>

Дендритные клетки иммунной системы. Активность cd4 т-клеток воспаления Активированные т клетки

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Ученые объединили методы иммунотерапии, цитотерапии и генотерапии для перепрограммирования Т-лимфоцитов в потенциальных «убийц» раковых клеток. Но и этого оказалось недостаточно - следующим шагом стало создание молекулярного «выключателя», с помощью которого можно регулировать время и силу действия активированных Т-клеток. Инновационный метод закладывает основу для резкого сокращения серьезных (а иногда и смертельных) побочных эффектов, вызванных терапией с использованием модифицированных Т-клеток.

Обратите внимание!

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни ». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon .

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science .

Медицина перешла на новый уровень: клетки стали живым лекарством

В последнее время в терапии опухолевых заболеваний особое внимание уделяется адоптивной иммуноцитотерапии (от англ. adoptive - приемный). При этом часть клеток иммунной системы пациента искусственно «натравливают» на опухолевые клетки. Суть метода состоит в том, чтобы отобрать у пациента необходимые иммунные клетки, обработать их - например, иммунными цитокинами (небольшими белками, выполняющими функции регуляторов деления и дифференцировки специфических иммунных клеток), - а затем вернуть в организм уже активированные клетки, которые и будут помогать бороться с опухолями* (рис. 1).

* - Эта тема является одной из самых горячих направлений клинической иммунологии - см. статью «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль » . - Ред.

Впервые метод адоптивной иммуноцитотерапии был описан еще в 1988 году - у пациентов с метастатической меланомой (то есть раком кожи на четвертой стадии) наблюдалась регрессия заболевания при терапии с помощью их TIL-клеток (лимфоцитов, инфильтрующих опухоль) . В настоящее время терапия метастатической меланомы на основе TIL-клеток является наиболее эффективным способом лечения данного заболевания, поскольку регрессия опухоли наблюдается у половины пациентов .

Существует несколько вариантов клеток, которые используются в адоптивной иммунотерапии; из них три используются при терапии опухолевых заболеваний: уже знакомые нам TIL-клетки (лимфоциты, инфильтрующие опухоль), LAC-клетки (лимфокин-активированные киллеры) и CIK-клетки (цитокин-индуцированные киллеры). На самом деле собственные Т-клетки организма тоже стараются бороться с опухолевыми клетками, только зачастую опухолевые клетки им «не по зубам». Не то, чтобы совсем - ведь существует иммунный надзор, осуществляемый Т-клетками и естественными киллерами (NK-клетками), с помощью которых иммунная система старается защититься от опухолей, - однако это вовсе не стопроцентная защита. Однако случается, что иммунный надзор не всегда достаточно силен, чтоб предотвратить развитие опухолей: так, при длительном применении иммунодепрессантов после трансплантаций органов повышается частота развития многих опухолей .

Необходима система наведения

Несмотря на сложность получения модифицированных клеток, а также сопутствующий риск возникновения серьезных побочных эффектов, все же главной проблемой метода иммуноцитотерапии является отсутствие способов прицельной доставки вводимых модифицированных иммунных клеток в опухоль. Раковые клетки часто делаются практически «невидимыми» для иммунной системы, и они образуют микросреду, которая подавляет активность и миграцию Т-клеток . Для того, чтобы сбросить мантию-невидимку с опухолевых клеток, Т-лимфоциты надо не только активировать, но и придать им способность прицельно узнавать опухолевые клетки. Т-клетки могут быть перепрограммированы методами генной инженерии путем введения генов, кодирующих рецепторы к опухолевым антигенам (TAA, tumour-associated аntigens) - оснащения собственной «системой наведения». Также можно заодно ввести гены для придания Т-клеткам устойчивости к иммуносупрессии для увеличения выживаемости или облегчения проникновения сконструированных Т-клеток в опухоль. В итоге, могут быть получены высокоактивные «наемные убийцы» раковых клеток .

Для получения эффективных «убийц» Т-лимфоциты модифицируют путем оснащения их искусственными химерными антигенными рецепторами (CAR, chimeric antigen receptors). Рецепторы химерные, поскольку одна часть (распознающая) была «позаимствована» у моноклональных антител, а часть, передающая сигнал, - у Т-клеточного рецептора (ТCR). В качестве внеклеточной «распознающей» части обычно служат вариабельные домены тяжелой и легкой цепи иммуноглобулинов необходимой специфичности (scFv), которые образуют специфичный к опухолевым клеткам антиген-связывающий участок (рис. 2).

Рисунок 2. Структура химерного антигенного рецептора (CAR). CAR состоит из внеклеточного домена (одноцепочечного вариабельного фрагмента антитела (scFv)), соединенного с помощью цепей и трансмембранных доменов с цитоплазматической сигнальной областью. Гены, кодирующие scFv, получены из В-клеток, продуцирующих антитела, специфичные к опухолевому антигену. CAR существует в виде димера, и распознавание опухоли происходит напрямую (без участия MHC). Рисунок из .

Все новое - это хорошо забытое старое. Первые Т-клетки с химерным антигенным рецептором были получены командой ученых под руководством профессора Эсхара (Zelig Eshhar ); результаты работы были опубликованы еще в 1989 году . Эсхар понял, что, обладая данной техникой, Т-клетки можно запрограммировать на нацеленную атаку.

Однако с момента обнаружения химерных антигенных рецепторов до внедрения технологии в практику прошло больше 20 лет. За это время были улучшены химерные антигенные рецепторы - были созданы CAR 2-го поколения, в которые был внесен дополнительный сигнальный домен костимулирующей молекулы, который позволил улучшить активацию Т-клеток и их распространение. В CAR 3-го поколения был добавлен еще один сигнальный домен, что в конечном итоге повысило уровни выживания и размножения модифицированных Т-клеток (рис. 3). В конечном итоге были улучшены способность к «выслеживанию» опухолевых клеток, а также уменьшены побочные эффекты.

Рисунок 4. Бутылка с питательной средой для Т-клеток , которые после введения в них нового рецептора выращивают около 10 дней до достижения ими количества в несколько миллиардов. Тогда они могут быть введены в вены пациента. Рисунок из .

Первые клинические испытания генетически модифицированных Т-лимфоцитов, несущих химерные антигенные рецепторы, прошли в 2012 году. Они выпали на долю девочки по имени Эмили, больной острой лимфобластной лейкемией. После того, как генетически модифицированные Т-клетки были обратно введены девочке, ее состояние резко ухудшилось, и она провела несколько недель в отделении интенсивной терапии на искусственной вентиляции легких. В какой-то момент жизнь Эмили висела на волоске, но в итоге девочка поправилась, и уже три года в ее организме врачи не находят даже единичных раковых клеток .

Побочные эффекты новой терапии

Несмотря на то, что иммуноцитотерапия Т-клетками с CAR является прорывом в области лечения опухолевых заболеваний, есть еще ряд опасностей, которые могут поджидать за углом. Доктор Карл Джун (Carl June ) из университета Пенсильвании был одним из первых, кто опубликовал успешные результаты лечения модифицированными Т-клетками, сравнил то, что происходит внутри тела пациента с «серийным убийством» и «массовым убийством». Когда миллиарды Т-клеток, которые были введены в организм, поделятся, то они смогут обнаружить и убить несколько фунтов опухоли. Но в этом тоже немало риска - многие пациенты страдают от синдрома высвобождения цитокинов (цитокинового шторма) - при борьбе Т-клетки с опухолевой клеткой высвобождается большое количество молекул цитокинов, что представляет угрозу для самого организма. Так, семь пациентов умерло вследствие этого синдрома .

Побочные эффекты связаны с мощной иммунной активностью модифицированных Т-клеток. Одним из камней преткновения является риск высокой токсичности, не позволяющий ввести подобное лечение на регулярной основе. «Т-клетки - действительно мощные создания» , - говорит профессор Венделл Лим (Wendell Lim ), заведующий отделом Департамента клеточной и молекулярной фармакологии Калифорнийского университета. - «Будучи активированными, они могут вызвать смерть. Нам необходима система удаленного контроля, которая сохранит силу этих модифицированных Т-клеток, и позволит специфично „общаться“ с ними и управлять Т-клетками, находящимися в организме» .

Т-клетки взяли под контроль

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско создали молекулярный «включатель», с помощью которого можно управлять действиями генноинженерных Т-лимфоцитов. Как и обыкновенные Т-клетки, несущие CAR, новые Т-клетки с «включателем» будут взаимодействовать с опухолевыми клетками, но не будут переходить «в атаку», пока не будет введен специальный препарат. Данный препарат является своеобразным «химическим мостиком» внутри Т-клеток: он запускает иммунные реакции, «включает» их, переводя в активное состояние. Когда препарат перестает циркулировать в крови, Т-клетки снова переходят в «выключенное» состояние (рис. 5).

Рисунок 5. Титруемый контроль генноинженерных Т-клеток с помощью включаемого химерного антигенного рецептора. С обычным CAR Т-клетки активируются при соединении с клеткой-мишенью, при этом из-за очень сильного иммунного ответа есть риск высокой токсичности. «Включаемый» CAR требует небольшую стимулирующую молекулу для запуска терапевтической функции. Величину ответа (например, «убийства» клеток-мишеней) можно титровать, тем самым уменьшая токсичность при уменьшении количества небольшой стимулирующей молекулы. Рисунок из .

Внедрение «пульта управления» в Т-клетку с химерным антигенным рецептором - это пример простой и эффективной стратегии совмещения собственных и автономных решений клетки (например, обнаружение сигналов болезни) с контролируемыми пользователем из вне. Перегруппировка и расщепление основных частей CAR обеспечивает возможность «включения» и «выключения» химерных антигенных рецепторов. Данная работа также подчеркивает важность разработки оптимизированных биоинертных «пультов управления», таких как небольшие молекулы и свет, вместе с их клеточными компонентами реагирования, в целях повышения точности контролируемой терапии .

Таким образом, правильно дозируя препарат, можно управлять уровнем иммунной активности модифицированных Т-клеток. В частности, благодаря данной технологии можно снизить отрицательные последствия синдрома высвобождения цитокинов. Также иногда нормальные клетки экспрессируют небольшие количества белков, которые являются мишенью для Т-клеток с CAR. Поскольку модифицированные Т-клетки вводят в кровяное русло и они проходят через сердце и легкие, ткани этих органов могут быть повреждены прежде, чем Т-клетки достигнут своих намеченных целей в других частях тела. А с новой технологией Т-клетки будут в «выключенном» состоянии, пока не достигнут цели .

Иммунотерапия с помощью Т-клеток с CAR успешна против рака крови, но, когда дело доходит до твердых опухолей, которые образуются в толстой кишке, молочных железах, мозге и других тканях, модифицированные Т-клетки до сих пор не показывают высокой эффективности. Возможно, метод дистанционного управления Т-клетками позволит разработать более мощные версии химерных антигенных рецепторов, которые позволят Т-клеткам поражать твердые опухоли, при этом не обладая серьезными побочными эффектами.

Литература

  1. Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль ;
  2. Rosenberg S.A., Packard B.S., Aebersold P.M., Solomon D., Topalian S.L., Toy S.T. et al. (1988). Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. A preliminary report . ;
  3. Regalado A. (2015). Biotech’s coming cancer cure . MIT Technology Review ;
  4. Farley P. (2015). ‘Remote control’ of immune cells opens door to safer, more precise cancer therapies . University of California San Francisco ;
  5. Wu C., Roybal K.T., Puchner E.M., Onuffer J., Lim W.A. (2015). Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor . Science . 350 , aab4077..
Оглавление темы "СD8 лимфоциты. Антиген (Аг) представляющие клетки. Классификация антигенов (Аг).":









Рецептор Т-клеток . Т-клетки распознают Аг с помощью двух типов мембранных гликопротеинов - Т-клеточных рецепторов и CD3. Т-клеточный рецептор - гетеродимер, содержащий а- и р-цепи (примерно 98% всех Т-клеток) или 5-цепи (около 1,5-2% клеток) с молекулярной массой 40-50 кД. Т-клеточный рецептор входит в суперсемейство Ig-подобных молекул клеточной поверхности, участвующих в реакциях распознавания. Механизмы трансмембранной передачи с рецептора Т-клетки остаются неизвестными; предположительно они обусловлены CD3, нековалентно связанными с рецепторами Т-лимфоцитов.

Активация Т-клеток

Для активации Т-клеток необходимо два сигнала от макрофагов. Первый сигнал - представление Аг, второй- секреция активирующего фактора (ИЛ-1). Последний стимулирует синтез Т-лимфоцитами ИЛ-2, активирующего эти клетки (аутокринная регуляция). Одновременно на мембранах Т-клеток повышается экспрессия рецепторов к ИЛ-2 (CD25).

Субпопуляции Т-лимфоцитов

На основании поверхностных маркёров различают несколько субпопуляций Т-лимфоцитов , выполняющих различные функции. Для дифференцировки Т-клеток применяют набор моноклональных AT, выявляющих поверхностные маркерные CD-Aг [от англ. cluster of differentiation, кластер дифференцировки]. Все зрелые Т-клетки экспрессируют поверхностный CD3-Aг; помимо него субпопуляции Т-лимфоцитов также экспрессируют и другие CD-Aг.

СD4 + лимфоциты

Мембранные молекулы CD4 несут различные популяции клеток, условно разделяемые на регуляторные (хелперы) и эффекторные (Т гзт).

Т-хелперы [от англ. to help, помогать] специфически распознают Аг и взаимодействуют с макрофагами и В-клетками в ходе индукции гуморального иммунного ответа. Отношение CD4 + /CD8 + -клеток - важный параметр оценки иммунного статуса; в нормальных условиях отношение CD4 + /CD8 + приблизительно равно двум и отражает доминирующее влияние на иммунный ответ стимулирующих факторов. При некоторых иммунодефицитных состояниях отношение обратное (менее I, то есть СD8 + -клетки доминируют), указывая на преимущественное влияние иммуносупрессорных эффектов; лежит в основе патогенеза многих иммунодефицитов (например, СПИДа).

Аг распознающие Т-лимфоциты «узнают» чужеродный эпитоп вирусного или опухолевого Аг в комплексе с молекулой МНС на плазматической мембране клетки-мишени. Т гзт [Т-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)] опосредуют реакции ГЗТ.

Лимфоциты — это одна из разновидностей белых клеток крови. Лимфоциты составляют примерно от 15 до 40% белых клеток крови. И они являются одними из самых важных клеток иммунной системы, поскольку защищают вас от вирусных инфекций, помогают другим клеткам бороться с бактериальными и грибковыми инфекциями; производят антитела, борются с раком, а также координируют деятельность других клеток иммунной системы.

Два основных типа лимфоцитов -это В-клетки и Т-клетки. В-клетки создаются и созревают в костном мозге, в то время как Т-клетки создаются в костном мозге, но созревают в вилочковой железе («T» как раз и означает «тимус», то есть «вилочковая железа»). В-клетки производят антитела. Антитела помогают организму уничтожать аномальные клетки и инфицирующие организмы, таких как бактерии, вирусы и грибы.

Т-клетки делятся на три группы:

Т-хелперы (от англ. to help — «помогать»; также называются клетки Т4 или CD4+) помогают другим клеткам уничтожать инфицирующие организмы.

Т-супрессоры (от англ. to suppress — «подавлять»; также называются клетки Т8 или CD8+) сдерживают активность других лимфоцитов, так чтобы они не разрушали здоровые ткани.

Т-киллеры (от англ. to kill — «убивать»; также называются цитотоксические Т-лимфоциты или ЦТЛ и являются еще одним видом клеток Т8 или CD8+) распознают и уничтожают ненормальные или инфицированные клетки.

«С» и «D» в CD4 расшифровываются как cluster of differentiation — «кластер дифференциации» и обозначают кластер белков, входящих в состав рецепторов клеточной поверхности. Существуют десятки различных видов кластеров, но чаще всего мы говорим о CD4 и CD8.

Что такое число лимфоцитов CD4?

Клетки Т4. Клетки CD4+. Т-хелперы. Независимо от названия, если вы ВИЧ-положительны, то именно эти клетки важны для вас (Примечание: говоря о «Т-клетках», мы далее всегда будем иметь в виду именно клетки CD4).Зная количество клеток CD4 в крови человека, которое определяется по анализам крови, прописанным врачом, можно сказать, насколько здорова иммунная система и насколько успешно она борется с ВИЧ. Также полезно знать число лимфоцитов CD4 при принятии решения о том, когда нужно начинать антиретровирусную (АРВ) терапию и нужно ли начинать принимать лекарства против СПИД-ассоциированных инфекций.

Задача клеток CD4 состоит в том, чтобы «оповестить» другие клетки иммунной системы, что нужно бороться с той или иной инфекцией в организме. Они также являются главной мишенью ВИЧ, из-за чего их количество во временем снижается. Если клеток CD4 слишком мало, то это значит, что иммунная система работает не так, как надо.

Нормальное количество клеток CD4 — от 500 до 1500 клеток на кубический миллиметр крови (это примерно капля). В отсутствие специфического лечения против ВИЧ количество клеток CD4 уменьшается, в среднем, на 50−100 клеток каждый год. В случае если количество клеток CD4 меньше 200, у человека могут развиваться СПИД-ассоциированные заболевания (оппортунистические инфекции), такие как пневмоцистная пневмония. А если их уровень падает ниже 50−100 клеток, то может развиться и огромное количество других инфекций. По этой причине прием специфических препаратов для профилактики этих инфекций (профилактическое лечение) начинается как только количество лимфоцитов CD4 падает ниже определенного уровня, например, 200 в случае с пневмоцистной пневмонией.

В сочетании с анализом на определение вирусной нагрузки показатель количества клеток CD4 также поможет выяснить, когда начинать АРВ-терапию. Большинство экспертов сходятся во мнении, что АРВ-терапию следует начинать сразу после постановки диагноза.

Что такое доля лимфоцитов CD4?

В бланке результатов клинико-лабораторного исследования можно увидеть графу «доля лимфоцитов CD4+ (%)». Этот показатель имеет большое значение для вас и вашего врача. У здорового взрослого человека число клеток CD4 составляет от 32% до 68% от общего количества лимфоцитов, большой группы белых клеток крови, которые включают в себя клетки CD4, клетки CD8 (см. ниже) и В-клетки. По сути дела, в лаборатории количество клеток CD4 в образце крови определяется через долю клеток CD4.

Зачастую показатель доли клеток CD4 является более точным, чем непосредственное исчисление количества лимфоцитов CD4 в образце крови, поскольку он не так сильно изменяется от анализа к анализу. Например, число лимфоцитов CD4 человека может варьироваться от 200 до 300 в течение нескольких месяцев, тогда как доля лимфоцитов CD4 остается постоянной на уровне, скажем, 21%. Пока доля лимфоцитов CD4 остается на уровне 21% или выше, иммунная система работает нормально, независимо от конкретного количества клеток CD4. В то же время, если доля лимфоцитов CD4 не превышает 13%, независимо от конкретного количества клеток CD4, обычно это означает, что иммунная система повреждена и пора начинать профилактическое лечение (препараты для профилактики заболеваний) с целью предотвращения оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония.

Что такое количество клеток CD8 и соотношение Т-клеток?

Клетки CD8, которые также называются клетки T8, играют важную роль в борьбе с инфекциями, такими как ВИЧ. У здорового взрослого обычно от 150 до 1000 клеток CD8 на кубический миллиметр крови. В отличие от клеток CD4, у людей, живущих с ВИЧ, клеток CD8, как правило, больше среднего. К сожалению, причины этого в точности не знает никто. Поэтому результаты данного анализа редко используются при принятии решения о лечении.

В результатах клинико-лабораторного исследования также может быть указано соотношение Т-клеток (CD4+/CD8+), то есть количество клеток CD4, деленное на количество клеток CD8. Поскольку количество клеток CD4 у людей, живущих с ВИЧ, как правило, ниже обычного, а количество клеток CD8 обычно выше, их соотношение, как правило, низкое. Нормальное соотношение, как правило, от 0,9 до 6,0. Как и клеток CD8. Некоторые эксперты считают, что обратное соотношение у людей, живущих с ВИЧ, является своего рода двойным ударом со стороны ВИЧ. С одной стороны, он способствует смерти и обновлению Т-клеток, что в итоге снижает уровень клеток CD4. С другой стороны, поскольку из-за вируса иммунная система постоянно борется с воспалением, количество клеток CD8 хронически завышено. Однако большинство экспертов сходятся во мнении, что если с началом АРВ-терапии соотношение Т-клеток увеличивается (т.е. растет число лимфоцитов CD4, а число лимфоцитов CD8 падает), то это является явным признаком того, что медикаментозное лечение работает.

Как выглядят результаты анализа на Т-клетки?

Абсолютное и выраженное в процентах количество Т-клеток обычно указано в разделе «Подмножество лимфоцитов» или «Группа Т-клеток». Именно там перечислены значения различных лимфоцитов вашего организма (CD3+, CD4+ и CD8+), а также другие иммунные клетки. Этот анализ часто называют общим анализом крови. Ниже представлен образец стандартного бланка результатов анализа на Т-клетки.

Определения некоторых терминов, использующихся в анализе на Т-клетки

Абсолютное количество CD3+

Количество CD3+ представляет собой общее число Т-лимфоцитов, которые являются одним из видов белых кровяных телец, созревающих в вилочковой железе. К этим лимфоцитам относятся клетки Т4 и Т8.

Процентная доля CD3

Общее количество Т-лимфоцитов (в том числе клетки Т4 и Т8), выраженное в процентах от общего количества лимфоцитов. Это белые кровяные тельца, которые созревают и находятся в лимфоидных органах тела.

Количество клеток T4

Количество клеток Т4 на кубический миллиметр крови (это примерно капля). Это белые кровяные тельца, которые настраивают иммунную систему на борьбу с болезнью и которые также являются главной мишенью ВИЧ. По мере развития ВИЧ-инфекции количество клеток Т4 снижается с нормального значения в 500−1500 клеток до практически нуля. Когда количество клеток Т4 опускается ниже 200, это означает, что существует повышенный риск развития оппортунистических инфекций, а когда их количество падает ниже 50, риск резко возрастает.

Процентная доля Т4

Количество Т-лимфоцитов, выраженное в процентах от общего количества лимфоцитов. Это белые кровяные тельца, которые созревают и находятся в лимфоидных органах тела. Зачастую показатель процентной доли клеток Т4 является более точным, чем непосредственное исчисление количества лимфоцитов Т4, поскольку он не так сильно изменяется от анализа к анализу.

Количество клеток T8

Количество клеток Т8 на кубический миллиметр крови (это примерно капля). Хотя в бланках большинства анализов они называются супрессорами, на самом деле в их число включены как супрессоры, так и Т-киллеры (см. определения выше). Количество клеток Т8 у людей с ВИЧ, как правило, повышено, но поскольку мало известно о том, почему это так, эти результаты анализа редко используются при принятии решений о лечении.

Процентная доля Т8

Количество лимфоцитов Т8, выраженное в процентах от общего количества лимфоцитов. Это белые кровяные тельца, которые созревают и находятся в лимфоидных органах тела. Зачастую показатель процентной доли клеток Т8 является более точным, чем непосредственное исчисление количества лимфоцитов Т8, поскольку он не так сильно изменяется от анализа к анализу.

Соотношение Т-клеток

Количество клеток Т4, деленное на количество клеток Т8. Поскольку количество клеток Т4 у людей, живущих с ВИЧ, как правило, ниже обычного, а количество клеток Т8 обычно выше, их соотношение, как правило, ниже обычного. Нормальное соотношение, как правило, от 0,9 до 6,0. Как и в случае с клетками Т8, никто точно не знает, что означает пониженное значение. Однако большинство экспертов сходятся во мнении, что если с началом АРВ-терапии соотношение Т-клеток увеличивается (т.е. растет число лимфоцитов Т4, а число лимфоцитов Т8 падает), то это является явным признаком того, что медикаментозное лечение работает.

Активированные лимфоциты в анализе - это группа кровяных телец белого цвета. Их число будет определено после проведения специального обследования в лаборатории. При рассмотрении результатов анализа пациенты чаще всего не понимают значения многих записей. Для врача же такие показатели и обозначения станут источником всей информации о здоровье пациента. Часто происходит так, что человек по увиденным данным самостоятельно оценивает свое состояние и ставит себе неправильный прогноз. Важно определить, что значат активированные лимфоциты и почему они появляются в организме.

Для чего нужны лимфоциты в организме?

Белые кровяные тельца бывают двух видов, один из них и является лимфоцитами. Они вырабатываются иммунной системой человека. Их главная задача заключена в том, чтобы своевременно определить вирус либо инфекционный процесс в организме. Такие тельца отвечают за выявление вредных веществ и активную борьбу с ними. Они могут быть двух видов:

  • Т-клетки;
  • В-клетки.

В-клетки приводят к выработке антител, а Т-клетки уничтожают инородные тела в организме. Также существуют атипичные лимфоциты, которые также принято называть нулевыми.

Чтобы активировать работу телец, клетка получает специальную информацию. За количество вырабатываемых в организме лимфоцитов несет ответственность костный мозг. Многие думают, что лимфоциты перемещаются по организму человека и борются с инфекцией, уничтожая ее. Но в действительности все совсем не так. Кровь, находящаяся внутри сосудов, включает в себя всего 2 процента лимфоцитов от всех находящихся в организме человека. Все остальное количество приходится на лимфоузлы.

Количество лимфоцитов у взрослого

В организме человека находится следующее количество лимфоцитов:

  • белые тельца в крови взрослого человека составляют 40 процентов;
  • значительно отличается уровень лимфоцитов у женщин и у мужчин;
  • также на число таких клеток напрямую воздействует гормональный фон, который сильно изменяется у женщины во время менструации либо во время вынашивания плода. В этот промежуток времени число лимфоцитов может возрасти до 50% и больше.

При проведении обследования активированных лимфоцитов в анализе в лаборатории и при выявлении отклонений врач назначает дополнительные процедуры. Это может быть диагностика на генном уровне, которая поможет определить точную причину заболевания.

Важно проводить обследование на наличие активированных лимфоцитов в организме в том случае, если ранее человек переболел опасным заболеванием. По результатам диагностики можно точно определить общее состояние здоровья человека и назначить эффективное и комплексное лечение.

У детей число кровяных телец в крови сильно меняется на разном этапе взросления. С возраста 5 лет начинается процесс нормализации количества лимфоцитов.

Если врач обнаружил сильное отклонение от установленной нормы, то он устанавливает диагноз лимфоцитоз. При таком поражении важно выяснить его первопричину появления. Если в организме человека будет найдена инфекция, то повышение лимфоцитов в крови можно объяснить их активным воздействием на вредоносные микроорганизмы.

После полного восстановления организма человека и устранения симптомов заболевания, количество кровяных телец восстанавливается в течение последующих нескольких месяцев. Чтобы исключить либо определить наличие злокачественного образования в организме назначают сбор крови на биохимию.

Повышенный уровень лимфоцитов

При увеличении числа лимфоцитов в организме у человека возникают характерные симптомы заболевания. О повышенном количестве кровяных телец узнают, как правило, после диагностики инфекции в организме. Абсолютным лимфоцитозом врачи называют резкое увеличение числа клеток. Такая реакция возникает в большинстве случаев в ответ на борьбу с вирусом. При этом кровяные тельца будут устранять другие клетки, в результате чего их количество увеличится.

Спровоцировать такой процесс могут:

  • любые вирусы в организме человека;
  • аллергия;
  • хронические заболевания острого характера;
  • курсовой прием медикаментозных средств.

При проведении анализа в этот промежуток времени результат будет показывать значительное отхождение от нормы. При проведении эффективного и комплексного лечения такое состояние можно быстро устранить.

В детском возрасте увеличение числа белых кровяных телец в организме провоцируют различные вирусы.

Активирование лимфоцитов

В организме человека начинается активная выработка иммунитета к следующим заболеваниям:

  • ветрянка;
  • краснуха;
  • корь.

Активированные лимфоциты в крови могут быть признаком развивающейся простуды. При восстановлении организма и устранении заболевания уровень лимфоцитов должен в ближайшее время нормализоваться. Если такого не происходит, то важно незамедлительно записаться на прием к врачу. Он назначит проведение комплексной диагностики и поможет выявить причину такого состояния. В некоторых случаях врач выписывает направление к онкологу.

Пониженный уровень

Недостаточное количество лимфоцитов врачи называют лимфоцитопенией. При таком процессе значительно уменьшается количество этих клеток по отношению ко всем лейкоцитам в организме. Такое состояние будет напрямую зависеть от вида инфекции. Лимфопения считается абсолютной в том случае, если костный мозг перестает вырабатывать нужное количество иммунных клеток.

Чаще всего у взрослого человека такой процесс развивается на фоне простуды. В этом случае иммунные клетки в организме активно борются с инфекцией, а новые не вырабатываются в нужном количестве. Именно по такому принципу и развивается нехватка лейкоцитов у человека с диагнозом ВИЧ.

Причины недостатка лимфоцитов

Недостаточное их количество в организме человека диагностируется в следующих случаях:

  • беременность;
  • анемия;
  • при приеме кортикостероидов;
  • заболевания эндокринной системы;
  • при образовании в организме доброкачественных и злокачественных процессов;
  • после длительного курса химиотерапии.

Количество активированных лимфоцитов в анализе крови может сильно меняться. При этом важно восстановить его и следить за всеми изменениями в состоянии. Современные методы обследования помогают своевременно выявить проблемы со здоровьем человека и начать комплексное лечение, направленное на восстановление уровня лимфоцитов.

Первичную причину появления заболевания может определить исключительно лечащий специалист. Не следует пытаться самостоятельно восстановить количество белых телец в организме, так как таким способом можно только ухудшить общее состояние и спровоцировать осложнения.

Для тщательного изучения числа активированных лимфоцитов врач назначает расширенное иммунологическое обследование. Оно проводится на протяжении нескольких дней. Для него должны иметься четкие показания. К примеру, врач может столкнуться с ситуацией, когда простуда никак не проявляет себя и кажется, что ребенок здоров.

В этом случае специалист обращает особое внимание на следующие симптомы:

  • несильные покашливания у ребенка;
  • заложенность носа;
  • капризное поведение, недомогание, сильная усталость.

В этом случае следует пройти дополнительное обследование на активированные лимфоциты у ребенка, даже если поражение не провоцирует никаких неприятных симптомов.

Лечение поражения

Для начала, важно избавиться от причины появления заболевания. Если проблема будет устранена, то количество лимфоцитов в организме придет в норму без оказания какой-либо помощи. Если же организм человека даст обратную реакцию и количество кровяных телец не будет восстановлено, то ребенку может понадобиться проведение оперативного вмешательства с целью пересадки стволовых клеток.

Назначить операцию могут два специалиста:

  • иммунолог;
  • гематолог.

Если врач определил повышенное содержание лимфоцитов в организме пациента, а также у него проявляется сильная потливость, повышена температура тела, присутствует общее недомогание, то важно провести дополнительное исследование.

Лимфоциты - белые кровяные клетки, которые отвечают за поддержание иммунной защиты организма. Отклонения в их содержании в организме могут говорить о наличии у пациента опасных болезней (к примеру, онкологии), которые важно как можно скорее выявить и начать лечить.

Основные причины повышения лимфоцитов у детей

Распространенные причины увеличения активированных лимфоцитов в крови у ребенка:

  • инфекционные болезни (опоясывающий лишай, малярия, оспа, корь, вирусные заболевания);
  • язвенный колит;
  • бронхиальная астма;
  • анемия;
  • лейкоз;
  • гиперплазия тимуса;
  • гиперфункция костного мозга;
  • лейкоз острого и хронического характера.

Дети: норма белых телец

В зависимости от возраста, нормы активированных лимфоцитов в анализе у ребенка сильно отличаются:

  • У грудничка - от 14 до 32%.
  • От одной недели до нескольких месяцев - от 21 до 48%.
  • От одного до шести месяцев - 42-67%.
  • До одного года - 40-62%.
  • От 1 до 3 лет - 32-34%.
  • До возраста 5 лет - 30-52%.
  • До 13 лет - от 27 до 48 %.

Активированные лимфоциты повышены у ребенка из-за заболеваний в организме. Не следует пытаться самостоятельно выявить причину такого состояния и заниматься самолечением ребенка. Расшифровка результатов анализов осуществляется исключительно лечащим врачом.

Подготовка к сдаче анализов

Анализ для определения количества активированных лимфоцитов считается одним из самых углубленных. Чаще всего его назначают тем больным, в организме которых распространяется патологический процесс, отличающийся вирусным либо инфекционным характером. Иногда провести такой анализ важно для выявления эффективности лечения пациента.

Подготовка к процедуре довольно простая, но, вместе с этим, ответственная. Чем точнее будут соблюдены советы врача, тем правильнее и точнее будет результат расшифровки обследования.

Сдать анализ крови на определение уровня активных лимфоцитов можно в любой клинике в утреннее время, но некоторые лаборатории работают и до обеда.

Подготавливаться к проведению сдачи крови важно за три либо четыре дня до похода в лабораторию. На протяжении этого времени важно исключить сильное физическое перенапряжение (и другие изнуряющие организм нагрузки).

Помимо этого, на протяжении указанного времени важно прекратить прием медикаментозных препаратов (если ранее они использовались). Перед проведением анализа можно употреблять только важные лекарственные препараты, обговорив их прием предварительно с врачом.

Особых ограничений в питании нет. На протяжении подготовки к сдаче анализов можно употреблять любые привычные продукты.

За восемь-десять часов до начала процедуры запрещено употреблять пищу, а чтобы перенести голод (сделать это проще, когда человек спит), сдача анализов назначается на утренние часы. На протяжении этого отрезка времени можно пить воду, но не следует ею злоупотреблять в большом количестве.

Следует отметить, что употреблять разрешено только кипяченую либо бутилированную воду, от соков, чая, кофе и минеральных напитков следует отказаться.

Получение результатов

В современных клиниках результаты данного анализа можно получить уже по прошествии пары часов (в некоторых случаях через день) с момента сдачи крови. Чаще всего в государственных поликлиниках расшифровка исследования перенаправляется прямо в кабинет лечащего врача, который назначил сдачу крови пациенту.

Тимусе T-лимфоциты дифференцируются, приобретая Т-клеточные рецепторы (англ. TCR) и различные ко-рецепторы (поверхностные маркеры). Играют важную роль в приобретённом иммунном ответе. Обеспечивают распознавание и уничтожение клеток, несущих чужеродные антигены, усиливают действие моноцитов, NK-клеток, а также принимают участие в переключении изотипов иммуноглобулинов (в начале иммунного ответа B-клетки синтезируют IgM, позже переключаются на продукцию IgG, IgE, IgA).

  • 1 Типы Т-лимфоцитов
    • 1.1 Т-хелперы
    • 1.2 Т-киллеры
    • 1.3 Т-супрессоры
  • 2 Дифференциация в тимусе
    • 2.1 β-селекция
    • 2.2 Позитивная селекция
    • 2.3 Негативная селекция
  • 3 Активация
  • 4 Примечания

Типы Т-лимфоцитов

Т-клеточные рецепторы (англ. T-Cell Receptor (TCR)) являются основными поверхностными белковыми комплексами Т-лимфоцитов, ответственными за распознавание процессированных антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (англ. Major Histocompatibility Complex (MHC)) на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Т-клеточный рецептор связан с другим полипептидным мембранным комплексом, CD3. функции CD3 комплекса входит передача сигналов в клетку, а также стабилизация Т-клеточного рецептора на поверхности мембраны. Т-клеточный рецептор может ассоциироваться с другими поверхностными белками, TCR корецепторами. зависимости от корецептора и выполняемых функций различают два основных типа Т клеток.

Т-хелперы

Т-хелперы (от англ. helper - помощник) - Т-лимфоциты, главной функцией которых является усиление адаптивного иммунного ответа. Активируют Т-киллеры, B-лимфоциты, моноциты, NK-клетки при прямом контакте, а также гуморально, выделяя цитокины. Основным признаком Т-хелперов служит наличие на поверхности клетки молекулы корецептора CD4. Т-хелперы распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса (англ. Major Histocompatibility Complex II (MHC-II)).

Т-киллеры

Т-хелперы и Т-киллеры образуют группу эффекторных Т-лимфоцитов , непосредственно ответственных за иммунный ответ. то же время существует другая группа клеток, регуляторные Т-лимфоциты , функция которых заключается в регулировании активности эффекторных Т-лимфоцитов. Модулируя силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию активности Т-эффекторных клеток, регуляторные Т-клетки поддерживают толерантность к собственным антигенам организма и предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний. Существуют несколько механизмов супрессии: прямой, при непосредственном контакте между клетками, и дистантный, осуществляющийся на расстоянии - например, через растворимые цитокины.

Т-супрессоры

γδ Т-лимфоциты представляют собой небольшую популяцию клеток с видоизмененным Т-клеточным рецептором. отличие от большинства других Т-клеток, рецептор которых образован двумя α и β субъединицами, Т-клеточный рецептор γδ лимфоцитов образован γ и δ субъединицами. Данные субъединицы не взаимодействуют с пептидными антигенами презентированными MHC комплексами. Предполагается, что γδ Т-лимфоциты участвуют в узнавании липидных антигенов.

Дифференциация в тимусе

Все Т-клетки берут свое начало от гемопоэтических стволовых клеток красного костного мозга, которые мигрируют в тимус и дифференциируются в незрелые тимоциты . Тимус создает микросреду, необходимую для развития полностью функционального репертуара Т-клеток, который является МНС-ограниченным и толерантным к самому себе.

Дифференциация тимоцитов разделяется на разные стадии в зависимости от экспрессии различных поверхностных маркеров (антигенов). На самой ранней стадии, тимоциты не экспрессируют CD4 и CD8 корецепторов, и поэтому классифицируются как двойные негативные (англ. Double Negative (DN)) (CD4-CD8-). На следующей стадии тимоциты экспрессируют оба корецептора и называются двойными позитивными (англ. Double Positive (DP)) (СD4+CD8+). Наконец на финальной стадии происходит селекция клеток, которые экспрессируют только один из корецепторов (англ. Single Positive (SP)): или (CD4+), или (CD8+).

Раннюю стадию можно разделить на несколько подстадий. Так, на подстадии DN1 (англ. Double Negative 1), тимоциты имеют следующую комбинацию маркеров: CD44+CD25-CD117+. Клетки с данной комбинацией маркеров ещё называют ранними лимфоидными предшественниками (англ. Early Lymphoid Progenitors (ELP)). Прогрессируя в своей дифференциации, ELP клетки активно делятся и окончательно теряют способность трансформироваться в другие типы клеток (например В-лимфоциты или миелоидные клетки). Переходя на подстадию DN2 (англ. Double Negative 2), тимоциты экспрессируют CD44+CD25+CD117+ и становятся ранними Т-клеточными предшественниками (англ. Early T-cell Progenitors (ETP)). течение DN3 подстадии (англ. Double Negative 3), ETP клетки имеют комбинацию CD44-CD25+ и вступают в процесс β-селекции.

β-селекция

Гены Т-клеточного рецептора состоят из повторяющихся сегментов, принадлежащих к трем классам: V (англ. variable), D (англ. diversity) и J (англ. joining). процессе соматической рекомбинации генные сегменты, по одному из каждого класса, соединяются вместе (V(D)J рекомбинация). Объединённая последовательность сегментов V(D)J приводит к появлению уникальных последовательностей для вариабельных доменов каждой из цепей рецептора. Случайный характер образования последовательностей вариабельных доменов позволяет генерировать Т-клетки, способные распознавать большое количество различных антигенов, и, как следствие, обеспечивать более эффективную защиту против быстро эволюционироющих патогенов. Однако этот же механизм зачастую приводит к образованию нефункциональных субъединиц Т-клеточного рецептора. Гены, кодирующие TCR-β субъединицу рецептора, первыми подвергаются рекомбинации в DN3 клетках. Чтобы исключить возможность образования нефункционального пептида, TCR-β субъединица образует комплекс с инвариабельной пре-TCR-α субъединицей, формируя т. н. пре-TCR рецептор. Клетки, неспособные образовывать функциональный пре-TCR рецептор, погибают в результате апоптоза. Тимоциты, успешно прошедшие β-селекцию, переходят на подстадию DN4 (CD44-CD25-) и подвергаются процессу позитивной селекции .

Позитивная селекция

Клетки, экспрессирующие на своей поверхности пре-TCR рецептор все ещё не являются иммунокомпетентными, так как не способны связываться с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC). Для узнавания молекул MHC TCR-рецептором необходимо наличие CD4 и CD8 корецепторов на поверхности тимоцитов. Образование комплекса между пре-TCR рецептором и CD3 корецептором приводит к ингибированию перестроек генов β субъединицы и в то же время вызывает активацию экспрессии генов CD4 и CD8. Таким образом тимоциты становятся двойными позитивными (DP) (CD4+CD8+). DP тимоциты активно мигрируют в корковое вещество тимуса где происходит их взаимодействие с клетками кортикального эпителия, экспрессирующими оба MHC комплекса (MHC-I и MHC-II). Клетки, неспособные взаимодействовать с MHC комплексами кортикального эпителия подвергаются апоптозу, в то время как клетки успешно прошедшие такое взаимодействие, начинают активно делиться.

Негативная селекция

Тимоциты, прошедшие позитивную селекцию, начинают мигрировать к кортико-медуллярной границе тимуса. Попадая в медуллу, тимоциты взаимодействуют с собственными антигенами организма презентированными на MHC комплексах медуллярных тимических эпителиальных клеток (мТЭК). Тимоциты, активно взаимодействующие с собственными антигенами подвергаются апоптозу. Негативная селекция предотвращает появление само-активирующихся Т-клеток способных вызывать аутоиммунные заболевания, являясь важным элементом иммунологической толерантности организма.

Активация

Т-лимфоциты, успешно прошедшие позитивную и негативную селекцию в тимусе, попавшие на периферию организма, но не имевшие контакта с антигеном называются наивными Т-клетками (англ. Naive T cells). Основной функцией наивных Т клеток является реакция на патогены, прежде не известные иммунной системе организма. После того как наивные Т клетки распознают антиген, они становятся активированными. Активированные клетки начинают активно делиться образуя множество клонов. Некоторые из этих клонов превращаются в эффекторные Т- клетки , которые выполняют функции специфичные для данного типа лимфоцита (например выделяют цитокины в случае Т-хелперов или же лизируют пораженные клетки в случае Т-киллеров). Другая половина активированных клеток трансформируется в Т-клетки памяти . Клетки памяти сохраняются в неактивной форме после первичного контакта с антигеном до тех пор, пока не наступает повторное взаимодействие с тем же антигеном. Таким образом, Т-клетки памяти хранят информацию о ранее действовавших антигенах и формируют вторичный иммунный ответ, осуществляющийся в более короткие сроки, чем первичный.

Взаимодействия Т-клеточного рецептора и корецепторов (СD4, CD8) с главным комплексом гистосовместимости важно для успешной активации наивных Т-клеток, однако само по себе не достаточно для дифференциации в эффекторные клетки. Для последующей пролиферации активированных клеток необходимо взаимодействие т. н. костимулирующих молекул. Для Т-хелперов такими молекулами являются CD28 рецептор на поверхности Т-клетки и иммуноглобулин B7 на поверхности антигенпрезентирующей клетки.

Примечания

  1. Murphy K., Travers P., Walport M. Janeway"s Immunobiology. - New York: Garland Science, 2011. - 888 p. - ISBN 0-8153-4123-7.
  2. Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular Biology of the Cell. - New York: Garland Science, 2002. - 1367 p. - ISBN 0-8153-3218-1.
  3. Holtmeier W., Kabelitz D. Gammadelta T cells link innate and adaptive immune responses // Chemical immunology and allergy. - 2005. - Vol. 86. - P. 151–83. - ISBN 978-3-8055-7862-2. - DOI:10.1159/000086659 - PMID 15976493.
  4. Schwarz B. A., Bhandoola A. Trafficking from the bone marrow to the thymus: a prerequisite for thymopoiesis // Immunol. Rev.. - 2006. - Vol. 209. - P. 47–57. - DOI:10.1111/j.0105-2896.2006.00350.x - PMID 16448533.
  5. Sleckman B. P. Lymphocyte antigen receptor gene assembly: multiple layers of regulation // Immunol Res. - 2005. - Vol. 32. - P. 153-8.
Кровь
Кроветворение

Костный мозг человека Эритропоэз Лейкопоэз
Компоненты

Плазма Эритроциты Гематокрит Тромбоциты Лейкоциты: Гранулоциты (Нейтрофилы Эозинофилы Базофилы) Агранулоциты (Лимфоциты (T- B- NK-) Моноцит)
Биохимия

Группа крови Резус-фактор Буферные системы (Ацидоз Алкалоз) Сыворотка Гликемия (Гипер- Гипо-)
Заболевания

Анемия Лейкоз Коагулопатия (Гемофилия Болезнь Виллебранда) Гемобластозы
См. также

Гематология Онкогематология

t лимфоциты выше, t лимфоциты норма, t лимфоциты повышены, t лимфоциты понижены

T-лимфоциты Информацию О