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут в течение 4 дней) приводит к увеличению С max и AUC вориконазола в плазме крови на 57 и 79% соответственно. Данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из ЛС . Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия флуконазола (для приема внутрь) при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимое влияние на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола, взаимодействия с ЛС в результате однократного приема флуконазола неизвестны.

Флуконазол (Fluconazolum) – противогрибковое или антимикотическое лекарственное средство.

Одноименное активное вещество Флуконазол относится к группе триазолов, органических соединений с гетероциклической молекулярной структурой. Химическая формула: C 13 H 12 F 2 N 6 O. Название: альфа-(2,4-Дифторфенил)-альфа-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-1,2,4-триазол-1-этанол. Препарат представляет собой белый или беловатый кристаллический порошок без запаха, но со специфическим вкусом. Флуконазол плохо растворяется в воде, умеренно – в этиловом спирте, и хорошо – в ацетоне и в метиловом спирте.

Механизм действия

Грибковые инфекционные заболевания или микозы многообразны как по видам возбудителей, так и по способам передачи, клинической картине и тяжести течения. Одним из наиболее распространенных видов микозов является кандидоз. Возбудитель – Candida albicans, одна из разновидностей дрожжеподобных грибков Кандида.

Примечательно, что кандидозный грибок по сути своей является условно патогенным, и далеко не всегда приводит к развитию соответствующего заболевания. Он встречается на коже, на слизистых оболочках полости рта и влагалища, в кишечнике у достаточно большого количества клинически здоровых людей. Первичное инфицирование грибком возможно внутриутробно, в родах, или в дальнейшем на любом жизненном этапе.

В норме количество грибка и его вирулентность (способность проникать в ткани и вызывать в них патологические изменения) жестко регламентируется рядом факторов. Это иммунная система, физиологическая микрофлора полости рта, влагалища, толстого кишечника, температура, химический состав и кислотность внутренних сред организма человека.

Негативные изменения любого из этих факторов, в т. ч. иммунодефицит, дисбактериоз могут привести к бурному росту и увеличению количества дрожжеподобных грибков. Затем количество переходит в качество, и возникает соответствующее заболевание.

Причины или пусковые факторы активизации кандидозной инфекции могут быть самыми разнообразными. Это различные негативные изменения внешнего и внутреннего характера:

Тяжело протекающие бактериальные и вирусные инфекции;
Некоторые обменные нарушения, в частности – сахарный диабет;
Частые переохлаждения;
Нервные стрессы;
Профессиональные вредности;
Несбалансированное питание;
Хронические неинфекционные болезни желудка и кишечника;
Злокачественные новообразования;
Лучевая и химиотерапия этих новообразований;
Обширные оперативные вмешательства, в т. ч. и по трансплантации внутренних органов;
Систематический прием некоторых препаратов – антибиотиков, кортикостероидов, контрацептивов.

Больше всего кандидозный грибок «любит» тепло, влажность, кислую среду и углеводы, особенно, сладости и крахмал. Поэтому он хорошо приживается на коже в крупных складках – паховых, подмышечных, межъягодичных, у женщин – под молочными железами. Инфекция принимает вид пузырьков, которые лопаются и образуют темно-красные пятна.

Грибок также может распространяться на ногтевые пластинки (онихомикоз), преимущественно поражая стопные пальцы. Кандидоз полости рта (молочница) в основном встречается у новорожденных, и характеризуется белесоватым налетом. Генитальный кандидоз с соответствующими клиническими проявлениями у женщин принимает вид вульвовагинита, у мужчин – баланопостита.

При дальнейшем прогрессировании кандидозной инфекции и отсутствии должных мер по ее устранению развивается висцеральный или системный кандидоз. Грибок поражает внутренние органы и ткани – головной мозг, миокард, почки и мочевыводящие пути, печень, поджелудочную железу, легкие и бронхи, толстый и тонкий кишечник с развитием грибкового цистита, уретрита, миокардита, пневмонии, менингоэнцефалита.

Грибок выделяется наружу с мочой (кандидурия), калом, мокротой, инфицируя окружающих. Под действием грибковой инфекции еще больше угнетается иммунитет, еще больше нарушается обмен веществ в организме – формируется замкнутый порочный круг. В особо тяжелых случаях кандидоз осложняется сепсисом, отличающимся крайне тяжелым состоянием и серьезным прогнозом.

В отличие от обычного, бактериального сепсиса антибиотики при грибковом сепсисе приводят к дальнейшему росту кандидозного грибка и к ухудшению состояния. И только специфические противогрибковые препараты способны переломить ход ситуации.

Еще более тяжело протекает крипотококкоз – микоз, вызванный дрожжевыми грибками Cryptococcus neoformans . Этот микоз не передается от человека к человеку. Инфицирование осуществляется через почву, загрязненную птичьим пометом и фекалиями домашних животных, болеющих криптококкозом.

При криптококкозе поражается головной мозг, опорно-двигательный аппарат (кости, суставы), а также внутренние органы (сердце, легкие, почки, надпочечники, предстательная железа), глаза и лимфоузлы.

Сходные с криптококкозом черты имеют эндемические микозы – кокцидиоидоз, бластомикоз, гистоплазмоз. Эти микозы могут встречаться по всему миру, но наиболее распространены они в эндемичных очагах – в Северной и Латинской Америке, в Канаде, в некоторых регионах Африки.

Эти грибки тоже не передаются от человека к человеку – инфицирование осуществляется через почву, экскременты животных и гниющие растительные останки. Эти микозы протекают крайне тяжело, с деструктивными изменениями внутренних органов, кожи, костей, суставов, глаз. В отсутствие лечения заканчиваются летальным исходом.

В отличие от этих заболеваний дерматомикозы протекают не столь тяжело, но существенно ухудшают качество жизни пациента. Дерматомикозы – группа грибковых заболеваний, поражающих кожу и ее придатки, ногти и волосы.

Прежде всего, это возбудители стригущего лишая, онихомикоза, стопных микозов и других видов грибковых поражений кожи – Трихофитон, Микроспорум и Эпидермофитон. Дерматомикозам не свойственны общие проявления. Однако эти заболевания протекают с неприятными симптомами и внешними косметическими дефектами.

Флуконазол эффективен при всех этих видах микозов. Его действие основано на блокировании цитохрома 450 в грибковой клетке. Под цитохромами подразумевают группу ферментов с многообразием биохимических функций. Они осуществляют процессы окисления, синтеза, тканевого дыхания, нейтрализации ядов, удаления продуктов жизнедеятельности из клетки, и многое другое. Цитохромы относят к классу гемопротеинов.

Они состоят из белковой части, протеина, и небелкового гема, содержащего 2-х валентное железо. Некоторые цитохромы поглощают свет с длиной волны 450 нм – отсюда и название. Цитохромы 450 содержатся в клетках растений, грибов, животных и человека, и специфичны для каждого вида.

Флуконазол блокирует ферменты, входящие в систему цитохрома 450, и тем самым нарушает многие метаболические процессы в грибковой клетке, в частности, обмен фитостеролов (растительных стеролов), трансформацию ланостерола в эргостерол. При этом грибковая клетка становится неспособной к делению, проницаемость клеточ6ной мембраны увеличивается.

Клетка не может синтезировать протеолитические ферменты, обеспечивающие фиксацию грибка на тканях организма человека. Вирулентность снижается, и в конечном итоге грибок погибает. При этом на систему человеческого цитохрома 450 препарат практически не действует.

Препарат в малой степени влияет на метаболизм и гормональный фон человека, и этим выгодно отличается от антимикотических средств предыдущих поколений. Благодаря своим физико-химическим свойствам Флуконазол в концентрациях, необходимых для уничтожения грибка, накапливается в крови, во внутренних органах, в коже и ее придатках.

Однако препарат не всегда эффективен при микозах. Некоторые разновидности кандидозного грибка, в частности, Candida krusei, к нему не чувствительны. В этих случаях назначение Флуконазола может спровоцировать грибковую суперинфекцию. Чтобы избежать этого, требуется более адекватная комплексная противогрибковая терапия с использованием других препаратов.

Немного истории

До середины прошлого века специфических противогрибковых средств не существовало, и микозы лечились антисептиками, йодидом калия, причем зачастую – безуспешно. Первым антимикотическим средством стал Нистатин, полученный в 1954г. Буквально сразу же были синтезированы другие препараты I поколения – Амфотерицин В, Гризеофульвин, которые на протяжении десятков лет использовались в лечении дерматомикозов и системных микозов.

Противогрибковые средства II поколения (Миконазол, Клотримазол, Кетоконазол) были получены позже – в 60-70-х г. Флуконазол как представитель III поколения антимикотиков синтезировали в 1982 г. На протяжении долгих лет он успешно применялся в России и за рубежом.

Правда, в настоящее время популярность Флуконазола падает. Ему на смену пришли лекарства IV поколения (Вориконазол, Позаконазол, Равуконазол), которые успешно прошли клинические испытания и были зарегистрированы в России в конце 90-х-начале 2000-х г.

Технология синтеза

Флуконазол получают синтетическим путем. Сначала в водном щелочном растворе смешивают ингредиенты: 2,4-дифтор-1H-1,2,4 триазола-1-ил-ацетофенон, 1,2,4-триазол и триметилсульфоксония йодид. Полученную смесь в течение 6-28 часов настаивают при температуре 4-25 0 С, а далее нагревают до 45-50 0 С.

Далее добавляют метиленхлорид, промывают водой и удаляют метиленхлорид, промывают толуолом, который также удаляют. Затем смесь настаивают 0,5-2 часа, повторно промывают толуолом при температуре 25-30 0 С. Заключительный этап – сушка при температуре 60-65 0 С в течение 8-12 часов.

Помимо основного вещества Флуконазола в производстве таблеток используют дополнительные ингредиенты: низкомолекулярный поливинилпирролидон, кальция стеарат и магния стеарат, картофельный крахмал.

Формы выпуска

Таблетки и капсулы 50, 100, 150 мг;
0,2% раствор для инфузий (внутривенных вливаний) – 200 мг в 100 мл раствора;
Порошок для инъекций – 50 мг во флаконах 5 мл (Дифлюкан);
Раствор для инфузий – 100 мг во флаконах 50 мл (Дифлюкан);
Сироп 5 мг/мл во флаконах по 100 мл (Микомакс).

Флуконазол производится многими российскими фармацевтическими компаниями (Верофарм, Озон, Вертекс и др.) Есть и венгерский Флуконазол Тева. Из оригинальных патентованных препаратов с действующим веществом Флуконазол наиболее известный – Дифлюкан, в виде капсул и инфузионного раствора выпускаемый во Франции всемирно известной фармацевтической компанией Пфайзер. Стоимость Дифлюкана существенно выше, чем отечественного Флуконазола.

Существует ряд других препаратов с активным веществом Флуконазолом:

Микомакс – капсулы, инфузионный раствор, сироп. Зентива, Чехия, Фрезениус, Австрия.
Дифлазон – капсулы, инфузионный растор. КРКА, Словения.
Форкан – капсулы, инфузионный раствор. Циппла, Индия.
Микосист – капсулы, инфузионный раствор. Гедеон Рихтер, Венгрия.
Микофлюкан – таблетки, инфузионный раствор. Д-р Реддис, Индия.
Флуконорм – капсулы. Русан, Индия.
Майконил – инфузионный раствор. Кларис, Индия.
Флукорал – капсулы. Билим, Турция.
Флюкостат – капсулы, инфузионный раствор. Дальфарм, Фармстандарт, Россия.

Кроме того, Флуконазол входит в состав набора таблеток Сафоцид, выпускаемого индийской Лайка. Этот набор включает в себя 1 таблетку Флуконазола 150 мг, 1 таблетку антибиотика Азитромицина 1000 мг, и 2 таблетки противомикробного средства Секнидазол 1000 мг.

Показания

Кандидоз слизистых оболочек полсти рта, глотки, бронхолегочной, мочеполовой системы с кандидурией;
Генерализованный кандидоз с поражение внутренних органов, глаз, брюшины, эндокарда;
Генитальный кандидоз – вагинальный кандидоз у женщин, и кандидозный баланопостит у мужчин;
Криптококкоз любой локализации, в т. ч. и криптококковый менингит;
Дерматомикозы – микозы кожи, паховых областей, стоп, онихомикозы, отрубевидный лишай;
Эндемические микозы – бластомикоз, кокцидиоидоз, гистоплазмоз;
Профилактика и лечение микозов у групп риска – ВИЧ инфицированных, страдающих другими иммунодефицитными состояниями, злокачественными новообразованиями, прошедшими курс лучевой и химиотерапии этих новообразований.

Дозировки

Флуконазол принимается однократно в суточной дозе, которая в зависимости от тяжести состояния колеблется в пределах от 50 до 400 мг. Капсулы проглатываются целиком. Инфузионный раствор вводится медленно со скоростью 200 мг/час. Инфузионный путь предпочтителен при тяжело протекающих генерализованных микозах. При переходе с инфузионного на внутренний прием или обратно нет необходимости в изменении дозы препарата.

Тяжело протекающие генерализованные кандидозы . В первые сутки принимают 400 мг, в последующие – 200 мг. При необходимости дозировка может быть увеличена до 400 мг. Продолжительность курса лечения зависит от клинических и лабораторных результатов.
Криптококкоз . В первые сутки принимают 400 мг Флуконазола, в последующие – 200-400 мг. Продолжительность лечения зависит от его результативности, в среднем составляет 6-8 недель. Для профилактики рецидивов криптококкового менингита у ВИЧ инфицированных нужно принимать ежедневно 200 мг Флуконазола в течение длительного периода времени.
Кандидоз полости рта и глотки . Рекомендуемая суточная доза – 50-100 мг. Продолжительность курса – 1-2 недели. При других видах кандидоза кожи и слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза) рекомендуют принимать по 50-100 мг в течение 15-30 дней. Для профилактики кандидоза полости рта и глотки у ВИЧ инфицированных рекомендован прием 150 мг 1 раз в неделю.
Вагинальный кандидоз . Принимать по 150 мг однократно. Для профилактики рецидивов вагинального кандидоза – по 150 мг ежемесячно однократно в течение 4-12 месяцев.
Баланопоститы . Принимают 150 мг внутрь однократно.
Поражения кожи . Препарат принимают ежедневно по 50 мг или еженедельно по 150 мг. Продолжительность курса – 2-4 недели. При микозах стоп может понадобиться 6 недель.
Отрубевидный лишай . Принимают по 300 мг в неделю в течение 2-х недель.
Онихомикозы – по 150 мг 1 раз в неделю. Лечение проводят до полного обновления ногтя, когда пораженная ткань замещается здоровой. При микозах ногтей пальцев кистей на это может потребоваться 3-6 месяцев, ногтей пальцев стоп – 6-12 месяцев.
Тяжелые эндемические микозы . Их устранение может потребовать до 2-х лет ежедневного приема Флуконазола в дозе 200-400 мг.

У детей Флуконазол применяется в том же режиме, что и у взрослых. Суточная доза – 3-12 мг/кг массы тела.

Фармакодинамика

Показатели динамики распределения Флуконазола при внутривенном введении и приеме внутрь мало чем различаются между собой. При внутреннем приеме препарат хорошо всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови формируется спустя 0,5-1,5 часа. Прием пищи не влияет на всасывание Флуконазола.

Препарат хорошо распределяется в тканях и в жидкостных средах организма – в мокроте, слюне, роговом веществе ногтей, в эпидермисе, в спинномозговой жидкости. Содержание препарата в спинномозговой жидкости составляет 80% содержания в плазме крови. А в роговом веществе ногтей, в коже и в потовых выделениях Флуконазола больше, чем в плазме крови. Препарат выводится в основном с мочой, причем 80% – в неизменном виде.

Побочные эффекты

ЦНС : головная боль, головокружение, судорожный синдром
ЖКТ : изменения вкусовых ощущений, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм, диарея. Повышение в крови уровня билирубина и печеночных ферментов, желтуха, в редких случаях – токсическое поражение печени.
Сердечно-сосудистая система : изменения на ЭКГ, нарушения сердечного ритма.
Кровь : лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гипокалиемия, повышение уровня триглицеридов.
Кожа : сыпь, зуд, алопеция, ангионевротический отек, отек лица, в редких случаях – токсический эпидермальный некролиз.

В большинстве случаев препарат переносится хорошо, и данные побочные эффекты отмечаются нечасто.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость Флуконазола и других антимикотиков, производных триазола;
Дети до 1 года.

Препарат с осторожностью назначают при нарушениях функции печени, а также при органических поражениях сердца, при электролитном дисбалансе и других состояниях, при которых имеется риск сердечных аритмий.

Взаимодействие с другими препаратами

Антикоагулянты – опасность гематом и спонтанных кровотечений из носа и ЖКТ.
Бензодиазепины – увеличение их концентрации в плазме крови и усиление производимого ими эффекта.
Цизаприд – противопоказан прием этого препарата с Флуконазолом из-за тяжелых и опасных для жизни нарушений ритма сердца (мерцание, трепетание желудочков).
Гидрохлоротиазид – повышает концентрацию Флуконазола в плазме крови.
Фенитоин
Рифабутин – повышение плазменной концентрации этого препарата.
Рифампицин – может потребоваться увеличение дозы Флуконазола.
Сахароснижающие таблетированные препараты, производные сульфанилмочевины – опасность гипогликемии.
Такролимус – повышение плазменной концентрации этого препарата, усиление нефротоксичности.
Терфенадин – из-за возможных опасных аритмий сердца комбинация этого препарата с Флуконазолом противопоказана.
Теофиллин – повышается вероятность токсического действия этого препарата.
Астемизол – повышение сывороточной концентрации этого препарата.

Беременность и лактация

Нет четких данных, подтверждающих безопасность Флуконазола во время беременности. Более того, были установлены случаи врожденных пороков развития у детей, чьи матери во время беременности принимали Флуконазол. Поэтому препарат при беременности противопоказан.

Его применяют лишь в крайних случаях, при генерализованных тяжело протекающих микозах, когда ожидаемая польза для матери превышает вероятный риск для плода. Женщинам, принимающим Флуконазол, рекомендуется прибегать к контрацепции. Флуконазол хорошо проникает в грудное молоко. Поэтому во время грудного вскармливания его прием противопоказан.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30 0 С. Срок хранения – 5 лет. Капсулы могут отпускаться без рецепта врача.

Возможно вам стоит обратится к следующим врачам:

Дорогие посетители сайта Фармамир. Статья не является медицинским советом и не может служить заменой консультации с врачом.